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Le sugammadex : une nouveauté qui s’inscrit dans le cadre de l’amélioration de la sécurité des patients ou un simple gadget ?
´ sie et de Réanimation Annales ¸aises d’Anesthe Re´animation 28 28 (2009) (2009) S64–S69 628–633 Annales Franc Françaises d’Anesthésie
Article original
Le sugammadex : une nouveauté qui s’inscrit dans le cadre ´ Enqueˆte europe sur lades pratique de l’amélioration de laenne sécurité patients§deoulaunsimulation simple gadget ? me´dicale pe´diatrique Sugammadex: something newA to improve patient Medical Paediatric Simulation: European survey safety or simply a´gadget? * V. Lassalle, J. Berton , G. Bouhours, M. Peres, G. Bossard, J.-C. Granry Poˆle anesthe´sie-re´animation, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France B. Plaud
Rec¸u le 17 novembre 2008 ; accepte´ le 1 juin 2009 sur Samu94 Internet – Smur ; le 2 juillet 2009 Paris XII et Groupe Hospitalier Service d’anesthésie, réanimationDisponible chirurgicale, Université et Universitaire Albert Chenevier – Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
Re´sume´ Objectif. – Pre´senter les applications effectives de la simulation me´dicale pe´diatrique (SMP) en termes d’enseignement, d’e´valuation, de Résumé recherche et les contraintes humaines, mate´rielles et financie`res. Type d’e´tude. – Enqueˆte prospective par questionnaire, mene´e aupre`s de 38 centres de simulations pe´diatriques (CSP) en Europe. La mise sur le marché d’un nouveau médicament est toujours un événement important pour une discipline, particulièrement quand Re´sultats. – Vingt centres (52 %) ont re´pondu au questionnaire. Quatre-vingt-quatorze pour cent des CSP avaient pre´alablement acquis une le mécanisme d’action est complètement nouveau. C’est le cas du sugammadex qui est une cyclo-dextrine capable d’encapsuler expe´rience de simulation adulte, 94,6 % des CSP e´taient cre´e´s avant 2006 et 90 % des CSP interroge´s posse´daient au moins un simulateur spécifiquement et uniquement les curares non dépolarisants stéroïdiens : rocuronium et vécuronium. Les essais cliniques qui ont conduit pe´diatrique haute-fide´lite´. Les sources de financement e´taient multiples pour 80 % des CSP. Au moins un instructeur pe´diatrique e´tait pre´sent dans à sa commercialisation font état de résultats prometteurs avec notamment la possibilité de neutraliser rapidement (2 à 5 min) différents 80 % des CSP. Les the`mes aborde´s e´taient multiples. La simulation permettait a` 70 % des centres de conduire des travaux de recherche et 94 % des niveaux de bloc neuromusculaire : modéré, profond et même quelques minutes après l’administration de rocuronium. Ce délai d’action est centres e´taient favorables a` une collaboration europe´enne sur des projets de recherche ou sur une mutualisation des sce´narios cre´e´s. environ 10 fois plus court que celui observé avec la néostigmine, sans avoir besoin, comme cette dernière, d’administrer concomitamment Conclusion. – Les moyens mate´riels, financiers et humains des centres interroge´s sont conse´quents, mais he´te´roge`nes en Europe. La SMP, de l’atropine. Mais comme tout nouveau médicament, il a été testé durant sa phase de développement clinique, sur un petit nombre de nouveau type d’enseignement, pre´sente de nombreux champs d’application et est cre´atrice d’activite´ de recherche. patients. Sa place réelle, ses indications potentielles, sa sécurité d’emploi à grande échelle restent donc à déterminer. Notamment, comment # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. modifiera-t-il nos pratiques actuelles caractérisées par 1) une sous utilisation du monitorage instrumental de la curarisation, 2) une pratique de la décurarisation pharmacologique et 3) une utilisation très majoritaire des curares de la classe des benzylisoquinolines : Motsmarginale cle´s : Simulation ; Pe´diatrie ; Europe ; Enqueˆte ; Formation me´dicale atracurium et cis-atracurium ? Enfin quelles seront les stratégies médicales mises en place pour justifier un coût qui par définition est Abstract supérieur à la néostigmine ? © 2009–Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Objective. To present the effective applications of paediatric medical simulation in terms of education, evaluation, density, development, goals and constraints. Mots-clés : Sugammadex ; Néostigmine ; Curarisation ; Complications de l'anesthésie. Study design. – Survey realized within 38 paediatric simulation centres (PSC) in Europe, identified by Web search and through the Society in Europe for Simulation Applied to Medicine (SESAM#). Results. – Twenty centers answered the questionnaire (52%). Ninety-four percent of the PSC had beforehand acquired an experience of adult Abstract medical simulation, 94.6% of the PSC were created before 2006. Ninety percent of the PSC owned at least one high-fidelity pediatric simulator. on the market multiple of a newfunding compound is always important event specialty, when the of simulation action is The The 80%launch of the PSC indicated sources. Eightyanpercent of the PSCfor hada at least oneparticularly specific instructor formechanism the paediatric completely new. It is the case with a cyclodextrin to encapsulate specifically and only nondepolarizing steroidal muscles (average = 2.7 paediatric instructors persugammadex, centre). The PCS reported toable get onto various topics: neonatology (25% of the PCS), prehospital medicine relaxant, rocuronium or vecuronium. Theand clinical trials which havecare been performed for sugammadex approval demonstrated promising (36.8%), paediatric anaesthesiology (74%) paediatric intensive (89%). Simulation allowed 70% of thehave centers to lead some research results. Sugammadex is of able rapidlyagreed reverse (2–5anmin) different levels of neuromuscular blockade: moderate (e.g., T2 recovery), deep project. Ninety-five percent thetocenters about European collaboration on research projects or about the mutualization of the created (e.g., PTC 1-2 recovery) and also few minutes (3–15) after rocuronium administration. Thus, the sugammadex’s onset time is about 10 times scenarios. more rapid than material, neostigmine without need of concomitantly atropine administration. Sugammadex only been tested in small sample Conclusion. – The financial andthe human means of the interviewed centres are consequential but has heterogeneous in Europe. MSP offers size of and patients. Therefore, the exact in the anesthetic practice,activity. the potential indications, the safety profile on a large-scale, thus remain numerous various application fieldsplace and generates some research to determine. particular, will modify our current practices characterized to date by 1) under-use of neuromuscular monitoring, 2) # 2009 Elsevier In Masson SAS.how All itrights reserved. a marginal practice of reversal and 3) a wide use of benzylisoquinolines : atracurium and cis-atracurium? Finally, what will be the medical Keywords: Simulation; Paediatric; Europe; Survey; education strategies to justify an additional cost whenMedical compared to neostigmine? © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Sugammadex; Neostigmine; Curarization; Anesthetic complications. Ce travail a e´te´ pre´sente´ au 14e Congre`s annuel de la Socie´te´ europe´enne de simulation applique´e a` la me´decine (Sesam). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Berton).
§
0750-7658/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. *Correspondance. doi:10.1016/j.annfar.2009.06.003 Adresse e-mail : [email protected]
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1. Le sugammadex est-il une innovation pharmacologique ? Les véritables innovations, au sens où elles ne sont pas seulement une modification ponctuelle d’une structure chimique déjà existante, en matière de médicaments d’anesthésie sont rares. Le sugammadex en est sans doute une, au moins par son mécanisme d’action pharmacologique complètement original. En effet, il n’interagit pas avec un récepteur spécifique ou encore une enzyme. Il agit plus comme un chélateur, en encapsulant spécifiquement les curares non dépolarisants à noyau stéroïdien : rocuronium, vécuronium et dans une moindre mesure le pancuronium, permettant ainsi la neutralisation du bloc neuromusculaire induit pas ces composés [1]. L’interaction entre le sugammadex et ces composés stéroïdes forme un complexe stable qui est éliminé sous forme inchangée par le rein [2]. Une molécule de sugammadex encapsule une molécule de curare stéroïdien. Ce rapport de un pour un, permet de neutraliser des blocs neuromusculaires de profondeurs variables, ce qui n’était pas le cas avec la néostigmine. Il dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans les pays de l’union européenne, dans le cadre d’une procédure centralisée, depuis le 25 juillet 2008 et en France il est inscrit sur la liste des médicaments agréés depuis le 27 mars 2009, date de sa commercialisation officielle. A l’inverse, l’autorité américaine d’enregistrement des médicaments, l’U.S. Food And Drug Administration (FDA) n’a pas délivré l’autorisation de mise sur le marché. Alors, quelles perspectives envisager avec la mise à disposition de ce nouveau médicament ? 2. Où en sommes-nous concernant l’utilisation du monitorage de la curarisation et de la décurarisation pharmacologique ? Alors même que la curarisation résiduelle est une complication fréquente au réveil d’une anesthésie générale [3], sa prise en compte par l’anesthésiste dans le cadre d’une démarche de sécurité pour les patients reste anecdotique [4]. Une enquête menée auprès des anesthésistes français a récemment démontré que l’utilisation d’un monitorage instrumental de la curarisation pendant une anesthésie, incluant la phase de réveil, restait faible, inférieure à 50 % [5]. De même, la fréquence d’administration de la néostigmine était inférieure à 15 %. Pour autant, il ne faut pas conclure que la France est un cas à part, des résultats superposables ayant été observés au Royaume-Uni notamment [6]. Comment expliquer ces résultats alors même que la discipline est régulièrement citée en exemple pour les progrès importants observés depuis 30 ans en matière de sécurité [7,8] ? Quel collègue, envisagerait de débuter une procédure anesthésique sans oxymètre de pouls ? Le caractère obligatoire de l’utilisation de ce moniteur [9], associé à une simplicité d’utilisation explique sans doute cette attitude. Dans un autre ordre d’idée, les moniteurs évaluant la profondeur d’anesthésie connaissent un succès important avec pourtant un
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impact positif sur des critères majeurs comme une réduction de la morbidité ou de la mortalité en rapport avec l’anesthésie très modeste, voire inexistant [10]. Pourquoi le moniteur de curarisation n’a-t-il finalement pas trouvé son public ? Est-il trop compliqué, non robuste et peu fiable ? Les modes de stimulation proposés (le train-de-quatre, la stimulation simple, le compte post-tétanique, la stimulation en double salve) sont-ils trop nombreux et donc confondants ? En est-il de même des sites de stimulation : nerf ulnaire, nerf tibial postérieur ou nerf facial, où on ne sait plus lequel choisir pour quel objectif ? Des innovations en matière de fiabilité, de robustesse et de simplicité d’utilisation de ces moniteurs seraient donc souhaitables. De même, des messages cliniques plus clairs, plus pragmatiques devraient être transmis de la part des enseignants, sur ce thème. Mais au-delà de ces aspects techniques, de ces discussions de spécialistes du twitch, le monitorage instrumental de la curarisation facilite le raisonnement médical pour gérer la curarisation durant l’anesthésie et le réveil. Cela concerne non seulement l’adaptation de la posologie à l’effet souhaité pour l’intubation de la trachée mais également le niveau de curarisation pendant la procédure si celle-ci nécessite une curarisation. Il permet aussi le diagnostic d’une curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie et surtout de définir une stratégie de prise en charge de celle-ci. Cela devrait permettre le retrait de la sonde d’intubation de la trachée dans un délai rapide sans exposer le patient aux conséquences délétères de la curarisation résiduelle : désaturation, obstruction des voies aériennes supérieures, troubles de la déglutition notamment [11] qui peuvent également être la source d’une morbidité plus grave : pneumopathie [12] voire conduire à une séquelle neurologique sévère ou au décès [13]. Sans doute que notre société savante, la SFAR, dans le cadre de la mise à jour des référentiels de pratique se positionnera encore plus clairement sur l’utilité démontrée de ce type de moniteur comme elle a su le faire il y a vingt ans avec l’oxymètre de pouls et la mesure de la fraction expirée en CO2 [14] et cela bien avant la promulgation du décret de 1994 qui a gravé dans la loi ces recommandations [9]. Loi tant critiquée, dans la discipline, mais aussi par d’autres spécialités et responsables administratifs mais qui s’est révélée opérationnelle pour finalement avoir un impact majeur en terme de santé publique sur la réduction d’un facteur 10 de la mortalité directement liée à l’anesthésie [8]. 3. Le sugammadex peut-il inverser cette tendance caractérisée par une utilisation marginale du monitorage instrumental de la curarisation et de la décurarisation pharmacologique ? Toute la stratégie de développement clinique du sugammadex a été basée sur le monitorage quantitatif de la curarisation par la mesure objective du rapport de train-de-quatre à l’adducteur du pouce (TdQ : rapport entre la hauteur de l’intensité de la 4e réponse et de la 1re réponse après l’application d’un
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train-de-quatre stimulations, dit supra maximal, au niveau du nerf ulnaire au poignet). Ainsi, les essais de phase I à III ont tous utilisé le même critère de jugement principal. Il s’agissait du délai entre l’administration d’une dose variable de sugammadex, d’un placebo ou d’un comparateur (néostigmine ou édrophonium) et l’obtention d’une valeur de rapport de TdQ à l’adducteur du pouce supérieure à 0,9. Cette valeur est reconnue depuis plus de 10 ans comme définissant l’absence de curarisation résiduelle [15]. Ce point est crucial, puisque la constatation d’un rapport de TdQ supérieur à 0,9 par accéléromyographie, après une décurarisation pharmacologique, permet de réduire significativement la survenue d’évènements respiratoires tels que la désaturation, l’obstruction des voies aériennes supérieures, dans les minutes suivants l’extubation puis en salle de surveillance post-interventionnelle (SSPI) et ce par rapport à un monitorage uniquement tactile ou visuel [16]. L’autre point à souligner est que la méthode de mesure utilisée dans les essais cliniques était toujours la même à savoir l’accéléromyographie. Cette méthode présente des inconvénients notamment en termes de stabilité et de reproductibilité de la mesure du rapport de TdQ [17]. Par ailleurs, avec cette méthode, la valeur du rapport de TdQ définissant l’absence de curarisation résiduelle est 1,0 et non 0,9 [18]. L’impact de cette différence, en termes de fréquence de la curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie générale, n’est à ce jour pas connu. Ainsi, le concept consistant à administrer le sugammadex sous le contrôle d’un monitorage de la curarisation est décisif. Outre le fait qu’il permet de déterminer la dose adaptée de sugammadex en fonction du degré de curarisation observée, il a aussi permis, durant la phase de développement clinique, de s’assurer que des phénomènes de recurarisation n’étaient pas observés à partir du moment où la dose était adaptée au niveau de bloc. En effet, comme l’utilisation du monitorage de la curarisation reste marginale [5], il pourrait être tentant de ne pas en tenir compte pour ajuster la dose de sugammadex et d’appliquer un schéma du type une dose unique, plutôt élevée (4 mg/kg), quels que soient la procédure opératoire et le patient. Cette pratique n’est probablement pas pertinente car la dose de sugammadex à administrer est directement dépendante du degré du bloc neuromusculaire observé au moment de l’injection. Nous retrouvons là, le schéma de la relation entre la dose et l’effet, bien connu des anesthésistes [19]. Une dose trop élevée entraînerait un surcoût non justifié et une dose trop faible n’autoriserait pas une décurarisation complète dans les délais attendus et exposerait même au risque de recurarisation. Ce risque a d’ailleurs été bien décrit dans un cas clinique issu d’une étude du programme de développement. Un patient avait reçu une dose de 0,5 mg/kg de sugammadex 42 minutes après une dose de 0,9 mg/kg de rocuronium, correspondant à un compte post tétanique égal à 1, c’est-à-dire un niveau de bloc profond [20]. Alors que dans les minutes suivant l’administration du sugammadex, le rapport de TdQ atteignait une valeur de 0,6, un phénomène de recurarisation était observé avec un rapport de TdQ revenant aux alentours de 0,25 dans les 10 minutes suivantes. Ce n’est que plus de 40
minutes plus tard que le rapport de TdQ avait atteint le seuil de 0,9. Ce phénomène de rebond de la curarisation illustre une nouvelle fois l’importance du monitorage de la curarisation au moment de l’injection du sugammadex afin de déterminer la dose adaptée à administrer mais également pour confirmer l’absence d’un bloc résiduel par la constatation d’une rapport de TdQ supérieur à 0,9 quelques minutes après l’injection. 4. Avions-nous besoin d’un nouvel agent décurarisant ? La néostigmine est peu utilisée en France [5]. Comment expliquer ce résultat ? Dans l’enquête française les anesthésistes avançaient comme argument principal les contre-indications fréquentes à son emploi alors même que la conférence de consensus sur les indications de la curarisation en anesthésie mentionnait le contraire [21]. Le pic d’action relativement lent (10 à 20 minutes), l’impossibilité de neutraliser un bloc neuromusculaire profond, la nécessité d’administrer simultanément un anti-cholinergique avec ses effets secondaires propres, ont sans doute contribué à ce constat de faible utilisation. L’autre raison, soulignée dans l’enquête française, est que les anesthésistes sous estiment largement la durée d’action totale des curares non dépolarisants, minorant du même coup la fréquence de la curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie générale [5] alors que des données épidémiologiques ont démontré exactement le contraire [3]. À l’inverse, les auteurs de cette enquête, notaient que dans la petite proportion d’anesthésistes utilisant la néostigmine, celle-ci l’injectait majoritairement (63 %) avec l’aide d’un monitorage de la curarisation [5]. Cela souligne une nouvelle fois que au-delà de l’utilité de la décurarisation pharmacologique pour améliorer la sécurité [13], son maniement est grandement facilité par le monitorage de la curarisation. Ainsi, les anesthésistes utilisateurs de la néostigmine sont également utilisateurs du monitorage de la curarisation. Cette notion est capitale, quel que soit l’agent décurarisant utilisé : néostigmine ou sugammadex. 5. Le sugammadex va-t-il remplacer la néostigmine ? L’arrivée d’un nouveau médicament signifie souvent la disparition programmée de l’ancien. Ce débat est habituel mais finalement réducteur. Du point de vue de l’industriel c’est assurément une question essentielle. Mais d’un point de vue factuel, ce débat n’a pas beaucoup de sens, pour plusieurs raisons. La première tient au fait de la singularité du mécanisme d’action du sugammadex : il n’encapsule que les composés stéroïdiens et à ce titre ne peut être administré qu’en cas de curarisation avec le rocuronium et le vécuronium [22], le pancuronium n’ayant pas été testé à ce stade. Ce point n’est pas sans importance puisque en France 95 % du marché des curares non dépolarisants est détenu par les composés benzylisoquinolines : atracurium et cis-atracurium. Les 5 % restant se
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partagent entre la succinylcholine et les composés stéroïdiens. Ainsi, si la décurarisation pharmacologique permet de réduire significativement la morbidité grave et la mortalité après une anesthésie générale [13], la néostigmine devrait ainsi être très largement (systématiquement ?) injectée pour neutraliser une curarisation résiduelle après l’administration d’atracurium ou de cis-atracurium. Or ce n’est absolument pas le cas [5]. Ainsi, pourquoi vouloir remplacer un médicament dont l’utilisation est marginale et qui dans tous les cas restera indispensable pour neutraliser un bloc neuromusculaire modéré induit par l’atracurium ou le cis-atracurium. En effet, l’inefficacité du sugammadex à neutraliser un bloc neuromusculaire induit par les dérivés benzylisoquinolines a été testée et bien confirmée [22]. Ainsi, si le sugammadex devait être utilisé à grande échelle, les anesthésistes vont devoir au préalable modifier leurs pratiques et utiliser plus souvent les composés stéroïdiens. Mais pourquoi la France se distingue-t-elle de nombre de pays de ce point de vue ? Probablement par le fait qu’une attention particulière a été portée sur le risque allergique du rocuronium en France depuis 2002 [23]. Ce risque allergique est une réalité qui n’est pas contestable en anesthésie [24] mais dont l’incidence est diversement évaluée selon les pays [25]. La France dispose à ce titre d’un réseau de surveillance des réactions allergiques au cours d’une anesthésie depuis plus de vingt ans qui est souvent cité en exemple. Il sera donc intéressant de suivre si des changements interviennent dans le choix de telle ou telle classe de curare non dépolarisant avec la commercialisation du sugammadex. 6. Quelles stratégies d’implantation du sugammadex ou quel est le coût acceptable pour un bénéfice quantifiable pertinent ? Il est habituel de penser que les coûts de l’anesthésie sont faibles [26]. Macario et al. [27] ont démontré que ceux-ci ne constituaient que 5,6 % du coût total des dépenses en médicaments d’un hôpital, alors que les deux tiers de la dépense des patients chirurgicaux hospitalisés était consommée dans les blocs opératoires et les secteurs d’hospitalisation avec des coûts de personnels représentant la composante majeure. Gardons également à l’esprit que la bonne organisation d’un bloc opératoire est une source importante d’amélioration de la qualité des soins avec à la clé une meilleure utilisation de la ressource humaine et matérielle [28]. Dans ce contexte, la mise sur le marché d’un nouveau médicament, spécifiquement dédié à traiter un effet secondaire totalement lié à l’acte d’anesthésie -la curarisation résiduelle- peut elle s’inscrire dans une stratégie de réduction des coûts, alors même que ce produit est considéré comme cher ? Comment peut-on justifier son surcoût par rapport à celui, faible, de l’association néostigmine-atropine ? Aucune étude à ce stade du développement ne s’est centrée sur ce problème important compte tenu du contexte financier dans lequel évoluent les établissements de santé. Le coût d’un traitement par sugammadex, chez un patient de 70 kg,
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varie de 35,5 € à 71 € selon qu’il s’agisse de neutraliser une curarisation résiduelle modéré (2mg /kg) ou profonde (4 mg/kg). À la vue de ces chiffres, compte tenu du coût moyen faible d’une anesthésie (hors dépense de personnel), le sugammadex risquerait d’être marginalisé. Laissons de côté le débat consistant à nous comparer, en matière de coût, avec les disciplines auprès desquelles nous collaborons et qui utilisent des produits au coût incomparablement plus élevé avec celui des médicaments et matériels d’anesthésie. La logique budgétaire actuelle n’invite pas à ce genre de comparaison puérile, la juste dépense étant une responsabilité collective. Nous devrons ainsi trouver des stratégies internes intelligentes pour implanter le sugammadex. Par exemple, comment mieux utiliser le temps de séjour en SSPI quand nombre de patients arrivent encore intubés, en hypothermie, non analgésié, avec la charge de travail soignant que cela représente par rapport à un patient dont la sonde est retirée de la trachée en salle d’opération ? Ce type de démarche pharmaco économique, a déjà été évaluée pour justifier le surcoût d’utilisation du desflurane par rapport à l’isoflurane dans le but de réduire la durée de séjour en SSPI [29]. Avec le sugammadex, ce type d’étude sera certainement pertinent pour justifier le surcoût lié à l’acquisition de ce nouveau produit. Une réflexion similaire peut être menée sur une meilleure utilisation des salles d’opération par le biais d’une amélioration des inters temps opératoires qui sont une source importante de perte de productivité dans les blocs opératoires [30]. Mais un médicament ne pourra certainement pas faire à notre place le travail de réorganisation, indispensable, des sites opératoires qui est sans doute un enjeu majeur pour la discipline dans les prochaines années compte tenu des ressources considérables (humaines et financières) qui y sont déployées. Les indications retenues par l’AMM pour le sugammadex sont à ce jour au nombre de trois. La première concerne la neutralisation d’un bloc modéré (après rocuronium ou vécuronium) et consiste en l’administration d’une dose de 2 mg/kg de sugammadex dès la réapparition de deux réponses au TdQ à l’adducteur du pouce (ce critère était celui communément utilisé pour la pratique de la décurarisation avec la néostigmine) permettant d’obtenir un rapport de TdQ supérieur à 0,9 en moins de 3 minutes contre 10 à 15 minutes avec la néostigmine. Cette indication est également retenue chez l’enfant de plus de deux ans mais uniquement validée avec le rocuronium. La seconde concerne la neutralisation d’un bloc profond (après rocuronium ou vécuronium) où une dose de 4 mg/ kg est administrée quand une ou deux réponses au compte post-tétanique sont observées permettant d’obtenir un rapport de TdQ supérieur à 0,9 en moins de 5 minutes contre près de 50 minutes avec la néostigmine. C’est probablement dans cette indication que la justification d’utilisation du sugammadex semble la plus pertinente. En effet, la néostigmine n’est pas efficace dans ce cas, même à dose élevée. À quelles situations cliniques pourraient correspondre cette indication ? Sont concernées les actes opératoires qui nécessitent une
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curarisation profonde jusqu’à la fin de l’intervention : chirurgie digestive ou thoracique à ciel ouvert. La chirurgie par voie cœlioscopique est également concernée car elle a ceci de particulier qu’au moment du retrait des trocarts, le patient présente souvent un bloc profond, notamment en chirurgie bariatrique qui connaît un développement constant. D’autres exemples peuvent être cités tels que des actes nécessitant une curarisation profonde mais de courte durée : endoscopie ORL, chirurgie micro-laryngée. Bien entendu toutes ces indications supposées préférentielles doivent être validées avec des critères de jugement adaptés. Enfin, la troisième indication concerne la neutralisation précoce d’un bloc très profond, devant par exemple une intubation impossible non prévue associée à une impossibilité de ventiler au masque facial. La dose de sugammadex doit alors être adaptée non plus au monitorage instrumental (aucun mode de stimulation ne permet d’explorer ces blocs très profonds) mais à la dose de rocuronium administrée pour l’intubation et surtout au délai entre l’injection du rocuronium et celle du sugammadex (3, 5 ou 15 minutes). Si ce délai est court (3 minutes), la dose de sugammadex est comprise entre 12 et 16 mg/kg. Après un délai de 5 minutes, 8 à 12 mg/kg de sugammadex semblent suffire pour obtenir un rapport de TdQ supérieur à 0,9 en moins de 5 minutes. Cette indication n’a pas d’alternative, pharmacologique bien entendue, et elle a été validée, à ce stade, uniquement pour une curarisation avec le rocuronium. Enfin, une indication supplémentaire dans ce contexte de la décurarisation dite immédiate pourrait faire l’objet d’une évaluation. Il s’agit de l’association rocuronium - sugammadex comme alternative crédible à la succinylcholine. Cette proposition pourrait être intéressante en cas de contre-indication absolue à l’utilisation de la succinylcholine. 7. Qu’en est-il des effets secondaires du suggamadex ? À ce jour, plus de 2 000 patients ou volontaires sains ont été inclus dans les études de phase I, II et III sans que des effets secondaires notables, directement en rapport avec l’utilisation de sugammadex n’aient été observés. Les premières utilisations en situation réelle, depuis la commercialisation du produit, semblent confirmer cette sécurité d’emploi. Mais comme toujours, dans le domaine de la pharmacovigilance, ce n’est qu’après une utilisation très large, sur plusieurs centaines de milliers de patients, voire des millions, que la sécurité d’emploi d’un nouveau principe actif peut être établie. Les anesthésistes sont d’ailleurs particulièrement concernés par ce problème de sécurité des médicaments puisque ces dernières années ont été marquées par des exemples retentissants d’effets secondaires graves révélés à distance de la mise sur le marché. Citons le rapacuronium [31], le mélagatran [32], les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 [33], ou bien encore l’aprotinine [34]. Dans ces exemples, certains effets adverses sévères étaient observés et connus dès la phase de développement clinique du produit.
8. Conclusion, perspectives Au total, le sugammadex a sans doute des arguments à faire valoir pour modifier les pratiques comme une utilisation plus large du monitorage de la curarisation, la possibilité de retirer la sonde de la trachée plus précocement en salle d’opération avec un patient normotherme et correctement analgésié, réduire la fréquence de la curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie générale et ses conséquences morbides voire mortelles. Ainsi, chacun d’entre nous doit prendre conscience qu’une stratégie médicale s’inscrit dans une démarche de bénéfice et de risque pour le patient, le coût de la prestation du soin délivré devant nécessairement être intégré dans cette démarche, bien au-delà du seul coût d’acquisition d’un médicament (le sugammadex par exemple) ou d’un dispositif médical (le moniteur de curarisation par exemple). Le défit actuel qui est proposé aux acteurs de santé est donc le suivant : maintenir voire augmenter la qualité de soins tout en consommant mieux et moins de ressources. Mais de tout cela, c’est à nous de le démontrer, de le mettre en place avec tout l’enthousiasme et toute la rigueur qui caractérisent notre discipline avec comme préoccupation centrale d’améliorer continuellement la sécurité des patients. Conflits d’intérêts : B. Plaud participe au programme de développement clinique du sugammadex pour le compte du laboratoire ScheringPlough™ qui commercialise Bridion® (sugammadex). Références [1]
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Article original
Le sugammadex : une nouveauté qui s’inscrit dans le cadre ´ Enqueˆte europe sur lades pratique de l’amélioration de laenne sécurité patients§deoulaunsimulation simple gadget ? me´dicale pe´diatrique Sugammadex: something newA to improve patient Medical Paediatric Simulation: European survey safety or simply a´gadget? * V. Lassalle, J. Berton , G. Bouhours, M. Peres, G. Bossard, J.-C. Granry Poˆle anesthe´sie-re´animation, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France B. Plaud
Rec¸u le 17 novembre 2008 ; accepte´ le 1 juin 2009 sur Samu94 Internet – Smur ; le 2 juillet 2009 Paris XII et Groupe Hospitalier Service d’anesthésie, réanimationDisponible chirurgicale, Université et Universitaire Albert Chenevier – Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
Re´sume´ Objectif. – Pre´senter les applications effectives de la simulation me´dicale pe´diatrique (SMP) en termes d’enseignement, d’e´valuation, de Résumé recherche et les contraintes humaines, mate´rielles et financie`res. Type d’e´tude. – Enqueˆte prospective par questionnaire, mene´e aupre`s de 38 centres de simulations pe´diatriques (CSP) en Europe. La mise sur le marché d’un nouveau médicament est toujours un événement important pour une discipline, particulièrement quand Re´sultats. – Vingt centres (52 %) ont re´pondu au questionnaire. Quatre-vingt-quatorze pour cent des CSP avaient pre´alablement acquis une le mécanisme d’action est complètement nouveau. C’est le cas du sugammadex qui est une cyclo-dextrine capable d’encapsuler expe´rience de simulation adulte, 94,6 % des CSP e´taient cre´e´s avant 2006 et 90 % des CSP interroge´s posse´daient au moins un simulateur spécifiquement et uniquement les curares non dépolarisants stéroïdiens : rocuronium et vécuronium. Les essais cliniques qui ont conduit pe´diatrique haute-fide´lite´. Les sources de financement e´taient multiples pour 80 % des CSP. Au moins un instructeur pe´diatrique e´tait pre´sent dans à sa commercialisation font état de résultats prometteurs avec notamment la possibilité de neutraliser rapidement (2 à 5 min) différents 80 % des CSP. Les the`mes aborde´s e´taient multiples. La simulation permettait a` 70 % des centres de conduire des travaux de recherche et 94 % des niveaux de bloc neuromusculaire : modéré, profond et même quelques minutes après l’administration de rocuronium. Ce délai d’action est centres e´taient favorables a` une collaboration europe´enne sur des projets de recherche ou sur une mutualisation des sce´narios cre´e´s. environ 10 fois plus court que celui observé avec la néostigmine, sans avoir besoin, comme cette dernière, d’administrer concomitamment Conclusion. – Les moyens mate´riels, financiers et humains des centres interroge´s sont conse´quents, mais he´te´roge`nes en Europe. La SMP, de l’atropine. Mais comme tout nouveau médicament, il a été testé durant sa phase de développement clinique, sur un petit nombre de nouveau type d’enseignement, pre´sente de nombreux champs d’application et est cre´atrice d’activite´ de recherche. patients. Sa place réelle, ses indications potentielles, sa sécurité d’emploi à grande échelle restent donc à déterminer. Notamment, comment # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. modifiera-t-il nos pratiques actuelles caractérisées par 1) une sous utilisation du monitorage instrumental de la curarisation, 2) une pratique de la décurarisation pharmacologique et 3) une utilisation très majoritaire des curares de la classe des benzylisoquinolines : Motsmarginale cle´s : Simulation ; Pe´diatrie ; Europe ; Enqueˆte ; Formation me´dicale atracurium et cis-atracurium ? Enfin quelles seront les stratégies médicales mises en place pour justifier un coût qui par définition est Abstract supérieur à la néostigmine ? © 2009–Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Objective. To present the effective applications of paediatric medical simulation in terms of education, evaluation, density, development, goals and constraints. Mots-clés : Sugammadex ; Néostigmine ; Curarisation ; Complications de l'anesthésie. Study design. – Survey realized within 38 paediatric simulation centres (PSC) in Europe, identified by Web search and through the Society in Europe for Simulation Applied to Medicine (SESAM#). Results. – Twenty centers answered the questionnaire (52%). Ninety-four percent of the PSC had beforehand acquired an experience of adult Abstract medical simulation, 94.6% of the PSC were created before 2006. Ninety percent of the PSC owned at least one high-fidelity pediatric simulator. on the market multiple of a newfunding compound is always important event specialty, when the of simulation action is The The 80%launch of the PSC indicated sources. Eightyanpercent of the PSCfor hada at least oneparticularly specific instructor formechanism the paediatric completely new. It is the case with a cyclodextrin to encapsulate specifically and only nondepolarizing steroidal muscles (average = 2.7 paediatric instructors persugammadex, centre). The PCS reported toable get onto various topics: neonatology (25% of the PCS), prehospital medicine relaxant, rocuronium or vecuronium. Theand clinical trials which havecare been performed for sugammadex approval demonstrated promising (36.8%), paediatric anaesthesiology (74%) paediatric intensive (89%). Simulation allowed 70% of thehave centers to lead some research results. Sugammadex is of able rapidlyagreed reverse (2–5anmin) different levels of neuromuscular blockade: moderate (e.g., T2 recovery), deep project. Ninety-five percent thetocenters about European collaboration on research projects or about the mutualization of the created (e.g., PTC 1-2 recovery) and also few minutes (3–15) after rocuronium administration. Thus, the sugammadex’s onset time is about 10 times scenarios. more rapid than material, neostigmine without need of concomitantly atropine administration. Sugammadex only been tested in small sample Conclusion. – The financial andthe human means of the interviewed centres are consequential but has heterogeneous in Europe. MSP offers size of and patients. Therefore, the exact in the anesthetic practice,activity. the potential indications, the safety profile on a large-scale, thus remain numerous various application fieldsplace and generates some research to determine. particular, will modify our current practices characterized to date by 1) under-use of neuromuscular monitoring, 2) # 2009 Elsevier In Masson SAS.how All itrights reserved. a marginal practice of reversal and 3) a wide use of benzylisoquinolines : atracurium and cis-atracurium? Finally, what will be the medical Keywords: Simulation; Paediatric; Europe; Survey; education strategies to justify an additional cost whenMedical compared to neostigmine? © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Sugammadex; Neostigmine; Curarization; Anesthetic complications. Ce travail a e´te´ pre´sente´ au 14e Congre`s annuel de la Socie´te´ europe´enne de simulation applique´e a` la me´decine (Sesam). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Berton).
§
0750-7658/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. *Correspondance. doi:10.1016/j.annfar.2009.06.003 Adresse e-mail : [email protected]
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1. Le sugammadex est-il une innovation pharmacologique ? Les véritables innovations, au sens où elles ne sont pas seulement une modification ponctuelle d’une structure chimique déjà existante, en matière de médicaments d’anesthésie sont rares. Le sugammadex en est sans doute une, au moins par son mécanisme d’action pharmacologique complètement original. En effet, il n’interagit pas avec un récepteur spécifique ou encore une enzyme. Il agit plus comme un chélateur, en encapsulant spécifiquement les curares non dépolarisants à noyau stéroïdien : rocuronium, vécuronium et dans une moindre mesure le pancuronium, permettant ainsi la neutralisation du bloc neuromusculaire induit pas ces composés [1]. L’interaction entre le sugammadex et ces composés stéroïdes forme un complexe stable qui est éliminé sous forme inchangée par le rein [2]. Une molécule de sugammadex encapsule une molécule de curare stéroïdien. Ce rapport de un pour un, permet de neutraliser des blocs neuromusculaires de profondeurs variables, ce qui n’était pas le cas avec la néostigmine. Il dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans les pays de l’union européenne, dans le cadre d’une procédure centralisée, depuis le 25 juillet 2008 et en France il est inscrit sur la liste des médicaments agréés depuis le 27 mars 2009, date de sa commercialisation officielle. A l’inverse, l’autorité américaine d’enregistrement des médicaments, l’U.S. Food And Drug Administration (FDA) n’a pas délivré l’autorisation de mise sur le marché. Alors, quelles perspectives envisager avec la mise à disposition de ce nouveau médicament ? 2. Où en sommes-nous concernant l’utilisation du monitorage de la curarisation et de la décurarisation pharmacologique ? Alors même que la curarisation résiduelle est une complication fréquente au réveil d’une anesthésie générale [3], sa prise en compte par l’anesthésiste dans le cadre d’une démarche de sécurité pour les patients reste anecdotique [4]. Une enquête menée auprès des anesthésistes français a récemment démontré que l’utilisation d’un monitorage instrumental de la curarisation pendant une anesthésie, incluant la phase de réveil, restait faible, inférieure à 50 % [5]. De même, la fréquence d’administration de la néostigmine était inférieure à 15 %. Pour autant, il ne faut pas conclure que la France est un cas à part, des résultats superposables ayant été observés au Royaume-Uni notamment [6]. Comment expliquer ces résultats alors même que la discipline est régulièrement citée en exemple pour les progrès importants observés depuis 30 ans en matière de sécurité [7,8] ? Quel collègue, envisagerait de débuter une procédure anesthésique sans oxymètre de pouls ? Le caractère obligatoire de l’utilisation de ce moniteur [9], associé à une simplicité d’utilisation explique sans doute cette attitude. Dans un autre ordre d’idée, les moniteurs évaluant la profondeur d’anesthésie connaissent un succès important avec pourtant un
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impact positif sur des critères majeurs comme une réduction de la morbidité ou de la mortalité en rapport avec l’anesthésie très modeste, voire inexistant [10]. Pourquoi le moniteur de curarisation n’a-t-il finalement pas trouvé son public ? Est-il trop compliqué, non robuste et peu fiable ? Les modes de stimulation proposés (le train-de-quatre, la stimulation simple, le compte post-tétanique, la stimulation en double salve) sont-ils trop nombreux et donc confondants ? En est-il de même des sites de stimulation : nerf ulnaire, nerf tibial postérieur ou nerf facial, où on ne sait plus lequel choisir pour quel objectif ? Des innovations en matière de fiabilité, de robustesse et de simplicité d’utilisation de ces moniteurs seraient donc souhaitables. De même, des messages cliniques plus clairs, plus pragmatiques devraient être transmis de la part des enseignants, sur ce thème. Mais au-delà de ces aspects techniques, de ces discussions de spécialistes du twitch, le monitorage instrumental de la curarisation facilite le raisonnement médical pour gérer la curarisation durant l’anesthésie et le réveil. Cela concerne non seulement l’adaptation de la posologie à l’effet souhaité pour l’intubation de la trachée mais également le niveau de curarisation pendant la procédure si celle-ci nécessite une curarisation. Il permet aussi le diagnostic d’une curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie et surtout de définir une stratégie de prise en charge de celle-ci. Cela devrait permettre le retrait de la sonde d’intubation de la trachée dans un délai rapide sans exposer le patient aux conséquences délétères de la curarisation résiduelle : désaturation, obstruction des voies aériennes supérieures, troubles de la déglutition notamment [11] qui peuvent également être la source d’une morbidité plus grave : pneumopathie [12] voire conduire à une séquelle neurologique sévère ou au décès [13]. Sans doute que notre société savante, la SFAR, dans le cadre de la mise à jour des référentiels de pratique se positionnera encore plus clairement sur l’utilité démontrée de ce type de moniteur comme elle a su le faire il y a vingt ans avec l’oxymètre de pouls et la mesure de la fraction expirée en CO2 [14] et cela bien avant la promulgation du décret de 1994 qui a gravé dans la loi ces recommandations [9]. Loi tant critiquée, dans la discipline, mais aussi par d’autres spécialités et responsables administratifs mais qui s’est révélée opérationnelle pour finalement avoir un impact majeur en terme de santé publique sur la réduction d’un facteur 10 de la mortalité directement liée à l’anesthésie [8]. 3. Le sugammadex peut-il inverser cette tendance caractérisée par une utilisation marginale du monitorage instrumental de la curarisation et de la décurarisation pharmacologique ? Toute la stratégie de développement clinique du sugammadex a été basée sur le monitorage quantitatif de la curarisation par la mesure objective du rapport de train-de-quatre à l’adducteur du pouce (TdQ : rapport entre la hauteur de l’intensité de la 4e réponse et de la 1re réponse après l’application d’un
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train-de-quatre stimulations, dit supra maximal, au niveau du nerf ulnaire au poignet). Ainsi, les essais de phase I à III ont tous utilisé le même critère de jugement principal. Il s’agissait du délai entre l’administration d’une dose variable de sugammadex, d’un placebo ou d’un comparateur (néostigmine ou édrophonium) et l’obtention d’une valeur de rapport de TdQ à l’adducteur du pouce supérieure à 0,9. Cette valeur est reconnue depuis plus de 10 ans comme définissant l’absence de curarisation résiduelle [15]. Ce point est crucial, puisque la constatation d’un rapport de TdQ supérieur à 0,9 par accéléromyographie, après une décurarisation pharmacologique, permet de réduire significativement la survenue d’évènements respiratoires tels que la désaturation, l’obstruction des voies aériennes supérieures, dans les minutes suivants l’extubation puis en salle de surveillance post-interventionnelle (SSPI) et ce par rapport à un monitorage uniquement tactile ou visuel [16]. L’autre point à souligner est que la méthode de mesure utilisée dans les essais cliniques était toujours la même à savoir l’accéléromyographie. Cette méthode présente des inconvénients notamment en termes de stabilité et de reproductibilité de la mesure du rapport de TdQ [17]. Par ailleurs, avec cette méthode, la valeur du rapport de TdQ définissant l’absence de curarisation résiduelle est 1,0 et non 0,9 [18]. L’impact de cette différence, en termes de fréquence de la curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie générale, n’est à ce jour pas connu. Ainsi, le concept consistant à administrer le sugammadex sous le contrôle d’un monitorage de la curarisation est décisif. Outre le fait qu’il permet de déterminer la dose adaptée de sugammadex en fonction du degré de curarisation observée, il a aussi permis, durant la phase de développement clinique, de s’assurer que des phénomènes de recurarisation n’étaient pas observés à partir du moment où la dose était adaptée au niveau de bloc. En effet, comme l’utilisation du monitorage de la curarisation reste marginale [5], il pourrait être tentant de ne pas en tenir compte pour ajuster la dose de sugammadex et d’appliquer un schéma du type une dose unique, plutôt élevée (4 mg/kg), quels que soient la procédure opératoire et le patient. Cette pratique n’est probablement pas pertinente car la dose de sugammadex à administrer est directement dépendante du degré du bloc neuromusculaire observé au moment de l’injection. Nous retrouvons là, le schéma de la relation entre la dose et l’effet, bien connu des anesthésistes [19]. Une dose trop élevée entraînerait un surcoût non justifié et une dose trop faible n’autoriserait pas une décurarisation complète dans les délais attendus et exposerait même au risque de recurarisation. Ce risque a d’ailleurs été bien décrit dans un cas clinique issu d’une étude du programme de développement. Un patient avait reçu une dose de 0,5 mg/kg de sugammadex 42 minutes après une dose de 0,9 mg/kg de rocuronium, correspondant à un compte post tétanique égal à 1, c’est-à-dire un niveau de bloc profond [20]. Alors que dans les minutes suivant l’administration du sugammadex, le rapport de TdQ atteignait une valeur de 0,6, un phénomène de recurarisation était observé avec un rapport de TdQ revenant aux alentours de 0,25 dans les 10 minutes suivantes. Ce n’est que plus de 40
minutes plus tard que le rapport de TdQ avait atteint le seuil de 0,9. Ce phénomène de rebond de la curarisation illustre une nouvelle fois l’importance du monitorage de la curarisation au moment de l’injection du sugammadex afin de déterminer la dose adaptée à administrer mais également pour confirmer l’absence d’un bloc résiduel par la constatation d’une rapport de TdQ supérieur à 0,9 quelques minutes après l’injection. 4. Avions-nous besoin d’un nouvel agent décurarisant ? La néostigmine est peu utilisée en France [5]. Comment expliquer ce résultat ? Dans l’enquête française les anesthésistes avançaient comme argument principal les contre-indications fréquentes à son emploi alors même que la conférence de consensus sur les indications de la curarisation en anesthésie mentionnait le contraire [21]. Le pic d’action relativement lent (10 à 20 minutes), l’impossibilité de neutraliser un bloc neuromusculaire profond, la nécessité d’administrer simultanément un anti-cholinergique avec ses effets secondaires propres, ont sans doute contribué à ce constat de faible utilisation. L’autre raison, soulignée dans l’enquête française, est que les anesthésistes sous estiment largement la durée d’action totale des curares non dépolarisants, minorant du même coup la fréquence de la curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie générale [5] alors que des données épidémiologiques ont démontré exactement le contraire [3]. À l’inverse, les auteurs de cette enquête, notaient que dans la petite proportion d’anesthésistes utilisant la néostigmine, celle-ci l’injectait majoritairement (63 %) avec l’aide d’un monitorage de la curarisation [5]. Cela souligne une nouvelle fois que au-delà de l’utilité de la décurarisation pharmacologique pour améliorer la sécurité [13], son maniement est grandement facilité par le monitorage de la curarisation. Ainsi, les anesthésistes utilisateurs de la néostigmine sont également utilisateurs du monitorage de la curarisation. Cette notion est capitale, quel que soit l’agent décurarisant utilisé : néostigmine ou sugammadex. 5. Le sugammadex va-t-il remplacer la néostigmine ? L’arrivée d’un nouveau médicament signifie souvent la disparition programmée de l’ancien. Ce débat est habituel mais finalement réducteur. Du point de vue de l’industriel c’est assurément une question essentielle. Mais d’un point de vue factuel, ce débat n’a pas beaucoup de sens, pour plusieurs raisons. La première tient au fait de la singularité du mécanisme d’action du sugammadex : il n’encapsule que les composés stéroïdiens et à ce titre ne peut être administré qu’en cas de curarisation avec le rocuronium et le vécuronium [22], le pancuronium n’ayant pas été testé à ce stade. Ce point n’est pas sans importance puisque en France 95 % du marché des curares non dépolarisants est détenu par les composés benzylisoquinolines : atracurium et cis-atracurium. Les 5 % restant se
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partagent entre la succinylcholine et les composés stéroïdiens. Ainsi, si la décurarisation pharmacologique permet de réduire significativement la morbidité grave et la mortalité après une anesthésie générale [13], la néostigmine devrait ainsi être très largement (systématiquement ?) injectée pour neutraliser une curarisation résiduelle après l’administration d’atracurium ou de cis-atracurium. Or ce n’est absolument pas le cas [5]. Ainsi, pourquoi vouloir remplacer un médicament dont l’utilisation est marginale et qui dans tous les cas restera indispensable pour neutraliser un bloc neuromusculaire modéré induit par l’atracurium ou le cis-atracurium. En effet, l’inefficacité du sugammadex à neutraliser un bloc neuromusculaire induit par les dérivés benzylisoquinolines a été testée et bien confirmée [22]. Ainsi, si le sugammadex devait être utilisé à grande échelle, les anesthésistes vont devoir au préalable modifier leurs pratiques et utiliser plus souvent les composés stéroïdiens. Mais pourquoi la France se distingue-t-elle de nombre de pays de ce point de vue ? Probablement par le fait qu’une attention particulière a été portée sur le risque allergique du rocuronium en France depuis 2002 [23]. Ce risque allergique est une réalité qui n’est pas contestable en anesthésie [24] mais dont l’incidence est diversement évaluée selon les pays [25]. La France dispose à ce titre d’un réseau de surveillance des réactions allergiques au cours d’une anesthésie depuis plus de vingt ans qui est souvent cité en exemple. Il sera donc intéressant de suivre si des changements interviennent dans le choix de telle ou telle classe de curare non dépolarisant avec la commercialisation du sugammadex. 6. Quelles stratégies d’implantation du sugammadex ou quel est le coût acceptable pour un bénéfice quantifiable pertinent ? Il est habituel de penser que les coûts de l’anesthésie sont faibles [26]. Macario et al. [27] ont démontré que ceux-ci ne constituaient que 5,6 % du coût total des dépenses en médicaments d’un hôpital, alors que les deux tiers de la dépense des patients chirurgicaux hospitalisés était consommée dans les blocs opératoires et les secteurs d’hospitalisation avec des coûts de personnels représentant la composante majeure. Gardons également à l’esprit que la bonne organisation d’un bloc opératoire est une source importante d’amélioration de la qualité des soins avec à la clé une meilleure utilisation de la ressource humaine et matérielle [28]. Dans ce contexte, la mise sur le marché d’un nouveau médicament, spécifiquement dédié à traiter un effet secondaire totalement lié à l’acte d’anesthésie -la curarisation résiduelle- peut elle s’inscrire dans une stratégie de réduction des coûts, alors même que ce produit est considéré comme cher ? Comment peut-on justifier son surcoût par rapport à celui, faible, de l’association néostigmine-atropine ? Aucune étude à ce stade du développement ne s’est centrée sur ce problème important compte tenu du contexte financier dans lequel évoluent les établissements de santé. Le coût d’un traitement par sugammadex, chez un patient de 70 kg,
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varie de 35,5 € à 71 € selon qu’il s’agisse de neutraliser une curarisation résiduelle modéré (2mg /kg) ou profonde (4 mg/kg). À la vue de ces chiffres, compte tenu du coût moyen faible d’une anesthésie (hors dépense de personnel), le sugammadex risquerait d’être marginalisé. Laissons de côté le débat consistant à nous comparer, en matière de coût, avec les disciplines auprès desquelles nous collaborons et qui utilisent des produits au coût incomparablement plus élevé avec celui des médicaments et matériels d’anesthésie. La logique budgétaire actuelle n’invite pas à ce genre de comparaison puérile, la juste dépense étant une responsabilité collective. Nous devrons ainsi trouver des stratégies internes intelligentes pour implanter le sugammadex. Par exemple, comment mieux utiliser le temps de séjour en SSPI quand nombre de patients arrivent encore intubés, en hypothermie, non analgésié, avec la charge de travail soignant que cela représente par rapport à un patient dont la sonde est retirée de la trachée en salle d’opération ? Ce type de démarche pharmaco économique, a déjà été évaluée pour justifier le surcoût d’utilisation du desflurane par rapport à l’isoflurane dans le but de réduire la durée de séjour en SSPI [29]. Avec le sugammadex, ce type d’étude sera certainement pertinent pour justifier le surcoût lié à l’acquisition de ce nouveau produit. Une réflexion similaire peut être menée sur une meilleure utilisation des salles d’opération par le biais d’une amélioration des inters temps opératoires qui sont une source importante de perte de productivité dans les blocs opératoires [30]. Mais un médicament ne pourra certainement pas faire à notre place le travail de réorganisation, indispensable, des sites opératoires qui est sans doute un enjeu majeur pour la discipline dans les prochaines années compte tenu des ressources considérables (humaines et financières) qui y sont déployées. Les indications retenues par l’AMM pour le sugammadex sont à ce jour au nombre de trois. La première concerne la neutralisation d’un bloc modéré (après rocuronium ou vécuronium) et consiste en l’administration d’une dose de 2 mg/kg de sugammadex dès la réapparition de deux réponses au TdQ à l’adducteur du pouce (ce critère était celui communément utilisé pour la pratique de la décurarisation avec la néostigmine) permettant d’obtenir un rapport de TdQ supérieur à 0,9 en moins de 3 minutes contre 10 à 15 minutes avec la néostigmine. Cette indication est également retenue chez l’enfant de plus de deux ans mais uniquement validée avec le rocuronium. La seconde concerne la neutralisation d’un bloc profond (après rocuronium ou vécuronium) où une dose de 4 mg/ kg est administrée quand une ou deux réponses au compte post-tétanique sont observées permettant d’obtenir un rapport de TdQ supérieur à 0,9 en moins de 5 minutes contre près de 50 minutes avec la néostigmine. C’est probablement dans cette indication que la justification d’utilisation du sugammadex semble la plus pertinente. En effet, la néostigmine n’est pas efficace dans ce cas, même à dose élevée. À quelles situations cliniques pourraient correspondre cette indication ? Sont concernées les actes opératoires qui nécessitent une
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curarisation profonde jusqu’à la fin de l’intervention : chirurgie digestive ou thoracique à ciel ouvert. La chirurgie par voie cœlioscopique est également concernée car elle a ceci de particulier qu’au moment du retrait des trocarts, le patient présente souvent un bloc profond, notamment en chirurgie bariatrique qui connaît un développement constant. D’autres exemples peuvent être cités tels que des actes nécessitant une curarisation profonde mais de courte durée : endoscopie ORL, chirurgie micro-laryngée. Bien entendu toutes ces indications supposées préférentielles doivent être validées avec des critères de jugement adaptés. Enfin, la troisième indication concerne la neutralisation précoce d’un bloc très profond, devant par exemple une intubation impossible non prévue associée à une impossibilité de ventiler au masque facial. La dose de sugammadex doit alors être adaptée non plus au monitorage instrumental (aucun mode de stimulation ne permet d’explorer ces blocs très profonds) mais à la dose de rocuronium administrée pour l’intubation et surtout au délai entre l’injection du rocuronium et celle du sugammadex (3, 5 ou 15 minutes). Si ce délai est court (3 minutes), la dose de sugammadex est comprise entre 12 et 16 mg/kg. Après un délai de 5 minutes, 8 à 12 mg/kg de sugammadex semblent suffire pour obtenir un rapport de TdQ supérieur à 0,9 en moins de 5 minutes. Cette indication n’a pas d’alternative, pharmacologique bien entendue, et elle a été validée, à ce stade, uniquement pour une curarisation avec le rocuronium. Enfin, une indication supplémentaire dans ce contexte de la décurarisation dite immédiate pourrait faire l’objet d’une évaluation. Il s’agit de l’association rocuronium - sugammadex comme alternative crédible à la succinylcholine. Cette proposition pourrait être intéressante en cas de contre-indication absolue à l’utilisation de la succinylcholine. 7. Qu’en est-il des effets secondaires du suggamadex ? À ce jour, plus de 2 000 patients ou volontaires sains ont été inclus dans les études de phase I, II et III sans que des effets secondaires notables, directement en rapport avec l’utilisation de sugammadex n’aient été observés. Les premières utilisations en situation réelle, depuis la commercialisation du produit, semblent confirmer cette sécurité d’emploi. Mais comme toujours, dans le domaine de la pharmacovigilance, ce n’est qu’après une utilisation très large, sur plusieurs centaines de milliers de patients, voire des millions, que la sécurité d’emploi d’un nouveau principe actif peut être établie. Les anesthésistes sont d’ailleurs particulièrement concernés par ce problème de sécurité des médicaments puisque ces dernières années ont été marquées par des exemples retentissants d’effets secondaires graves révélés à distance de la mise sur le marché. Citons le rapacuronium [31], le mélagatran [32], les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 [33], ou bien encore l’aprotinine [34]. Dans ces exemples, certains effets adverses sévères étaient observés et connus dès la phase de développement clinique du produit.
8. Conclusion, perspectives Au total, le sugammadex a sans doute des arguments à faire valoir pour modifier les pratiques comme une utilisation plus large du monitorage de la curarisation, la possibilité de retirer la sonde de la trachée plus précocement en salle d’opération avec un patient normotherme et correctement analgésié, réduire la fréquence de la curarisation résiduelle au réveil d’une anesthésie générale et ses conséquences morbides voire mortelles. Ainsi, chacun d’entre nous doit prendre conscience qu’une stratégie médicale s’inscrit dans une démarche de bénéfice et de risque pour le patient, le coût de la prestation du soin délivré devant nécessairement être intégré dans cette démarche, bien au-delà du seul coût d’acquisition d’un médicament (le sugammadex par exemple) ou d’un dispositif médical (le moniteur de curarisation par exemple). Le défit actuel qui est proposé aux acteurs de santé est donc le suivant : maintenir voire augmenter la qualité de soins tout en consommant mieux et moins de ressources. Mais de tout cela, c’est à nous de le démontrer, de le mettre en place avec tout l’enthousiasme et toute la rigueur qui caractérisent notre discipline avec comme préoccupation centrale d’améliorer continuellement la sécurité des patients. Conflits d’intérêts : B. Plaud participe au programme de développement clinique du sugammadex pour le compte du laboratoire ScheringPlough™ qui commercialise Bridion® (sugammadex). Références [1]
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