- Email: [email protected]
Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques
G Model
ARTICLE IN PRESS
ENCEP-907; No. of Pages 6
L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Revue de la littérature
Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques The cerebellum as a major player in motor disturbances related to Autistic Syndrome Disorders M. Jaber Inserm U-1084, laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques, LNEC, université de Poitiers, CHU de Poitiers, bâtiment B36, 1, rue Georges-Bonnet, BP 633, TSA 51106, 86022 Poitiers cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 16 septembre 2015 Accepté le 14 mars 2016 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Autisme Cervelet Diagnostic Langage Posture
r é s u m é Les troubles envahissants du développement, dont les troubles du spectre autistique (TSA) sont associés à des dysfonctionnements du comportement, de la cognition, des interactions sociales et de la perception. Un nombre croissant de preuves associe aussi depuis peu les TSA à des troubles moteurs complexes, dont l’ataxie, qui semblent antérieurs aux troubles cognitifs. Le cervelet, et dans une moindre mesure les ganglions de la base, sont des structures connues pour leur rôle dans le contrôle et l’exécution des mouvements mais aussi de certaines fonctions cognitives telles que la mémoire et le langage. De fait, ils sont la cible récente de plusieurs investigations autour des bases cellulaires, moléculaires et génétiques des TSA. Dans ce cadre, cette revue reprend sommairement l’historique des travaux autour du cervelet et les troubles psychiatriques et analyse les données cliniques et précliniques soutenant l’hypothèse de l’implication de ces structures dans les troubles moteurs et non moteurs des TSA. Cette nouvelle approche, basée sur l’investigation des troubles moteurs plutôt que cognitifs et langagiers des TSA, pourrait ouvrir une nouvelle voie dans le diagnostic quantitatif de ces troubles, et potentiellement identifier les réseaux neuronaux communs qui sous-tendent les troubles cognitifs et moteurs caractéristiques de l’autisme. ´ Paris. © 2016 L’Encephale,
a b s t r a c t Keywords: Autism Cerebellum Basal ganglia Ataxia
Scientific background. – Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders associated with disturbances in communication, social interactions, cognition and affect. ASD are also accompanied by complex movement disorders, including ataxia. A special focus of recent research in this area is made on the striatum and the cerebellum, two structures known not only to control movement but also to be involved in cognitive functions such as memory and language. Dysfunction within the motor system may be associated with abnormal movements in ASD that are translated into ataxia, abnormal pattern of righting, gait sequencing, development of walking, and hand positioning. This line of study may generate new knowledge and understanding of motor symptoms associated with ASD and aims to deliver fresh perspectives for early diagnosis and therapeutic strategies against ASD. Aims of the review. – Despite the relative paucity of research in this area (compared to the social, linguistic, and behavioural disturbances in ASD), there is evidence that the frontostriatal motor system and/or the cerebellar motor systems may be the site of dysfunction in ASD. Indeed, the cerebellum seems to be essential in the development of basic social capabilities, communication, repetitive/restrictive behaviors, and motor and cognitive behaviors that are all impaired in ASD. Cerebellar neuropathology including cerebellar hypoplasia and reduced cerebellar Purkinje cell numbers are the most consistent neuropathologies linked to ASD. The functional state of the cerebellum and its impact on brain function in ASD is the focus of this review. This review starts by recapitulating historical findings pointing towards an implication
Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018 ´ 0013-7006/© 2016 L’Encephale, Paris.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6 2
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
of the cerebellum, and to a lesser extent the basal ganglia structures, in TSA. We then detail the structure/function of the cerebellum at the regional and cellular levels before describing human and animal findings indicating a role of the cerebellum and basal ganglia in ASD. Human and animal findings. – Several studies have attempted to identify the nature of the motor system dysfunction in ASD, and it became apparent that the motor fronto-striatal and cerebellar systems are major sites of dysfunction in this psychiatric illness. Anomalies in these structures have been revealed both at the anatomical and functional levels in human patients as well as in animal models. These models are obtained by manipulation of genes that are often implicated in glutamate transmission, by lesions of brain structures among which the cerebellum, by pharmacological treatment with drugs such as the Valproate or by maternal infections with bacterial membrane extracts of double stranded RNA mimicking a viral infection. Conclusion. – The “cognitive approach” has dominated ASD research for three decades and led to the design of interventional strategies, which have yielded satisfactory results. Nevertheless, new approaches and alternative hypotheses on the aetiology and diagnosis of ASD are needed. Research focused on motor rather than psychiatric symptoms may have a greater potential to elucidate the neurobiological basis of ASD. ´ © 2016 L’Encephale, Paris.
Les troubles envahissants du développement (TED), dont les troubles du spectre autistique (TSA) sont associés à des perturbations de la communication, des interactions sociales, de la cognition et de l’affect. Les TSA sont également caractérisés par des comportements répétitifs et restreints. Un nombre croissant de preuves associe les TSA aussi à des troubles complexes du mouvement, dont l’ataxie. Plusieurs cliniciens vont jusqu’à proposer que ces dysfonctionnements moteurs, y compris chez le très jeune enfant, puissent être prédictifs des TSA et qu’ils pourraient même sous-tendre sinon expliquer une partie des troubles cognitifs. Cette approche basée sur de nouvelles hypothèses peut ouvrir une nouvelle voie dans le diagnostic précoce et quantitatif de ces troubles, et potentiellement identifier les réseaux neuronaux communs qui sous-tendent les troubles cognitifs et moteurs caractéristiques des TSA.
1. Le cervelet : de l’esprit animal à la coordination motrice Ce titre traduit le long chemin parcouru depuis Galien (129216), qui décrit le vermis du cervelet comme étant une valve régulant le flux de l’esprit animal, à nos jours où il est admis que le cervelet exerce des fonctions dites supérieures relatives au langage et aux interactions sociales. (Les citations des articles historiques originaux peuvent être trouvées dans les références [1] et [2]). Le cervelet a été différencié du reste du cerveau dès Aristote au IVe siècle avant JC. Un siècle plus tard à Alexandrie, Erasistratus (304-250 avant JC) a observé que les animaux à forte activité physique avaient un plus grand cervelet que les autres. Il a donc tenté d’établir un lien entre la structure et la fonction du cervelet qu’il a estimé comme étant essentiellement motrice. Au cours de la période romaine, Galien (129-216) a postulé que le cervelet est à l’origine de la moelle épinière et des nerfs moteurs [cité dans Boudon-Millet] et il faut attendre 1400 ans pour qu’à la Renaissance Charles Estienne (1503–1564) établisse la première réelle description anatomique du cervelet en circonvolutions [3]. Un peu plus tard Constanzo Valorio (1543–1575) donna au pons son nom et a décrit l’organisation générale du cervelet en lobes. En 1664, Thomas Willis dans son Cerebri Anatome proposa que l’organe de la pensée soit le cerveau alors que le cervelet serait plutôt responsable des mouvements involontaires [4]. Il basa ses conclusions en analysant la structure et la forme du cervelet qu’il trouva uniforme et assez bien conservée entre les espèces ; de fait, il attribua au cervelet des fonctions autonomes telles que la régulation du rythme cardiaque ou la respiration. Au cours du XVIIe siècle, Théophile Bonet a remarqué que la lésion du cervelet est associée à un arrêt respiratoire entraînant la mort et approuva donc
l’hypothèse initiale de Willis. Néanmoins, plusieurs expérimentateurs dont Pierre Chirac (1650–1732) et Franc¸ois Pourfour du Petit (1664–1741) observèrent qu’en fait la lésion du cervelet, quand elle est correctement pratiquée, n’entraînait aucunement la mort et que les animaux, après une certaine période d’adaptation, récupèrent assez bien de l’opération avec peu de séquelles. De fait, il n’y avait pas de consensus à cette époque (XVIIIe siècle) quant aux fonctions du cervelet et les hypothèses parfois les plus farfelues se sont maintenues pendant assez longtemps. C’est le cas par exemple de l’hypothèse de Franz Joseph Gall (1758–1828) qui proposa que le cervelet soit associé aux fonctions sexuelles puisqu’il a noté que les espèces à cou large (et donc, d’après lui ayant un cervelet assez conséquent) avaient de meilleures performances sexuelles. Plus tard, cette hypothèse a été consolidée au début du XXe siècle par les observations de cas héréditaires d’ataxie cérébelleuse associées à des atrophies testiculaires [5]. Toujours au XVIIIe siècle, les différentes hypothèses, qu’on sait aujourd’hui éloignées de la réalité, étaient confrontées aux travaux concomitants et assez similaires de Luigi Rolando (1809) en Sardaigne et de Marie-Jean-Pierre Flourens en 1824 [6] qui ont attribué un rôle central du cervelet dans la coordination du mouvement et la gestion de l’équilibre. À la même période, Antoine Serres en 1823 pratiqua des lésions du cervelet chez les chiens et les chevaux et conclut que le cervelet est impliqué dans la posture et la régulation de la motricité fine [7]. La même année, Franc¸ois Magendie proposa l’existence de deux structures cérébrales opposées, le corpora striata pour la marche avant et le cervelet pour la marche arrière ; il associa aussi le cervelet au maintien de l’équilibre. Quatre années plus tard, Bouillaud nota que les patients avec des lésions du cervelet avaient des difficultés à réguler leur posture et leur motricité. Le cervelet commenc¸a à acquérir des fonctions plus « nobles » avec les travaux de Jean Cruveilhier (1829–1842) suite à l’étude d’un enfant de 11 ans qui avait une absence congénitale du cervelet et chez qui il observa des troubles intellectuels, des troubles du langage mais sans réels troubles moteurs ; ce qui ne manqua pas de maintenir le doute quant aux fonctions de cet organe [8]. À l’échelle cellulaire, les cellules de Purkinje, caractéristiques du cervelet, ont été décrites par Jan Puryné en 1837 comme tant de larges cellules ganglionnaires flasques. Santiago Ramon Y. Cajal dans son « Histologie du système nerveux de l’homme et des vertébrés » apporta une description très détaillée, et toujours d’actualité, des différentes couches du cervelet, de leur composition cellulaire ainsi que des arborisations dendritiques complexes y siégeant [9]. Il prit soin néanmoins de commencer la série de 7 chapitres consacrés au cervelet en énonc¸ant ce qu’il considéra à l’époque comme une vérité : « le cervelet est étranger à toute activité psychique ou
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
d’un ordre élevé ». Ramon Y. Cajal décrivit alors le cervelet avec en son centre « une grande masse blanche et à la périphérie, une écorce grise ou gris rosé, plus mince que celle du cerveau. Cette écorce est plissée en lamelles dont l’axe est replié par un prolongement lamelleux de substance blanche ». Sur le plan histologique, il détermina trois couches : • la couche plexiforme « appelée improprement couche moléculaire » ; • la couche de grains ; • et la couche de substance blanche refusant ainsi d’attribuer une couche propre aux cellules de Purkinje puisqu’il considéra, à raison, que ces cellules ne constituent pas une couche en tant que telle mais étaient dispersées entre la couche plexiforme et la couche à grains. De nos jours, le cervelet est décrit comme étant composé de trois couches dont celles de Purkinje sans mention de la couche de substance blanche. D’après une estimation qui date de 1958 et qui semble être toujours valable, la couche à grains contient 1010 à 1011 cellules dans l’espèce humaine, ce qui fait que cette couche contient la plupart des neurones du cerveau, en tout cas plus de la moitié [10]. 2. Cyto-architecture générale du cervelet Il n’est pas à propos de décrire ici dans le détail la cytoarchitecture du cervelet avec ses composants cellulaires variés et ses ramifications axonales et dendritiques mais d’en rappeler les éléments essentiels à la compréhension du rôle du cervelet dans la régulation de certains comportements moteurs et fonctions cognitives [11]. Dans l’ensemble, le cervelet est considéré aujourd’hui comme un puissant processeur qui amplifie les capacités computationnelles du cortex [12]. Il permet de significativement accélérer, perfectionner et étendre notre répertoire comportemental. Sur le plan phylogénique il semblerait que le cervelet ait eu initialement un rôle essentiel chez les poissons afin de gérer le rétrocontrôle des cellules à poil au niveau de leur peau et qui sont chargées de détecter les objets de proximité [13]. Sans ce système, les poissons se heurteraient constamment à des éléments de leur environnement proche. D’une manière simplifiée on peut dire que le cervelet est composé essentiellement de deux types de neurones : les larges cellules GABAergiques de Purkinje avec leur arborisation dendritique étendue et plate, et les cellules glutamatergiques à grains qui font contact avec les dendrites des Purkinje à travers les fibres dites parallèles formant des synapses excitatrices. On estime à 150 000 synapses de fibres parallèles par cellules de Purkinje. Étant donné que le nombre des cellules de Purkinje est approximativement de 10 millions, ceci confère au système une capacité computationnelle inégalée au niveau du cerveau [14]. Les cellules de Purkinje rec¸oivent aussi des projections des fibres grimpantes issues du noyau olivaire inférieur. Une cellule de Purkinje est contactée par une seule fibre grimpante qui porte des messages d’erreurs provenant du cortex. Les cellules à grains sont innervées par les fibres moussues issues du noyau vestibulaire. Chez les mammifères, le cervelet contient des interneurones inhibiteurs qui contribuent au lien entre cellules de Purkinje et cellules à grains et qui sont les cellules corbeilles, les cellules stellaires et les cellules de Golgi [15]. Les cellules corbeilles présentent des synapses inhibitrices géantes sous forme de pinceau qui entourent le corps cellulaire des cellules de Purkinje. Ces cellules jouent un rôle primordial dans la régulation de la réponse des cellules de Purkinje aux événements sensoriels et moteurs. Les cellules de Golgi quant à elles forment des synapses inhibitrices sur les cellules à
3
grains et agissent comme des filtres associatifs détecteurs de situations particulières comme la rapidité et la durée de clignement des yeux en fonction de stimuli extérieurs. De fait, les cellules à grains, tout comme les cellules de Purkinje, rec¸oivent à la fois des signaux excitateurs et inhibiteurs le tout formant plusieurs boucles de rétroaction ; les cellules de Purkinje étant les seules cellules dont les axones quittent le cervelet.
3. Le cervelet, simple coordinateur des mouvements ? Le cervelet est subdivisé anatomiquement en trois lobes : le lobe vestibulaire, le lobe antérieur et le lobe postérieur [16]. Ces deux derniers sont traversés par le vermis, une structure segmentée [10]. Les lobes sont organisés à leur tour en lobules numérotés de I à X : I–V pour le lobe antérieur, VI–VII et une partie du IX pour le lobe postérieur et X et une partie du IX pour le lobe vestibulaire. Les lobules sont eux-mêmes organisés en microzones de 0,1 mm de largeur et qui constituent les unités fonctionnelles du cervelet [17]. Le cervelet rec¸oit la quasi-totalité de ses projections du cortex cérébral à travers le tronc cérébral, dont le pons, et émet des projections à travers le noyau vestibulaire et les 4 noyaux cérébelleux profonds [18]. Les cellules de ces noyaux sont spontanément actives et sont de fait contrôlées par les synapses inhibitrices des cellules de Purkinje. Au niveau du pons, chaque cellule de l’olive inférieure fournit une (parfois plusieurs) fibre(s) grimpante(s) au cervelet. Ces fibres transmettent des signaux visuels, vestibulaires, auditives et somato-sensoriels aux cellules de Purkinje ainsi que des copies des signaux envoyés par le cortex moteur aux motoneurones. Le cervelet envoie des projections vers la moelle épinière mais surtout vers le thalamus, lui-même connecté au cortex cérébral fermant ainsi la boucle cortico-cérébello-thalamo-corticale. Cette boucle inclut le striatum, à travers le thalamus [19]. Le lobe vestibulaire (ou vestibocerebellum) est le plus ancien des trois lobes, il est responsable du réflexe vestibulaire permettant par exemple de maintenir la direction du regard lorsqu’on tourne la tête et que les yeux se déplacent en sens inverse. Il joue donc un rôle important dans la perception de l’environnement et du corps en mouvement. Il rec¸oit des signaux des fibres moussues originaires des nerfs crâniens VIII, du noyau vestibulaire et des régions de la médulla responsables du contrôle des mouvements des yeux. Le lobe antérieur rec¸oit la plupart de ces projections de la corne dorsale de la moelle épinière qui transmet les signaux de toucher, de la douleur, de la pression et de la proprioception. Ce lobe rec¸oit aussi des informations vestibulaires essentielles pour le contrôle de l’équilibre et de la locomotion. Une lésion à ce niveau induit une ataxie, ou trouble de la coordination fine des mouvements, qu’on retrouvera aussi chez les patients atteints de TSA [20]. De fait, le lobe antérieur semble être essentiellement impliqué dans le maintien de l’équilibre, la régulation de la posture, et la coordination motrice. Le lobe postérieur rec¸oit la plupart de ses projections à travers le noyau pontin qui lui envoie une grande quantité d’informations sensorielles et motrices provenant en grande partie du cortex moteur, mais aussi du cortex visuel, du lobe temporal et pariétal ainsi que des lobes frontaux. Ce lobe projette vers la région oculomotrice fastigiale liée au contrôle des mouvements des yeux, à la vergence, et à l’accommodation. Elle est aussi liée aux coordinations entre les yeux et les mains et la préhension d’objets guidée par la vision, ainsi que dans tout mouvement nécessitant une coordination fine entre le mouvement des yeux et des membres supérieurs et inférieurs. Le lobe postérieur est aussi responsable de la perception dans l’espace et dans le temps du corps et des objets en mouvements. Ce lobe est très développé dans notre espèce ; il possède de nombreuses fonctions telles que le contrôle moteur, l’apprentissage moteur, la coordination, la planification et la préparation de mouvements ainsi que dans sa perception et temporalité.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
4
À titre d’exemple, ce lobe permet aux yeux de suivre une cible en mouvement (une balle de tennis par exemple) et ajuster en fonction l’orientation de la tête et des yeux, ainsi que le positionnement du corps, fonctions qui semblent être altérées dans les TSA [21]. En lien avec cette observation, le lobe postérieur est aussi le siège de fonctions « supérieures » d’ordre cognitif et émotionnel [22]. Le cervelet semble donc essentiel dans le développement des compétences sociales, la communication, les comportements répétitifs/restrictifs, d’ordre moteur ou cognitif [23]. Des neuropathologies cérébelleuses, y compris une hypoplasie cérébelleuse accompagnée d’un nombre réduit de cellules de Purkinje, sont des constantes neuropathologiques liées aux TSA [24,25].
4. TSA et troubles moteurs : les données cliniques Une analyse rétrospective des enfants diagnostiqués TSA a révélé qu’ils présentaient des mouvements anormaux, même pendant la première année de vie, avant que les difficultés sociales et linguistiques n’apparaissent. Les nourrissons TSA présentent un développement moteur anormal marqué par des problèmes de redressement, un manque de réflexes de protection en cas de chute, une séquence anormale de démarche, et un positionnement anormal des mains. Ces anomalies ont été attribuées à la rétention anormale de réflexes primitifs, résultant d’un maintien de systèmes neuronaux immatures [26]. La constatation que les mouvements anormaux apparaissent avant les difficultés sociales et linguistiques suggère que le dysfonctionnement du système moteur pourrait sous-tendre certaines caractéristiques de base des TSA, plutôt que d’être simplement une caractéristique supplémentaire de ces troubles. Plusieurs études ont tenté d’identifier la nature du dysfonctionnement du système moteur dans les TSA. Malgré la rareté relative de la recherche dans ce domaine (par rapport aux troubles sociaux, comportementaux et du langage), il est devenu évident que le système moteur fronto-striatal et le système moteur cérébelleux sont le siège d’un dysfonctionnement dans les TSA [27]. Conformément à l’œuvre de Damasio et al., des études récentes d’imagerie fonctionnelle du cerveau soutiennent la notion que des déficits dans les noyaux gris centraux sous-tendent des troubles moteurs associés à l’autisme [28]. Les manifestations neurologiques et psychiatriques de l’autisme, ainsi que les nombreuses différences entre les déficits moteurs dans l’autisme et la maladie de Parkinson, suggèrent une implication plus large que le système moteur extrapyramidal. En effet, le cervelet est désormais considéré comme étant grandement impliqué dans la pathogenèse de l’autisme [29,30]. Bien que les noyaux gris centraux jouent un rôle central dans l’initiation et la médiation de mouvements, le cervelet est plus impliqué dans le contrôle de mouvement dans l’espace et dans le temps. Des lésions du cervelet se traduisent par des mouvements qui sont inexacts, irréguliers, et temporellement déphasés. Dans deux revues séparées Courchesne et al. [25] et Palmen et al. [31] ont rapporté que des études en post-mortem du cervelet de patients TSA ont constamment révélé des anomalies neuroanatomiques, le plus souvent cérébelleuse mais dans des directions contrastées. À titre d’exemple, Sparks et al. [32] ont rapporté une augmentation du volume cérébelleux, proportionnelle à l’augmentation du volume total du cerveau, tandis que Courchesne [25] a trouvé que le vermis au niveau des lobules VI–VII ainsi que la substance grise cérébelleuse sont significativement réduits ; ces observations sont en phase avec celles de Bauman et Kemper [33] qui ont rapporté une perte neuronale dans le cervelet. Néanmoins, l’un des résultats les plus reproductibles de déficits anatomiques au niveau du cervelet concerne la réduction du nombre de cellules de Purkinje, voir dans certains cas une disparition totale de ces cellules [31].
Ces anomalies anatomiques se répercutent sur le plan fonctionnel : un examen de l’activation du cervelet, en utilisant l’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf) a révélé une activité anormale du cervelet chez les individus atteints de TSA au cours de tâches motrices et non motrices, par rapport à des témoins sains [34]. Ces anomalies se traduisent aussi sur le plan comportemental comme le montrent les travaux de Pierce et Courchesne qui ont examiné le comportement des enfants autistes placés dans un nouvel environnement [27]. Ils rapportent une activation de la zone vermienne au niveau des lobules VI et VII et qui est corrélée positivement avec un comportement exploratoire chez les enfants atteints de TSA, et est négativement corrélée avec un comportement stéréotypé. Manjiviona et Avant [35] ont examiné le comportement moteur des enfants TSA à travers le Test of Motor Impairment-Henderson Revision (TOMI-H), qui est une évaluation standardisée du fonctionnement moteur global et fin. Ils ont constaté chez ces patients des difficultés particulières impliquant des dysfonctionnements cérébelleux (comme lancer un ballon avec une vitesse et une direction contrôlée). Dans une autre étude, une autre anomalie dépendante du cervelet a révélé de grandes difficultés dans les changements attentionnels rapides et précis chez les patients atteints de TSA et qui sont de même nature et amplitude que chez des patients présentant des lésions du cervelet [36]. De fait, il est désormais suggéré qu’un dysfonctionnement cérébelleux peut être associé aux difficultés attentionnelles dans l’autisme, ce qui peut donner lieu à des problèmes tels qu’une mauvaise communication due à une difficulté à distribuer l’attention entre les expressions faciales, le langage du corps, et les gestes. Parmi les quelques études publiées sur l’impact du cervelet sur le fonctionnement de la marche, rares sont celles qui se sont concentrées sur les TSA [35,37]. L’étude d’Hallett et al. [38] a révélé chez 4 patients TSA sur 5, une démarche irrégulière traduisant un dysfonctionnement cérébelleux plutôt qu’impliquant les ganglions de la base. En phase avec ces observations qualitatives, des mesures quantitatives de coefficient de variation (CoV ; une mesure quantitative de la variabilité et l’irrégularité de la démarche) ont aussi noté des anomalies de la marche chez les patients TSA. En effet, il semblerait que la posture de la partie supérieure du corps des enfants autistes soit caractéristique d’un dysfonctionnement striatal semblable à celui observé dans la maladie de Parkinson, alors que l’altération dans la longueur de foulée implique quant à elle une altération cérébelleuse. En outre, et contrairement aux patients atteints par la maladie de Parkinson, l’ataxie cérébelleuse des patients TSA montre également une augmentation de la variabilité de la durée de la foulée (aussi connu sous le nom de « stride time » [28]. D’autres études ont montré une plus grande difficulté dans la marche en ligne droite, une irrégularité dans la longueur et la durée des foulées avec une variabilité accrue de la vitesse de la marche [39]. Le fait que ces symptômes moteurs se produisent dans un contexte d’une vitesse normale globale va à l’encontre d’un trouble moteur primaire impliquant les noyaux gris centraux [29,38]. Ainsi, Ebersbach et al. ont postulé que la coexistence de longueur et de durée variables de foulée ainsi que des irrégularités dans l’ajustement du mouvement peut constituer des caractéristiques cliniques d’une maladie cérébelleuse, observée entre autres chez les patients TSA [40]. Il reste que les anomalies posturales au niveau de la tête et du tronc sont compatibles avec une implication des régions fronto-striatales des ganglions de la base [39]. Bien qu’il y ait une preuve croissante reliant les anomalies anatomiques du cervelet à l’autisme [35,41], il y a une absence de preuves solides impliquant des anomalies anatomiques des noyaux gris centraux [42]. Il se peut que, comme pour la maladie de Parkinson, l’autisme implique la perte ou le dysfonctionnement d’un nombre relativement faible de cellules dans un noyau (par exemple la substance noire) ce qui rend sa détection complexe. Cette anomalie
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
localisée pourrait néanmoins conduire à une cascade fonctionnelle de dérégulations importantes des boucles de rétroaction des ganglions de la base.
5. TSA et cervelet : les données précliniques Au cours des dernières années, un nombre croissant de modèles rongeurs de l’autisme a été développé et caractérisé sur le plan moléculaire, cellulaire et comportemental ainsi qu’en réponse à des traitements pharmacologiques [43,44]. L’un des premiers modèles animaux de l’autisme est le modèle de l’acide valproïque (VPA) chez le rat [45]. Le VPA est un médicament utilisé chez l’homme principalement contre l’épilepsie même s’il a été utilisé également dans de nombreuses conditions non-épileptiques. Le VPA est connu depuis longtemps pour causer des malformations physiques et des déficits développementaux, caractéristiques de l’entité clinique appelée syndrome fœtal de valproate (FVS). Sa tératogénicité a longtemps été soupc¸onnée d’être un facteur de risque pour les TSA et des liens solides ont été établis désormais entre le VPA et l’étiologie de ces pathologies autistiques. Ces liens sont basés sur plusieurs études de cas isolés ainsi que des études de population à petite et moyenne échelle. Chez les rongeurs, l’injection de VPA à une femelle gestante provoque chez la progéniture des comportements considérés comme caractéristiques des TSA tels que des altérations du comportement social et de l’activité d’exploration, des mouvements répétés et stéréotypés, un développement moteur retardé et des déficits de la motricité fine [46–48]. La progéniture exposée au VPA montre un certain nombre d’anomalies au niveau du cervelet, notamment une hypoplasie cérébelleuse, une réduction du nombre de cellules de Purkinje (PC) et une augmentation de l’apoptose des cellules de la couche granuleuse cérébelleuse [49]. Il est clairement établi qu’une agression environnementale négative au cours du développement intra-utérin ou au début de la période postnatale peut augmenter le risque de développer des troubles neuropsychiatriques [50,51]. En effet, des études épidémiologiques ainsi que des travaux sur des modèles animaux ont fourni la preuve que l’infection prénatale est associée à un risque accru de développement de plusieurs troubles psychiatriques et neurologiques, parmi lesquels la schizophrénie et la dépression [51–53]. Ce risque accru semble être provoqué par les effets délétères de facteurs associés à l’immunité innée sur le développement du système nerveux central [54]. Bien qu’il soit admis que l’infection maternelle est un facteur de risque pour les TSA, des preuves impliquant directement un rôle de l’infection prénatale dans l’étiologie des TSA ne sont pas clairement établies [55]. Quelques éléments pointent néanmoins vers cette direction comme une réaction immunitaire importante observée dans le cerveau et le tube digestif des individus TSA. Chez les modèles animaux, une forte réaction immunitaire peut être induite chez la femelle gestante en injectant des extraits de membrane bactérienne d’Escherichia coli (LPS), mimant ainsi une infection bactérienne, le jour de gestation 12,5 qui correspond à la date de fermeture du tube neural [56,57]. L’infection virale est quant à elle mimée par une injection, à la même date, d’ARN double brin. La progéniture née suite à ces traitements montre quelques signes correspondant à certains troubles observés dans les TSA dont des déficits d’interactions sociales, des mouvements stéréotypés ainsi que des vocalisations inappropriées. L’implication du cervelet dans ces troubles n’est pas encore clairement établie. Les analyses génétiques suggèrent que des mutations dans des centaines de gènes peuvent entraîner une susceptibilité aux TSA [58–60]. Les gènes impliqués codent pour des protéines connues pour jouer un rôle au cours du neurodéveloppement et dans la plasticité synaptique. L’exploration de la fonction de ces protéines impliquées dans des « synaptopathies développementales »
5
a conduit à la production d’un nombre conséquent de modèles animaux qui reproduisent des aspects clés du phénotype humain des TSA et permettent une analyse détaillée des acteurs moléculaires sous-jacents. Les synaptopathies développementales associés aux TSA peuvent être regroupées en deux grandes catégories qui se chevauchent : celles liées aux troubles de la synthèse de protéines et de contrôle de leur qualité (régulation post-traductionnelle) et celles liées aux contacts synaptiques en termes de protéines d’échafaudage, de récepteurs et de canaux [61]. Parmi les synapses qui semblent être à l’origine de symptomatologie de type TSA figure la synapse glutamatergique, et particulièrement celle présente au niveau du cervelet. Au sein de cette synapse, la signalisation glutamatergique via le récepteur mGluR5 joue un rôle clé dans la synaptogenèse, la neuroplasticité et la potentialisation à long terme, importante dans le codage et la restitution de l’information [62]. Ainsi, des modèles animaux ciblant des acteurs au niveau de cette synapse se sont largement développés et ont ouvert de nouvelles voies de compréhension de l’étiologie possible des TSA [63,64]. Parmi ces modèles, certains pointent directement vers le cervelet ; c’est le cas par exemple du modèle génétique de souris portant un duplicata de la région 15q11-13, l’une des anomalies génétiques les plus fréquentes dans les TSA et qui se retrouve dans 1–3 % des patients. Fait intéressant, les souris portant cette mutation présentent des déficits significatifs dans : • le clignement conditionné de l’œil (une forme d’apprentissage moteur cervelet-dépendante) ; • l’apprentissage moteur et la coordination des mouvements ; • ainsi que dans le contrôle de la marche (largeur accrue de la position et de la longueur de foulée probablement afin d’obtenir une meilleure stabilité en marchant) [65]. Ceci est accompagné sur le plan électrophysiologique par une réduction de la dépression à long terme (LTD) de la synapse cérébelleuse entre fibres parallèles et cellule de Purkinje. D’une manière tout à fait intéressante, car en phase avec certaines hypothèses des TSA, les souris mutantes montrent une nette diminution de l’élimination développementale normale de fibres grimpantes dans le cervelet. Ces dérèglements empêchent l’établissement d’un équilibre LTD-LTP qui est nécessaire pour un apprentissage moteur cérébelleux approprié. De fait, les déficits observés en LTD pourraient être associés à des déficits dans l’élagage synaptique, conduisant à des anomalies dans la formation des circuits neuronaux sous-jacents et à un large éventail de symptômes cognitifs, sociaux et moteurs tout à fait ressemblant aux symptomatologies caractéristiques des TSA. L’ensemble des résultats de ce type d’étude est d’un intérêt majeur car la recherche sur modèles animaux axée sur les symptômes moteurs plutôt que les symptômes psychiatriques pourrait avoir un plus grand potentiel pour élucider les bases neurobiologiques des TSA. 6. En conclusion Au cours des dernières décennies, la recherche en neurosciences s’est beaucoup concentrée sur le rôle du cervelet dans l’équilibre, la posture, et le contrôle moteur. Le rôle du cervelet dans les fonctions supérieures est actuellement l’objet d’un intérêt croissant [66]. Cette notion n’a pourtant rien de nouveau : les rôles cognitifs du cervelet ont été examinés depuis le milieu du XIXe siècle, avec un regain d’intérêt au cours de ces dernières années. L’une des preuves récentes de l’implication du cervelet dans des fonctions cognitives provient des études sur les conséquences non-motrices de lésions du cervelet qui aboutissent à des subtils changements cognitifs et affectifs ; des déficits cérébelleux congénitaux, montrent par contre des altérations bien plus prononcées de ces fonctions.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
6
Les symptômes moteurs constituent une caractéristique neurocomportementale majeure mais mal comprise de l’autisme. Ces anomalies sont bien marquées de 4 à 14 ans, une période qui couvre l’âge habituel de la présentation et du diagnostic des TSA. Une meilleure compréhension de l’implication croisée du cervelet et des ganglions de la base devrait apporter non seulement un élément de diagnostic précoce et potentiellement quantitatif de la pathologie mais aussi ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques de cette pathologie dévastatrice sur le plan médical, social et économique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Finger S. Origins of neuroscience, a history of explorations into brain function. Oxford University press; 1994. [2] Glickstein M, Strata P, Voogd J. Cerebellum: history. Neuroscience 2009;162(3):549–59. [3] Estienne C. La dissection des parties du corps humain diversée en trois livres. Paris: Simon de Colines; 1546. [4] Willis T. Cerebri anatome : cui accessit nervorum descriptio et usus. London: J. Martyn and J. Allestry; 1664. [5] Holmes G. A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain 1907;30:466–89. [6] Flourens M-J-P. Recherches expérimentales sur les propriétés et les fonctions du système nerveux dans les animaux vertébrés. 2nd ed. Paris: J.B. Ballière; 1842. [7] Serres ERA. Anatomie comparée du cerveau. Paris: Gabon; 1823. [8] Cruveilhier J. L’anatomie pathologique du corps humain. Paris: J.B. Ballière; 1829-1842. [9] Cajal YR. Histologie du système nerveux de l’homme et des invertébrés. Consejo Superior de Investigaciones Cientificas. Madrid: Instituto Ramon Y. Cajal; 1955. [10] Braitenberg V, Atwood RP. Morphological observations on the cerebellar cortex. J Comp Neurol 1958;109(1):1–33. [11] Strick PL, Dum RP, Fiez JA. Cerebellum and nonmotor function. Annu Rev Neurosci 2009;32:413–34. [12] Broussard DM. The cerebellum, learning, movement, language and social skills. Wiley Blackwell; 2014. [13] Sarnat HB, Netsky MG. The brain of the planarian as the ancestor of the human brain. Can J Neurol Sci 1985;12(4):296–302. [14] Eccles JC, Ito M, Szentagothai J. The cerebellum as a neuronal machine. Berlin: Springer; 1967. [15] Barmack NH, Yakhnitsa V. Functions of interneurons in mouse cerebellum. J Neurosci 2008;28(5):1140–52. [16] Apps R, Hawkes R. Cerebellar cortical organization: a one-map hypothesis. Nat Rev Neurosci 2009;10(9):670–81. [17] Voogd J, Glickstein M. The anatomy of the cerebellum. Trends Neurosci 1998;21(9):370–5. [18] Oscarsson O. Functionnal units of the cerebellum: sagittal zones and micrizones. Trends Neurosci 1979;2:4–145. [19] Hoshi E, Tremblay L, Féger J, et al. The cerebellum communicates with the basal ganglia. Nat Neurosci 2005;8(11):1491–3. [20] Jung BC, Choi SI, Du AX, et al. MRI shows a region-specific pattern of atrophy in spinocerebellar ataxia type 2. Cerebellum 2012;11(1):272–9. [21] Fatemi SH, Aldinger KA, Ashwood P, et al. Consensus paper: pathological role of the cerebellum in autism. Cerebellum 2012;11(3):777–807. [22] Wang SS, Kloth AD, Badura A. The cerebellum, sensitive periods, and autism. Neuron 2014;83(3):518–32. [23] Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998;121(Pt 4):561–79. [24] Becker EB, Stoodley CJ. Autism spectrum disorder and the cerebellum. Int Rev Neurobiol 2013;113:1–34. [25] Courchesne E, Brainstem. cerebellar, and limbic neuroanatomical abnormalities in autism. Curr Opin Neurobiol 1997;7:269–78. [26] Leary MR, Hill DA. Moving on: autism and movement disturbance. Ment Retard 1996;34:39–53. [27] Pierce K, Courchesne E. Evidence for a cerebellar role in reduced exploration and stereotyped behaviour in autism. Biol Psychiatry 2001;49:655–64. [28] Vilensky JA, Damasio AR, Maurer RG. Gait disturbances in patients with autistic behavior. Arch Neurol 1981;38:646–9. [29] Burke RE. The central pattern generator for locomotion in mammals. In: Ruzicka E, Hallett M, Jankovic J, editors. Advances in neurology: gait disorders. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 11–24. [30] Phillips JR, Hewedi DH, Eissa AM, et al. The cerebellum and psychiatric disorders. Front Public Health 2015;5:3–66. [31] Palmen SJ, van Engeland H, Hof PR, et al. Neuropathological findings in autism. Brain 2004;127:2572–83.
[32] Sparks BF, Friedmann SD, Shaw DW, et al. Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology 2002;59(2):184–92. [33] Bauman ML, Kemper TL, editors. Neuroanatomic observations of the brain in autism. Baltimore: John Hopkins University Press; 1994. p. 119–45. [34] Allen G, Courchesne E. Differential effects of developmental cerebellar abnormality on cognitive and motor functions in the cerebellum: an fMRI study of autism. Am J Psychol 2003;160:262–73. [35] Manjiviona J, Prior M. Comparison of Asperger syndrome and high-functioning autistic children on a test of motor impairment. J Autism Dev Disord 1995;25:23–39. [36] Lalonde R, Strazielle C. Behavioral effects of neonatal lesions on the cerebellar system. Int J Dev Neurosci 2015;43:58–65. [37] Kindregan D, Gallagher L, Gormley J. Gait deviations in children with autism spectrum disorders: a review. Autism Res Treat 2015;2015:741480. [38] Hallett M, Lebeidowska MK, Thomas SL, et al. Locomotion of autistic adults. Arch Neurol 1993;50:1304–8. [39] Nayate A, Bradshaw JL, Rinehart NJ. Autism and Asperger’s disorder: are they movement disorders involving the cerebellum and/or basal ganglia? Brain Res Bull 2005;67(4):327–34. [40] Ebersbach G, Sojer M, Valldeoriola SF, et al. Comparative analysis of gait in Parkinson’s disease, cerebellar ataxia, and subcortical arteriosclerotic encephalopathy. Brain 1999;122:1349–55. [41] Echelard D, Artru AA, Maravilla KR, et al. Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology 2002;59:184–92. [42] Middleton FA, Strick PL. Anatomical evidence for cerebellar and basal ganglia involvement in higher cognitive function. Science 1994;266(5184):458–61. [43] Lázaro MT, Golshani P. The utility of rodent models of autism spectrum disorders. Curr Opin Neurol 2015;28(2):103–9. [44] Pasciuto E, Borrie SC, Kanellopoulos AK, et al. Autism Spectrum Disorders: translating human deficits into mouse behavior. Neurobiol Learn Mem 2015;124:71–87. [45] Rodier PM. Animal model of autism based on developmental data. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 1996;2(4):249–56. [46] Mychasiuk R, Richards S, Nakahashi A, et al. Effects of rat prenatal exposure to valproic acid on behaviour and neuro-anatomy. Dev Neurosci 2012;34(2–3):268–76. [47] Reynolds S, Millette A, Devine PD. Sensory and motor characterization in the postnatal valproate rat model of autism. Dev Neurosci 2012;34(2–3):58–267. [48] Schneider T, Przewłocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism. Neuropsychopharm 2004;30(1):80–9. [49] Roullet FI, Wollaston L, deCatanzaro D, et al. Behavioral and molecular changes in the mouse in response to prenatal exposure to the anti-epileptic drug valproic acid. Neuroscience 2010;170(2):514–22. [50] Wong CT, Wais J, Crawford DA. Prenatal exposure to common environmental factors affects brain lipids and increases risk of developing Autism Spectrum Disorders. Eur J Neurosci 2015;42(10):2742–60. [51] Patterson PH. Maternal infection and immune involvement in autism. Trends Mol Med 2011;17:389–94. [52] Goines P, Van de Water J. The immune system’s role in the biology of autism. Curr Opin Neurol 2010;23:111–7. [53] Dantzer R, O’Connor JC, Lawson MA, et al. Inflammation-associated depression: from serotonin to kynurenine. Psychoneuroendocrinol 2011;36:426–36. [54] Kubesova A, Tejkalova H, Syslova K, et al. Biochemical, histopathological and morphological profiling of a rat model of early immune stimulation: relation to psychopathology. PLoS One 2015;10(1.). [55] Onore C, Careaga M, Ashwood P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism. Brain Behav Immun 2012;26:383–92. [56] Hsiao EY, McBride SW, Chow J, et al. Modeling an autism risk factor in mice leads to permanent immune dysregulation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(31):12776–81. [57] Wang X, Rousset CI, Hagberg H, et al. Lipopolysaccharide-induced inflammation and perinatal brain injury. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11:343–53. [58] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, et al. Autism-like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav 2008;7(2):152–63. [59] Shpyleva S, Ivanovsky S, de Conti A, et al. Cerebellar oxidative DNA damage and altered DNA methylation in the BTBR T+tf/J mouse model of autism and similarities with human post mortem cerebellum. PLoS One 2014;9(11):e113712. [60] Tsai PT, Hull C, Chu Y, et al. Autistic-like behaviour and cerebellar dysfunction in Purkinje cell Tsc1 mutant mice. Nature 2012;488(7413):647–51. [61] Ebrahimi-Fakhari D, Sahin M. Autism and the synapse: emerging mechanisms and mechanism-based therapies. Curr Opin Neurol 2015;28(2):91–102. [62] Tian D, Stoppel LJ, Heynen AJ, et al. Contribution of mGluR5 to pathophysiology in a mouse model of human chromosome 16p11.2 microdeletion. Nat Neurosci 2015;18(2):182–4. [63] Michalon A, Sidorov M, Ballard TM, et al. Chronic pharmacological mGlu5 inhibition corrects fragile X in adult mice. Neuron 2012;74:49–56. [64] Zantomio D, Chana G, Laskaris L, et al. Convergent evidence for mGluR5 in synaptic and neuroinflammatory pathways implicated in ASD. Neurosci Biobehav Rev 2015;52:172–7. [65] Piochon C, Kloth AD, Grasselli G, et al. Cerebellar plasticity and motor learning deficits in a copy-number variation mouse model of autism. Nat Commun 2014;5:5586. [66] Teitelbaum P, Teitelbaum O, Nye J, et al. Movement analysis in infancy may be useful for early diagnosis of autism. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:13982–7.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
ARTICLE IN PRESS
ENCEP-907; No. of Pages 6
L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Revue de la littérature
Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques The cerebellum as a major player in motor disturbances related to Autistic Syndrome Disorders M. Jaber Inserm U-1084, laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques, LNEC, université de Poitiers, CHU de Poitiers, bâtiment B36, 1, rue Georges-Bonnet, BP 633, TSA 51106, 86022 Poitiers cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 16 septembre 2015 Accepté le 14 mars 2016 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Autisme Cervelet Diagnostic Langage Posture
r é s u m é Les troubles envahissants du développement, dont les troubles du spectre autistique (TSA) sont associés à des dysfonctionnements du comportement, de la cognition, des interactions sociales et de la perception. Un nombre croissant de preuves associe aussi depuis peu les TSA à des troubles moteurs complexes, dont l’ataxie, qui semblent antérieurs aux troubles cognitifs. Le cervelet, et dans une moindre mesure les ganglions de la base, sont des structures connues pour leur rôle dans le contrôle et l’exécution des mouvements mais aussi de certaines fonctions cognitives telles que la mémoire et le langage. De fait, ils sont la cible récente de plusieurs investigations autour des bases cellulaires, moléculaires et génétiques des TSA. Dans ce cadre, cette revue reprend sommairement l’historique des travaux autour du cervelet et les troubles psychiatriques et analyse les données cliniques et précliniques soutenant l’hypothèse de l’implication de ces structures dans les troubles moteurs et non moteurs des TSA. Cette nouvelle approche, basée sur l’investigation des troubles moteurs plutôt que cognitifs et langagiers des TSA, pourrait ouvrir une nouvelle voie dans le diagnostic quantitatif de ces troubles, et potentiellement identifier les réseaux neuronaux communs qui sous-tendent les troubles cognitifs et moteurs caractéristiques de l’autisme. ´ Paris. © 2016 L’Encephale,
a b s t r a c t Keywords: Autism Cerebellum Basal ganglia Ataxia
Scientific background. – Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders associated with disturbances in communication, social interactions, cognition and affect. ASD are also accompanied by complex movement disorders, including ataxia. A special focus of recent research in this area is made on the striatum and the cerebellum, two structures known not only to control movement but also to be involved in cognitive functions such as memory and language. Dysfunction within the motor system may be associated with abnormal movements in ASD that are translated into ataxia, abnormal pattern of righting, gait sequencing, development of walking, and hand positioning. This line of study may generate new knowledge and understanding of motor symptoms associated with ASD and aims to deliver fresh perspectives for early diagnosis and therapeutic strategies against ASD. Aims of the review. – Despite the relative paucity of research in this area (compared to the social, linguistic, and behavioural disturbances in ASD), there is evidence that the frontostriatal motor system and/or the cerebellar motor systems may be the site of dysfunction in ASD. Indeed, the cerebellum seems to be essential in the development of basic social capabilities, communication, repetitive/restrictive behaviors, and motor and cognitive behaviors that are all impaired in ASD. Cerebellar neuropathology including cerebellar hypoplasia and reduced cerebellar Purkinje cell numbers are the most consistent neuropathologies linked to ASD. The functional state of the cerebellum and its impact on brain function in ASD is the focus of this review. This review starts by recapitulating historical findings pointing towards an implication
Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018 ´ 0013-7006/© 2016 L’Encephale, Paris.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6 2
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
of the cerebellum, and to a lesser extent the basal ganglia structures, in TSA. We then detail the structure/function of the cerebellum at the regional and cellular levels before describing human and animal findings indicating a role of the cerebellum and basal ganglia in ASD. Human and animal findings. – Several studies have attempted to identify the nature of the motor system dysfunction in ASD, and it became apparent that the motor fronto-striatal and cerebellar systems are major sites of dysfunction in this psychiatric illness. Anomalies in these structures have been revealed both at the anatomical and functional levels in human patients as well as in animal models. These models are obtained by manipulation of genes that are often implicated in glutamate transmission, by lesions of brain structures among which the cerebellum, by pharmacological treatment with drugs such as the Valproate or by maternal infections with bacterial membrane extracts of double stranded RNA mimicking a viral infection. Conclusion. – The “cognitive approach” has dominated ASD research for three decades and led to the design of interventional strategies, which have yielded satisfactory results. Nevertheless, new approaches and alternative hypotheses on the aetiology and diagnosis of ASD are needed. Research focused on motor rather than psychiatric symptoms may have a greater potential to elucidate the neurobiological basis of ASD. ´ © 2016 L’Encephale, Paris.
Les troubles envahissants du développement (TED), dont les troubles du spectre autistique (TSA) sont associés à des perturbations de la communication, des interactions sociales, de la cognition et de l’affect. Les TSA sont également caractérisés par des comportements répétitifs et restreints. Un nombre croissant de preuves associe les TSA aussi à des troubles complexes du mouvement, dont l’ataxie. Plusieurs cliniciens vont jusqu’à proposer que ces dysfonctionnements moteurs, y compris chez le très jeune enfant, puissent être prédictifs des TSA et qu’ils pourraient même sous-tendre sinon expliquer une partie des troubles cognitifs. Cette approche basée sur de nouvelles hypothèses peut ouvrir une nouvelle voie dans le diagnostic précoce et quantitatif de ces troubles, et potentiellement identifier les réseaux neuronaux communs qui sous-tendent les troubles cognitifs et moteurs caractéristiques des TSA.
1. Le cervelet : de l’esprit animal à la coordination motrice Ce titre traduit le long chemin parcouru depuis Galien (129216), qui décrit le vermis du cervelet comme étant une valve régulant le flux de l’esprit animal, à nos jours où il est admis que le cervelet exerce des fonctions dites supérieures relatives au langage et aux interactions sociales. (Les citations des articles historiques originaux peuvent être trouvées dans les références [1] et [2]). Le cervelet a été différencié du reste du cerveau dès Aristote au IVe siècle avant JC. Un siècle plus tard à Alexandrie, Erasistratus (304-250 avant JC) a observé que les animaux à forte activité physique avaient un plus grand cervelet que les autres. Il a donc tenté d’établir un lien entre la structure et la fonction du cervelet qu’il a estimé comme étant essentiellement motrice. Au cours de la période romaine, Galien (129-216) a postulé que le cervelet est à l’origine de la moelle épinière et des nerfs moteurs [cité dans Boudon-Millet] et il faut attendre 1400 ans pour qu’à la Renaissance Charles Estienne (1503–1564) établisse la première réelle description anatomique du cervelet en circonvolutions [3]. Un peu plus tard Constanzo Valorio (1543–1575) donna au pons son nom et a décrit l’organisation générale du cervelet en lobes. En 1664, Thomas Willis dans son Cerebri Anatome proposa que l’organe de la pensée soit le cerveau alors que le cervelet serait plutôt responsable des mouvements involontaires [4]. Il basa ses conclusions en analysant la structure et la forme du cervelet qu’il trouva uniforme et assez bien conservée entre les espèces ; de fait, il attribua au cervelet des fonctions autonomes telles que la régulation du rythme cardiaque ou la respiration. Au cours du XVIIe siècle, Théophile Bonet a remarqué que la lésion du cervelet est associée à un arrêt respiratoire entraînant la mort et approuva donc
l’hypothèse initiale de Willis. Néanmoins, plusieurs expérimentateurs dont Pierre Chirac (1650–1732) et Franc¸ois Pourfour du Petit (1664–1741) observèrent qu’en fait la lésion du cervelet, quand elle est correctement pratiquée, n’entraînait aucunement la mort et que les animaux, après une certaine période d’adaptation, récupèrent assez bien de l’opération avec peu de séquelles. De fait, il n’y avait pas de consensus à cette époque (XVIIIe siècle) quant aux fonctions du cervelet et les hypothèses parfois les plus farfelues se sont maintenues pendant assez longtemps. C’est le cas par exemple de l’hypothèse de Franz Joseph Gall (1758–1828) qui proposa que le cervelet soit associé aux fonctions sexuelles puisqu’il a noté que les espèces à cou large (et donc, d’après lui ayant un cervelet assez conséquent) avaient de meilleures performances sexuelles. Plus tard, cette hypothèse a été consolidée au début du XXe siècle par les observations de cas héréditaires d’ataxie cérébelleuse associées à des atrophies testiculaires [5]. Toujours au XVIIIe siècle, les différentes hypothèses, qu’on sait aujourd’hui éloignées de la réalité, étaient confrontées aux travaux concomitants et assez similaires de Luigi Rolando (1809) en Sardaigne et de Marie-Jean-Pierre Flourens en 1824 [6] qui ont attribué un rôle central du cervelet dans la coordination du mouvement et la gestion de l’équilibre. À la même période, Antoine Serres en 1823 pratiqua des lésions du cervelet chez les chiens et les chevaux et conclut que le cervelet est impliqué dans la posture et la régulation de la motricité fine [7]. La même année, Franc¸ois Magendie proposa l’existence de deux structures cérébrales opposées, le corpora striata pour la marche avant et le cervelet pour la marche arrière ; il associa aussi le cervelet au maintien de l’équilibre. Quatre années plus tard, Bouillaud nota que les patients avec des lésions du cervelet avaient des difficultés à réguler leur posture et leur motricité. Le cervelet commenc¸a à acquérir des fonctions plus « nobles » avec les travaux de Jean Cruveilhier (1829–1842) suite à l’étude d’un enfant de 11 ans qui avait une absence congénitale du cervelet et chez qui il observa des troubles intellectuels, des troubles du langage mais sans réels troubles moteurs ; ce qui ne manqua pas de maintenir le doute quant aux fonctions de cet organe [8]. À l’échelle cellulaire, les cellules de Purkinje, caractéristiques du cervelet, ont été décrites par Jan Puryné en 1837 comme tant de larges cellules ganglionnaires flasques. Santiago Ramon Y. Cajal dans son « Histologie du système nerveux de l’homme et des vertébrés » apporta une description très détaillée, et toujours d’actualité, des différentes couches du cervelet, de leur composition cellulaire ainsi que des arborisations dendritiques complexes y siégeant [9]. Il prit soin néanmoins de commencer la série de 7 chapitres consacrés au cervelet en énonc¸ant ce qu’il considéra à l’époque comme une vérité : « le cervelet est étranger à toute activité psychique ou
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
d’un ordre élevé ». Ramon Y. Cajal décrivit alors le cervelet avec en son centre « une grande masse blanche et à la périphérie, une écorce grise ou gris rosé, plus mince que celle du cerveau. Cette écorce est plissée en lamelles dont l’axe est replié par un prolongement lamelleux de substance blanche ». Sur le plan histologique, il détermina trois couches : • la couche plexiforme « appelée improprement couche moléculaire » ; • la couche de grains ; • et la couche de substance blanche refusant ainsi d’attribuer une couche propre aux cellules de Purkinje puisqu’il considéra, à raison, que ces cellules ne constituent pas une couche en tant que telle mais étaient dispersées entre la couche plexiforme et la couche à grains. De nos jours, le cervelet est décrit comme étant composé de trois couches dont celles de Purkinje sans mention de la couche de substance blanche. D’après une estimation qui date de 1958 et qui semble être toujours valable, la couche à grains contient 1010 à 1011 cellules dans l’espèce humaine, ce qui fait que cette couche contient la plupart des neurones du cerveau, en tout cas plus de la moitié [10]. 2. Cyto-architecture générale du cervelet Il n’est pas à propos de décrire ici dans le détail la cytoarchitecture du cervelet avec ses composants cellulaires variés et ses ramifications axonales et dendritiques mais d’en rappeler les éléments essentiels à la compréhension du rôle du cervelet dans la régulation de certains comportements moteurs et fonctions cognitives [11]. Dans l’ensemble, le cervelet est considéré aujourd’hui comme un puissant processeur qui amplifie les capacités computationnelles du cortex [12]. Il permet de significativement accélérer, perfectionner et étendre notre répertoire comportemental. Sur le plan phylogénique il semblerait que le cervelet ait eu initialement un rôle essentiel chez les poissons afin de gérer le rétrocontrôle des cellules à poil au niveau de leur peau et qui sont chargées de détecter les objets de proximité [13]. Sans ce système, les poissons se heurteraient constamment à des éléments de leur environnement proche. D’une manière simplifiée on peut dire que le cervelet est composé essentiellement de deux types de neurones : les larges cellules GABAergiques de Purkinje avec leur arborisation dendritique étendue et plate, et les cellules glutamatergiques à grains qui font contact avec les dendrites des Purkinje à travers les fibres dites parallèles formant des synapses excitatrices. On estime à 150 000 synapses de fibres parallèles par cellules de Purkinje. Étant donné que le nombre des cellules de Purkinje est approximativement de 10 millions, ceci confère au système une capacité computationnelle inégalée au niveau du cerveau [14]. Les cellules de Purkinje rec¸oivent aussi des projections des fibres grimpantes issues du noyau olivaire inférieur. Une cellule de Purkinje est contactée par une seule fibre grimpante qui porte des messages d’erreurs provenant du cortex. Les cellules à grains sont innervées par les fibres moussues issues du noyau vestibulaire. Chez les mammifères, le cervelet contient des interneurones inhibiteurs qui contribuent au lien entre cellules de Purkinje et cellules à grains et qui sont les cellules corbeilles, les cellules stellaires et les cellules de Golgi [15]. Les cellules corbeilles présentent des synapses inhibitrices géantes sous forme de pinceau qui entourent le corps cellulaire des cellules de Purkinje. Ces cellules jouent un rôle primordial dans la régulation de la réponse des cellules de Purkinje aux événements sensoriels et moteurs. Les cellules de Golgi quant à elles forment des synapses inhibitrices sur les cellules à
3
grains et agissent comme des filtres associatifs détecteurs de situations particulières comme la rapidité et la durée de clignement des yeux en fonction de stimuli extérieurs. De fait, les cellules à grains, tout comme les cellules de Purkinje, rec¸oivent à la fois des signaux excitateurs et inhibiteurs le tout formant plusieurs boucles de rétroaction ; les cellules de Purkinje étant les seules cellules dont les axones quittent le cervelet.
3. Le cervelet, simple coordinateur des mouvements ? Le cervelet est subdivisé anatomiquement en trois lobes : le lobe vestibulaire, le lobe antérieur et le lobe postérieur [16]. Ces deux derniers sont traversés par le vermis, une structure segmentée [10]. Les lobes sont organisés à leur tour en lobules numérotés de I à X : I–V pour le lobe antérieur, VI–VII et une partie du IX pour le lobe postérieur et X et une partie du IX pour le lobe vestibulaire. Les lobules sont eux-mêmes organisés en microzones de 0,1 mm de largeur et qui constituent les unités fonctionnelles du cervelet [17]. Le cervelet rec¸oit la quasi-totalité de ses projections du cortex cérébral à travers le tronc cérébral, dont le pons, et émet des projections à travers le noyau vestibulaire et les 4 noyaux cérébelleux profonds [18]. Les cellules de ces noyaux sont spontanément actives et sont de fait contrôlées par les synapses inhibitrices des cellules de Purkinje. Au niveau du pons, chaque cellule de l’olive inférieure fournit une (parfois plusieurs) fibre(s) grimpante(s) au cervelet. Ces fibres transmettent des signaux visuels, vestibulaires, auditives et somato-sensoriels aux cellules de Purkinje ainsi que des copies des signaux envoyés par le cortex moteur aux motoneurones. Le cervelet envoie des projections vers la moelle épinière mais surtout vers le thalamus, lui-même connecté au cortex cérébral fermant ainsi la boucle cortico-cérébello-thalamo-corticale. Cette boucle inclut le striatum, à travers le thalamus [19]. Le lobe vestibulaire (ou vestibocerebellum) est le plus ancien des trois lobes, il est responsable du réflexe vestibulaire permettant par exemple de maintenir la direction du regard lorsqu’on tourne la tête et que les yeux se déplacent en sens inverse. Il joue donc un rôle important dans la perception de l’environnement et du corps en mouvement. Il rec¸oit des signaux des fibres moussues originaires des nerfs crâniens VIII, du noyau vestibulaire et des régions de la médulla responsables du contrôle des mouvements des yeux. Le lobe antérieur rec¸oit la plupart de ces projections de la corne dorsale de la moelle épinière qui transmet les signaux de toucher, de la douleur, de la pression et de la proprioception. Ce lobe rec¸oit aussi des informations vestibulaires essentielles pour le contrôle de l’équilibre et de la locomotion. Une lésion à ce niveau induit une ataxie, ou trouble de la coordination fine des mouvements, qu’on retrouvera aussi chez les patients atteints de TSA [20]. De fait, le lobe antérieur semble être essentiellement impliqué dans le maintien de l’équilibre, la régulation de la posture, et la coordination motrice. Le lobe postérieur rec¸oit la plupart de ses projections à travers le noyau pontin qui lui envoie une grande quantité d’informations sensorielles et motrices provenant en grande partie du cortex moteur, mais aussi du cortex visuel, du lobe temporal et pariétal ainsi que des lobes frontaux. Ce lobe projette vers la région oculomotrice fastigiale liée au contrôle des mouvements des yeux, à la vergence, et à l’accommodation. Elle est aussi liée aux coordinations entre les yeux et les mains et la préhension d’objets guidée par la vision, ainsi que dans tout mouvement nécessitant une coordination fine entre le mouvement des yeux et des membres supérieurs et inférieurs. Le lobe postérieur est aussi responsable de la perception dans l’espace et dans le temps du corps et des objets en mouvements. Ce lobe est très développé dans notre espèce ; il possède de nombreuses fonctions telles que le contrôle moteur, l’apprentissage moteur, la coordination, la planification et la préparation de mouvements ainsi que dans sa perception et temporalité.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
4
À titre d’exemple, ce lobe permet aux yeux de suivre une cible en mouvement (une balle de tennis par exemple) et ajuster en fonction l’orientation de la tête et des yeux, ainsi que le positionnement du corps, fonctions qui semblent être altérées dans les TSA [21]. En lien avec cette observation, le lobe postérieur est aussi le siège de fonctions « supérieures » d’ordre cognitif et émotionnel [22]. Le cervelet semble donc essentiel dans le développement des compétences sociales, la communication, les comportements répétitifs/restrictifs, d’ordre moteur ou cognitif [23]. Des neuropathologies cérébelleuses, y compris une hypoplasie cérébelleuse accompagnée d’un nombre réduit de cellules de Purkinje, sont des constantes neuropathologiques liées aux TSA [24,25].
4. TSA et troubles moteurs : les données cliniques Une analyse rétrospective des enfants diagnostiqués TSA a révélé qu’ils présentaient des mouvements anormaux, même pendant la première année de vie, avant que les difficultés sociales et linguistiques n’apparaissent. Les nourrissons TSA présentent un développement moteur anormal marqué par des problèmes de redressement, un manque de réflexes de protection en cas de chute, une séquence anormale de démarche, et un positionnement anormal des mains. Ces anomalies ont été attribuées à la rétention anormale de réflexes primitifs, résultant d’un maintien de systèmes neuronaux immatures [26]. La constatation que les mouvements anormaux apparaissent avant les difficultés sociales et linguistiques suggère que le dysfonctionnement du système moteur pourrait sous-tendre certaines caractéristiques de base des TSA, plutôt que d’être simplement une caractéristique supplémentaire de ces troubles. Plusieurs études ont tenté d’identifier la nature du dysfonctionnement du système moteur dans les TSA. Malgré la rareté relative de la recherche dans ce domaine (par rapport aux troubles sociaux, comportementaux et du langage), il est devenu évident que le système moteur fronto-striatal et le système moteur cérébelleux sont le siège d’un dysfonctionnement dans les TSA [27]. Conformément à l’œuvre de Damasio et al., des études récentes d’imagerie fonctionnelle du cerveau soutiennent la notion que des déficits dans les noyaux gris centraux sous-tendent des troubles moteurs associés à l’autisme [28]. Les manifestations neurologiques et psychiatriques de l’autisme, ainsi que les nombreuses différences entre les déficits moteurs dans l’autisme et la maladie de Parkinson, suggèrent une implication plus large que le système moteur extrapyramidal. En effet, le cervelet est désormais considéré comme étant grandement impliqué dans la pathogenèse de l’autisme [29,30]. Bien que les noyaux gris centraux jouent un rôle central dans l’initiation et la médiation de mouvements, le cervelet est plus impliqué dans le contrôle de mouvement dans l’espace et dans le temps. Des lésions du cervelet se traduisent par des mouvements qui sont inexacts, irréguliers, et temporellement déphasés. Dans deux revues séparées Courchesne et al. [25] et Palmen et al. [31] ont rapporté que des études en post-mortem du cervelet de patients TSA ont constamment révélé des anomalies neuroanatomiques, le plus souvent cérébelleuse mais dans des directions contrastées. À titre d’exemple, Sparks et al. [32] ont rapporté une augmentation du volume cérébelleux, proportionnelle à l’augmentation du volume total du cerveau, tandis que Courchesne [25] a trouvé que le vermis au niveau des lobules VI–VII ainsi que la substance grise cérébelleuse sont significativement réduits ; ces observations sont en phase avec celles de Bauman et Kemper [33] qui ont rapporté une perte neuronale dans le cervelet. Néanmoins, l’un des résultats les plus reproductibles de déficits anatomiques au niveau du cervelet concerne la réduction du nombre de cellules de Purkinje, voir dans certains cas une disparition totale de ces cellules [31].
Ces anomalies anatomiques se répercutent sur le plan fonctionnel : un examen de l’activation du cervelet, en utilisant l’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf) a révélé une activité anormale du cervelet chez les individus atteints de TSA au cours de tâches motrices et non motrices, par rapport à des témoins sains [34]. Ces anomalies se traduisent aussi sur le plan comportemental comme le montrent les travaux de Pierce et Courchesne qui ont examiné le comportement des enfants autistes placés dans un nouvel environnement [27]. Ils rapportent une activation de la zone vermienne au niveau des lobules VI et VII et qui est corrélée positivement avec un comportement exploratoire chez les enfants atteints de TSA, et est négativement corrélée avec un comportement stéréotypé. Manjiviona et Avant [35] ont examiné le comportement moteur des enfants TSA à travers le Test of Motor Impairment-Henderson Revision (TOMI-H), qui est une évaluation standardisée du fonctionnement moteur global et fin. Ils ont constaté chez ces patients des difficultés particulières impliquant des dysfonctionnements cérébelleux (comme lancer un ballon avec une vitesse et une direction contrôlée). Dans une autre étude, une autre anomalie dépendante du cervelet a révélé de grandes difficultés dans les changements attentionnels rapides et précis chez les patients atteints de TSA et qui sont de même nature et amplitude que chez des patients présentant des lésions du cervelet [36]. De fait, il est désormais suggéré qu’un dysfonctionnement cérébelleux peut être associé aux difficultés attentionnelles dans l’autisme, ce qui peut donner lieu à des problèmes tels qu’une mauvaise communication due à une difficulté à distribuer l’attention entre les expressions faciales, le langage du corps, et les gestes. Parmi les quelques études publiées sur l’impact du cervelet sur le fonctionnement de la marche, rares sont celles qui se sont concentrées sur les TSA [35,37]. L’étude d’Hallett et al. [38] a révélé chez 4 patients TSA sur 5, une démarche irrégulière traduisant un dysfonctionnement cérébelleux plutôt qu’impliquant les ganglions de la base. En phase avec ces observations qualitatives, des mesures quantitatives de coefficient de variation (CoV ; une mesure quantitative de la variabilité et l’irrégularité de la démarche) ont aussi noté des anomalies de la marche chez les patients TSA. En effet, il semblerait que la posture de la partie supérieure du corps des enfants autistes soit caractéristique d’un dysfonctionnement striatal semblable à celui observé dans la maladie de Parkinson, alors que l’altération dans la longueur de foulée implique quant à elle une altération cérébelleuse. En outre, et contrairement aux patients atteints par la maladie de Parkinson, l’ataxie cérébelleuse des patients TSA montre également une augmentation de la variabilité de la durée de la foulée (aussi connu sous le nom de « stride time » [28]. D’autres études ont montré une plus grande difficulté dans la marche en ligne droite, une irrégularité dans la longueur et la durée des foulées avec une variabilité accrue de la vitesse de la marche [39]. Le fait que ces symptômes moteurs se produisent dans un contexte d’une vitesse normale globale va à l’encontre d’un trouble moteur primaire impliquant les noyaux gris centraux [29,38]. Ainsi, Ebersbach et al. ont postulé que la coexistence de longueur et de durée variables de foulée ainsi que des irrégularités dans l’ajustement du mouvement peut constituer des caractéristiques cliniques d’une maladie cérébelleuse, observée entre autres chez les patients TSA [40]. Il reste que les anomalies posturales au niveau de la tête et du tronc sont compatibles avec une implication des régions fronto-striatales des ganglions de la base [39]. Bien qu’il y ait une preuve croissante reliant les anomalies anatomiques du cervelet à l’autisme [35,41], il y a une absence de preuves solides impliquant des anomalies anatomiques des noyaux gris centraux [42]. Il se peut que, comme pour la maladie de Parkinson, l’autisme implique la perte ou le dysfonctionnement d’un nombre relativement faible de cellules dans un noyau (par exemple la substance noire) ce qui rend sa détection complexe. Cette anomalie
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
localisée pourrait néanmoins conduire à une cascade fonctionnelle de dérégulations importantes des boucles de rétroaction des ganglions de la base.
5. TSA et cervelet : les données précliniques Au cours des dernières années, un nombre croissant de modèles rongeurs de l’autisme a été développé et caractérisé sur le plan moléculaire, cellulaire et comportemental ainsi qu’en réponse à des traitements pharmacologiques [43,44]. L’un des premiers modèles animaux de l’autisme est le modèle de l’acide valproïque (VPA) chez le rat [45]. Le VPA est un médicament utilisé chez l’homme principalement contre l’épilepsie même s’il a été utilisé également dans de nombreuses conditions non-épileptiques. Le VPA est connu depuis longtemps pour causer des malformations physiques et des déficits développementaux, caractéristiques de l’entité clinique appelée syndrome fœtal de valproate (FVS). Sa tératogénicité a longtemps été soupc¸onnée d’être un facteur de risque pour les TSA et des liens solides ont été établis désormais entre le VPA et l’étiologie de ces pathologies autistiques. Ces liens sont basés sur plusieurs études de cas isolés ainsi que des études de population à petite et moyenne échelle. Chez les rongeurs, l’injection de VPA à une femelle gestante provoque chez la progéniture des comportements considérés comme caractéristiques des TSA tels que des altérations du comportement social et de l’activité d’exploration, des mouvements répétés et stéréotypés, un développement moteur retardé et des déficits de la motricité fine [46–48]. La progéniture exposée au VPA montre un certain nombre d’anomalies au niveau du cervelet, notamment une hypoplasie cérébelleuse, une réduction du nombre de cellules de Purkinje (PC) et une augmentation de l’apoptose des cellules de la couche granuleuse cérébelleuse [49]. Il est clairement établi qu’une agression environnementale négative au cours du développement intra-utérin ou au début de la période postnatale peut augmenter le risque de développer des troubles neuropsychiatriques [50,51]. En effet, des études épidémiologiques ainsi que des travaux sur des modèles animaux ont fourni la preuve que l’infection prénatale est associée à un risque accru de développement de plusieurs troubles psychiatriques et neurologiques, parmi lesquels la schizophrénie et la dépression [51–53]. Ce risque accru semble être provoqué par les effets délétères de facteurs associés à l’immunité innée sur le développement du système nerveux central [54]. Bien qu’il soit admis que l’infection maternelle est un facteur de risque pour les TSA, des preuves impliquant directement un rôle de l’infection prénatale dans l’étiologie des TSA ne sont pas clairement établies [55]. Quelques éléments pointent néanmoins vers cette direction comme une réaction immunitaire importante observée dans le cerveau et le tube digestif des individus TSA. Chez les modèles animaux, une forte réaction immunitaire peut être induite chez la femelle gestante en injectant des extraits de membrane bactérienne d’Escherichia coli (LPS), mimant ainsi une infection bactérienne, le jour de gestation 12,5 qui correspond à la date de fermeture du tube neural [56,57]. L’infection virale est quant à elle mimée par une injection, à la même date, d’ARN double brin. La progéniture née suite à ces traitements montre quelques signes correspondant à certains troubles observés dans les TSA dont des déficits d’interactions sociales, des mouvements stéréotypés ainsi que des vocalisations inappropriées. L’implication du cervelet dans ces troubles n’est pas encore clairement établie. Les analyses génétiques suggèrent que des mutations dans des centaines de gènes peuvent entraîner une susceptibilité aux TSA [58–60]. Les gènes impliqués codent pour des protéines connues pour jouer un rôle au cours du neurodéveloppement et dans la plasticité synaptique. L’exploration de la fonction de ces protéines impliquées dans des « synaptopathies développementales »
5
a conduit à la production d’un nombre conséquent de modèles animaux qui reproduisent des aspects clés du phénotype humain des TSA et permettent une analyse détaillée des acteurs moléculaires sous-jacents. Les synaptopathies développementales associés aux TSA peuvent être regroupées en deux grandes catégories qui se chevauchent : celles liées aux troubles de la synthèse de protéines et de contrôle de leur qualité (régulation post-traductionnelle) et celles liées aux contacts synaptiques en termes de protéines d’échafaudage, de récepteurs et de canaux [61]. Parmi les synapses qui semblent être à l’origine de symptomatologie de type TSA figure la synapse glutamatergique, et particulièrement celle présente au niveau du cervelet. Au sein de cette synapse, la signalisation glutamatergique via le récepteur mGluR5 joue un rôle clé dans la synaptogenèse, la neuroplasticité et la potentialisation à long terme, importante dans le codage et la restitution de l’information [62]. Ainsi, des modèles animaux ciblant des acteurs au niveau de cette synapse se sont largement développés et ont ouvert de nouvelles voies de compréhension de l’étiologie possible des TSA [63,64]. Parmi ces modèles, certains pointent directement vers le cervelet ; c’est le cas par exemple du modèle génétique de souris portant un duplicata de la région 15q11-13, l’une des anomalies génétiques les plus fréquentes dans les TSA et qui se retrouve dans 1–3 % des patients. Fait intéressant, les souris portant cette mutation présentent des déficits significatifs dans : • le clignement conditionné de l’œil (une forme d’apprentissage moteur cervelet-dépendante) ; • l’apprentissage moteur et la coordination des mouvements ; • ainsi que dans le contrôle de la marche (largeur accrue de la position et de la longueur de foulée probablement afin d’obtenir une meilleure stabilité en marchant) [65]. Ceci est accompagné sur le plan électrophysiologique par une réduction de la dépression à long terme (LTD) de la synapse cérébelleuse entre fibres parallèles et cellule de Purkinje. D’une manière tout à fait intéressante, car en phase avec certaines hypothèses des TSA, les souris mutantes montrent une nette diminution de l’élimination développementale normale de fibres grimpantes dans le cervelet. Ces dérèglements empêchent l’établissement d’un équilibre LTD-LTP qui est nécessaire pour un apprentissage moteur cérébelleux approprié. De fait, les déficits observés en LTD pourraient être associés à des déficits dans l’élagage synaptique, conduisant à des anomalies dans la formation des circuits neuronaux sous-jacents et à un large éventail de symptômes cognitifs, sociaux et moteurs tout à fait ressemblant aux symptomatologies caractéristiques des TSA. L’ensemble des résultats de ce type d’étude est d’un intérêt majeur car la recherche sur modèles animaux axée sur les symptômes moteurs plutôt que les symptômes psychiatriques pourrait avoir un plus grand potentiel pour élucider les bases neurobiologiques des TSA. 6. En conclusion Au cours des dernières décennies, la recherche en neurosciences s’est beaucoup concentrée sur le rôle du cervelet dans l’équilibre, la posture, et le contrôle moteur. Le rôle du cervelet dans les fonctions supérieures est actuellement l’objet d’un intérêt croissant [66]. Cette notion n’a pourtant rien de nouveau : les rôles cognitifs du cervelet ont été examinés depuis le milieu du XIXe siècle, avec un regain d’intérêt au cours de ces dernières années. L’une des preuves récentes de l’implication du cervelet dans des fonctions cognitives provient des études sur les conséquences non-motrices de lésions du cervelet qui aboutissent à des subtils changements cognitifs et affectifs ; des déficits cérébelleux congénitaux, montrent par contre des altérations bien plus prononcées de ces fonctions.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018
G Model ENCEP-907; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS M. Jaber / L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
6
Les symptômes moteurs constituent une caractéristique neurocomportementale majeure mais mal comprise de l’autisme. Ces anomalies sont bien marquées de 4 à 14 ans, une période qui couvre l’âge habituel de la présentation et du diagnostic des TSA. Une meilleure compréhension de l’implication croisée du cervelet et des ganglions de la base devrait apporter non seulement un élément de diagnostic précoce et potentiellement quantitatif de la pathologie mais aussi ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques de cette pathologie dévastatrice sur le plan médical, social et économique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Finger S. Origins of neuroscience, a history of explorations into brain function. Oxford University press; 1994. [2] Glickstein M, Strata P, Voogd J. Cerebellum: history. Neuroscience 2009;162(3):549–59. [3] Estienne C. La dissection des parties du corps humain diversée en trois livres. Paris: Simon de Colines; 1546. [4] Willis T. Cerebri anatome : cui accessit nervorum descriptio et usus. London: J. Martyn and J. Allestry; 1664. [5] Holmes G. A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain 1907;30:466–89. [6] Flourens M-J-P. Recherches expérimentales sur les propriétés et les fonctions du système nerveux dans les animaux vertébrés. 2nd ed. Paris: J.B. Ballière; 1842. [7] Serres ERA. Anatomie comparée du cerveau. Paris: Gabon; 1823. [8] Cruveilhier J. L’anatomie pathologique du corps humain. Paris: J.B. Ballière; 1829-1842. [9] Cajal YR. Histologie du système nerveux de l’homme et des invertébrés. Consejo Superior de Investigaciones Cientificas. Madrid: Instituto Ramon Y. Cajal; 1955. [10] Braitenberg V, Atwood RP. Morphological observations on the cerebellar cortex. J Comp Neurol 1958;109(1):1–33. [11] Strick PL, Dum RP, Fiez JA. Cerebellum and nonmotor function. Annu Rev Neurosci 2009;32:413–34. [12] Broussard DM. The cerebellum, learning, movement, language and social skills. Wiley Blackwell; 2014. [13] Sarnat HB, Netsky MG. The brain of the planarian as the ancestor of the human brain. Can J Neurol Sci 1985;12(4):296–302. [14] Eccles JC, Ito M, Szentagothai J. The cerebellum as a neuronal machine. Berlin: Springer; 1967. [15] Barmack NH, Yakhnitsa V. Functions of interneurons in mouse cerebellum. J Neurosci 2008;28(5):1140–52. [16] Apps R, Hawkes R. Cerebellar cortical organization: a one-map hypothesis. Nat Rev Neurosci 2009;10(9):670–81. [17] Voogd J, Glickstein M. The anatomy of the cerebellum. Trends Neurosci 1998;21(9):370–5. [18] Oscarsson O. Functionnal units of the cerebellum: sagittal zones and micrizones. Trends Neurosci 1979;2:4–145. [19] Hoshi E, Tremblay L, Féger J, et al. The cerebellum communicates with the basal ganglia. Nat Neurosci 2005;8(11):1491–3. [20] Jung BC, Choi SI, Du AX, et al. MRI shows a region-specific pattern of atrophy in spinocerebellar ataxia type 2. Cerebellum 2012;11(1):272–9. [21] Fatemi SH, Aldinger KA, Ashwood P, et al. Consensus paper: pathological role of the cerebellum in autism. Cerebellum 2012;11(3):777–807. [22] Wang SS, Kloth AD, Badura A. The cerebellum, sensitive periods, and autism. Neuron 2014;83(3):518–32. [23] Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998;121(Pt 4):561–79. [24] Becker EB, Stoodley CJ. Autism spectrum disorder and the cerebellum. Int Rev Neurobiol 2013;113:1–34. [25] Courchesne E, Brainstem. cerebellar, and limbic neuroanatomical abnormalities in autism. Curr Opin Neurobiol 1997;7:269–78. [26] Leary MR, Hill DA. Moving on: autism and movement disturbance. Ment Retard 1996;34:39–53. [27] Pierce K, Courchesne E. Evidence for a cerebellar role in reduced exploration and stereotyped behaviour in autism. Biol Psychiatry 2001;49:655–64. [28] Vilensky JA, Damasio AR, Maurer RG. Gait disturbances in patients with autistic behavior. Arch Neurol 1981;38:646–9. [29] Burke RE. The central pattern generator for locomotion in mammals. In: Ruzicka E, Hallett M, Jankovic J, editors. Advances in neurology: gait disorders. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 11–24. [30] Phillips JR, Hewedi DH, Eissa AM, et al. The cerebellum and psychiatric disorders. Front Public Health 2015;5:3–66. [31] Palmen SJ, van Engeland H, Hof PR, et al. Neuropathological findings in autism. Brain 2004;127:2572–83.
[32] Sparks BF, Friedmann SD, Shaw DW, et al. Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology 2002;59(2):184–92. [33] Bauman ML, Kemper TL, editors. Neuroanatomic observations of the brain in autism. Baltimore: John Hopkins University Press; 1994. p. 119–45. [34] Allen G, Courchesne E. Differential effects of developmental cerebellar abnormality on cognitive and motor functions in the cerebellum: an fMRI study of autism. Am J Psychol 2003;160:262–73. [35] Manjiviona J, Prior M. Comparison of Asperger syndrome and high-functioning autistic children on a test of motor impairment. J Autism Dev Disord 1995;25:23–39. [36] Lalonde R, Strazielle C. Behavioral effects of neonatal lesions on the cerebellar system. Int J Dev Neurosci 2015;43:58–65. [37] Kindregan D, Gallagher L, Gormley J. Gait deviations in children with autism spectrum disorders: a review. Autism Res Treat 2015;2015:741480. [38] Hallett M, Lebeidowska MK, Thomas SL, et al. Locomotion of autistic adults. Arch Neurol 1993;50:1304–8. [39] Nayate A, Bradshaw JL, Rinehart NJ. Autism and Asperger’s disorder: are they movement disorders involving the cerebellum and/or basal ganglia? Brain Res Bull 2005;67(4):327–34. [40] Ebersbach G, Sojer M, Valldeoriola SF, et al. Comparative analysis of gait in Parkinson’s disease, cerebellar ataxia, and subcortical arteriosclerotic encephalopathy. Brain 1999;122:1349–55. [41] Echelard D, Artru AA, Maravilla KR, et al. Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology 2002;59:184–92. [42] Middleton FA, Strick PL. Anatomical evidence for cerebellar and basal ganglia involvement in higher cognitive function. Science 1994;266(5184):458–61. [43] Lázaro MT, Golshani P. The utility of rodent models of autism spectrum disorders. Curr Opin Neurol 2015;28(2):103–9. [44] Pasciuto E, Borrie SC, Kanellopoulos AK, et al. Autism Spectrum Disorders: translating human deficits into mouse behavior. Neurobiol Learn Mem 2015;124:71–87. [45] Rodier PM. Animal model of autism based on developmental data. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 1996;2(4):249–56. [46] Mychasiuk R, Richards S, Nakahashi A, et al. Effects of rat prenatal exposure to valproic acid on behaviour and neuro-anatomy. Dev Neurosci 2012;34(2–3):268–76. [47] Reynolds S, Millette A, Devine PD. Sensory and motor characterization in the postnatal valproate rat model of autism. Dev Neurosci 2012;34(2–3):58–267. [48] Schneider T, Przewłocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism. Neuropsychopharm 2004;30(1):80–9. [49] Roullet FI, Wollaston L, deCatanzaro D, et al. Behavioral and molecular changes in the mouse in response to prenatal exposure to the anti-epileptic drug valproic acid. Neuroscience 2010;170(2):514–22. [50] Wong CT, Wais J, Crawford DA. Prenatal exposure to common environmental factors affects brain lipids and increases risk of developing Autism Spectrum Disorders. Eur J Neurosci 2015;42(10):2742–60. [51] Patterson PH. Maternal infection and immune involvement in autism. Trends Mol Med 2011;17:389–94. [52] Goines P, Van de Water J. The immune system’s role in the biology of autism. Curr Opin Neurol 2010;23:111–7. [53] Dantzer R, O’Connor JC, Lawson MA, et al. Inflammation-associated depression: from serotonin to kynurenine. Psychoneuroendocrinol 2011;36:426–36. [54] Kubesova A, Tejkalova H, Syslova K, et al. Biochemical, histopathological and morphological profiling of a rat model of early immune stimulation: relation to psychopathology. PLoS One 2015;10(1.). [55] Onore C, Careaga M, Ashwood P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism. Brain Behav Immun 2012;26:383–92. [56] Hsiao EY, McBride SW, Chow J, et al. Modeling an autism risk factor in mice leads to permanent immune dysregulation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(31):12776–81. [57] Wang X, Rousset CI, Hagberg H, et al. Lipopolysaccharide-induced inflammation and perinatal brain injury. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11:343–53. [58] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, et al. Autism-like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav 2008;7(2):152–63. [59] Shpyleva S, Ivanovsky S, de Conti A, et al. Cerebellar oxidative DNA damage and altered DNA methylation in the BTBR T+tf/J mouse model of autism and similarities with human post mortem cerebellum. PLoS One 2014;9(11):e113712. [60] Tsai PT, Hull C, Chu Y, et al. Autistic-like behaviour and cerebellar dysfunction in Purkinje cell Tsc1 mutant mice. Nature 2012;488(7413):647–51. [61] Ebrahimi-Fakhari D, Sahin M. Autism and the synapse: emerging mechanisms and mechanism-based therapies. Curr Opin Neurol 2015;28(2):91–102. [62] Tian D, Stoppel LJ, Heynen AJ, et al. Contribution of mGluR5 to pathophysiology in a mouse model of human chromosome 16p11.2 microdeletion. Nat Neurosci 2015;18(2):182–4. [63] Michalon A, Sidorov M, Ballard TM, et al. Chronic pharmacological mGlu5 inhibition corrects fragile X in adult mice. Neuron 2012;74:49–56. [64] Zantomio D, Chana G, Laskaris L, et al. Convergent evidence for mGluR5 in synaptic and neuroinflammatory pathways implicated in ASD. Neurosci Biobehav Rev 2015;52:172–7. [65] Piochon C, Kloth AD, Grasselli G, et al. Cerebellar plasticity and motor learning deficits in a copy-number variation mouse model of autism. Nat Commun 2014;5:5586. [66] Teitelbaum P, Teitelbaum O, Nye J, et al. Movement analysis in infancy may be useful for early diagnosis of autism. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:13982–7.
Pour citer cet article : Jaber M. Le cervelet comme acteur majeur dans les troubles moteurs des syndromes autistiques. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.018