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Inyección de la toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados
Rehabilitación (Madr). 2013;47(1):4---9
www.elsevier.es/rh
ORIGINAL
Inyección de la toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados G. Morales Solchaga ∗ , G. García Fadrique, N. Abril y S. Arlandis Guzmán Unidad de Urología Funcional, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Espa˜ na Recibido el 30 de enero de 2012; aceptado el 12 de octubre de 2012 Disponible en Internet el 26 de noviembre de 2012
PALABRAS CLAVE Toxina botulínica; Esfínter urinario; Disfunción de vaciado
KEYWORDS Botulinum toxin; Urethral sphincter; Voiding dysfunction
∗
Resumen Objetivo: Presentamos la experiencia de nuestro centro con la inyección de la toxina botulínica tipo A (TB) en el esfínter urinario de los pacientes con disfunción de vaciado. Material y método: Se inyectó TB en el esfínter urinario a 20 pacientes entre diciembre de 2003 y agosto de 2011 para el tratamiento de distintas disfunciones de vaciado refractarias a tratamiento convencional. Se utilizaron 4 vías de inyección: transuretral, parameatal en mujeres, transrectal en varones y transvaginal. Las dosis utilizadas oscilaron entre 50 y 200 U. Resultados: Obtuvimos resultados satisfactorios en 11 pacientes (55%) según criterios clínicos. La duración del efecto osciló entre los 3 y 7 meses. No registramos complicaciones significativas relacionadas con la inyección, y la tolerancia al dolor fue buena. Conclusiones: La inyección de TB en el esfínter urinario es una técnica segura y eficaz para el tratamiento de diversos trastornos del tracto urinario inferior, pero sus resultados deben interpretarse cautelosamente, sobre todo en función de los parámetros utilizados para medir la eficacia. © 2012 Elsevier España, S.L. y SERMEF. Todos los derechos reservados.
The use of botulinum toxin in urinary sphincter: Experience and outcomes Abstract Objective: We present the experience of our center with the injection of type A botulinum toxin (BT) in urinary sphincter in patients with voiding dysfunction. Material and methods: BT was injected in the urinary sphincter of 20 patients between December 2003 and August 2011 in order to treat different voiding dysfunctions refractory to conventional treatment. Four injection methods were used: transurethral, paraurethral, transrectal and transvaginal. The doses used ranged from 50 to 200 units.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Morales Solchaga).
0048-7120/$ – see front matter © 2012 Elsevier España, S.L. y SERMEF. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rh.2012.10.002
Inyección de toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados
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Results: Satisfactory outcomes were obtained in 11 patients (55%) according to the clinical criteria. The effect lasted from 3 to 7 months. No major complications were registered and pain tolerance was good. Conclusions: The injection of BT in the urinary sphincter is safe and effective for the treatment of different lower urinary tract disorders, however its results should be interpreted with caution, above all based on the parameters used to measure the efficacy. © 2012 Elsevier España, S.L. and SERMEF. All rights reserved.
Introducción La toxina botulínica (TB) es una neurotoxina muy potente, causante de la intoxicación alimentaria conocida como botulismo. Fue aislada por primera vez en 1897 por van Ermengem, y está producida por el Clostridium botulinum, una bacteria grampositiva anaeróbica que se encuentra habitualmente en el suelo y que produce 7 tipos de toxina diferentes inmunológicamente: A, B, C1, D, E, F y G. Es la toxina de origen natural más potente que se conoce. Hasta la fecha, las 2 toxinas de uso clínico actual son las tipo A y B, aunque la tipo A es más potente y tiene un efecto más duradero. Actúa provocando un bloqueo neuromuscular presináptico, ocasionando debilidad muscular selectiva y reversible durante un periodo de varios meses al ser inyectada localmente en el músculo. Sus primeras aplicaciones en urología datan de la década de los 801 , siendo su primera aplicación en los pacientes con disinergia vesicoesfinteriana (DVE). También se ha utilizado para tratar la hiperactividad del detrusor neurogénica, hiperactividad del detrusor idiopática, síndromes de frecuencia y urgencia, disfunciones de vaciado, dolor pélvico crónico, prostatitis crónica (tipo iiiB), cistitis intersticial e hiperplasia benigna de próstata. Actualmente la inyección de TB en el esfínter urinario se utiliza principalmente en DVE, disfunciones de vaciado, retenciones urinarias asociada a inyección en detrusor para evitar retenciones y en el dolor pélvico crónico. Clásicamente para la inyección en esfínter se ha utilizado la vía uretroscópica, más familiar para los urólogos1---5 o la transperineal con guía electromiográfica que es más utilizada por los rehabilitadores6,7 según las preferencias del facultativo. En las mujeres también está descrita la vía parauretral6 . En este trabajo presentamos la experiencia de nuestro centro en la inyección de la TB, proponiendo como alternativas novedosas a las vías de administración ya descritas, la inyección transrectal en los varones y la transvaginal en las mujeres.
eran candidatos o habían rechazado el cateterismo limpio intermitente (CLI) o bien, habían rechazado la esfinterotomía. La dosis de TB (Botox® , 100 U/vial, Allergan Inc., Irvine, CA, EE. UU.) inyectada osciló entre 50 y 200 U diluidas en 4 ml de suero fisiológico. Se utilizaron 4 técnicas diferentes de inyección: transuretral, parameatal en mujeres, transrectal en varones y transvaginal. La administración transuretral se efectuó bajo control uretroscópico, identificando la uretra membranosa e inyectando la dilución repartida en 4 puntos cardinales: a las 3, 6, 9 y 12 h. Este procedimiento requirió de anestesia general, raquídea o sedación y fue necesaria la vigilancia anestésica para prevenir la aparición de crisis de disreflexia autonómica en los pacientes con lesiones medulares altas. Tras la inyección se mantuvo sonda uretral las 24 h. La inyección parameatal o transvulvar se realizó de forma ambulatoria. Se colocó a la paciente en posición de litotomía y se administró anestesia tópica mediante lidocaína en spray. Con una aguja de 27G y 37 mm de longitud que permite control EMG, se realizaron 2 punciones parameatales, a las 2 y a las 10 h. Se solicitó a la paciente colaboración pidiendo que contrajese el esfínter escuchando la crepitación típica cuando la aguja estaba correctamente situada. Una vez identificado el esfínter se inyectó la dilución repartida en ambas punciones. La inyección transrectal (fig. 1) también se realizó de forma ambulatoria. La preparación previa fue similar a la de una biopsia de próstata. Para el control del dolor operatorio se utilizó petidina endovenosa. Como profilaxis antibiótica se administró una dosis de tobramicina 100 mg endovenosa 30 min antes de la inyección, seguida de
Material y método Revisamos retrospectivamente los historiales clínicos de 20 pacientes, 10 varones y 10 mujeres con distintos tipos de disfunciones del tracto urinario inferior (DVE, micción no coordinada, acontractilidad del detrusor e hiperactividad del detrusor) inyectados en nuestro servicio entre diciembre de 2003 y junio de 2011. Todos los pacientes eran refractarios a bloqueadores alfa y relajantes de fibra estriada, no
Figura 1
Inyección transrectal.
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G. Morales Solchaga et al
Figura 2
Inyección transvaginal.
ciprofloxacino 500 mg cada 12 h vía oral durante 72 h. Se localizó el esfínter con ecografía transrectal ayudados de la introducción de lubricante intrauretral o de una sonda uretral. Una vez localizado se inyectó (mediante una aguja de punción de 18G, de 25 cm de longitud) la dilución a ambos lados del esfínter (fig. 1). El procedimiento transvaginal (fig. 2) se realizó de forma similar a la vía transrectal en los varones, utilizando la misma pauta de analgesia y profilaxis antibiótica. Ecográficamente se localizó el cuello vesical y se inyectó la dilución a cada lado. Se evaluó el dolor postoperatorio al finalizar el procedimiento mediante una escala analógica con puntuaciones de 0 a 10. Consideramos la inyección eficaz cuando el paciente estaba satisfecho con el resultado y se cumplía uno de los siguientes criterios: a) pacientes en retención que recuperaban la micción espontánea bien por contracción del detrusor o por prensa abdominal; b) en aquellos pacientes con residuos altos, una reducción del 50% del residuo posmiccional (RPM); c) descenso en el número de CLI del 50% respecto a los valores previos; y d) ausencia de retenciones urinarias en los pacientes en los que la inyección en esfínter se hizo de forma simultánea a detrusor.
Resultados Las características de los pacientes, así como los resultados obtenidos quedan reflejados en la tabla 1. De los 20 pacientes, 10 eran varones y 10 mujeres con una media de edad de 45,9 a˜ nos (23,76). Once pacientes (55%) presentaban lesión neuropática y en 9 (45%) la etiología era idiopática. Por afecciones, 7 pacientes (35%) padecían DVE, 4 (20%) acontractilidad del detrusor, 4 (20%) micción no coordinada, 4 (20%) hiperactividad del detrusor y un paciente (5%) disinergia detrusor-esfínter interno. La vía de inyección utilizada fue parameatal en 8 pacientes (40%), transuretral en 6 (30%), transrectal en 5 (25%) y transvaginal en uno (5%). La tasa de éxito según los criterios clínicos establecidos fue del 55% (11 pacientes). Por afecciones, el porcentaje de éxito fue: 28,57% (2 pacientes) en DVE, 50% en acontractilidad del detrusor (2 pacientes), 75% en micción no coordinada (3 pacientes) y 100% (4 pacientes) en
hiperactividad del detrusor, en la que la inyección en esfínter se realizó asociada a inyección en detrusor para evitar retenciones. La paciente con disinergia detrusor-esfínter interno no respondió. Según la vía de inyección fueron eficaces el 16,66% de las inyecciones transuretrales (un paciente), el 87,5% de las parameatales (7 pacientes), el 60% de las transrectales (3 pacientes) y la única paciente transvaginal no fue eficaz. La duración del efecto osciló entre los 3 y 7 meses (media: 4,1 meses). Dos pacientes con micción no coordinada recuperaron la micción normal sin necesidad de reinyección. Seis de los pacientes no respondedores (60%) repitieron la inyección sin éxito. De los respondedores 2 han repetido la inyección, 3 están pendientes de reinyectar, en 2 el efecto persiste en este momento y una paciente ha rechazado la reinyección por incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) transitoria tras la administración. La tolerancia al dolor, en aquellos pacientes en los que la técnica se realizó sin anestesia (parameatal, transrectal y transvaginal) fue óptima, con puntuaciones inferiores a 4/10 en la escala analógica de dolor en todos los casos. Hemos registrado complicaciones en 5 de los 20 pacientes (25%), todas ellas menores a excepción de un caso de sepsis urinaria (en el contexto de la litotricia vesical mecánica en el mismo acto quirúrgico). El resto fueron 2 infecciones urinarias leves tratadas con antibioterapia ambulatoria, un caso leve de rectorragia que no requirió ingreso y un caso de IUE que condicionó a la paciente a no repetir el procedimiento. Al analizar las complicaciones por vía de inyección encontramos una infección urinaria y la sepsis urinaria (en el contexto de litotricia vesical mecánica asociada en el mismo acto quirúrgico) al utilizar el abordaje transuretral (33,33%), una infección urinaria y un caso de IUE en la parameatal (25%) y una rectorragia leve al utilizar la vía transrectal (20%). La inyección transvaginal no registró incidencias.
Discusión La utilización de la TB en afección urológica data de 1988 cuando Dykstra et al. presentaron su serie de inyección en esfínter urinario para el tratamiento de la DVE1 . Desde entonces, las indicaciones de la TB en el esfínter se han ampliado a distintos tipos de disfunciones de vaciado como la arreflexia del detrusor, retención urinaria crónica, micción no coordinada, en vejigas hiperactivas asociada a inyección en detrusor para evitar retenciones y en el dolor pélvico crónico3,6 . Hoy en día la TB es una opción terapéutica cuando no ha sido efectivo el tratamiento médico, el CLI, en aquellos casos en los que el paciente no desea una esfinterotomía definitiva. También puede ser útil para dar una solución temporal al problema de pacientes con DVE que son candidatos a esfinterotomía, de tal forma que pueden ver los resultados de la misma y aceptarla más fácilmente. Los pacientes con EM que padecen con frecuencia DVE pueden ser otros buenos candidatos por la evolución variable de su enfermedad. El objetivo de la inyección de la toxina en el esfínter es producir una esfinterotomía química reversible, disminuyendo la resistencia uretral y la presión de detrusor de escape y obteniendo una menor presión intravesical durante el vaciado que permita reducir el residuo posmiccional
Características y resultados
Sexo
Edad
Clínica
Disfunción
Etiología
Vía
Dosis
Éxito
Duración (meses)
Complicaciones
Repite
V V V V V V V M M M M M M M M V V M V M
42 63 45 35 33 23 43 31 76 60 57 48 66 65 54 30 35 53 26 33
DV + IUU DV + IUU DV + IUU DV DV, RAO DV DV RAO DV DV RAO DV IUU DV + IUU DV RAO DV + IUU DV DV DV DV DV RAO
DVE DVE DVE DVE DVE, MNC DVE DVE Acontractilidad Acontractilidad Acontractilidad Acontractilidad HD HD HD MNC HAV MNC MNC MNC MNC DVEI
LM T10 LM D6 Mielitis transversa LM D3 Médula anclada L5-S1 LM C4 Tumor medular D4-D6 LM S2 Idiopático Estenosis canal Idiopático Idiopático Parkinson Idiopático Idiopático Idiopático EM Idiopático Idiopático Idiopático
UR UR TR UR TR UR UR PU PU PU PU DET + PU DET + PU DET + PU DET + PU TR TR PU TR TV
100-200 100 100 100-100 100-200 200 100/150 100-200 200 200 150 100 + 50 200 + 50 150-50 150-50 200-200-200-200 100-200 200 200 150/150 + 50EE
No No Sí No No Sí No No Sí Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No
3 3 3 3 Una semana y sigue Una semana y sigue Un mes y sigue 6 7 4 4 -
No No No ITU No Sepsis No No ITU IUE No No No No No No Rectorragia No No No
Sí No Pendiente Sí Sí Pendiente Sí Sí No No No
Pendiente Sí Sí No No Sí
Inyección de toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados
Tabla 1
DET: inyección en detrusor; DV: disfunción de vaciado; DVE: disinergia vesicoesfinteriana; DVEI: disinergia vesical-esfínter interno; EM: esclerosis múltiple; HD: hiperactividad del detrusor; ITU: infección urinaria; IUE: incontinencia urinaria de esfuerzo; IUU: incontinencia urinaria de urgencia; LM: lesión medular; M: mujer; MNC: micción no coordinada; PU: parauretral; TR: transrectal; TV: transvaginal; RAO: retención aguda de orina; UR: uretroscópica; V: varón.
7
8 disminuyendo así el riesgo de da˜ no del tracto urinario superior. Otros objetivos que se persiguen son reducir el número de cateterismos en aquellos pacientes que se autosondan de crisis de disreflexia autonómica y de infecciones. La tasa de éxito publicada para la inyección de TB es elevada y oscila entre el 59 y el 91%1---5,7 , encontrando únicamente 2 trabajos con resultados insatisfactorios. Existen solo 2 estudios doble ciego y controlados con placebo8 , siendo la mayoría de los trabajos prospectivos o series de casos que incluyen un número escaso de pacientes, lo que limita la potencia de sus resultados. Además, la variedad de protocolos utilizados en cuanto a la vía de administración, dosis utilizada, tipo de TB, dilución de la misma, y parámetros para evaluar su eficacia hacen que los resultados sean difícilmente extrapolables. La eficacia en nuestra serie ha sido del 55%, inferior a la comunicada por la mayoría de los autores. Estos resultados pueden deberse a los criterios que hemos seguido para considerar la inyección efectiva, que han sido principalmente clínicos en cuanto a satisfacción y mejoría subjetiva. En la mayor parte de los artículos publicados se han utilizado parámetros urodinámicos objetivos (presión de detrusor de apertura, presión del detrusor durante el vaciado, residuo posmiccional, mejoría flujométrica), para definir el éxito de la inyección y han encontrado resultados significativos al compararlos antes y después de la administración1---3,5,7 . El problema surge ante la discrepancia entre la mejoría de los parámetros urodinámicos y la mejoría clínica experimentada subjetivamente por el paciente. Esta discordancia ya descrita por Kuo5 , nos hace suponer que los resultados de nuestra serie habrían mejorado sensiblemente y se asemejarían a los publicados, de haber utilizado parámetros urodinámicos para medir la eficacia. Debemos reflexionar sobre las causas de nuestra alta tasa de fracasos. Podría estar relacionada con una mala selección de los pacientes en los cuales puede existir afección asociada (disinergia detrusor esfínter interno, HBP, estenosis uretral o fibrosis del esfínter interno), técnica defectuosa (ubicación incorrecta de la punción, bien superficial o fuera del esfínter, dilución excesiva o insuficiente o preparación incorrecta de la TB), dosis insuficiente o expectativas equivocadas (del paciente o del médico)4 . Las vías utilizadas para la inyección de TB en el esfínter clásicamente han sido 2: la transuretral y la transperineal con control EMG. No hay evidencia hasta el momento de una superioridad terapéutica de una vía sobre la otra. La vía transuretral (la más familiar para los urólogos) presenta como ventaja la visión directa del esfínter, y por lo tanto, mayor precisión de la inyección. Sin embargo, es dolorosa y requiere sedación, anestesia general o raquídea, precisa mantener la sonda uretral 24 h y en pacientes con lesiones medulares altas es especialmente importante la vigilancia anestésica de la aparición de crisis de disreflexia autonómica1---5 . Muchos autores han abandonado el abordaje endoscópico en las mujeres, debido a la sencillez de la inyección parameatal6 . Nosotros así lo hemos constatado y en nuestra serie todas las mujeres han sido inyectadas parameatalmente. La inyección transperineal es una técnica más utilizada por los rehabilitadores y puede guiarse por EMG o por tacto rectal. Presenta menor tasa de disreflexia autonómica y no precisa de anestesia general ni de sonda uretral. Por
G. Morales Solchaga et al el contrario, es una técnica menos precisa y los urólogos no estamos familiarizados con ella6,7 . Nosotros hemos utilizado para la inyección en los varones la vía transrectal ecodirigida. Es una técnica que hasta el momento no nos consta haya sido empleada por ningún autor ni está reflejada en la literatura para la inyección de TB en el esfínter, aunque sí que ha sido utilizada para la inyección de TB en la próstata. Tampoco la inyección transvaginal ecodirigida está descrita en la literatura para la inyección de TB en el cuello vesical. Estas 2 técnicas son, en nuestro parecer, sencillas de realizar para urólogos habituados a la ecografía transrectal/transvaginal y son procedimientos ambulatorios, precisos, y que no requieren de anestesia ni de ingreso hospitalario para su realización. No hay consenso ni protocolos en cuanto a la dosis de TB que debe ser inyectada en el esfínter. En los trabajos publicados se han utilizado dosis que van desde las 20 U de TB a las 250 U1,3,6,8,9 ,incluso un autor ha llegado a inyectar 300 U en ni˜ nos con DVE. Hay estudios que comparan diferentes dosis, pero no han encontrado diferencias significativas en la tasa global de éxito1 . Sin embargo, sí que se sugiere que para el tratamiento de pacientes con DVE o micciones no coordinadas serían necesarias al menos 100 U, mientras que en los casos de acontractilidad del detrusor bastarían 50 U para un resultado satisfactorio. En nuestra serie hemos utilizado dosis de entre 50 y 200 U de TB. A todas las pacientes que inyectamos TB en el esfínter asociada a inyección en detrusor por hiperactividad se les inyectaron 50 U y en el 100% de los casos hemos obtenido resultados satisfactorios, ya que ninguna mujer desarrolló retención urinaria. En el resto de afecciones hemos inyectado dosis iniciales de 100 y 200 U. Aunque hemos obtenido repuestas y fracasos administrando 100 y 200 U nuestra apreciación subjetiva (no disponemos de suficientes pacientes para realizar un análisis estadístico) es de un mayor éxito al utilizar dosis más elevadas. También cabe destacar que de entre aquellos pacientes que no respondieron con 100 U y repitieron inyección con 200 U no respondió ninguno. El efecto clínico de la TB en el esfínter se inicia a los 7 días de la inyección, y suele durar entre 3 y 6 meses1,3,6,8,9 , sin embargo, tratamientos repetidos parecen tener eficacia acumulativa alcanzando los 9-13 meses de duración. Las reinyecciones son necesarias para mantener la eficacia terapéutica, lo que plantea dudas sobre su utilidad en las lesiones crónicas establecidas que se beneficiarían de una esfinterotomía tradicional. En nuestros pacientes respondedores la duración del efecto es similar a la literatura con un rango de entre 3 y 7 meses y hemos observado, al igual que Schurch et al.10 , que los tratamientos repetidos aumentan la duración del efecto, ya que uno de nuestros pacientes que ha sido inyectado en 5 ocasiones a prolongado el efecto de los 3 meses de la primera inyección a los 7 de la cuarta. Sorprendentemente en 2 de nuestros pacientes (2 mujeres con micción no coordinada de origen idiopático de 53 y 54 a˜ nos) el efecto subjetivo de la TB se ha prolongado más allá de los 6 meses y continúa hasta el día de hoy. Estas mujeres no tienen actualmente problemas de vaciado ni han entrado en retención. Esto sugiere que la TB podría alterar la dinámica miccional regulando la liberación de neurotransmisores de forma crónica o induciendo cierta plasticidad neuronal, pero hacen falta más estudios sobre los efectos a largo plazo de la TB en la unión neuromuscular para expli-
Inyección de toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados car el porqué de este efecto, que por otra parte también ha sido descrito en otros trabajos3 . La inyección de TB en esfínter urinario es una técnica segura y así lo confirma la baja tasa de complicaciones publicada en la literatura y su carácter leve1---9,11 : astenia y debilidad muscular transitoria, infección urinaria, hematuria autolimitada e IUE secundaria a la inyección. Nosotros hemos registrado la primera complicación grave comunicada hasta el momento: una sepsis de origen urinario en un paciente tetrapléjico tras inyección uretroscópica, aunque hay que recalcar que en el mismo acto quirúrgico se realizó una litotricia vesical con litotriptor mecánico, lo que a˜ nadía morbilidad al procedimiento. También hemos registrado 2 infecciones urinarias no complicadas tratadas con antibioterapia oral ambulatoria, una rectorragia leve y autolimitada, que no requirió ingreso en un paciente inyectado transrectalmente y un caso de IUE que condicionó el abandono de las inyecciones por la paciente pese a cumplir criterios de éxito. Por lo tanto, excluyendo el caso de la sepsis por sus excepcionales características no hemos registrado complicaciones importantes ni con las vías clásicas ni con las alternativas novedosas a estas vías que presentamos. Pese a la seguridad de esta técnica, reflejada en la baja tasa de complicaciones observada, la eficacia global es limitada (55%) y de corta duración (4,1 meses). A pesar de los buenos resultados iniciales descritos en la literatura, desde la primera comunicación de la técnica en 1988 únicamente se han publicado algo más de 40 artículos que engloban alrededor de 400 pacientes tratados. Si lo comparamos con la gran aceptación de la inyección de TB en detrusor (más de 250 artículos con más de 4.000 pacientes tratados desde 2002) deducimos que la inyección de TB en el esfínter es en general menos efectiva y duradera en el tiempo, lo que hace que sea una técnica poco atractiva para el urólogo y el paciente.
Conclusiones Actualmente la inyección de TB en el esfínter urinario es una alternativa de tratamiento en aquellos pacientes con disfunciones de vaciado refractarios al tratamiento médico convencional, CLI o cuando el paciente rechaza la esfinterotomía. Las vías transrectal y transvaginal ecodirigidas son factibles y seguras para la inyección de TB en el esfínter urinario. No existe en el presente, consenso sobre qué vía utilizar para su inyección, la dosis, la dilución ni los parámetros para valorar su eficacia. Los resultados exitosos de la inyección de TB en el esfínter urinario deben ser interpretados con cautela, ya que en muchas ocasiones las mejorías en parámetros urodinámicos no se corresponden con la mejoría clínica subjetiva del paciente.
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Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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PALABRAS CLAVE Toxina botulínica; Esfínter urinario; Disfunción de vaciado
KEYWORDS Botulinum toxin; Urethral sphincter; Voiding dysfunction
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Resumen Objetivo: Presentamos la experiencia de nuestro centro con la inyección de la toxina botulínica tipo A (TB) en el esfínter urinario de los pacientes con disfunción de vaciado. Material y método: Se inyectó TB en el esfínter urinario a 20 pacientes entre diciembre de 2003 y agosto de 2011 para el tratamiento de distintas disfunciones de vaciado refractarias a tratamiento convencional. Se utilizaron 4 vías de inyección: transuretral, parameatal en mujeres, transrectal en varones y transvaginal. Las dosis utilizadas oscilaron entre 50 y 200 U. Resultados: Obtuvimos resultados satisfactorios en 11 pacientes (55%) según criterios clínicos. La duración del efecto osciló entre los 3 y 7 meses. No registramos complicaciones significativas relacionadas con la inyección, y la tolerancia al dolor fue buena. Conclusiones: La inyección de TB en el esfínter urinario es una técnica segura y eficaz para el tratamiento de diversos trastornos del tracto urinario inferior, pero sus resultados deben interpretarse cautelosamente, sobre todo en función de los parámetros utilizados para medir la eficacia. © 2012 Elsevier España, S.L. y SERMEF. Todos los derechos reservados.
The use of botulinum toxin in urinary sphincter: Experience and outcomes Abstract Objective: We present the experience of our center with the injection of type A botulinum toxin (BT) in urinary sphincter in patients with voiding dysfunction. Material and methods: BT was injected in the urinary sphincter of 20 patients between December 2003 and August 2011 in order to treat different voiding dysfunctions refractory to conventional treatment. Four injection methods were used: transurethral, paraurethral, transrectal and transvaginal. The doses used ranged from 50 to 200 units.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Morales Solchaga).
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Results: Satisfactory outcomes were obtained in 11 patients (55%) according to the clinical criteria. The effect lasted from 3 to 7 months. No major complications were registered and pain tolerance was good. Conclusions: The injection of BT in the urinary sphincter is safe and effective for the treatment of different lower urinary tract disorders, however its results should be interpreted with caution, above all based on the parameters used to measure the efficacy. © 2012 Elsevier España, S.L. and SERMEF. All rights reserved.
Introducción La toxina botulínica (TB) es una neurotoxina muy potente, causante de la intoxicación alimentaria conocida como botulismo. Fue aislada por primera vez en 1897 por van Ermengem, y está producida por el Clostridium botulinum, una bacteria grampositiva anaeróbica que se encuentra habitualmente en el suelo y que produce 7 tipos de toxina diferentes inmunológicamente: A, B, C1, D, E, F y G. Es la toxina de origen natural más potente que se conoce. Hasta la fecha, las 2 toxinas de uso clínico actual son las tipo A y B, aunque la tipo A es más potente y tiene un efecto más duradero. Actúa provocando un bloqueo neuromuscular presináptico, ocasionando debilidad muscular selectiva y reversible durante un periodo de varios meses al ser inyectada localmente en el músculo. Sus primeras aplicaciones en urología datan de la década de los 801 , siendo su primera aplicación en los pacientes con disinergia vesicoesfinteriana (DVE). También se ha utilizado para tratar la hiperactividad del detrusor neurogénica, hiperactividad del detrusor idiopática, síndromes de frecuencia y urgencia, disfunciones de vaciado, dolor pélvico crónico, prostatitis crónica (tipo iiiB), cistitis intersticial e hiperplasia benigna de próstata. Actualmente la inyección de TB en el esfínter urinario se utiliza principalmente en DVE, disfunciones de vaciado, retenciones urinarias asociada a inyección en detrusor para evitar retenciones y en el dolor pélvico crónico. Clásicamente para la inyección en esfínter se ha utilizado la vía uretroscópica, más familiar para los urólogos1---5 o la transperineal con guía electromiográfica que es más utilizada por los rehabilitadores6,7 según las preferencias del facultativo. En las mujeres también está descrita la vía parauretral6 . En este trabajo presentamos la experiencia de nuestro centro en la inyección de la TB, proponiendo como alternativas novedosas a las vías de administración ya descritas, la inyección transrectal en los varones y la transvaginal en las mujeres.
eran candidatos o habían rechazado el cateterismo limpio intermitente (CLI) o bien, habían rechazado la esfinterotomía. La dosis de TB (Botox® , 100 U/vial, Allergan Inc., Irvine, CA, EE. UU.) inyectada osciló entre 50 y 200 U diluidas en 4 ml de suero fisiológico. Se utilizaron 4 técnicas diferentes de inyección: transuretral, parameatal en mujeres, transrectal en varones y transvaginal. La administración transuretral se efectuó bajo control uretroscópico, identificando la uretra membranosa e inyectando la dilución repartida en 4 puntos cardinales: a las 3, 6, 9 y 12 h. Este procedimiento requirió de anestesia general, raquídea o sedación y fue necesaria la vigilancia anestésica para prevenir la aparición de crisis de disreflexia autonómica en los pacientes con lesiones medulares altas. Tras la inyección se mantuvo sonda uretral las 24 h. La inyección parameatal o transvulvar se realizó de forma ambulatoria. Se colocó a la paciente en posición de litotomía y se administró anestesia tópica mediante lidocaína en spray. Con una aguja de 27G y 37 mm de longitud que permite control EMG, se realizaron 2 punciones parameatales, a las 2 y a las 10 h. Se solicitó a la paciente colaboración pidiendo que contrajese el esfínter escuchando la crepitación típica cuando la aguja estaba correctamente situada. Una vez identificado el esfínter se inyectó la dilución repartida en ambas punciones. La inyección transrectal (fig. 1) también se realizó de forma ambulatoria. La preparación previa fue similar a la de una biopsia de próstata. Para el control del dolor operatorio se utilizó petidina endovenosa. Como profilaxis antibiótica se administró una dosis de tobramicina 100 mg endovenosa 30 min antes de la inyección, seguida de
Material y método Revisamos retrospectivamente los historiales clínicos de 20 pacientes, 10 varones y 10 mujeres con distintos tipos de disfunciones del tracto urinario inferior (DVE, micción no coordinada, acontractilidad del detrusor e hiperactividad del detrusor) inyectados en nuestro servicio entre diciembre de 2003 y junio de 2011. Todos los pacientes eran refractarios a bloqueadores alfa y relajantes de fibra estriada, no
Figura 1
Inyección transrectal.
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G. Morales Solchaga et al
Figura 2
Inyección transvaginal.
ciprofloxacino 500 mg cada 12 h vía oral durante 72 h. Se localizó el esfínter con ecografía transrectal ayudados de la introducción de lubricante intrauretral o de una sonda uretral. Una vez localizado se inyectó (mediante una aguja de punción de 18G, de 25 cm de longitud) la dilución a ambos lados del esfínter (fig. 1). El procedimiento transvaginal (fig. 2) se realizó de forma similar a la vía transrectal en los varones, utilizando la misma pauta de analgesia y profilaxis antibiótica. Ecográficamente se localizó el cuello vesical y se inyectó la dilución a cada lado. Se evaluó el dolor postoperatorio al finalizar el procedimiento mediante una escala analógica con puntuaciones de 0 a 10. Consideramos la inyección eficaz cuando el paciente estaba satisfecho con el resultado y se cumplía uno de los siguientes criterios: a) pacientes en retención que recuperaban la micción espontánea bien por contracción del detrusor o por prensa abdominal; b) en aquellos pacientes con residuos altos, una reducción del 50% del residuo posmiccional (RPM); c) descenso en el número de CLI del 50% respecto a los valores previos; y d) ausencia de retenciones urinarias en los pacientes en los que la inyección en esfínter se hizo de forma simultánea a detrusor.
Resultados Las características de los pacientes, así como los resultados obtenidos quedan reflejados en la tabla 1. De los 20 pacientes, 10 eran varones y 10 mujeres con una media de edad de 45,9 a˜ nos (23,76). Once pacientes (55%) presentaban lesión neuropática y en 9 (45%) la etiología era idiopática. Por afecciones, 7 pacientes (35%) padecían DVE, 4 (20%) acontractilidad del detrusor, 4 (20%) micción no coordinada, 4 (20%) hiperactividad del detrusor y un paciente (5%) disinergia detrusor-esfínter interno. La vía de inyección utilizada fue parameatal en 8 pacientes (40%), transuretral en 6 (30%), transrectal en 5 (25%) y transvaginal en uno (5%). La tasa de éxito según los criterios clínicos establecidos fue del 55% (11 pacientes). Por afecciones, el porcentaje de éxito fue: 28,57% (2 pacientes) en DVE, 50% en acontractilidad del detrusor (2 pacientes), 75% en micción no coordinada (3 pacientes) y 100% (4 pacientes) en
hiperactividad del detrusor, en la que la inyección en esfínter se realizó asociada a inyección en detrusor para evitar retenciones. La paciente con disinergia detrusor-esfínter interno no respondió. Según la vía de inyección fueron eficaces el 16,66% de las inyecciones transuretrales (un paciente), el 87,5% de las parameatales (7 pacientes), el 60% de las transrectales (3 pacientes) y la única paciente transvaginal no fue eficaz. La duración del efecto osciló entre los 3 y 7 meses (media: 4,1 meses). Dos pacientes con micción no coordinada recuperaron la micción normal sin necesidad de reinyección. Seis de los pacientes no respondedores (60%) repitieron la inyección sin éxito. De los respondedores 2 han repetido la inyección, 3 están pendientes de reinyectar, en 2 el efecto persiste en este momento y una paciente ha rechazado la reinyección por incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) transitoria tras la administración. La tolerancia al dolor, en aquellos pacientes en los que la técnica se realizó sin anestesia (parameatal, transrectal y transvaginal) fue óptima, con puntuaciones inferiores a 4/10 en la escala analógica de dolor en todos los casos. Hemos registrado complicaciones en 5 de los 20 pacientes (25%), todas ellas menores a excepción de un caso de sepsis urinaria (en el contexto de la litotricia vesical mecánica en el mismo acto quirúrgico). El resto fueron 2 infecciones urinarias leves tratadas con antibioterapia ambulatoria, un caso leve de rectorragia que no requirió ingreso y un caso de IUE que condicionó a la paciente a no repetir el procedimiento. Al analizar las complicaciones por vía de inyección encontramos una infección urinaria y la sepsis urinaria (en el contexto de litotricia vesical mecánica asociada en el mismo acto quirúrgico) al utilizar el abordaje transuretral (33,33%), una infección urinaria y un caso de IUE en la parameatal (25%) y una rectorragia leve al utilizar la vía transrectal (20%). La inyección transvaginal no registró incidencias.
Discusión La utilización de la TB en afección urológica data de 1988 cuando Dykstra et al. presentaron su serie de inyección en esfínter urinario para el tratamiento de la DVE1 . Desde entonces, las indicaciones de la TB en el esfínter se han ampliado a distintos tipos de disfunciones de vaciado como la arreflexia del detrusor, retención urinaria crónica, micción no coordinada, en vejigas hiperactivas asociada a inyección en detrusor para evitar retenciones y en el dolor pélvico crónico3,6 . Hoy en día la TB es una opción terapéutica cuando no ha sido efectivo el tratamiento médico, el CLI, en aquellos casos en los que el paciente no desea una esfinterotomía definitiva. También puede ser útil para dar una solución temporal al problema de pacientes con DVE que son candidatos a esfinterotomía, de tal forma que pueden ver los resultados de la misma y aceptarla más fácilmente. Los pacientes con EM que padecen con frecuencia DVE pueden ser otros buenos candidatos por la evolución variable de su enfermedad. El objetivo de la inyección de la toxina en el esfínter es producir una esfinterotomía química reversible, disminuyendo la resistencia uretral y la presión de detrusor de escape y obteniendo una menor presión intravesical durante el vaciado que permita reducir el residuo posmiccional
Características y resultados
Sexo
Edad
Clínica
Disfunción
Etiología
Vía
Dosis
Éxito
Duración (meses)
Complicaciones
Repite
V V V V V V V M M M M M M M M V V M V M
42 63 45 35 33 23 43 31 76 60 57 48 66 65 54 30 35 53 26 33
DV + IUU DV + IUU DV + IUU DV DV, RAO DV DV RAO DV DV RAO DV IUU DV + IUU DV RAO DV + IUU DV DV DV DV DV RAO
DVE DVE DVE DVE DVE, MNC DVE DVE Acontractilidad Acontractilidad Acontractilidad Acontractilidad HD HD HD MNC HAV MNC MNC MNC MNC DVEI
LM T10 LM D6 Mielitis transversa LM D3 Médula anclada L5-S1 LM C4 Tumor medular D4-D6 LM S2 Idiopático Estenosis canal Idiopático Idiopático Parkinson Idiopático Idiopático Idiopático EM Idiopático Idiopático Idiopático
UR UR TR UR TR UR UR PU PU PU PU DET + PU DET + PU DET + PU DET + PU TR TR PU TR TV
100-200 100 100 100-100 100-200 200 100/150 100-200 200 200 150 100 + 50 200 + 50 150-50 150-50 200-200-200-200 100-200 200 200 150/150 + 50EE
No No Sí No No Sí No No Sí Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No
3 3 3 3 Una semana y sigue Una semana y sigue Un mes y sigue 6 7 4 4 -
No No No ITU No Sepsis No No ITU IUE No No No No No No Rectorragia No No No
Sí No Pendiente Sí Sí Pendiente Sí Sí No No No
Pendiente Sí Sí No No Sí
Inyección de toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados
Tabla 1
DET: inyección en detrusor; DV: disfunción de vaciado; DVE: disinergia vesicoesfinteriana; DVEI: disinergia vesical-esfínter interno; EM: esclerosis múltiple; HD: hiperactividad del detrusor; ITU: infección urinaria; IUE: incontinencia urinaria de esfuerzo; IUU: incontinencia urinaria de urgencia; LM: lesión medular; M: mujer; MNC: micción no coordinada; PU: parauretral; TR: transrectal; TV: transvaginal; RAO: retención aguda de orina; UR: uretroscópica; V: varón.
7
8 disminuyendo así el riesgo de da˜ no del tracto urinario superior. Otros objetivos que se persiguen son reducir el número de cateterismos en aquellos pacientes que se autosondan de crisis de disreflexia autonómica y de infecciones. La tasa de éxito publicada para la inyección de TB es elevada y oscila entre el 59 y el 91%1---5,7 , encontrando únicamente 2 trabajos con resultados insatisfactorios. Existen solo 2 estudios doble ciego y controlados con placebo8 , siendo la mayoría de los trabajos prospectivos o series de casos que incluyen un número escaso de pacientes, lo que limita la potencia de sus resultados. Además, la variedad de protocolos utilizados en cuanto a la vía de administración, dosis utilizada, tipo de TB, dilución de la misma, y parámetros para evaluar su eficacia hacen que los resultados sean difícilmente extrapolables. La eficacia en nuestra serie ha sido del 55%, inferior a la comunicada por la mayoría de los autores. Estos resultados pueden deberse a los criterios que hemos seguido para considerar la inyección efectiva, que han sido principalmente clínicos en cuanto a satisfacción y mejoría subjetiva. En la mayor parte de los artículos publicados se han utilizado parámetros urodinámicos objetivos (presión de detrusor de apertura, presión del detrusor durante el vaciado, residuo posmiccional, mejoría flujométrica), para definir el éxito de la inyección y han encontrado resultados significativos al compararlos antes y después de la administración1---3,5,7 . El problema surge ante la discrepancia entre la mejoría de los parámetros urodinámicos y la mejoría clínica experimentada subjetivamente por el paciente. Esta discordancia ya descrita por Kuo5 , nos hace suponer que los resultados de nuestra serie habrían mejorado sensiblemente y se asemejarían a los publicados, de haber utilizado parámetros urodinámicos para medir la eficacia. Debemos reflexionar sobre las causas de nuestra alta tasa de fracasos. Podría estar relacionada con una mala selección de los pacientes en los cuales puede existir afección asociada (disinergia detrusor esfínter interno, HBP, estenosis uretral o fibrosis del esfínter interno), técnica defectuosa (ubicación incorrecta de la punción, bien superficial o fuera del esfínter, dilución excesiva o insuficiente o preparación incorrecta de la TB), dosis insuficiente o expectativas equivocadas (del paciente o del médico)4 . Las vías utilizadas para la inyección de TB en el esfínter clásicamente han sido 2: la transuretral y la transperineal con control EMG. No hay evidencia hasta el momento de una superioridad terapéutica de una vía sobre la otra. La vía transuretral (la más familiar para los urólogos) presenta como ventaja la visión directa del esfínter, y por lo tanto, mayor precisión de la inyección. Sin embargo, es dolorosa y requiere sedación, anestesia general o raquídea, precisa mantener la sonda uretral 24 h y en pacientes con lesiones medulares altas es especialmente importante la vigilancia anestésica de la aparición de crisis de disreflexia autonómica1---5 . Muchos autores han abandonado el abordaje endoscópico en las mujeres, debido a la sencillez de la inyección parameatal6 . Nosotros así lo hemos constatado y en nuestra serie todas las mujeres han sido inyectadas parameatalmente. La inyección transperineal es una técnica más utilizada por los rehabilitadores y puede guiarse por EMG o por tacto rectal. Presenta menor tasa de disreflexia autonómica y no precisa de anestesia general ni de sonda uretral. Por
G. Morales Solchaga et al el contrario, es una técnica menos precisa y los urólogos no estamos familiarizados con ella6,7 . Nosotros hemos utilizado para la inyección en los varones la vía transrectal ecodirigida. Es una técnica que hasta el momento no nos consta haya sido empleada por ningún autor ni está reflejada en la literatura para la inyección de TB en el esfínter, aunque sí que ha sido utilizada para la inyección de TB en la próstata. Tampoco la inyección transvaginal ecodirigida está descrita en la literatura para la inyección de TB en el cuello vesical. Estas 2 técnicas son, en nuestro parecer, sencillas de realizar para urólogos habituados a la ecografía transrectal/transvaginal y son procedimientos ambulatorios, precisos, y que no requieren de anestesia ni de ingreso hospitalario para su realización. No hay consenso ni protocolos en cuanto a la dosis de TB que debe ser inyectada en el esfínter. En los trabajos publicados se han utilizado dosis que van desde las 20 U de TB a las 250 U1,3,6,8,9 ,incluso un autor ha llegado a inyectar 300 U en ni˜ nos con DVE. Hay estudios que comparan diferentes dosis, pero no han encontrado diferencias significativas en la tasa global de éxito1 . Sin embargo, sí que se sugiere que para el tratamiento de pacientes con DVE o micciones no coordinadas serían necesarias al menos 100 U, mientras que en los casos de acontractilidad del detrusor bastarían 50 U para un resultado satisfactorio. En nuestra serie hemos utilizado dosis de entre 50 y 200 U de TB. A todas las pacientes que inyectamos TB en el esfínter asociada a inyección en detrusor por hiperactividad se les inyectaron 50 U y en el 100% de los casos hemos obtenido resultados satisfactorios, ya que ninguna mujer desarrolló retención urinaria. En el resto de afecciones hemos inyectado dosis iniciales de 100 y 200 U. Aunque hemos obtenido repuestas y fracasos administrando 100 y 200 U nuestra apreciación subjetiva (no disponemos de suficientes pacientes para realizar un análisis estadístico) es de un mayor éxito al utilizar dosis más elevadas. También cabe destacar que de entre aquellos pacientes que no respondieron con 100 U y repitieron inyección con 200 U no respondió ninguno. El efecto clínico de la TB en el esfínter se inicia a los 7 días de la inyección, y suele durar entre 3 y 6 meses1,3,6,8,9 , sin embargo, tratamientos repetidos parecen tener eficacia acumulativa alcanzando los 9-13 meses de duración. Las reinyecciones son necesarias para mantener la eficacia terapéutica, lo que plantea dudas sobre su utilidad en las lesiones crónicas establecidas que se beneficiarían de una esfinterotomía tradicional. En nuestros pacientes respondedores la duración del efecto es similar a la literatura con un rango de entre 3 y 7 meses y hemos observado, al igual que Schurch et al.10 , que los tratamientos repetidos aumentan la duración del efecto, ya que uno de nuestros pacientes que ha sido inyectado en 5 ocasiones a prolongado el efecto de los 3 meses de la primera inyección a los 7 de la cuarta. Sorprendentemente en 2 de nuestros pacientes (2 mujeres con micción no coordinada de origen idiopático de 53 y 54 a˜ nos) el efecto subjetivo de la TB se ha prolongado más allá de los 6 meses y continúa hasta el día de hoy. Estas mujeres no tienen actualmente problemas de vaciado ni han entrado en retención. Esto sugiere que la TB podría alterar la dinámica miccional regulando la liberación de neurotransmisores de forma crónica o induciendo cierta plasticidad neuronal, pero hacen falta más estudios sobre los efectos a largo plazo de la TB en la unión neuromuscular para expli-
Inyección de toxina botulínica en el esfínter urinario: experiencia y resultados car el porqué de este efecto, que por otra parte también ha sido descrito en otros trabajos3 . La inyección de TB en esfínter urinario es una técnica segura y así lo confirma la baja tasa de complicaciones publicada en la literatura y su carácter leve1---9,11 : astenia y debilidad muscular transitoria, infección urinaria, hematuria autolimitada e IUE secundaria a la inyección. Nosotros hemos registrado la primera complicación grave comunicada hasta el momento: una sepsis de origen urinario en un paciente tetrapléjico tras inyección uretroscópica, aunque hay que recalcar que en el mismo acto quirúrgico se realizó una litotricia vesical con litotriptor mecánico, lo que a˜ nadía morbilidad al procedimiento. También hemos registrado 2 infecciones urinarias no complicadas tratadas con antibioterapia oral ambulatoria, una rectorragia leve y autolimitada, que no requirió ingreso en un paciente inyectado transrectalmente y un caso de IUE que condicionó el abandono de las inyecciones por la paciente pese a cumplir criterios de éxito. Por lo tanto, excluyendo el caso de la sepsis por sus excepcionales características no hemos registrado complicaciones importantes ni con las vías clásicas ni con las alternativas novedosas a estas vías que presentamos. Pese a la seguridad de esta técnica, reflejada en la baja tasa de complicaciones observada, la eficacia global es limitada (55%) y de corta duración (4,1 meses). A pesar de los buenos resultados iniciales descritos en la literatura, desde la primera comunicación de la técnica en 1988 únicamente se han publicado algo más de 40 artículos que engloban alrededor de 400 pacientes tratados. Si lo comparamos con la gran aceptación de la inyección de TB en detrusor (más de 250 artículos con más de 4.000 pacientes tratados desde 2002) deducimos que la inyección de TB en el esfínter es en general menos efectiva y duradera en el tiempo, lo que hace que sea una técnica poco atractiva para el urólogo y el paciente.
Conclusiones Actualmente la inyección de TB en el esfínter urinario es una alternativa de tratamiento en aquellos pacientes con disfunciones de vaciado refractarios al tratamiento médico convencional, CLI o cuando el paciente rechaza la esfinterotomía. Las vías transrectal y transvaginal ecodirigidas son factibles y seguras para la inyección de TB en el esfínter urinario. No existe en el presente, consenso sobre qué vía utilizar para su inyección, la dosis, la dilución ni los parámetros para valorar su eficacia. Los resultados exitosos de la inyección de TB en el esfínter urinario deben ser interpretados con cautela, ya que en muchas ocasiones las mejorías en parámetros urodinámicos no se corresponden con la mejoría clínica subjetiva del paciente.
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Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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