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L’asthme : une maladie épithéliale ?
Rec¸u le : 2 octobre 2013 Accepte´ le : 18 octobre 2013 Disponible en ligne 27 novembre 2013
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Asthma: An epithelial disease? L. Giovannini-Chami*, M. Albertini Pneumo-allergologie pe´diatrique, me´decine pe´diatrique, hoˆpitaux pe´diatriques
E´ditorial
L’asthme : une maladie e´pithe´liale ?
de Nice CHU-Lenval, 57, avenue de la Californie, 06200 Nice, France
1. Introduction L’asthme est de´fini par le Global Initiative for Asthma (GINA) comme une « maladie inflammatoire chronique des voies ae´riennes ». Sa prise en charge the´rapeutique repose sur un arsenal de plus en plus large d’anti-inflammatoires (corticoı¨des inhale´s, antileucotrie`nes, anti-immunoglobulines E (IgE), etc.). Il y a une quinzaine d’anne´e, Holgate et al. [1] commenc¸aient, a` la lumie`re de plusieurs constatations clinicohistologiques, a` proposer un mode`le ne plac¸ant plus la cellule Th2 au cœur de la gene`se de l’asthme. Les constatations cliniques tout d’abord concernaient la varie´te´ des phe´notypes d’asthme. L’atopie affecte jusqu’a` 40 % de la population mais seulement 7 a` 11 % de cette dernie`re l’exprime sous forme d’asthme. Atopie n’est donc pas synonyme d’asthme. La meˆme constatation peut eˆtre faite pour l’allergie respiratoire : seulement 20 a` 50 % des sujets ayant une rhinite allergique pre´sentent e´galement un asthme. De la meˆme manie`re, tous les asthmatiques ne sont pas atopiques. A` l’aˆge adulte en effet, 50 % seulement des asthmatiques sont atopiques alors qu’ils sont 78 % chez l’enfant [2] ; l’asthme du nourrisson est quant a` lui tre`s rarement associe´ a` une atopie et largement viro-induit. La premie`re hypothe`se a donc e´te´ l’intervention de facteurs locaux propres a` la bronche qui interviendraient dans la gene`se de l’asthme. Les constatations histologiques concernaient des biopsies bronchiques d’enfants d’aˆge pre´scolaire montrant des remaniements structurels importants avant meˆme qu’un diagnostic de´finitif d’asthme ait e´te´ pose´ [3]. Ceci sugge´rait que le remodelage pourrait eˆtre un phe´nome`ne pathoge´nique primaire et non pas secondaire a` l’inflammation. Selon ce mode`le, le primum movens serait une sensibilite´ e´pithe´liale au stress avec des me´canismes de re´paration inadapte´s, ce qui * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (L. Giovannini-Chami).
induirait la se´cre´tion de cytokines et facteurs de croissance capables d’induire les remaniements structurels observe´s dans le processus de remodelage [4]. Cette communication privile´gie´e de l’e´pithe´lium avec le me´senchyme sous-jacent correspond a` une re´activation de l’epithelial mesenchyme trophic unit (qui pre´side au de´veloppement de l’arbre respiratoire pendant la vie embryonnaire) avec apparition de marqueurs de transition e´pithe´lio-me´senchymateuse [5].
2. L’e´pithe´lium de l’asthmatique est une barrie`re physique inefficace 2.1. Une structure alte´re´e L’e´pithe´lium respiratoire repre´sente, apre`s l’intestin, la plus large surface du corps en contact avec l’environnement exte´rieur (140 m2 chez l’adulte), au contact de 10 000 litres d’air par jour, potentiellement charge´s d’agents biologiques, chimiques ou physiques nocifs. L’e´pithe´lium respiratoire est constitue´ de manie`re a` pouvoir offrir une de´fense efficace aux agressions. Le premier e´le´ment de cette de´fense est le tapis muco-ciliaire capable d’induire la remonte´e du mucus graˆce a` l’action coordonne´e des cellules e´pithe´liales cilie´es. Le deuxie`me e´le´ment correspond a` la structure extreˆmement jointive de cet e´pithe´lium graˆce aux jonctions serre´es mais e´galement aux desmosomes, et aux he´midesmosomes. Chez les sujets asthmatiques, il existe des preuves in vivo et in vitro d’une alte´ration de la fonction de « barrie`re physique » de cet e´pithe´lium. Initialement, la desquamation e´pithe´liale observe´e sur les pre´le`vements bronchoscopiques de sujets asthmatiques avait e´te´ interpre´te´e comme arte´factuelle et inhe´rente a` la technique de pre´le`vement. Depuis, des e´tudes ont montre´ l’alte´ration des jonctions serre´es sur des biopsies re´alise´es chez des sujets asthmatiques. Ces alte´rations persistent sur des cultures primaires diffe´rencie´es d’e´pithe´lium bronchique entraıˆnant une perme´abilite´ accrue aux
0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.003 Archives de Pe´diatrie 2014;21:3-6
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L. Giovannini-Chami, M. Albertini
macromole´cules et a` la fume´e de tabac [6]. Cette perme´abilite´ e´pithe´liale accrue serait donc une proprie´te´ intrinse`que de l’e´pithe´lium de l’asthmatique majore´e par des facteurs environnementaux comme les allerge`nes avec activite´ prote´olytique (acariens) ou encore les virus respiratoires. Le tapis muco-ciliaire est quant a` lui peu efficient du fait de l’action de´le´te`re de l’interleukine-13 (IL-13) qui induit une me´taplasie e´pithe´liale avec augmentation du nombre de cellules a` mucus et modifications du profil de se´cre´tion des mucines responsables d’une augmentation de la viscosite´ du mucus. Un des me´canismes re´cemment mis en lumie`re concerne la re´pression par l’IL-13 d’un groupe de micro-ARN dont notre e´quipe a` de´montre´ l’implication dans la ciliogene`se (mir-34/449) [7,8]. Ces modifications s’ave`rent corticore´sistantes et conduiraient a` la modification du profil de diffe´renciation avec diminution du nombre des cellules cilie´es au profit de cellules a` mucus.
2.2. Une sensibilite´ accrue au stress L’e´pithe´lium respiratoire sain est normalement bien e´quipe´ d’enzymes de de´toxification qui permettent de re´sister aux agressions chimiques, particulaires et biologiques qui agissent le plus souvent par le biais de la formation de radicaux libres. Chez les sujets asthmatiques, il existe une alte´ration des voies anti-oxydantes, qui affectent des enzymes comme la glutathion-peroxydase et la superoxydedismutase. Ainsi, les cellules e´pithe´liales paraissent plus sensibles au stress oxydatif et aux effets apoptotiques du peroxyde d’hydroge`ne (H2O2) [9]. Il en re´sulte un niveau basal d’apoptose plus e´leve´ constate´ sur les biopsies et en culture.
2.3. Des me´canismes de re´paration alte´re´s Les me´canismes de re´paration e´pithe´liale re´sultent de l’e´quilibre de la balance prolife´ration/diffe´renciation et des relations avec la matrice extracellulaire. La vitesse de cicatrisation in vitro de cultures primaires non diffe´rencie´es de cellules e´pithe´liales bronchiques issues de patients asthmatiques est ralentie [10]. Ces meˆmes cellules ont une capacite´ inne´e de production de fibronectine re´duite [10]. La fibronectine est une des prote´ines de la matrice extracellulaire produite par les cellules e´pithe´liales. Elle est implique´e dans la survie, la prolife´ration et la diffe´renciation de ces dernie`res. Son de´ficit de production est donc un des points cle´s des l’alte´ration de la re´paration observe´e dans ces cellules.
3. Une barrie`re anti-infectieuse inefficace ou de´ficit de l’immunite´ inne´e 3.1. De´ficit de production d’interfe´ron On estime que les exacerbations de la maladie asthmatique sont viro-induites dans 80 a` 85 % des cas chez l’enfant. Chez
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des sujets asthmatiques stables n’ayant pas de symptoˆmes d’infection respiratoire depuis au moins trois semaines, des me´thodes de RT-PCR (re´action par polyme´risation en chaıˆne en temps re´el) in situ sur des biopsies bronchiques montrent que 73 % d’entre-eux sont porteurs de rhinovirus contre seulement 20 % des sujets te´moins [11]. Cette susceptibilite´ est lie´e a` des me´canismes d’immunite´ inne´e e´pithe´liaux de´ficients qui ont e´te´ de´montre´s in vitro sur des cultures primaires issues de sujets asthmatiques. En effet, infecte´s par du rhinovirus-16 (RV-16) (groupe majoritaire) ou du RV-1B (groupe minoritaire), les cultures e´pithe´liales re´pliquaient de manie`re active le virus, ce qui conduisait a` une lyse cellulaire avec relargage massif de me´diateurs pro-inflammatoires et de virions ne´o-synthe´tise´s [12]. Les cellules des sujets te´moins re´pliquaient peu ou pas le virus et aucune lyse cellulaire n’e´tait observe´e. Les auteurs notaient une alte´ration de l’induction de l’apoptose chez les sujets asthmatiques. L’apoptose est un e´le´ment protecteur du tapis cellulaire lors de l’infection car elle empeˆche la disse´mination de cette dernie`re en induisant la phagocytose des cellules infecte´es. L’apoptose des cellules infecte´es est induite par les interfe´rons (IFN) de type I (a/b), composants essentiels de la re´ponse inne´e antivirale e´pithe´liale. Les cellules e´pithe´liales de l’asthmatique pre´sentaient un de´ficit de la production d’IFN-b lors d’une infection par rhinovirus. De la meˆme manie`re a e´te´ de´montre´e la diminution de l’induction d’une nouvelle classe d’IFN plus spe´cifiquement e´pithe´liaux (IFN-l) dans les cultures issues d’asthmatiques [13]. Ces meˆmes de´ficits ont e´te´ retrouve´s dans des cultures issues d’enfant asthmatiques atopiques pre´sentant un asthme se´ve`re re´sistant. Notre e´quipe a montre´ e´galement une diminution de l’expression des ge`nes de re´ponse a` l’interfe´ron et des interfe´rons e´pithe´liaux dans un groupe d’enfants asthmatiques non controˆle´s. Les voies de signalisation post-IFN sont fonctionnelles et pour l’instant la cause de ce de´ficit n’est pas connue [14].
3.2. Immunite´ inne´e et diffe´renciation En culture primaire, les cellules e´pithe´liales nasales paraissent plus re´sistantes a` l’infection par rhinovirus que les cellules e´pithe´liales bronchiques chez les sujets te´moins comme asthmatiques [15]. Au sein de l’e´pithe´lium, les cellules basales sont moins re´sistantes au rhinovirus, pour partie du fait de la surexpression du re´cepteur du groupe majeur ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) [16]. De meˆme, l’IL-13 augmente la susceptibilite´ aux infections respiratoires a` rhinovirus en induisant une me´taplasie mucoı¨de et une diminution des cellules cilie´es [17]. Cela sugge`re que les e´tapes de la diffe´renciation cellulaire, et notamment de la ciliogene`se, sont associe´es a` la maturation des me´canismes de de´fense antiviraux. Un e´pithe´lium remodele´ sie`ge d’une diffe´renciation pathologique est donc expose´ par ce biais aux infections virales.
L’asthme : une maladie e´pithe´liale ?
4. La cellule e´pithe´liale : un roˆle majeur dans l’orchestration de la re´ponse immune adaptative L’e´pithe´lium est capable, lors de l’activation par divers stimuli environnementaux, de produire des cytokines et che´mokines et e´galement des re´cepteurs de motifs mole´culaires caracte´ristiques des pathoge`nes permettant le recrutement des cellules de l’immunite´ adaptative. Dans l’asthme, l’e´pithe´lium paraıˆt ainsi capable a` lui seul d’induire une re´ponse Th2 pre´fe´rentielle. Il est tout d’abord implique´ dans le recrutement et l’activation des cellules dendritiques par le biais de l’expression de toll-like receptor 4 (TLR4). Cette expression e´pithe´liale de TLR4 paraıˆt ne´cessaire et suffisante pour activer les cellules dendritiques et induire une re´ponse Th2 pre´fe´rentielle par le biais de la production de plusieurs cytokines pro-Th2 e´pithe´liales comme l’IL-25, l’IL-33, granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) et thymic stromal lymphopoietin (TSLP) [18]. TSLP est une cytokine produite notamment par les cellules e´pithe´liales. Les cellules dendritiques stimule´es par TSLP induisent la diffe´renciation des cellules T CD4+ naı¨ves en cellules Th2 par le biais de l’expression d’OX40 ligand [19], et la che´mo-attraction de Th2 par l’expression de CC chemokine ligand 17 (CCL-17) et CCL-22. Chez la souris, TSLP est ne´cessaire et suffisante pour induire le de´veloppement d’une inflammation Th2 dans les voies respiratoires. Les souris de´ficientes en re´cepteur du TSLP ne de´veloppent pas d’inflammation dans le mode`le de primingstimulation. Les e´tudes ge´ne´tiques de populations atopiques ont mis en e´vidence une association de polymorphismes de TSLP avec plusieurs phe´notypes d’asthme, d’hyperre´activite´ bronchique, de niveaux e´leve´s d’IgE totales et d’e´osinophilie [20]. L’expression de TSLP est augmente´e dans les voies ae´riennes des sujets asthmatiques. Elle est induite par les cytokines de l’allergie, mais e´galement par les virus respiratoires par le biais de la production d’ARN viraux double brins (dsRNA), ligands de TLR3. De plus, la combinaison de l’IL-4 et du dsRNA induit de manie`re synergique la production de TSLP. Au total, TSLP apparaıˆt comme une cytokine e´pithe´liale capable chez les sujets asthmatiques d’amplifier l’inflammation Th2 sous l’influence de cellules produisant des cytokines Th2 et e´galement de virus respiratoires. Cette cytokine place donc l’e´pithe´lium au centre des me´canismes d’immunite´ adaptative du sujet asthmatique allergique.
bacte´rienne, l’e´pithe´lium respiratoire est e´galement un pivot essentiel de la re´ponse immune adaptative. Dans l’asthme, l’ensemble de ces trois fonctions e´pithe´liales est alte´re´, ce qui induit une stimulation des re´ponses adaptatives Th2 et le remodelage. De nouvelles voies the´rapeutiques s’ouvrent donc. La voie des agents antiviraux paraıˆt particulie`rement prometteuse chez l’enfant. Les re´sultats pre´liminaires d’essais cliniques de phase II utilisant l’IFN-b inhale´ dans l’asthme atopique non controˆle´ de l’adulte lors d’un de´but de rhinite virale semblent montrer une diminution des exacerbations dans le sous-groupe d’asthme difficile a` traiter. Les macrolides et le de´veloppement re´cent d’anticorps anti-ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1) sont e´galement des pistes inte´ressantes. Le deuxie`me axe est la modulation des cytokines e´pithe´liales pro-Th2 comme le TSLP et l’IL-33. Des e´tudes pre´liminaires in vitro et sur des mode`les murins, utilisant un antagoniste soluble du TSLP, montrent une diminution de la se´ve´rite´ de la re´action allergique. L’e`re des the´rapeutiques e´pithe´liales cible´es est donc devant nous.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1]
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5. Conclusion Oui, l’asthme semble bel et bien eˆtre aussi une maladie e´pithe´liale ! Au-dela` de ses fonctions de barrie`re me´canique capable de se re´ge´ne´rer apre`s une agression, d’acteur de l’immunite´ inne´e capable de limiter l’invasion virale et
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L’asthme : une maladie e´pithe´liale ?
de Nice CHU-Lenval, 57, avenue de la Californie, 06200 Nice, France
1. Introduction L’asthme est de´fini par le Global Initiative for Asthma (GINA) comme une « maladie inflammatoire chronique des voies ae´riennes ». Sa prise en charge the´rapeutique repose sur un arsenal de plus en plus large d’anti-inflammatoires (corticoı¨des inhale´s, antileucotrie`nes, anti-immunoglobulines E (IgE), etc.). Il y a une quinzaine d’anne´e, Holgate et al. [1] commenc¸aient, a` la lumie`re de plusieurs constatations clinicohistologiques, a` proposer un mode`le ne plac¸ant plus la cellule Th2 au cœur de la gene`se de l’asthme. Les constatations cliniques tout d’abord concernaient la varie´te´ des phe´notypes d’asthme. L’atopie affecte jusqu’a` 40 % de la population mais seulement 7 a` 11 % de cette dernie`re l’exprime sous forme d’asthme. Atopie n’est donc pas synonyme d’asthme. La meˆme constatation peut eˆtre faite pour l’allergie respiratoire : seulement 20 a` 50 % des sujets ayant une rhinite allergique pre´sentent e´galement un asthme. De la meˆme manie`re, tous les asthmatiques ne sont pas atopiques. A` l’aˆge adulte en effet, 50 % seulement des asthmatiques sont atopiques alors qu’ils sont 78 % chez l’enfant [2] ; l’asthme du nourrisson est quant a` lui tre`s rarement associe´ a` une atopie et largement viro-induit. La premie`re hypothe`se a donc e´te´ l’intervention de facteurs locaux propres a` la bronche qui interviendraient dans la gene`se de l’asthme. Les constatations histologiques concernaient des biopsies bronchiques d’enfants d’aˆge pre´scolaire montrant des remaniements structurels importants avant meˆme qu’un diagnostic de´finitif d’asthme ait e´te´ pose´ [3]. Ceci sugge´rait que le remodelage pourrait eˆtre un phe´nome`ne pathoge´nique primaire et non pas secondaire a` l’inflammation. Selon ce mode`le, le primum movens serait une sensibilite´ e´pithe´liale au stress avec des me´canismes de re´paration inadapte´s, ce qui * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (L. Giovannini-Chami).
induirait la se´cre´tion de cytokines et facteurs de croissance capables d’induire les remaniements structurels observe´s dans le processus de remodelage [4]. Cette communication privile´gie´e de l’e´pithe´lium avec le me´senchyme sous-jacent correspond a` une re´activation de l’epithelial mesenchyme trophic unit (qui pre´side au de´veloppement de l’arbre respiratoire pendant la vie embryonnaire) avec apparition de marqueurs de transition e´pithe´lio-me´senchymateuse [5].
2. L’e´pithe´lium de l’asthmatique est une barrie`re physique inefficace 2.1. Une structure alte´re´e L’e´pithe´lium respiratoire repre´sente, apre`s l’intestin, la plus large surface du corps en contact avec l’environnement exte´rieur (140 m2 chez l’adulte), au contact de 10 000 litres d’air par jour, potentiellement charge´s d’agents biologiques, chimiques ou physiques nocifs. L’e´pithe´lium respiratoire est constitue´ de manie`re a` pouvoir offrir une de´fense efficace aux agressions. Le premier e´le´ment de cette de´fense est le tapis muco-ciliaire capable d’induire la remonte´e du mucus graˆce a` l’action coordonne´e des cellules e´pithe´liales cilie´es. Le deuxie`me e´le´ment correspond a` la structure extreˆmement jointive de cet e´pithe´lium graˆce aux jonctions serre´es mais e´galement aux desmosomes, et aux he´midesmosomes. Chez les sujets asthmatiques, il existe des preuves in vivo et in vitro d’une alte´ration de la fonction de « barrie`re physique » de cet e´pithe´lium. Initialement, la desquamation e´pithe´liale observe´e sur les pre´le`vements bronchoscopiques de sujets asthmatiques avait e´te´ interpre´te´e comme arte´factuelle et inhe´rente a` la technique de pre´le`vement. Depuis, des e´tudes ont montre´ l’alte´ration des jonctions serre´es sur des biopsies re´alise´es chez des sujets asthmatiques. Ces alte´rations persistent sur des cultures primaires diffe´rencie´es d’e´pithe´lium bronchique entraıˆnant une perme´abilite´ accrue aux
0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.003 Archives de Pe´diatrie 2014;21:3-6
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macromole´cules et a` la fume´e de tabac [6]. Cette perme´abilite´ e´pithe´liale accrue serait donc une proprie´te´ intrinse`que de l’e´pithe´lium de l’asthmatique majore´e par des facteurs environnementaux comme les allerge`nes avec activite´ prote´olytique (acariens) ou encore les virus respiratoires. Le tapis muco-ciliaire est quant a` lui peu efficient du fait de l’action de´le´te`re de l’interleukine-13 (IL-13) qui induit une me´taplasie e´pithe´liale avec augmentation du nombre de cellules a` mucus et modifications du profil de se´cre´tion des mucines responsables d’une augmentation de la viscosite´ du mucus. Un des me´canismes re´cemment mis en lumie`re concerne la re´pression par l’IL-13 d’un groupe de micro-ARN dont notre e´quipe a` de´montre´ l’implication dans la ciliogene`se (mir-34/449) [7,8]. Ces modifications s’ave`rent corticore´sistantes et conduiraient a` la modification du profil de diffe´renciation avec diminution du nombre des cellules cilie´es au profit de cellules a` mucus.
2.2. Une sensibilite´ accrue au stress L’e´pithe´lium respiratoire sain est normalement bien e´quipe´ d’enzymes de de´toxification qui permettent de re´sister aux agressions chimiques, particulaires et biologiques qui agissent le plus souvent par le biais de la formation de radicaux libres. Chez les sujets asthmatiques, il existe une alte´ration des voies anti-oxydantes, qui affectent des enzymes comme la glutathion-peroxydase et la superoxydedismutase. Ainsi, les cellules e´pithe´liales paraissent plus sensibles au stress oxydatif et aux effets apoptotiques du peroxyde d’hydroge`ne (H2O2) [9]. Il en re´sulte un niveau basal d’apoptose plus e´leve´ constate´ sur les biopsies et en culture.
2.3. Des me´canismes de re´paration alte´re´s Les me´canismes de re´paration e´pithe´liale re´sultent de l’e´quilibre de la balance prolife´ration/diffe´renciation et des relations avec la matrice extracellulaire. La vitesse de cicatrisation in vitro de cultures primaires non diffe´rencie´es de cellules e´pithe´liales bronchiques issues de patients asthmatiques est ralentie [10]. Ces meˆmes cellules ont une capacite´ inne´e de production de fibronectine re´duite [10]. La fibronectine est une des prote´ines de la matrice extracellulaire produite par les cellules e´pithe´liales. Elle est implique´e dans la survie, la prolife´ration et la diffe´renciation de ces dernie`res. Son de´ficit de production est donc un des points cle´s des l’alte´ration de la re´paration observe´e dans ces cellules.
3. Une barrie`re anti-infectieuse inefficace ou de´ficit de l’immunite´ inne´e 3.1. De´ficit de production d’interfe´ron On estime que les exacerbations de la maladie asthmatique sont viro-induites dans 80 a` 85 % des cas chez l’enfant. Chez
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des sujets asthmatiques stables n’ayant pas de symptoˆmes d’infection respiratoire depuis au moins trois semaines, des me´thodes de RT-PCR (re´action par polyme´risation en chaıˆne en temps re´el) in situ sur des biopsies bronchiques montrent que 73 % d’entre-eux sont porteurs de rhinovirus contre seulement 20 % des sujets te´moins [11]. Cette susceptibilite´ est lie´e a` des me´canismes d’immunite´ inne´e e´pithe´liaux de´ficients qui ont e´te´ de´montre´s in vitro sur des cultures primaires issues de sujets asthmatiques. En effet, infecte´s par du rhinovirus-16 (RV-16) (groupe majoritaire) ou du RV-1B (groupe minoritaire), les cultures e´pithe´liales re´pliquaient de manie`re active le virus, ce qui conduisait a` une lyse cellulaire avec relargage massif de me´diateurs pro-inflammatoires et de virions ne´o-synthe´tise´s [12]. Les cellules des sujets te´moins re´pliquaient peu ou pas le virus et aucune lyse cellulaire n’e´tait observe´e. Les auteurs notaient une alte´ration de l’induction de l’apoptose chez les sujets asthmatiques. L’apoptose est un e´le´ment protecteur du tapis cellulaire lors de l’infection car elle empeˆche la disse´mination de cette dernie`re en induisant la phagocytose des cellules infecte´es. L’apoptose des cellules infecte´es est induite par les interfe´rons (IFN) de type I (a/b), composants essentiels de la re´ponse inne´e antivirale e´pithe´liale. Les cellules e´pithe´liales de l’asthmatique pre´sentaient un de´ficit de la production d’IFN-b lors d’une infection par rhinovirus. De la meˆme manie`re a e´te´ de´montre´e la diminution de l’induction d’une nouvelle classe d’IFN plus spe´cifiquement e´pithe´liaux (IFN-l) dans les cultures issues d’asthmatiques [13]. Ces meˆmes de´ficits ont e´te´ retrouve´s dans des cultures issues d’enfant asthmatiques atopiques pre´sentant un asthme se´ve`re re´sistant. Notre e´quipe a montre´ e´galement une diminution de l’expression des ge`nes de re´ponse a` l’interfe´ron et des interfe´rons e´pithe´liaux dans un groupe d’enfants asthmatiques non controˆle´s. Les voies de signalisation post-IFN sont fonctionnelles et pour l’instant la cause de ce de´ficit n’est pas connue [14].
3.2. Immunite´ inne´e et diffe´renciation En culture primaire, les cellules e´pithe´liales nasales paraissent plus re´sistantes a` l’infection par rhinovirus que les cellules e´pithe´liales bronchiques chez les sujets te´moins comme asthmatiques [15]. Au sein de l’e´pithe´lium, les cellules basales sont moins re´sistantes au rhinovirus, pour partie du fait de la surexpression du re´cepteur du groupe majeur ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) [16]. De meˆme, l’IL-13 augmente la susceptibilite´ aux infections respiratoires a` rhinovirus en induisant une me´taplasie mucoı¨de et une diminution des cellules cilie´es [17]. Cela sugge`re que les e´tapes de la diffe´renciation cellulaire, et notamment de la ciliogene`se, sont associe´es a` la maturation des me´canismes de de´fense antiviraux. Un e´pithe´lium remodele´ sie`ge d’une diffe´renciation pathologique est donc expose´ par ce biais aux infections virales.
L’asthme : une maladie e´pithe´liale ?
4. La cellule e´pithe´liale : un roˆle majeur dans l’orchestration de la re´ponse immune adaptative L’e´pithe´lium est capable, lors de l’activation par divers stimuli environnementaux, de produire des cytokines et che´mokines et e´galement des re´cepteurs de motifs mole´culaires caracte´ristiques des pathoge`nes permettant le recrutement des cellules de l’immunite´ adaptative. Dans l’asthme, l’e´pithe´lium paraıˆt ainsi capable a` lui seul d’induire une re´ponse Th2 pre´fe´rentielle. Il est tout d’abord implique´ dans le recrutement et l’activation des cellules dendritiques par le biais de l’expression de toll-like receptor 4 (TLR4). Cette expression e´pithe´liale de TLR4 paraıˆt ne´cessaire et suffisante pour activer les cellules dendritiques et induire une re´ponse Th2 pre´fe´rentielle par le biais de la production de plusieurs cytokines pro-Th2 e´pithe´liales comme l’IL-25, l’IL-33, granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) et thymic stromal lymphopoietin (TSLP) [18]. TSLP est une cytokine produite notamment par les cellules e´pithe´liales. Les cellules dendritiques stimule´es par TSLP induisent la diffe´renciation des cellules T CD4+ naı¨ves en cellules Th2 par le biais de l’expression d’OX40 ligand [19], et la che´mo-attraction de Th2 par l’expression de CC chemokine ligand 17 (CCL-17) et CCL-22. Chez la souris, TSLP est ne´cessaire et suffisante pour induire le de´veloppement d’une inflammation Th2 dans les voies respiratoires. Les souris de´ficientes en re´cepteur du TSLP ne de´veloppent pas d’inflammation dans le mode`le de primingstimulation. Les e´tudes ge´ne´tiques de populations atopiques ont mis en e´vidence une association de polymorphismes de TSLP avec plusieurs phe´notypes d’asthme, d’hyperre´activite´ bronchique, de niveaux e´leve´s d’IgE totales et d’e´osinophilie [20]. L’expression de TSLP est augmente´e dans les voies ae´riennes des sujets asthmatiques. Elle est induite par les cytokines de l’allergie, mais e´galement par les virus respiratoires par le biais de la production d’ARN viraux double brins (dsRNA), ligands de TLR3. De plus, la combinaison de l’IL-4 et du dsRNA induit de manie`re synergique la production de TSLP. Au total, TSLP apparaıˆt comme une cytokine e´pithe´liale capable chez les sujets asthmatiques d’amplifier l’inflammation Th2 sous l’influence de cellules produisant des cytokines Th2 et e´galement de virus respiratoires. Cette cytokine place donc l’e´pithe´lium au centre des me´canismes d’immunite´ adaptative du sujet asthmatique allergique.
bacte´rienne, l’e´pithe´lium respiratoire est e´galement un pivot essentiel de la re´ponse immune adaptative. Dans l’asthme, l’ensemble de ces trois fonctions e´pithe´liales est alte´re´, ce qui induit une stimulation des re´ponses adaptatives Th2 et le remodelage. De nouvelles voies the´rapeutiques s’ouvrent donc. La voie des agents antiviraux paraıˆt particulie`rement prometteuse chez l’enfant. Les re´sultats pre´liminaires d’essais cliniques de phase II utilisant l’IFN-b inhale´ dans l’asthme atopique non controˆle´ de l’adulte lors d’un de´but de rhinite virale semblent montrer une diminution des exacerbations dans le sous-groupe d’asthme difficile a` traiter. Les macrolides et le de´veloppement re´cent d’anticorps anti-ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1) sont e´galement des pistes inte´ressantes. Le deuxie`me axe est la modulation des cytokines e´pithe´liales pro-Th2 comme le TSLP et l’IL-33. Des e´tudes pre´liminaires in vitro et sur des mode`les murins, utilisant un antagoniste soluble du TSLP, montrent une diminution de la se´ve´rite´ de la re´action allergique. L’e`re des the´rapeutiques e´pithe´liales cible´es est donc devant nous.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1]
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5. Conclusion Oui, l’asthme semble bel et bien eˆtre aussi une maladie e´pithe´liale ! Au-dela` de ses fonctions de barrie`re me´canique capable de se re´ge´ne´rer apre`s une agression, d’acteur de l’immunite´ inne´e capable de limiter l’invasion virale et
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