- Email: [email protected]
Intérêt des inhibiteurs de la 5-α-réductasedans la prévention du cancer de la prostate
Anna[es d'uro[ogie 38 (2004) $35-$42
annales d'urologie L2~. ~EVUN D~UROLOGIE t:~O1/R I.E PR]a~TICIEN
ELSEVIER
www. elsevier.com~ocate/an udur
Inter ,t des inhibiteurs de la 5-cz-reductase dans la prevention du cancer de la prostate Use of 5-cz-reductase inhibitors in the prevention of prostate cancer d'apr6s [a communication de C. Schulman Service d'urologie, cliniques universitaires de Bruxelles, h6pital Erasme, route de Lennik 808, B 1070 Bruxelles, Belgique
MOTS CLIPS Cancer de [a prostate ; Hypertrophie b6nignede [a prostate ; Inhibiteurs de [a 5-c(-r6ductase ; Finast6ride ; Dutast6ride
Resume Les inhibiteurs de [a 5-cz-r6ductase, mot6cu[es utiLis6es d6sormais couramment dans te traitement de ['hypertrophie b&nigne de [a prostate (HBP), se retrouvent depuis peu sous [es feux de ta rampe face au cancer de [a prostate. Leur action <~hormonaie >~ p6riph6rique par diminution de [a production intraprostatique de dihydrotestost&rone (DHT) semb[e en effet [es imp[iquer dans cette affection hormonodependante. Un effet pr~ventif de [a survenue du cancer a 6 t 6 sugg6r6 avec [e finast6ride, 6vatu6 dans [e traitement de ['HBP (6tude PLESS) puis pr&cis6 avec cette m6me mo[6cu[e dans un essai sp6cifique (&tude PCPT). N6anmoins, dans cette derniere 6tude, randomisee avec une dur6e d'observation de 7 ans, une diminution de [a survenue g[oba[e du nombre de cas de cancers est associ6e & un accroissement du nombre des cancers de haut grade. Une tendance & [a r6duction du cancer de [a prostate est aussi notre dans [es 6tudes avec te dutast6ride dans ['HBP (ARIA3001, ARIA3002 et ARIB3003). Un essai muLticentrique internationat (REDUCE) est en cours pour tenter de confirmer ['int&r6t pr6ventif de cette mot6cu[edont ['action inhibitrice sur tes deux isoenzymes de [a 5-(z-r6ductase, plus compt6te que ce[[e du finast&ride, pourrait permettre une efficacit6 ptus probante et ~carter [e risque d'6mergence de cancers de haut grade. © 2004 Etsevier SAS. Tous droits r6serv6s.
KEYWORDS
Abstract 5ic(-reductase inhibitors are now in widespread use for the treatment of benign
Prostate cancer; Benign prostatic hyperptasia; 5-c~-reductase inhibitors; Finasteride; Dutasteride
prostatic hyperptasia (BHP) and these moLecuLes have recently come under the spotti~ht in prostate cancer. Their peripheral "hormonaL" action inducing reduced intraprostatic DHT synthesis seems to involve them in this hormone-dependant disorder. Finasteride evaluated in the treatment of BPH (PLESS study) was found to have a preventive effect on the incidence of cancer and this activity was assessed in a specific tria[ (PCPT study). NevertheLess, in the tatter randomized study with a 7-year foLLow-up period, a reduction in the gLobaL incidence of the number of cases of cancers was associated with an increase in the number of high-grade cancers. A stight reduction in prostate cancer was also noted in the studies with dutasteride in BPH (ARIA3001, ARIA3002 and ARtB3003). An internationat mutticenter study (REDUCE) is currently being conducted to confirm the preventive value of this motecu[e which has a more comptete activity than finasteride with its inhibitory action on the two 5-cz-reductase iso-enzymes, and may therefore have
Adresse e-marl : C[aude.Schu[man@u[b.ac.be (C. Schu[man).
© 2004 Elsevier SAS.Tous droits reserv6s.
$36
C. Schulman a dearer efficiency and rule out the risk of onset of high-grade cancer. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r~serv~s.
Rationnel physiopathologique Cancer de la prostate et facteurs hormonaux Le cancer de ia prostate est hormonodependant (androg6nod6pendance) dans 80 % des cas. Les cellutes prostatiques et cel[es constituant t'ad6nocarcinome sont stimu[6es par ia dihydrotestost6rone (DHT). Ce compos6 est produit ~ partir de ta testosterone [ibre s6rique capt6e par [a prostate et transform6e par [a 5-c~-r6ductase (Fig. 1).
Node d'action des inhibiteurs de la 5-~rbductase Les inhibiteurs de ta 5-~-r~ductase entrainent une diminution de ta production de DHT et donc diminuent potentiellement ta stimulation des cet[ules prostatiques normales et canc~reuses. Deux (iso) enzymes 5-~-r~ductase sont d~crites : • le type 1, present essentiettement dans les glandes s~bac~es mais aussi dans [a prostate et [es cellules des fotticutes pileux ; • [e type 2, present surtout dans [a prostate et moindre degr~ dans [es celtules des follicules pileux. Le finast~ride inhibe s~tectivement la 5-c~-r~ductase de type 2, tandis que le dutast~ride inhibe les deux types d'isoenzyme. Ce double inhibiteur ~ ta dose de 0,5 mg/j entraine une chute de plus de 97 % de [a DHT intraprostatique ~ la posologie de 5 mg/j (et 90-95 % du faib[e taux de DHT circutante).
3002 et ARIB 3003), sur l'efficacit~ versus placebo de ces molecules dans l'hypertrophie b4nigne de [a prostate, ant permis d'4voquer un possible b4n4rice des inhibiteurs des 5-c~-r4ductases dans la prevention du cancer de la prostate.
E-tude PLESS Descriptif Dans cette 6tude men6e sur 4 ans, 3040 patients, fig6s de 45 ~ 78 ans et ayant une HBP, ant recu du finast6ride (n = 1524) ou [e placebo (n = 1516), en double insu, pendant une dur6e de 4 ans. Le PSA (antigOne sp6cifique de prostate) ['inclusion devait ~tre inf6rieur ~ 10 ng/mt et une biopsie prostatique n6gative 6tait exig6e en cas de PSA > 4 ng/m[, une deuxi~me biopsie 6tant pr6conis6e en fin d ' 6 t u d e pour cette cat6gorie de patients. Le PSA a 6t6 mesur6 tous[es 4 mois [a premiere ann6e de suivi puis tous Les8 mois. La mesure du PSA 6tait centrafis6e et les r~sultats n'ont pas 6t6 communiqu6s en d6but d'6tude ; seut un changement significatif par rapport au taux ~ ['inclusion 6tail signal6 aux investigateurs (variation d'un facteur 0,5 si groupe finast6ride, d'un facteur 2 si groupe placebo). Mais du fait de publications en cours d'6tude sur ['influence des inhibiteurs de [a 5-~r6ductase sur le PSA, les taux ant finalement 6t6 accessib[es aux investigateurs, avec un ajustement d'un facteur 2 pour [e finast6ride.
R~sultats Un cancer de prostate a 6t6 diagnostiqu~ chez 4,7 % des patients du groupe finast~ride et 5,1% du groupe placebo (p = 0,7) (Tableau 1).
I~tudes sur I'HBP Une ~tude avec le finast~ride (~tude PLESS) et trois ~tudes avec le dutast~ride (~tudes ARIA 3001, ARIA Inhibiteursde la 5-ct-r~duc
Testosterone
sur~naliemle "~ r
Testost6ronelibre
(5%) Testost&one testiculaire
(95%)
Testosterone lifie
(97%) T-TEBGT-AIb
AdCa04/2004 . . . . -1-Figure
1 Inhibiteurs de ta 5-o~-r6ductase.
Inter~t des inhibiteurs de [a 5-c~-r~ductase
Le principal motif conduisant au diagnostic de cancer de prostate est ['augmentation du PSA. La chirurgie pour ~chec du traitement de ['HBP est [e deuxieme motif conduisant ~ ce m~me diagnostic, par l'analyse anatomopathologique des fragments p r o s t a t i q u e s (Tableau 2). En cours d ' ~ t u d e , 644 patients (21%) ont eu une biopsie et 201 (6,6 %) une r~section transur~tra[e.
Discussion Aucune diff~_~rence s t a t i s t i q u e m e n t significative n'est mise en ~vidence entre [es deux groupes, permettant d'~voquer une possible diminution du risque de survenue d'un cancer de prostate pour [es patients sous finast~ride. C e p e n d a n t , sur la base de c e t t e e t u d e , les auteurs m o n t r e n t que [a mu[tiplication par un facteur 2 du taux de PSA des patients sous finast~ride permet de conserver ('utilit~ de ce param~tre pour le d~pistage du cancer de la prostate
Etude ARIA3001, ARIA3002 et ARIB3003 Descriptif Dans ces @tudes, [es patients @talent ~g@s de plus de 50 ans, avaient une HBP mod@r@e~ s@vere (score AUA-SI = 12), un vo[ume prostatique determin6 par 6chographie transrectale d'au moins 30 g et deux d@bim@tries consecutives montrant un d@bit maximal inf@rieur ou @ga[ ~ 15 ml/sec. Le PSA ~ ['inc[usion @tait compris entre 1,5 et 10 ng/ml. Aucune biopsie de prostate n'@tait exigee ~ ('inclusion dans [e protoco[e. Ainsi, pour [es patients ayant plus de 4 ng/m[ de PSA ~ ['inclusion, ['exc[usion pour suspicion de cancer de prostate @tait laiss@e au libre arbitre des investigateurs. Les patients ont recu initialement 1 mois de placebo en simple insu, puis ont @t@randomises en dou-
$37
ble insu pour recevoir 0,5 mg/i de dutasteride versus placebo pendant 24 mois. A la fin de ['essai, les patients pouvaient recevoir le dutast~ride, sans pour autant que l'insu soit leve sur leur groupe d'appartenance initial Les taux de PSA ont ~t~ mesur~s &l'inc[usion puis &6, 12, 18 et 24 mois par un [aboratoire centra[is~. Etant donn~ l'effet connu du dutast~ride sur [e taux de PSA (diminution de 50 %), ceux de ce groupe ont ~t~ rendus aux investigateurs apr~s avoir ~t~ multiplies par deux. N~anmoins, bien que ceta ne soit pas encourage, t'investigateur pouvait r~aliser des mesures supptementaires du PSA hors ~tude et donc non centralisees. Le toucher rectal a 6te r6atis6 & ['inclusion puis & 12 et 24 mois. L'6chographie transrectale de prostate a 6t6 r6aUs6e &I'inclusion pour les trois 6tudes, puis aux 1er et 3emois pour deux d ' e n t r e e[tes et & 6, 12 et 24 mois pour toutes. Pendant le d6roulement des trois 6tudes, un questionnaire de suivi sp6cifique pour les cas de cancer de prostate observ6s a et6 6[abor6 et envoy6 aux investigateurs.
Resultats Au total, 4325 patients ont et6 indus. Les populations des deux groupes th~rapeutiques sont comparables ~ ['inclusion en terme d'&ge et de score de sympt6mes d'HBP 2 Les patients qui ont d~velopp~ un cancer de prostate au cours de ['~tude avaient, en moyenne, ['inclusion, un taux de PSA plus ~[ev6 et un volume prostatique plus faible par rapport aux autres, ce[a quelque soit [e groupe de traitement considerS. Les taux de cancer de prostate observes sur 24 mois sont respectivement de 1,1% (24/2167) darts [e groupe dutast~ride et 1,9 % (42/2158) dans
$38
C. Schulman 60 Placebo
50, RR de 0,61/t M24 ~
RR de 0,49 h M27
4O Nombre de 30 cas
I Dutast~ride
(KP)20 [
t
10 0,1 1
200
0
tt
M16
M24
M27
(450j)
(720j)
(810j)
400
600
800
1000
Nombre de jours de traitemem au moment du diagnostic
Figure 2 Comparaison des cas de cancer de [a prostate (KP) survenus dans tes deux groupes de traitement au cours des 27 mois de suivi (24 en aveug[e + 3 sous dutastdride en ouvert sur d6cision conjointe patient-investigateur). RR : risque retatif. 70 ! 60 J
Nombre de K P
Placebo puis dutast6ride en ouvert _~_~
d6tect6s
#~ ~ ~
.]
60 40
. . . . . .
o
e de laphase d~ne£ aveugle
30
~. -d~ ~
20 10 0
__e~
0
200
400
M24 600 800
Dutast6ride en aveugle puis ouvert
t
M36 1000 1200
t
M48 1400
1600
Nombre de jours au moment du diagnostic de cancer de la prostate
Figure 3 Donn6es cumut6es des ~tudes dutast~ride de phase III (ARIA 3001-3002-ARIB 3003) ; suivi ~ long terme. [e groupe placebo (p = 0,025). Le risque retatif (RR) de cancer de prostate est de 0,61, dutast~ride versus placebo (IC95 % : 0,31-02), soit une rdduction de risque de cancer de 39 % sous dutast~ride. La prise en compte des cas de cancer survenus dans [es 3 mois suivant [a fin de ['essai (+ 16 cas) porte tes taux ~ 1,2 %versus 2,5 %(p = 0,002).). Le risque retatif (RR) de cancer de prostate est a[ors de 0,49, dutast~dde versus placebo (IC95 % :0,31-0,77), soit une r~duction de risque de cancer de 51% sous dutast~ride.
L'analyse des courbes de survenue des cancers se[on [a m~thode Kaptan-Meier montre que [a difference entre [es deux groupes n'appara~'t qu'apr~s [e 15e mois de suivi (Fig. 2). La difference de cas de cancer de prostate entre [es deux groupes semble se stabitiser dds [ors que tes patients du groupe placebo passent sous dutast~ride (Fig. 3). Le questionnaire specifique envoy~ aux centres au cours du d~rou[ement des trois essais permet une sous-analyse descriptive mais avec une perte quantitative d'effectifs. Sur [es 445 centres de recrutement imptiqu6s, 277 seutement (62 %) participent c e t t e phase, ce qui p e r m e t de r e t e n i r 2958 patients, soit 68 % de [a popu[ation incluse (4325 patients), 1478 environ dans chaque bras th6rapeutique. Moins de biopsies sont r6atis6es dans [e groupe dutast6ride (7,9 versus 10,1%) et moins de cas de cancer sont diagnostiqu6s dans ce m6me groupe (1,6 versus 2,5 %) sans que [a diff6rence soit statistiquement significative (Tab[eau 3). Etant donn6 que sur [es 266 patients ayant eu une biopsie prostatique, seuls 170 (66,5 %) ont accept6 de donner [eur consentement pour ['examen des [ames de biopsie, [es donn6es anatomopathotogiques sur [es cas de cancer ne sont disponibtes que pour dix patients clans [e groupe dutast6ride et 17 dans [e groupe placebo (Tableau 4). En d~pit des petits effectifs ne permettant pas de montrer une difference statistiquement significative, cet[e-ci sembte peu probable. Le motif principal d~clenchant [a biopsie est ['augmentation du taux de PSA, suivi des anomalies ~chographiques et enfin de ce[tes du toucher rectal. I[ n'y a pas de difference significative entre [es deux groupes de traitement (Tableau 5). Discussion Bien que tes donndes de ces etudes sur ['HBP pr~sentent des arguments en faveur d'un effet pr~ventif possible sur [e cancer de [a prostate chez les patients recevant du dutast~ride, un certain nombre de biais peuvent ~tre invoqu~s pour critiquer [a pertinence de ce rdsultat.
Int~r~t des inhibiteurs de [a 5-cz-r~ductase
Biais gdn~ral
En premier {ieu, [e crit&e de jugement principal portant sur ['HBP ({a comparabiLit~ des deux populations assur~e ~ l'incLusion par [a random{sat{on sur tes crit&es d'HBP), n'est pas garanti sur Les risques de cancer de prostate. Probl~me des biopsies
Les biopsies de prostate ne sont pas faites de facon syst~matique ~ l'inc{usion et ni ~ des temps donn~s identiques clans Les cleux groupes. De fait, [es patients sous p(acebo sembLent plus fr~quemment biopsies que ceux de ('autre groupe (10,1 versus 7,9 %), ce qui peut entra~ner une augmentation de d~tection des cancers dans (e groupe placebo. L'etude ne pr~voit pas de crit+res cl'indication des biopsies, ni de r~f~rent{el technique (hombre de biopsies) et i{ n'y a pas de reLecture centra[is~e des {ames. Probl~me du taux de PSA
Dans {'histoire naturelte de ('HBP, qui est respect6e {orsque [e patient est sous placebo, i{ existe une augmentation progressive mod6r6e du PSA. Cette augmentation est neutra[is6e pour [es patients sous dutasteride du fait de son efficacit6 sur ('HBP. Cette r6a{it6 pourrait expLiquer une frequence accrue des biopsies r6alis6es dans [e groupe p[acebo. Pour un patient indus pour HBP mais ayant un cancer {atent devant se r6v6Ler darts (a p6riode correspondant ~] ce[Le de ('etude, L'interpr6tation de [a cin6tique du PSA est prob[6matique pour Le bras dutast6ride. En effet, Le facteur de correction de deux, adopter darts cette etude et en pratique courante, est un facteur ~ moyen ~, doric sujet ~ variabiiit~ indiv~due[Le. Sous dutast~ride, La baisse du taux de PSA est de 50 % vers le 6 e mois et se maintient par La suite. Cependant, cette diminution ~tant progressive, le doub{ement des taux de PSA (avant (eur renclu {'investigateur) pour {es patients du bras dutast&ride peut potentieLLement induire sur La premiere annie (premier dosage ~ 6 tools) p{us de biopsies (PSA artificie((ement &{ev~ par [e facteur de correction) darts ce groupe et doric augmenter {a pos-
$39
sibiLite de d~couvrir un cancer. Or, pendant c e t t e per{ode, i( n'y a pas eu p(us de biopsies et de cas de cancer de prostate que dans (e groupe ptacebo (biais en faveur du dutast&ide). Par ai{leurs, La possibi{it~ (non recommandee), pour ['investigateur, de faire des PSA non aveugLes et donc non corrig~s est une source possible de biais (sous-estimation du risque de cancer si r~sultats non doubles, surest{mat{on si doub(ement {ors des premiers mois de traitement). Ce cas de figure semb{e avoir peu jou~ car {es diagnostics ont ~t~ faits te plus souvent pendant une visite pr~vue par [e protoco{e, et, en d~finitive, {a diminution du PSA sous dutast&ide, avec ou sans correction, ne semb[e pas avoir jou6 un r6{e de diminution de La d~tection du cancer clans Le groupe dutast&ide 3 Problkme du volume de prostate
Sous dutast&ide, la r~duction de volume de {a prost a t e est progressive avec un maximum sur {es 12 premiers tools. Se{on certains auteurs, {e diagnostic du c a n c e r de p r o s t a t e par biopsie est d'autant plus facile que {a prostate est petite 4, ce qui est un facteur potent{e[ d'augmentation de d~tection du cancer de prostate darts {e groupe dutast~ride. Or, aucune difference n'est observ~e darts ce sens h M12, ni apr~s (biais en faveur du dutast&ide). Sortie pour chirurgie d'HBP
Le recours a {a chirurgie en cas d'6chec du traitemerit de {'HBP en cours d'~tude ~tait consid&~ comme un crit&e de sortie, et [es cas de cancer de prostate d~couverts ~ cette occasion ont ~t~ moins bien comptabiLis~s (perte de r u e apr+s {'echec m~dicaL ?). Par aiileurs, du fait de son efficacit~ darts L'HBP, ie dutast~ride a induit moins d'interventions chirurgicales (2,2 versus 4,1% pour {e placebo), ce qui a pu artificie{iement r~duire [a possibiLit~ de d~couverte de cancers. Mais Lachirurgie de {'HBP reste une circonstance moins fr~quente que la r~a[isation d'une biopsie (plus de 2 fois moins pour le groupe placebo et plus de 3,5 fois moins pour Le groupe dutast&ide), ce qui rend probabiement
S40
C. Schutman
modeste son influence sur [es taux de cancers observes dans tes deux groupes. Enfin, i[est utile de rappeter que 68 %seu[ement des centres ont envoy~ des donn~es retrospectives concernant [es taux de cancers observes et [es indications des biopsies.
I~tudes sur la p r e v e n t i o n de la prostate
du cancer
e~tude PCPT Descriptif Cette ~tude a randomis~ 18 882 patients &g~s de plus de 55 ans avec un PSA = 3 ng/mt et un score AUA-SI < 20. Les patients ont recu [e finast~ride ou [e placebo pendant 7 ans (86,3 % on[ atteint cette dur~e de suivi). Les biopsies (au moins 6 carottes), non obHgatoires & l'inciusion, n'~taient pas syst~matiques pendant te suivi, mais r~a[is~es se[on [es r~su[tats du PSA (augmentation en tenant compte d'un facteur correctif de multiplication par deux) ou du toucher rectal (annue[). En revanche, [e protoco[e pr~voyait une biopsie de fin d'~tude 7 ans. Ainsi, au total, 60 % des patients ont ~t~ biopsies dans [e groupe finast~ride et 63 % dans le groupe placebo, dans tequet le nombre de refus a 6t~ plus important.
R~sultats s Sur 18 882 patients indus, 9060 sont retenus pour ['analyse (soustraction des sorties d'~tude primaturves et des refus de [a biopsie syst~matique en fin d'~tude), 4368 dans te bras finast~ride et 4692 dans [e bras placebo. Les cancers on[ ~t~ d~tect~s principa[ement par biopsie (96 % des cas) et tr~s rarement apr~s chirurgie d'HBP (4 %). Les r~su[tats globaux, tes cancers diagnostiqu~s par biopsie (et chirurgie d'HBP) sur point d'appet (PSA et crit~res cliniques) et [es cancers diagnostiqu~s par [a biopsie syst~matique de fin d'~tude figurent dans te Tableau 6. }k 7 ans de suivi, une r~duc-
tion relative significative de 24,8 % est observ~e dans te groupe finast~ride (18,4 % de cas de cancer) par rapport au groupe placebo (24,4 % de cas de cancer). En revanche, tes cas de cancer son[ de plus haul grade dans te groupe finast~ride, 37 % de G[eason 7-10 versus 22,2 % pour [e groupe p l a c e b o (Tableaux 7 et 8). La difference entre tes deux groupes de traitement est progressive (Fig. 4).
Discussion Le finast~ride semb[e avoir un effet prOven[if global sur [e cancer de prostate mais avec une r6duction relative inf~rieure & cetle observ~e avec [e dutast~ride darts tes ~tudes sur t'HBP cities pr~c~demment (24,8 %versus 40 & 60 %). Par ailteurs, it existe un taux significativement plus ~[ev~ de tumeurs de haut grade darts [e groupe finast~ride par rapport au groupe placebo, ce qui n'a pas ~t~ observ~ avec le dutast~ride dans t'HBP. Un certain nombre d'hypoth~ses ont ~t~ propos6es pour exp[iquer cette discordance entre te r~sultat global positif et te r~suttat p~joratif observ~ sur [e grade. It a ~t~ montr~ que te finast~ride pouvait s'accompagner de ['~mergence de tumeurs de haut grade, voire induire des m o d i f i c a t i o n s histologiques mimant une matadie de haut grade. Ces faits vont dans [e m~me sens que ceux rapport~s avec [a privation androg~nique induite par ['utiHsation des analogues LHRH 6 Par ai[teurs, il a aussi ~t6 montr~ que ['action du finast~ride sur [e volume de ta prostate pourrait timiter la pertinence des biopsies, notamment en rendant diffici[e ta graduation tumorate 7.
ectude REDUCE Justificatif Cette ~tude tient donc sa justification des r~su[tats des essais d'efficacit~ du dutast~ride dans [' HBP, de ceux sur ta chimioprophy[axie du cancer de prostate par [e finast~ride (~tude PCPT) mais aussi d'un rationne[ physiopatho[ogique.
Int~r6t des inhibiteurs de la 5-c~-r6ductase
En effet, [es tign6es cet[utaires du cancer de [a prostate contiennent principatement de ta 5-cz-r6ductase de type 1 8 dont ['expression s'accrGt avec [a s6v~rit6 du cancer 9. La double et forte inhibition de ta 5-cz-reductase par [e dutast6ride responsab[e d'une plus forte r~duction des taux de DHT s6rique et intraprostatique 2 pourrait modifier ['histoire nature[[e du cancer, en freinant [a formation de nouveaux cancers et/ou en ra[entissant [a prosression de cancers [atents vers une forme d6tectab[e par biopsie. En ce qui concerne [es donn6es sur [e cancer de [a prostate darts [es 6tudes sur ['HBP, [a diff6rence significative constatee en faveur d'un effet pr6vent i t du cancer de prostate pose donc [e prob[6me du lien de causaiit6, du fair de [a non-comparabi[it6 des groupes, & ['inctusion (crit6res d'indusion sur ['HBP) et pendant [e suivi (biopsies non syst6matiques avec moins de biopsies effectivement r6atis6es dans te groupe dutast6ride).
Oi3~
~. o ~44
S41
Par ai[[eurs, contrairement aux r6su[tats de ['etude PCPT, qui montrent une augmentation des tumeurs de haut 8rade dans {e bras finasteride, un tel effet n6faste n'est pas sug86r6 par [es etudes sur ['HBP avec [e dutast6ride. Ainsi, ['6tude REDUCEa donc 6t6 cone;ue pour ~vatuer t'efficacit6 du dutasteride versus placebo pour pr6venir ['apparition du cancer de prostate chez des sujets & haut risque 10. Par ai[[eurs, it est attendu de cet essai une mei[[eure compr6hension du r6[e de [a diminution de [a DHT sur [e grade tumoral
Descriptif (Fi8. 5) L'6tude, mu[ticentrique et internationa[e, a d6but6 en mars 2003 et pr#voit d'incture 8000 patients (randomisation : 0,5 ms/j de dutast6ride versus ptacebo), suivis pendant 4 ans. Les crit6res d'inctusion son[ un &Be de 50 & 75 ans, un PSA entre 2,5 et 10 ns/m[ (avec PSA [ibre _ 25 %), un volume prostatique_< 80 8, un score IPSS< 25 et une d6bitm6trie avec un Q-max _> 5 m[/sec. Le recours aux atphabioquants est autoris6. Phytoth6rapie, vitamine E et s6[6nium ne sont pas interdits mais d6consei[t6s.
xl
Ra ndomisation (Visite 2) Inclusion (Visite 1) Mei~: -7
Biopsie d'sntree
-1
0
Placebo raise en place
Biopsie & 2 ans (Visite 6) ~ 24
P6riode de biopsies eventuelles pour cause de contr61e
Biopsie a 4 ans (Visite 10) ~ 48
52
4 mois de suivi
Figure 4 Comparaison du nombre de biopsies <> Visites £ous les 6 rnots aprbs randomisatJbn. entre les deux groupes et des cas de cancers diasnostiqu6s Contads t6iephoniques entre fes vis#es e£ dans les 4 mois apres ta derni.~re prise du traitement. en fonction du temps (d'apr6s Thompson eta[. [5]). Fisure 5 Sch6ma clu protoco[e eta[. de ['6rude REDUCE.
S42
Une biopsie n~gative dans [es 6 mois a v a n t ['inclusion est n~cessaire, sans crit~res techniques particu[iers mais avec revue centralis~e des [ames. Les biopsies de suivi sont pr~vues &2 et 4 ans et font l'objet d'une standardisation technique (10 carottes) ainsi que d'une lecture centratis~e des [ames. Par ail[eurs, en cas de suspicion de cancer de prostate, [es investigateurs peuvent r~a(iser des biopsies <, pour cause ,~ dans [es m~mes conditions techniques et avec re[ecture des [ames. Le crit~re de jugement principal est [a date de [a biopsie positive attestant d'un cancer de prostate. L'effet attendu est un b~n~fice de 20 % pour 4 ans en termes de risque re[atif sur une probabi[it~ d'observer 19 % de cancers dans [e groupe placebo sur cette p~riode. Les crit~res secondaires portent sur [e nombre de pr~[~vements positifs par biopsie, [es donn~es anatomopatho[ogiques tumora[es, [es e f f e t s sur [a symptomato[ogie de ['HBP et sur [a tolerance du dutast~ride. Resultats Aucun r~su[tat, m~me partiel, n'est actuel[ement disponib[e.
Discussion Les populations induses dans PCPT et REDUCE sont diff~rentes (Tableau 9). En particu[ier, une biopsie n~gative & ['inclusion est requise uniquement dans ['~tude REDUCE et [es patients de cet essai sont p[us haut risque d'~vo[ution vers un cancer de prostate, ce qui compense [argement une dur~e de suivi inf~rieure. C o n c l u s i o n sur I'~tude
La n(~cessit~ de REDUCE est aussi directement [iee [a signification floue de ['~tude PCPT sur les hauts grade. I[ est indispensable de savoir si [e dutast~ride, plus puissant que te finast~ride, pourrait avoir une efficacit~ diff~rente et sup~rieure comme ce[a est sugg~r~ par [es r~suitats des ~tudes sur ['HBP.
C. Schu[man
Aussi, [es comit~s de pilotage et de s~curit~ de cette ~tude insistent sur [a n~cessit~ du maintien du placebo, d'un suivi & long terme et du soin particu[ier & apporter & ['analyse histo[ogique (r~unions d'experts, anatomopatho[ogistes et uro[ogues autour du prob[~me des cancers de haut grade).
References I.
Andriole GL, Guess HA, Epstein Jl, Wise H, Kadmon D, Crawford ED, eta(. For the PLESSStudy Group. Treatment with finasteride presrves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-bind, placebo-controUed trial. UroloBy 1998;52:195-202. 2. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-a-reductase type 1 and 2 (dustasteride) in men with begnin prostatic hyperplasia. Urology 2002;60:434-41. 3. Andriole GL, Roehrborn C, Schulman C, S[awin KM, Somerville M, Rittmaster S. Effect of dustasteride on the incidence and detection of prostate cancer in men with benign prostatic hyperpiasia. UroloBy 2004;64: 537-41. 4. Djavan B, Zlotta AR, Ekane S, Marberger M, Schulman CC. Is one set of sextant biopsies enough to rule out prostate cancer? Influence of transition and total prostate volumes on prostate cancer yield. Eur Urol 2000;38:218-24. 5. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the d e v e l o p m e n t of p r o s t a t e cancer. N Engl J /vied 2003; 349:215-24. 6. Civantos F, Watson RB, Pinto JE, Soloway MS. Finasteride effect on prostatic hyperplasia and prostatic cancer: a comparative clinicopatho[ogic study of radical prostatectomies. J Urol Pathol 1997;6:1-14. 7. RubinMA, Kantoff PW, Roehrborn CG, Burke HB, Schwartz DT, Ross RK, eta[. Correspondence: prevention of prostate cancer with finasteride. N Engl J Med 2003; 16:1569-72. 8. N~gri-CesiP, Po[etti A, Co[ciago A, Magni P, Martini P, Motta M. Presence of 5-a-eductase isozymes and aromatase in human prostate cancer cel[s and begnin prostate hyperp[astic tissue. Prostate 1998;34:283-91. 9. Thomas LN, Douglas RC, Vessey JP, Gupta R, Fontaine D, Norman RW, et aL 5-a-reductase type 1 immunostainning is enhanced in prostate cancer tissue compared to BPH epithelium. J Urol 2003; 170:2019-25. 10. Andriote GL, Marberger M, Rittmaster RS. The REDUCE trial (Reduction by DUtasteride of prostate Cancer Events) - rationa[e and study design. Fur Urol 2003;SuppL 2:150.
annales d'urologie L2~. ~EVUN D~UROLOGIE t:~O1/R I.E PR]a~TICIEN
ELSEVIER
www. elsevier.com~ocate/an udur
Inter ,t des inhibiteurs de la 5-cz-reductase dans la prevention du cancer de la prostate Use of 5-cz-reductase inhibitors in the prevention of prostate cancer d'apr6s [a communication de C. Schulman Service d'urologie, cliniques universitaires de Bruxelles, h6pital Erasme, route de Lennik 808, B 1070 Bruxelles, Belgique
MOTS CLIPS Cancer de [a prostate ; Hypertrophie b6nignede [a prostate ; Inhibiteurs de [a 5-c(-r6ductase ; Finast6ride ; Dutast6ride
Resume Les inhibiteurs de [a 5-cz-r6ductase, mot6cu[es utiLis6es d6sormais couramment dans te traitement de ['hypertrophie b&nigne de [a prostate (HBP), se retrouvent depuis peu sous [es feux de ta rampe face au cancer de [a prostate. Leur action <~hormonaie >~ p6riph6rique par diminution de [a production intraprostatique de dihydrotestost&rone (DHT) semb[e en effet [es imp[iquer dans cette affection hormonodependante. Un effet pr~ventif de [a survenue du cancer a 6 t 6 sugg6r6 avec [e finast6ride, 6vatu6 dans [e traitement de ['HBP (6tude PLESS) puis pr&cis6 avec cette m6me mo[6cu[e dans un essai sp6cifique (&tude PCPT). N6anmoins, dans cette derniere 6tude, randomisee avec une dur6e d'observation de 7 ans, une diminution de [a survenue g[oba[e du nombre de cas de cancers est associ6e & un accroissement du nombre des cancers de haut grade. Une tendance & [a r6duction du cancer de [a prostate est aussi notre dans [es 6tudes avec te dutast6ride dans ['HBP (ARIA3001, ARIA3002 et ARIB3003). Un essai muLticentrique internationat (REDUCE) est en cours pour tenter de confirmer ['int&r6t pr6ventif de cette mot6cu[edont ['action inhibitrice sur tes deux isoenzymes de [a 5-(z-r6ductase, plus compt6te que ce[[e du finast&ride, pourrait permettre une efficacit6 ptus probante et ~carter [e risque d'6mergence de cancers de haut grade. © 2004 Etsevier SAS. Tous droits r6serv6s.
KEYWORDS
Abstract 5ic(-reductase inhibitors are now in widespread use for the treatment of benign
Prostate cancer; Benign prostatic hyperptasia; 5-c~-reductase inhibitors; Finasteride; Dutasteride
prostatic hyperptasia (BHP) and these moLecuLes have recently come under the spotti~ht in prostate cancer. Their peripheral "hormonaL" action inducing reduced intraprostatic DHT synthesis seems to involve them in this hormone-dependant disorder. Finasteride evaluated in the treatment of BPH (PLESS study) was found to have a preventive effect on the incidence of cancer and this activity was assessed in a specific tria[ (PCPT study). NevertheLess, in the tatter randomized study with a 7-year foLLow-up period, a reduction in the gLobaL incidence of the number of cases of cancers was associated with an increase in the number of high-grade cancers. A stight reduction in prostate cancer was also noted in the studies with dutasteride in BPH (ARIA3001, ARIA3002 and ARtB3003). An internationat mutticenter study (REDUCE) is currently being conducted to confirm the preventive value of this motecu[e which has a more comptete activity than finasteride with its inhibitory action on the two 5-cz-reductase iso-enzymes, and may therefore have
Adresse e-marl : C[aude.Schu[man@u[b.ac.be (C. Schu[man).
© 2004 Elsevier SAS.Tous droits reserv6s.
$36
C. Schulman a dearer efficiency and rule out the risk of onset of high-grade cancer. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r~serv~s.
Rationnel physiopathologique Cancer de la prostate et facteurs hormonaux Le cancer de ia prostate est hormonodependant (androg6nod6pendance) dans 80 % des cas. Les cellutes prostatiques et cel[es constituant t'ad6nocarcinome sont stimu[6es par ia dihydrotestost6rone (DHT). Ce compos6 est produit ~ partir de ta testosterone [ibre s6rique capt6e par [a prostate et transform6e par [a 5-c~-r6ductase (Fig. 1).
Node d'action des inhibiteurs de la 5-~rbductase Les inhibiteurs de ta 5-~-r~ductase entrainent une diminution de ta production de DHT et donc diminuent potentiellement ta stimulation des cet[ules prostatiques normales et canc~reuses. Deux (iso) enzymes 5-~-r~ductase sont d~crites : • le type 1, present essentiettement dans les glandes s~bac~es mais aussi dans [a prostate et [es cellules des fotticutes pileux ; • [e type 2, present surtout dans [a prostate et moindre degr~ dans [es celtules des follicules pileux. Le finast~ride inhibe s~tectivement la 5-c~-r~ductase de type 2, tandis que le dutast~ride inhibe les deux types d'isoenzyme. Ce double inhibiteur ~ ta dose de 0,5 mg/j entraine une chute de plus de 97 % de [a DHT intraprostatique ~ la posologie de 5 mg/j (et 90-95 % du faib[e taux de DHT circutante).
3002 et ARIB 3003), sur l'efficacit~ versus placebo de ces molecules dans l'hypertrophie b4nigne de [a prostate, ant permis d'4voquer un possible b4n4rice des inhibiteurs des 5-c~-r4ductases dans la prevention du cancer de la prostate.
E-tude PLESS Descriptif Dans cette 6tude men6e sur 4 ans, 3040 patients, fig6s de 45 ~ 78 ans et ayant une HBP, ant recu du finast6ride (n = 1524) ou [e placebo (n = 1516), en double insu, pendant une dur6e de 4 ans. Le PSA (antigOne sp6cifique de prostate) ['inclusion devait ~tre inf6rieur ~ 10 ng/mt et une biopsie prostatique n6gative 6tait exig6e en cas de PSA > 4 ng/m[, une deuxi~me biopsie 6tant pr6conis6e en fin d ' 6 t u d e pour cette cat6gorie de patients. Le PSA a 6t6 mesur6 tous[es 4 mois [a premiere ann6e de suivi puis tous Les8 mois. La mesure du PSA 6tait centrafis6e et les r~sultats n'ont pas 6t6 communiqu6s en d6but d'6tude ; seut un changement significatif par rapport au taux ~ ['inclusion 6tail signal6 aux investigateurs (variation d'un facteur 0,5 si groupe finast6ride, d'un facteur 2 si groupe placebo). Mais du fait de publications en cours d'6tude sur ['influence des inhibiteurs de [a 5-~r6ductase sur le PSA, les taux ant finalement 6t6 accessib[es aux investigateurs, avec un ajustement d'un facteur 2 pour [e finast6ride.
R~sultats Un cancer de prostate a 6t6 diagnostiqu~ chez 4,7 % des patients du groupe finast~ride et 5,1% du groupe placebo (p = 0,7) (Tableau 1).
I~tudes sur I'HBP Une ~tude avec le finast~ride (~tude PLESS) et trois ~tudes avec le dutast~ride (~tudes ARIA 3001, ARIA Inhibiteursde la 5-ct-r~duc
Testosterone
sur~naliemle "~ r
Testost6ronelibre
(5%) Testost&one testiculaire
(95%)
Testosterone lifie
(97%) T-TEBGT-AIb
AdCa04/2004 . . . . -1-Figure
1 Inhibiteurs de ta 5-o~-r6ductase.
Inter~t des inhibiteurs de [a 5-c~-r~ductase
Le principal motif conduisant au diagnostic de cancer de prostate est ['augmentation du PSA. La chirurgie pour ~chec du traitement de ['HBP est [e deuxieme motif conduisant ~ ce m~me diagnostic, par l'analyse anatomopathologique des fragments p r o s t a t i q u e s (Tableau 2). En cours d ' ~ t u d e , 644 patients (21%) ont eu une biopsie et 201 (6,6 %) une r~section transur~tra[e.
Discussion Aucune diff~_~rence s t a t i s t i q u e m e n t significative n'est mise en ~vidence entre [es deux groupes, permettant d'~voquer une possible diminution du risque de survenue d'un cancer de prostate pour [es patients sous finast~ride. C e p e n d a n t , sur la base de c e t t e e t u d e , les auteurs m o n t r e n t que [a mu[tiplication par un facteur 2 du taux de PSA des patients sous finast~ride permet de conserver ('utilit~ de ce param~tre pour le d~pistage du cancer de la prostate
Etude ARIA3001, ARIA3002 et ARIB3003 Descriptif Dans ces @tudes, [es patients @talent ~g@s de plus de 50 ans, avaient une HBP mod@r@e~ s@vere (score AUA-SI = 12), un vo[ume prostatique determin6 par 6chographie transrectale d'au moins 30 g et deux d@bim@tries consecutives montrant un d@bit maximal inf@rieur ou @ga[ ~ 15 ml/sec. Le PSA ~ ['inc[usion @tait compris entre 1,5 et 10 ng/ml. Aucune biopsie de prostate n'@tait exigee ~ ('inclusion dans [e protoco[e. Ainsi, pour [es patients ayant plus de 4 ng/m[ de PSA ~ ['inclusion, ['exc[usion pour suspicion de cancer de prostate @tait laiss@e au libre arbitre des investigateurs. Les patients ont recu initialement 1 mois de placebo en simple insu, puis ont @t@randomises en dou-
$37
ble insu pour recevoir 0,5 mg/i de dutasteride versus placebo pendant 24 mois. A la fin de ['essai, les patients pouvaient recevoir le dutast~ride, sans pour autant que l'insu soit leve sur leur groupe d'appartenance initial Les taux de PSA ont ~t~ mesur~s &l'inc[usion puis &6, 12, 18 et 24 mois par un [aboratoire centra[is~. Etant donn~ l'effet connu du dutast~ride sur [e taux de PSA (diminution de 50 %), ceux de ce groupe ont ~t~ rendus aux investigateurs apr~s avoir ~t~ multiplies par deux. N~anmoins, bien que ceta ne soit pas encourage, t'investigateur pouvait r~aliser des mesures supptementaires du PSA hors ~tude et donc non centralisees. Le toucher rectal a 6te r6atis6 & ['inclusion puis & 12 et 24 mois. L'6chographie transrectale de prostate a 6t6 r6aUs6e &I'inclusion pour les trois 6tudes, puis aux 1er et 3emois pour deux d ' e n t r e e[tes et & 6, 12 et 24 mois pour toutes. Pendant le d6roulement des trois 6tudes, un questionnaire de suivi sp6cifique pour les cas de cancer de prostate observ6s a et6 6[abor6 et envoy6 aux investigateurs.
Resultats Au total, 4325 patients ont et6 indus. Les populations des deux groupes th~rapeutiques sont comparables ~ ['inclusion en terme d'&ge et de score de sympt6mes d'HBP 2 Les patients qui ont d~velopp~ un cancer de prostate au cours de ['~tude avaient, en moyenne, ['inclusion, un taux de PSA plus ~[ev6 et un volume prostatique plus faible par rapport aux autres, ce[a quelque soit [e groupe de traitement considerS. Les taux de cancer de prostate observes sur 24 mois sont respectivement de 1,1% (24/2167) darts [e groupe dutast~ride et 1,9 % (42/2158) dans
$38
C. Schulman 60 Placebo
50, RR de 0,61/t M24 ~
RR de 0,49 h M27
4O Nombre de 30 cas
I Dutast~ride
(KP)20 [
t
10 0,1 1
200
0
tt
M16
M24
M27
(450j)
(720j)
(810j)
400
600
800
1000
Nombre de jours de traitemem au moment du diagnostic
Figure 2 Comparaison des cas de cancer de [a prostate (KP) survenus dans tes deux groupes de traitement au cours des 27 mois de suivi (24 en aveug[e + 3 sous dutastdride en ouvert sur d6cision conjointe patient-investigateur). RR : risque retatif. 70 ! 60 J
Nombre de K P
Placebo puis dutast6ride en ouvert _~_~
d6tect6s
#~ ~ ~
.]
60 40
. . . . . .
o
e de laphase d~ne£ aveugle
30
~. -d~ ~
20 10 0
__e~
0
200
400
M24 600 800
Dutast6ride en aveugle puis ouvert
t
M36 1000 1200
t
M48 1400
1600
Nombre de jours au moment du diagnostic de cancer de la prostate
Figure 3 Donn6es cumut6es des ~tudes dutast~ride de phase III (ARIA 3001-3002-ARIB 3003) ; suivi ~ long terme. [e groupe placebo (p = 0,025). Le risque retatif (RR) de cancer de prostate est de 0,61, dutast~ride versus placebo (IC95 % : 0,31-02), soit une rdduction de risque de cancer de 39 % sous dutast~ride. La prise en compte des cas de cancer survenus dans [es 3 mois suivant [a fin de ['essai (+ 16 cas) porte tes taux ~ 1,2 %versus 2,5 %(p = 0,002).). Le risque retatif (RR) de cancer de prostate est a[ors de 0,49, dutast~dde versus placebo (IC95 % :0,31-0,77), soit une r~duction de risque de cancer de 51% sous dutast~ride.
L'analyse des courbes de survenue des cancers se[on [a m~thode Kaptan-Meier montre que [a difference entre [es deux groupes n'appara~'t qu'apr~s [e 15e mois de suivi (Fig. 2). La difference de cas de cancer de prostate entre [es deux groupes semble se stabitiser dds [ors que tes patients du groupe placebo passent sous dutast~ride (Fig. 3). Le questionnaire specifique envoy~ aux centres au cours du d~rou[ement des trois essais permet une sous-analyse descriptive mais avec une perte quantitative d'effectifs. Sur [es 445 centres de recrutement imptiqu6s, 277 seutement (62 %) participent c e t t e phase, ce qui p e r m e t de r e t e n i r 2958 patients, soit 68 % de [a popu[ation incluse (4325 patients), 1478 environ dans chaque bras th6rapeutique. Moins de biopsies sont r6atis6es dans [e groupe dutast6ride (7,9 versus 10,1%) et moins de cas de cancer sont diagnostiqu6s dans ce m6me groupe (1,6 versus 2,5 %) sans que [a diff6rence soit statistiquement significative (Tab[eau 3). Etant donn6 que sur [es 266 patients ayant eu une biopsie prostatique, seuls 170 (66,5 %) ont accept6 de donner [eur consentement pour ['examen des [ames de biopsie, [es donn6es anatomopathotogiques sur [es cas de cancer ne sont disponibtes que pour dix patients clans [e groupe dutast6ride et 17 dans [e groupe placebo (Tableau 4). En d~pit des petits effectifs ne permettant pas de montrer une difference statistiquement significative, cet[e-ci sembte peu probable. Le motif principal d~clenchant [a biopsie est ['augmentation du taux de PSA, suivi des anomalies ~chographiques et enfin de ce[tes du toucher rectal. I[ n'y a pas de difference significative entre [es deux groupes de traitement (Tableau 5). Discussion Bien que tes donndes de ces etudes sur ['HBP pr~sentent des arguments en faveur d'un effet pr~ventif possible sur [e cancer de [a prostate chez les patients recevant du dutast~ride, un certain nombre de biais peuvent ~tre invoqu~s pour critiquer [a pertinence de ce rdsultat.
Int~r~t des inhibiteurs de [a 5-cz-r~ductase
Biais gdn~ral
En premier {ieu, [e crit&e de jugement principal portant sur ['HBP ({a comparabiLit~ des deux populations assur~e ~ l'incLusion par [a random{sat{on sur tes crit&es d'HBP), n'est pas garanti sur Les risques de cancer de prostate. Probl~me des biopsies
Les biopsies de prostate ne sont pas faites de facon syst~matique ~ l'inc{usion et ni ~ des temps donn~s identiques clans Les cleux groupes. De fait, [es patients sous p(acebo sembLent plus fr~quemment biopsies que ceux de ('autre groupe (10,1 versus 7,9 %), ce qui peut entra~ner une augmentation de d~tection des cancers dans (e groupe placebo. L'etude ne pr~voit pas de crit+res cl'indication des biopsies, ni de r~f~rent{el technique (hombre de biopsies) et i{ n'y a pas de reLecture centra[is~e des {ames. Probl~me du taux de PSA
Dans {'histoire naturelte de ('HBP, qui est respect6e {orsque [e patient est sous placebo, i{ existe une augmentation progressive mod6r6e du PSA. Cette augmentation est neutra[is6e pour [es patients sous dutasteride du fait de son efficacit6 sur ('HBP. Cette r6a{it6 pourrait expLiquer une frequence accrue des biopsies r6alis6es dans [e groupe p[acebo. Pour un patient indus pour HBP mais ayant un cancer {atent devant se r6v6Ler darts (a p6riode correspondant ~] ce[Le de ('etude, L'interpr6tation de [a cin6tique du PSA est prob[6matique pour Le bras dutast6ride. En effet, Le facteur de correction de deux, adopter darts cette etude et en pratique courante, est un facteur ~ moyen ~, doric sujet ~ variabiiit~ indiv~due[Le. Sous dutast~ride, La baisse du taux de PSA est de 50 % vers le 6 e mois et se maintient par La suite. Cependant, cette diminution ~tant progressive, le doub{ement des taux de PSA (avant (eur renclu {'investigateur) pour {es patients du bras dutast&ride peut potentieLLement induire sur La premiere annie (premier dosage ~ 6 tools) p{us de biopsies (PSA artificie((ement &{ev~ par [e facteur de correction) darts ce groupe et doric augmenter {a pos-
$39
sibiLite de d~couvrir un cancer. Or, pendant c e t t e per{ode, i( n'y a pas eu p(us de biopsies et de cas de cancer de prostate que dans (e groupe ptacebo (biais en faveur du dutast&ide). Par ai{leurs, La possibi{it~ (non recommandee), pour ['investigateur, de faire des PSA non aveugLes et donc non corrig~s est une source possible de biais (sous-estimation du risque de cancer si r~sultats non doubles, surest{mat{on si doub(ement {ors des premiers mois de traitement). Ce cas de figure semb{e avoir peu jou~ car {es diagnostics ont ~t~ faits te plus souvent pendant une visite pr~vue par [e protoco{e, et, en d~finitive, {a diminution du PSA sous dutast&ide, avec ou sans correction, ne semb[e pas avoir jou6 un r6{e de diminution de La d~tection du cancer clans Le groupe dutast&ide 3 Problkme du volume de prostate
Sous dutast&ide, la r~duction de volume de {a prost a t e est progressive avec un maximum sur {es 12 premiers tools. Se{on certains auteurs, {e diagnostic du c a n c e r de p r o s t a t e par biopsie est d'autant plus facile que {a prostate est petite 4, ce qui est un facteur potent{e[ d'augmentation de d~tection du cancer de prostate darts {e groupe dutast~ride. Or, aucune difference n'est observ~e darts ce sens h M12, ni apr~s (biais en faveur du dutast&ide). Sortie pour chirurgie d'HBP
Le recours a {a chirurgie en cas d'6chec du traitemerit de {'HBP en cours d'~tude ~tait consid&~ comme un crit&e de sortie, et [es cas de cancer de prostate d~couverts ~ cette occasion ont ~t~ moins bien comptabiLis~s (perte de r u e apr+s {'echec m~dicaL ?). Par aiileurs, du fait de son efficacit~ darts L'HBP, ie dutast~ride a induit moins d'interventions chirurgicales (2,2 versus 4,1% pour {e placebo), ce qui a pu artificie{iement r~duire [a possibiLit~ de d~couverte de cancers. Mais Lachirurgie de {'HBP reste une circonstance moins fr~quente que la r~a[isation d'une biopsie (plus de 2 fois moins pour le groupe placebo et plus de 3,5 fois moins pour Le groupe dutast&ide), ce qui rend probabiement
S40
C. Schutman
modeste son influence sur [es taux de cancers observes dans tes deux groupes. Enfin, i[est utile de rappeter que 68 %seu[ement des centres ont envoy~ des donn~es retrospectives concernant [es taux de cancers observes et [es indications des biopsies.
I~tudes sur la p r e v e n t i o n de la prostate
du cancer
e~tude PCPT Descriptif Cette ~tude a randomis~ 18 882 patients &g~s de plus de 55 ans avec un PSA = 3 ng/mt et un score AUA-SI < 20. Les patients ont recu [e finast~ride ou [e placebo pendant 7 ans (86,3 % on[ atteint cette dur~e de suivi). Les biopsies (au moins 6 carottes), non obHgatoires & l'inciusion, n'~taient pas syst~matiques pendant te suivi, mais r~a[is~es se[on [es r~su[tats du PSA (augmentation en tenant compte d'un facteur correctif de multiplication par deux) ou du toucher rectal (annue[). En revanche, [e protoco[e pr~voyait une biopsie de fin d'~tude 7 ans. Ainsi, au total, 60 % des patients ont ~t~ biopsies dans [e groupe finast~ride et 63 % dans le groupe placebo, dans tequet le nombre de refus a 6t~ plus important.
R~sultats s Sur 18 882 patients indus, 9060 sont retenus pour ['analyse (soustraction des sorties d'~tude primaturves et des refus de [a biopsie syst~matique en fin d'~tude), 4368 dans te bras finast~ride et 4692 dans [e bras placebo. Les cancers on[ ~t~ d~tect~s principa[ement par biopsie (96 % des cas) et tr~s rarement apr~s chirurgie d'HBP (4 %). Les r~su[tats globaux, tes cancers diagnostiqu~s par biopsie (et chirurgie d'HBP) sur point d'appet (PSA et crit~res cliniques) et [es cancers diagnostiqu~s par [a biopsie syst~matique de fin d'~tude figurent dans te Tableau 6. }k 7 ans de suivi, une r~duc-
tion relative significative de 24,8 % est observ~e dans te groupe finast~ride (18,4 % de cas de cancer) par rapport au groupe placebo (24,4 % de cas de cancer). En revanche, tes cas de cancer son[ de plus haul grade dans te groupe finast~ride, 37 % de G[eason 7-10 versus 22,2 % pour [e groupe p l a c e b o (Tableaux 7 et 8). La difference entre tes deux groupes de traitement est progressive (Fig. 4).
Discussion Le finast~ride semb[e avoir un effet prOven[if global sur [e cancer de prostate mais avec une r6duction relative inf~rieure & cetle observ~e avec [e dutast~ride darts tes ~tudes sur t'HBP cities pr~c~demment (24,8 %versus 40 & 60 %). Par ailteurs, it existe un taux significativement plus ~[ev~ de tumeurs de haut grade darts [e groupe finast~ride par rapport au groupe placebo, ce qui n'a pas ~t~ observ~ avec le dutast~ride dans t'HBP. Un certain nombre d'hypoth~ses ont ~t~ propos6es pour exp[iquer cette discordance entre te r~sultat global positif et te r~suttat p~joratif observ~ sur [e grade. It a ~t~ montr~ que te finast~ride pouvait s'accompagner de ['~mergence de tumeurs de haut grade, voire induire des m o d i f i c a t i o n s histologiques mimant une matadie de haut grade. Ces faits vont dans [e m~me sens que ceux rapport~s avec [a privation androg~nique induite par ['utiHsation des analogues LHRH 6 Par ai[teurs, il a aussi ~t6 montr~ que ['action du finast~ride sur [e volume de ta prostate pourrait timiter la pertinence des biopsies, notamment en rendant diffici[e ta graduation tumorate 7.
ectude REDUCE Justificatif Cette ~tude tient donc sa justification des r~su[tats des essais d'efficacit~ du dutast~ride dans [' HBP, de ceux sur ta chimioprophy[axie du cancer de prostate par [e finast~ride (~tude PCPT) mais aussi d'un rationne[ physiopatho[ogique.
Int~r6t des inhibiteurs de la 5-c~-r6ductase
En effet, [es tign6es cet[utaires du cancer de [a prostate contiennent principatement de ta 5-cz-r6ductase de type 1 8 dont ['expression s'accrGt avec [a s6v~rit6 du cancer 9. La double et forte inhibition de ta 5-cz-reductase par [e dutast6ride responsab[e d'une plus forte r~duction des taux de DHT s6rique et intraprostatique 2 pourrait modifier ['histoire nature[[e du cancer, en freinant [a formation de nouveaux cancers et/ou en ra[entissant [a prosression de cancers [atents vers une forme d6tectab[e par biopsie. En ce qui concerne [es donn6es sur [e cancer de [a prostate darts [es 6tudes sur ['HBP, [a diff6rence significative constatee en faveur d'un effet pr6vent i t du cancer de prostate pose donc [e prob[6me du lien de causaiit6, du fair de [a non-comparabi[it6 des groupes, & ['inctusion (crit6res d'indusion sur ['HBP) et pendant [e suivi (biopsies non syst6matiques avec moins de biopsies effectivement r6atis6es dans te groupe dutast6ride).
Oi3~
~. o ~44
S41
Par ai[[eurs, contrairement aux r6su[tats de ['etude PCPT, qui montrent une augmentation des tumeurs de haut 8rade dans {e bras finasteride, un tel effet n6faste n'est pas sug86r6 par [es etudes sur ['HBP avec [e dutast6ride. Ainsi, ['6tude REDUCEa donc 6t6 cone;ue pour ~vatuer t'efficacit6 du dutasteride versus placebo pour pr6venir ['apparition du cancer de prostate chez des sujets & haut risque 10. Par ai[[eurs, it est attendu de cet essai une mei[[eure compr6hension du r6[e de [a diminution de [a DHT sur [e grade tumoral
Descriptif (Fi8. 5) L'6tude, mu[ticentrique et internationa[e, a d6but6 en mars 2003 et pr#voit d'incture 8000 patients (randomisation : 0,5 ms/j de dutast6ride versus ptacebo), suivis pendant 4 ans. Les crit6res d'inctusion son[ un &Be de 50 & 75 ans, un PSA entre 2,5 et 10 ns/m[ (avec PSA [ibre _ 25 %), un volume prostatique_< 80 8, un score IPSS< 25 et une d6bitm6trie avec un Q-max _> 5 m[/sec. Le recours aux atphabioquants est autoris6. Phytoth6rapie, vitamine E et s6[6nium ne sont pas interdits mais d6consei[t6s.
xl
Ra ndomisation (Visite 2) Inclusion (Visite 1) Mei~: -7
Biopsie d'sntree
-1
0
Placebo raise en place
Biopsie & 2 ans (Visite 6) ~ 24
P6riode de biopsies eventuelles pour cause de contr61e
Biopsie a 4 ans (Visite 10) ~ 48
52
4 mois de suivi
Figure 4 Comparaison du nombre de biopsies <
S42
Une biopsie n~gative dans [es 6 mois a v a n t ['inclusion est n~cessaire, sans crit~res techniques particu[iers mais avec revue centralis~e des [ames. Les biopsies de suivi sont pr~vues &2 et 4 ans et font l'objet d'une standardisation technique (10 carottes) ainsi que d'une lecture centratis~e des [ames. Par ail[eurs, en cas de suspicion de cancer de prostate, [es investigateurs peuvent r~a(iser des biopsies <, pour cause ,~ dans [es m~mes conditions techniques et avec re[ecture des [ames. Le crit~re de jugement principal est [a date de [a biopsie positive attestant d'un cancer de prostate. L'effet attendu est un b~n~fice de 20 % pour 4 ans en termes de risque re[atif sur une probabi[it~ d'observer 19 % de cancers dans [e groupe placebo sur cette p~riode. Les crit~res secondaires portent sur [e nombre de pr~[~vements positifs par biopsie, [es donn~es anatomopatho[ogiques tumora[es, [es e f f e t s sur [a symptomato[ogie de ['HBP et sur [a tolerance du dutast~ride. Resultats Aucun r~su[tat, m~me partiel, n'est actuel[ement disponib[e.
Discussion Les populations induses dans PCPT et REDUCE sont diff~rentes (Tableau 9). En particu[ier, une biopsie n~gative & ['inclusion est requise uniquement dans ['~tude REDUCE et [es patients de cet essai sont p[us haut risque d'~vo[ution vers un cancer de prostate, ce qui compense [argement une dur~e de suivi inf~rieure. C o n c l u s i o n sur I'~tude
La n(~cessit~ de REDUCE est aussi directement [iee [a signification floue de ['~tude PCPT sur les hauts grade. I[ est indispensable de savoir si [e dutast~ride, plus puissant que te finast~ride, pourrait avoir une efficacit~ diff~rente et sup~rieure comme ce[a est sugg~r~ par [es r~suitats des ~tudes sur ['HBP.
C. Schu[man
Aussi, [es comit~s de pilotage et de s~curit~ de cette ~tude insistent sur [a n~cessit~ du maintien du placebo, d'un suivi & long terme et du soin particu[ier & apporter & ['analyse histo[ogique (r~unions d'experts, anatomopatho[ogistes et uro[ogues autour du prob[~me des cancers de haut grade).
References I.
Andriole GL, Guess HA, Epstein Jl, Wise H, Kadmon D, Crawford ED, eta(. For the PLESSStudy Group. Treatment with finasteride presrves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-bind, placebo-controUed trial. UroloBy 1998;52:195-202. 2. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-a-reductase type 1 and 2 (dustasteride) in men with begnin prostatic hyperplasia. Urology 2002;60:434-41. 3. Andriole GL, Roehrborn C, Schulman C, S[awin KM, Somerville M, Rittmaster S. Effect of dustasteride on the incidence and detection of prostate cancer in men with benign prostatic hyperpiasia. UroloBy 2004;64: 537-41. 4. Djavan B, Zlotta AR, Ekane S, Marberger M, Schulman CC. Is one set of sextant biopsies enough to rule out prostate cancer? Influence of transition and total prostate volumes on prostate cancer yield. Eur Urol 2000;38:218-24. 5. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the d e v e l o p m e n t of p r o s t a t e cancer. N Engl J /vied 2003; 349:215-24. 6. Civantos F, Watson RB, Pinto JE, Soloway MS. Finasteride effect on prostatic hyperplasia and prostatic cancer: a comparative clinicopatho[ogic study of radical prostatectomies. J Urol Pathol 1997;6:1-14. 7. RubinMA, Kantoff PW, Roehrborn CG, Burke HB, Schwartz DT, Ross RK, eta[. Correspondence: prevention of prostate cancer with finasteride. N Engl J Med 2003; 16:1569-72. 8. N~gri-CesiP, Po[etti A, Co[ciago A, Magni P, Martini P, Motta M. Presence of 5-a-eductase isozymes and aromatase in human prostate cancer cel[s and begnin prostate hyperp[astic tissue. Prostate 1998;34:283-91. 9. Thomas LN, Douglas RC, Vessey JP, Gupta R, Fontaine D, Norman RW, et aL 5-a-reductase type 1 immunostainning is enhanced in prostate cancer tissue compared to BPH epithelium. J Urol 2003; 170:2019-25. 10. Andriote GL, Marberger M, Rittmaster RS. The REDUCE trial (Reduction by DUtasteride of prostate Cancer Events) - rationa[e and study design. Fur Urol 2003;SuppL 2:150.