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Indicaciones de tratamiento antirretrovírico
INDICACIONES DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO M.aI. Sánchez Romero* y E. Bouza Santiago** *Unidad de Microbiología y Control de la Infección. Hospital Universitario Santa Cristina. **Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Introducción La historia natural del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha modificado con el tratamiento antirretrovírico que comenzó en 1986, fecha en que se dispuso del primer fármaco antirretrovírico (zidovudina). En la década siguiente se generalizó su uso y el de otros fármacos, en monoterapia o en combinación, que dieron lugar a resultados discretos en cuanto a la eficacia de tratamiento. En 1996 la introducción de los inhibidores de la proteasa (IP) permitió establecer como terapia recomendada las combinaciones triples, en lo que constituyó el comienzo de la “terapia antirretrovírica de gran actividad” (conocida por sus siglas TARGA), con la que se ha conseguido prolongar la supervivencia y mejorar de forma notable la calidad de vida de los pacientes1. El objetivo primario de una terapia antirretrovírica consiste en una supresión máxima y duradera de la carga vírica, restauración o preservación de las funciones inmunológicas, mejoría de la calidad de vida y reducción de la morbilidad y mortalidad ocasionada por el VIH.
Indicaciones de terapia antirretrovírica y pautas Los dos pilares en el tratamiento de la infección por VIH son la indicación del tratamiento y el momento en el que se debe instaurar. Para ello seguiremos el algoritmo mostrado en la figura 1. En el diagnóstico de la infección por VIH, en un 50% de los casos aproximadamente se puede identificar una primoinfección; si esto su-
Medicine 2002; 8(73): 3975-3977
cede, el tratar o no al paciente deber ser una decisión individualizada, en la que interviene de manera muy importante conocer el grado de cumplimentación que va a tener el paciente, ya que el primer tratamiento es el más efectivo, pero no está exento de toxicidad. Si se decide no tratar hay que hacer controles cada 3-4 meses. Si se decide tratar se aplicará una pauta triple con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) más un IP. Asimismo, en este contexto, resulta muy importante el soporte psicológico que pueda proporcionarse para conseguir una perfecta adherencia al tratamiento. En el caso de un paciente adulto con infección por VIH diagnosticada en cualquier fase de la enfermedad, a la hora de establecer e indicar una pauta de tratamiento frente al VIH hay que tener en cuenta tres parámetros principales: la presencia o no de signos o síntomas clínicos, el número de CD4+ y la carga vírica. En pacientes asintomáticos, en los que su número de CD4+ es superior a 500 cel/mm3 y los niveles de ARN son bajos (menos de 10.000 copias/ml) se puede no tratar y realizar un seguimiento clínico y analítico cada 3-4 meses. En el caso de que exista sintomatología o que el número de CD4+ sea inferior a 500 cel/mm3 y que la carga vírica sea superior a 30.000 copias/ml está indicado el tratamiento combinado. Antes de comenzar cualquier tratamiento frente al VIH se debe haber explicado correctamente en qué consiste y se tiene que conseguir por parte del paciente un compromiso formal de adherencia y una comprensión de los posibles efectos adversos y de los riesgos que entraña un mal cumplimiento. Las pautas iniciales recomendadas se basan en pauta triple con dos ITIAN más un IP o dos ITIAN más un
inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ITINAN) o tres ITIAN (tabla 1)2. Son importantes los controles cada 3-4 meses o individualizados según las necesidades del paciente, y la primera visita debe hacerse entre las 4-6 semanas después de instaurar el tratamiento, para valorar mejor en este momento los posibles efectos adversos del mismo. Si el tratamiento está siendo efectivo (descienden los niveles de carga vírica), se realizarán controles cada 3-4 meses. Si el tratamiento no es efectivo, porque aparezca intolerancia al tratamiento, toxicidad de los fármacos, o resistencia a los antirretrovíricos hay que cambiar el régimen terapéutico. Se deben cambiar al menos dos de los tres fármacos o, si es necesario, toda la pauta. En el caso de que no se hubiera prescrito en la primera pauta un IP o un ITINAN, se añade el que no estuviera. En los pacientes multitratados se recomiendan las pautas que llevan dos IP más un ITIAN o dos IP más un ITINAN o tratamientos cuádruples3. Es importante distinguir entre la necesidad de cambiar el tratamiento por ineficacia farmacológica frente a toxicidad farmacológica. En este último caso, es adecuado sustituir uno o más fármacos por compuestos alternativos que tengan la misma potencia y pertenezcan a la misma clase que el fármaco del que se sospecha origina la toxicidad. En el caso de ineficacia farmacológica en el que se ha utilizado más de un fármaco, debe obtenerse una historia detallada de los antirretrovíricos que ha usado el paciente, así como de los restantes medicamentos relacionados con el VIH, y realizar pruebas de resistencia farmacológica. La resistencia a los antirretrovíricos es importante, pero no es el único motivo de la inefica3975
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII)
Diagnóstico de VIH
Primoinfección No
Sí
Valoración Clínica CD4 Carga vírica
Decisión individualizada
No síntomas CD4 >500 Carga vírica <10.000
No tratar
Tratar
Control 3-4 meses
2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN + 1 ITINAN 3 ITIAN
Tratamiento efectivo
Tratar
No tratar
2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN + 1 ITINAN 3 ITIAN
Control 3-4 meses
Sintomas CD4 <500 Carga vírica >30.000
Control de tratamiento: Carga vírica CD4 Clínica
Tratamiento no efectivo
Cambiar al menos 2 de 3 Control 3-4 meses
Cambio de pauta Añadir el que no tenga (IP o ITINAN)
Pacientes multitratados 2 IP + 1 ITIAN 2 IP + 1 ITINAN Fig. 1. Indicaciones de tratamiento en paciente infectado por VIH. IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido.
cia del tratamiento. En cada individuo infectado por el VIH se desarrollan variantes víricas genéticamente diferentes después de la infección primaria. Existen virus con mutaciones farmacológicas únicas incluso antes del inicio del tratamiento, pero esas mutaciones son típicas de regímenes antivíricos que sólo suprimen parcialmente. Cuanto más potente sea la supre3976
sión prolongada de la multiplicación del VIH, menor será la probabilidad de que se desarrollen variantes con resistencia. Por consiguiente, el objetivo del tratamiento es disminuir los niveles plasmáticos del ARN del VIH hasta resultados por debajo del límite de detección, empleando el ensayo más sensible disponible (menos de 50 copias/ml).
Terapia antirretrovírica en la embarazada Una mención aparte merece el tratamiento de mujeres embarazadas. En general, la mujer embarazada debe recibir las mismas pautas de combinación recomendadas para todos los pacientes con infección por VIH, siempre y cuando el tratamiento
INDICACIONES DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
esté indicado. No obstante, si su situación clínica y el estado inmunitario lo permiten, sería deseable retrasar el comienzo del tratamiento más allá del primer trimestre para evitar el período de organogénesis, que es cuando el embrión es más susceptible al efecto teratogénico de los medicamentos. El único fármaco que ha demostrado disminuir el riesgo de transmisión perinatal del VIH es zidovudina (ZDV) cuando se administra según el siguiente régimen mostrado en la tabla 2. En un ensayo clínico aleatorio y estudio de ciego doble, el estudio pediátrico ACTG 076 4, se ha demostrado que este régimen quimioprofiláctico disminuye un 66% el riesgo de transmisión perinatal. Cuando la mujer recibe un tratamiento antivírico combinado, siempre que sea posible, debe incluirse zidovudina como un componente del régimen terapéutico antenatal, y debe administrarse un régimen quimioprofiláctico intraparto y neonatal con zidovudina con el fin de disminuir la transmisión perinatal. Si el régimen antivírico antenatal no incluye zidovudina (por ejemplo, debido a antecedentes previos de una toxicidad grave pero no letal, relacionada con zidovudina o por elección personal) sigue recomendándose la adminstración de zidovudina intraparto y en el recién nacido; por último, en los casos en los que la administración de este fármaco está contraindicada, debe suprimirse el componente intraparto pero todavía se recomienda administrar ZDV al recién nacido. ZDV y estavudina (d4T) no deben administrarse de forma conjunta, debido al posible antagonismo farmacológico entre estos dos fármacos. Cuando d4T es el fármaco que se ha escogido para el tratamiento de una mujer embarazada, se recomienda que no se añada la adminis-
TABLA 1 Principios activos recomendados para el tratamiento frente al VIH Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
Inhibidores de la proteasa
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
Zidovudina (ZDV) + didanosina (ddI)
Indinavir
Nevirapina
Zidovudina (ZDV) + zalcitabina (ddC)
Nelfinavir
Delavirdina
Zidovudina (ZDV) + lamivudina (3TC)
Ritonavir
Efavirenz
Estavudina (d4T) + didanosina (ddI)
Saquinavir
Estavudina (d4T) + lamivudina (3TC)
Amprenavir Lopinavir
TABLA 2 Tratamiento antirretrovírico en mujeres gestantes Momento de aplicación
Dosis recomendadas
Después de la 14 semana, hasta el final de la gestación
ZDV 200 mg vía oral 3 veces al día
Durante el parto
ZDV intravenosa un bolo de 2 mg/kg y en infusión continúa 1mg/kg/h
Posparto, tratar al neonato
ZDV 2 mg/kg cada 6 horas/6 semanas
tración prenatal de ZDV; sin embargo, se debe mantener la administración intraparto y neonatal de ZDV. También es muy útil por su simplicidad y aplicabilidad en países con pocos recursos, la profilaxis consistente en la administración de un comprimido de nevirapina a la madre en el comienzo del parto y luego al recién nacido (2mg/kg vía oral) a las 48-72h. No existen muchos datos acerca de la seguridad de los antirretrovíricos en el primer trimestre y sus posibles efectos a largo plazo en el recién nacido. Sin embargo, no debe usarse efavirenz ni hidroxiurea. De igual forma es deseable no usar fármacos que por su aparición muy reciente, no disponen de unos mínimos datos sobre seguridad en el embarazo. Finalmente, es muy recomendable el seguimiento a largo plazo de los niños nacidos de madres tratadas con antirretrovíricos
para poder detectar efectos adversos a largo plazo.
BIBLIOGRAFÍA 1. Miró J, Antela A, Arrizabalaga J, et al, por el Grupo de Estudio de sida (GESIDA) y por el Consejo Asesor Clínico (CAC) de la Secretaría del Plan nacional sobre el sida (SPNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC). Recomendaciones de GESIDA/SPNS respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH en el año 2000 (segunda parte). Enferm Infecc Microbiol Clín 2000; 18: 396-412. 2. Eron JJ, Jr, Hirsch MS. Antiviral Therapy oh Human Immunodeficiency Virus Infection. En: Holmes King K, Mardh Per-Anders, Sparling P Frederich et al, editores. Sexually Transmitted Diseases 3rd ed. Mc Graw-Hill 1999; 1009-31. 3. Department of Human Services (DHHS) and the Henry J. Kaiser Family Foundation. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 2001. Disponible en http://www.hivatis.org. 4. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O’Sullivan MJ, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994; 331: 1173-80.
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Introducción La historia natural del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha modificado con el tratamiento antirretrovírico que comenzó en 1986, fecha en que se dispuso del primer fármaco antirretrovírico (zidovudina). En la década siguiente se generalizó su uso y el de otros fármacos, en monoterapia o en combinación, que dieron lugar a resultados discretos en cuanto a la eficacia de tratamiento. En 1996 la introducción de los inhibidores de la proteasa (IP) permitió establecer como terapia recomendada las combinaciones triples, en lo que constituyó el comienzo de la “terapia antirretrovírica de gran actividad” (conocida por sus siglas TARGA), con la que se ha conseguido prolongar la supervivencia y mejorar de forma notable la calidad de vida de los pacientes1. El objetivo primario de una terapia antirretrovírica consiste en una supresión máxima y duradera de la carga vírica, restauración o preservación de las funciones inmunológicas, mejoría de la calidad de vida y reducción de la morbilidad y mortalidad ocasionada por el VIH.
Indicaciones de terapia antirretrovírica y pautas Los dos pilares en el tratamiento de la infección por VIH son la indicación del tratamiento y el momento en el que se debe instaurar. Para ello seguiremos el algoritmo mostrado en la figura 1. En el diagnóstico de la infección por VIH, en un 50% de los casos aproximadamente se puede identificar una primoinfección; si esto su-
Medicine 2002; 8(73): 3975-3977
cede, el tratar o no al paciente deber ser una decisión individualizada, en la que interviene de manera muy importante conocer el grado de cumplimentación que va a tener el paciente, ya que el primer tratamiento es el más efectivo, pero no está exento de toxicidad. Si se decide no tratar hay que hacer controles cada 3-4 meses. Si se decide tratar se aplicará una pauta triple con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) más un IP. Asimismo, en este contexto, resulta muy importante el soporte psicológico que pueda proporcionarse para conseguir una perfecta adherencia al tratamiento. En el caso de un paciente adulto con infección por VIH diagnosticada en cualquier fase de la enfermedad, a la hora de establecer e indicar una pauta de tratamiento frente al VIH hay que tener en cuenta tres parámetros principales: la presencia o no de signos o síntomas clínicos, el número de CD4+ y la carga vírica. En pacientes asintomáticos, en los que su número de CD4+ es superior a 500 cel/mm3 y los niveles de ARN son bajos (menos de 10.000 copias/ml) se puede no tratar y realizar un seguimiento clínico y analítico cada 3-4 meses. En el caso de que exista sintomatología o que el número de CD4+ sea inferior a 500 cel/mm3 y que la carga vírica sea superior a 30.000 copias/ml está indicado el tratamiento combinado. Antes de comenzar cualquier tratamiento frente al VIH se debe haber explicado correctamente en qué consiste y se tiene que conseguir por parte del paciente un compromiso formal de adherencia y una comprensión de los posibles efectos adversos y de los riesgos que entraña un mal cumplimiento. Las pautas iniciales recomendadas se basan en pauta triple con dos ITIAN más un IP o dos ITIAN más un
inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ITINAN) o tres ITIAN (tabla 1)2. Son importantes los controles cada 3-4 meses o individualizados según las necesidades del paciente, y la primera visita debe hacerse entre las 4-6 semanas después de instaurar el tratamiento, para valorar mejor en este momento los posibles efectos adversos del mismo. Si el tratamiento está siendo efectivo (descienden los niveles de carga vírica), se realizarán controles cada 3-4 meses. Si el tratamiento no es efectivo, porque aparezca intolerancia al tratamiento, toxicidad de los fármacos, o resistencia a los antirretrovíricos hay que cambiar el régimen terapéutico. Se deben cambiar al menos dos de los tres fármacos o, si es necesario, toda la pauta. En el caso de que no se hubiera prescrito en la primera pauta un IP o un ITINAN, se añade el que no estuviera. En los pacientes multitratados se recomiendan las pautas que llevan dos IP más un ITIAN o dos IP más un ITINAN o tratamientos cuádruples3. Es importante distinguir entre la necesidad de cambiar el tratamiento por ineficacia farmacológica frente a toxicidad farmacológica. En este último caso, es adecuado sustituir uno o más fármacos por compuestos alternativos que tengan la misma potencia y pertenezcan a la misma clase que el fármaco del que se sospecha origina la toxicidad. En el caso de ineficacia farmacológica en el que se ha utilizado más de un fármaco, debe obtenerse una historia detallada de los antirretrovíricos que ha usado el paciente, así como de los restantes medicamentos relacionados con el VIH, y realizar pruebas de resistencia farmacológica. La resistencia a los antirretrovíricos es importante, pero no es el único motivo de la inefica3975
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII)
Diagnóstico de VIH
Primoinfección No
Sí
Valoración Clínica CD4 Carga vírica
Decisión individualizada
No síntomas CD4 >500 Carga vírica <10.000
No tratar
Tratar
Control 3-4 meses
2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN + 1 ITINAN 3 ITIAN
Tratamiento efectivo
Tratar
No tratar
2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN + 1 ITINAN 3 ITIAN
Control 3-4 meses
Sintomas CD4 <500 Carga vírica >30.000
Control de tratamiento: Carga vírica CD4 Clínica
Tratamiento no efectivo
Cambiar al menos 2 de 3 Control 3-4 meses
Cambio de pauta Añadir el que no tenga (IP o ITINAN)
Pacientes multitratados 2 IP + 1 ITIAN 2 IP + 1 ITINAN Fig. 1. Indicaciones de tratamiento en paciente infectado por VIH. IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido.
cia del tratamiento. En cada individuo infectado por el VIH se desarrollan variantes víricas genéticamente diferentes después de la infección primaria. Existen virus con mutaciones farmacológicas únicas incluso antes del inicio del tratamiento, pero esas mutaciones son típicas de regímenes antivíricos que sólo suprimen parcialmente. Cuanto más potente sea la supre3976
sión prolongada de la multiplicación del VIH, menor será la probabilidad de que se desarrollen variantes con resistencia. Por consiguiente, el objetivo del tratamiento es disminuir los niveles plasmáticos del ARN del VIH hasta resultados por debajo del límite de detección, empleando el ensayo más sensible disponible (menos de 50 copias/ml).
Terapia antirretrovírica en la embarazada Una mención aparte merece el tratamiento de mujeres embarazadas. En general, la mujer embarazada debe recibir las mismas pautas de combinación recomendadas para todos los pacientes con infección por VIH, siempre y cuando el tratamiento
INDICACIONES DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
esté indicado. No obstante, si su situación clínica y el estado inmunitario lo permiten, sería deseable retrasar el comienzo del tratamiento más allá del primer trimestre para evitar el período de organogénesis, que es cuando el embrión es más susceptible al efecto teratogénico de los medicamentos. El único fármaco que ha demostrado disminuir el riesgo de transmisión perinatal del VIH es zidovudina (ZDV) cuando se administra según el siguiente régimen mostrado en la tabla 2. En un ensayo clínico aleatorio y estudio de ciego doble, el estudio pediátrico ACTG 076 4, se ha demostrado que este régimen quimioprofiláctico disminuye un 66% el riesgo de transmisión perinatal. Cuando la mujer recibe un tratamiento antivírico combinado, siempre que sea posible, debe incluirse zidovudina como un componente del régimen terapéutico antenatal, y debe administrarse un régimen quimioprofiláctico intraparto y neonatal con zidovudina con el fin de disminuir la transmisión perinatal. Si el régimen antivírico antenatal no incluye zidovudina (por ejemplo, debido a antecedentes previos de una toxicidad grave pero no letal, relacionada con zidovudina o por elección personal) sigue recomendándose la adminstración de zidovudina intraparto y en el recién nacido; por último, en los casos en los que la administración de este fármaco está contraindicada, debe suprimirse el componente intraparto pero todavía se recomienda administrar ZDV al recién nacido. ZDV y estavudina (d4T) no deben administrarse de forma conjunta, debido al posible antagonismo farmacológico entre estos dos fármacos. Cuando d4T es el fármaco que se ha escogido para el tratamiento de una mujer embarazada, se recomienda que no se añada la adminis-
TABLA 1 Principios activos recomendados para el tratamiento frente al VIH Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
Inhibidores de la proteasa
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
Zidovudina (ZDV) + didanosina (ddI)
Indinavir
Nevirapina
Zidovudina (ZDV) + zalcitabina (ddC)
Nelfinavir
Delavirdina
Zidovudina (ZDV) + lamivudina (3TC)
Ritonavir
Efavirenz
Estavudina (d4T) + didanosina (ddI)
Saquinavir
Estavudina (d4T) + lamivudina (3TC)
Amprenavir Lopinavir
TABLA 2 Tratamiento antirretrovírico en mujeres gestantes Momento de aplicación
Dosis recomendadas
Después de la 14 semana, hasta el final de la gestación
ZDV 200 mg vía oral 3 veces al día
Durante el parto
ZDV intravenosa un bolo de 2 mg/kg y en infusión continúa 1mg/kg/h
Posparto, tratar al neonato
ZDV 2 mg/kg cada 6 horas/6 semanas
tración prenatal de ZDV; sin embargo, se debe mantener la administración intraparto y neonatal de ZDV. También es muy útil por su simplicidad y aplicabilidad en países con pocos recursos, la profilaxis consistente en la administración de un comprimido de nevirapina a la madre en el comienzo del parto y luego al recién nacido (2mg/kg vía oral) a las 48-72h. No existen muchos datos acerca de la seguridad de los antirretrovíricos en el primer trimestre y sus posibles efectos a largo plazo en el recién nacido. Sin embargo, no debe usarse efavirenz ni hidroxiurea. De igual forma es deseable no usar fármacos que por su aparición muy reciente, no disponen de unos mínimos datos sobre seguridad en el embarazo. Finalmente, es muy recomendable el seguimiento a largo plazo de los niños nacidos de madres tratadas con antirretrovíricos
para poder detectar efectos adversos a largo plazo.
BIBLIOGRAFÍA 1. Miró J, Antela A, Arrizabalaga J, et al, por el Grupo de Estudio de sida (GESIDA) y por el Consejo Asesor Clínico (CAC) de la Secretaría del Plan nacional sobre el sida (SPNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC). Recomendaciones de GESIDA/SPNS respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH en el año 2000 (segunda parte). Enferm Infecc Microbiol Clín 2000; 18: 396-412. 2. Eron JJ, Jr, Hirsch MS. Antiviral Therapy oh Human Immunodeficiency Virus Infection. En: Holmes King K, Mardh Per-Anders, Sparling P Frederich et al, editores. Sexually Transmitted Diseases 3rd ed. Mc Graw-Hill 1999; 1009-31. 3. Department of Human Services (DHHS) and the Henry J. Kaiser Family Foundation. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 2001. Disponible en http://www.hivatis.org. 4. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O’Sullivan MJ, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994; 331: 1173-80.
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