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Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent : un même nom pour différentes entités
Tumeurs rares Rare tumours
Volume 99 • N◦ 6 • juin 2012 John Libbey Eurotext
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Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent : un même nom pour différentes entités Fibrosarcoma in children and adolescents: different entities for the same name Estelle Thebaud1 , Aurélie Mezel2 , Xavier Leroy3 , Daniel Orbach4 1
CHU de Nantes, service d’oncologie et d’hématologie pédiatrique, Nantes, France Centre hospitalier régional de Lille, hôpital Jeanne-de-Flandre, service de chirurgie orthopédique pédiatrique, 59307 Lille, France 3 Centre hospitalier régional de Lille, service d’anatomopathologie, 59307 Lille, France 4 Institut Curie, département de pédiatrie et d’adolescent - jeunes adultes, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France 2
Article rec¸u le 14 mars 2012, accepté le 22 mars 2012 Tirés à part : D. Orbach
doi : 10.1684/bdc.2012.1597
Pour citer cet article : Thebaud E, Mezel A, Leroy X, Orbach D. Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent : un même nom pour différentes entités. Bull Cancer 2012 ; 99 : 715-22. doi : 10.1684/bdc.2012.1597.
Résumé. Les fibrosarcomes (FS) sont des cancers rares en pédiatrie, classés au sein du groupe hétérogène des tumeurs mésenchymateuses malignes non rhabdomyosarcomes. Les FS dits « infantiles » (FSI) sont retrouvés, par définition, chez l’enfant de moins de deux ans, et comprennent aussi les FS « congénitaux » survenant en général chez le nourrisson de moins de trois mois. Le diagnostic histologique peut être difficile et est confirmé par la mise en évidence de la protéine de fusion ETV6-NTRK3. La maladie est souvent localisée au diagnostic et touche les membres. La prise en charge de ces malades se doit d’être pluridisciplinaire, et éviter les gestes chirurgicaux mutilants. Les « néphromes mésoblastiques atypiques » ou cellulaires (NM cellulaires) sont un sous-type de tumeur rénale maligne pédiatrique, touchant le plus souvent le nourrisson de moins de trois mois. Les caractéristiques histopathologiques du NM cellulaire sont très proches de celles du FS congénital avec un transcrit de fusion commun à ces deux maladies. Les traitements sont fonction du stade, principalement local, de la maladie. Les fibrosarcomes dits « de type adulte » (FSA), retrouvés exceptionnellement chez l’enfant, surviennent le plus souvent après l’âge de dix ans. Leur traitement nécessite le plus souvent chirurgie large, chimiothérapie ± radiothérapie. Les FSA diffèrent des FSI dans leur présentation clinique du fait d’une agressivité locale marquée et un mode évolutif plus sévère avec apparition de métastases dans 50 % des cas environ, parfois tardivement. Ces trois maladies présentent donc des similitudes histologiques. Deux ont une dénomination commune mais une présentation clinique et un mode évolutif différents : les FS infantiles et les FS de type adulte. Deux ont une dénomination ainsi qu’une localisation initiale différentes mais une Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
Abstract. Fibrosarcomas (FS) are rare malignant tumors in pediatrics, classified in the heterogeneous non-rhabdomyosarcomas group of malignant mesenchymal tumors. Infantile FS are found typically in children less than 2 years of age, and include congenital FS usually occurring in infants in the first 3 months of life. Histological diagnosis can be difficult; and confirmed with detection by molecular biology of the ETV6-NTRK3 fusion protein. FS is most often a localized disease at diagnosis, with involvement of an extremity. The management of these patients must be multidisciplinary, to define the different phases of treatment and avoid mutilating surgery. Cellular or atypical mesoblastic nephroma (MN) is a subtype of malignant pediatric renal tumors, most often present in children of less than 3 months. Histopathological characteristics of the cellular MN are very close to the congenital FS due to a fusion transcript common to both diseases. Treatment schedule is defined by initial local stage of the disease. FS called “adult-type” found exceptionally in childhood occur most often after 10 years old. Adult FS differ from infantile FS in their clinical presentation because of a strong local aggressiveness and problematic appearance of metastasis in 50% of cases, sometimes late. These three diseases present therefore histological similarities. Both have a common name but different clinical presentation and outcome: infantile FS and adult FS. Two have different names and initial location but similar histology, chromosomal rearrangement, sensitivity to chemotherapy and outcome: the congenital FS and cellular
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histologie, un remaniement chromosomique, une sensibilité à la chimiothérapie avec une évolution semblant comparables : les FS congénitaux et les NM cellulaires. Les auteurs font le point sur les données de la littérature concernant ces trois entités en pédiatrie. Mots clés : fibrosarcome infantile, sarcome de type adulte, enfant, néphrome mésoblastique atypique, transcript ETV6NTRK3
Introduction Les fibrosarcomes (FS) sont des tumeurs malignes, rares en pédiatrie, situées préférentiellement dans les tissus mous, caractérisées par une prolifération cellulaire tumorale reproduisant des fibroblastes, et classées au sein du groupe hétérogène des tumeurs mésenchymateuses malignes non rhabdomyosarcomes [1, 2]. Il s’agit de la tumeur la plus fréquente au sein de ce groupe, après le synovialosarcome [3]. Avant l’âge de deux ans, les FS représentent environ 5 à 10 % des sarcomes de l’enfant [1]. En pédiatrie, le terme de « fibrosarcome » regroupe trois entités différentes par leurs présentations et leurs évolutivités. Les FS dits « infantiles » (FSI) sont retrouvés, par définition, chez l’enfant de moins de deux ans, et comprennent aussi les FS « congénitaux » survenant en général chez le nourrisson de moins de trois mois. Les FS dits « de type adulte » (FSA), retrouvés chez les enfants de plus de deux ans, et le plus souvent après dix ans, diffèrent dans leur présentation clinique et leur évolution avec dans 50 % des cas environ survenue de métastases, parfois tardives [2]. Il s’agit d’une tumeur exceptionnelle chez l’enfant. Les néphromes mésoblastiques atypiques (NMA) ou cellulaires (NM cellulaire) sont un sous-type de tumeur rénale maligne pédiatrique initialement décrits par Bollande et al. dès 1967 [4], concernant le plus souvent l’enfant de moins de trois mois. Les caractéristiques histopathologiques des NMA sont très proches du FS congénital avec, de plus, un remaniement chromosomique mis en évidence par la présence d’un transcrit de fusion commun spécifique ETV6-NTRK3 [5, 6]. Ces tumeurs représentent alors environ 5 % de l’ensemble des tumeurs rénales de l’enfant tous âges confondus. Il existe donc, en pédiatrie, trois maladies présentant des similitudes histologiques. Deux ont une dénomination commune mais une présentation clinique et un mode évolutif différents : les FS infantiles et les FS de type adulte, l’âge de survenue étant alors l’élément diagnostique distinctif prédominant entre ces deux entités. Deux ont une dénomination ainsi qu’une localisation initiale différente mais une histologie, un remaniement chromosomique, une sensibilité à la chimiothérapie et une évolution semblant comparables : les FS congénitaux et les NMA [6]. Cet article a pour objectif de décrire les particularités cliniques, histolo-
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mesoblatic nephroma. Authors present a review of the literature of these entities.
Key words: infantile fibrosarcoma, adult-type sarcoma, cancer, children, atypical mesoblastic nephroma, ETV6-NTRK3 transcript
giques, biologiques et évolutives de ces trois tumeurs en pédiatrie afin d’en dégager des implications diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge des malades.
Les fibrosarcomes infantiles Les FSI sont des tumeurs rares en pédiatrie avec une incidence estimée à cinq nouveaux cas par million d’enfants [7]. Ils touchent, pour la plupart des auteurs, les enfants de moins de deux ans, ou de moins de cinq ans pour les équipes nord-américaines du Children’s Oncology Group [8]. Les FS dits « congénitaux » concernent, par définition, les enfants de moins de trois mois au diagnostic. Ils sont découverts en période néonatale dans 30 à 50 % des cas [1]. Chez un nouveau-né présentant une masse rapidement progressive située le plus souvent sur un membre, le diagnostic de FS congénital doit être évoqué, en même temps que celui de malformation artério-veineuse ou d’hémangioendothéliome [9] (figures 1 et 2). Dans le rapport de Sultan et al., le FS est le second sarcome (24,5 %) le plus fréquent après le rhabdomyosarcome (33 %) dans la première année de vie [10].
Figure 1. Aspect clinique d’un volumineux fibrosarcome congénital localisé du bras avec présence de transcrit ETV6-NTRK3 chez un nourrisson de quatre mois. Maladie inopérable d’emblée en raison de ses rapports étroits avec les structures vasculo-nerveuses du bras. Traitement initial par vincristine et actinomycine pendant sept mois permettant une rémission complète confirmée par biopsie. Pas de chirurgie. Rémission persistante deux ans après. Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
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Figure 2. Aspect IRM d’un fibrosarcome congénital localisé de la jambe droite avec présence du transcrit ETV6-NTRK3 chez un nourrisson de deux mois. Image IRM en T1 avec injection de gadolinium montrant une lésion en hypersignal du mollet en faveur d’une lésion d’allure tissulaire. Tumeur non résécable carcinologiquement initialement en raison de la proximité des vaisseaux poplités. Chimiothérapie première par vincristine et D-actinomycine : réponse partielle supérieure à 90 % après trois mois, puis chirurgie secondaire conservatrice microscopiquement incomplète. Pas de traitement adjuvant. En rémission complète persistante depuis quatre ans.
Sur le plan histopathologique, il s’agit d’une prolifération de cellules fusiformes ou ovoïdes organisées en faisceaux entrecroisés. Le pléomorphisme cellulaire est peu marqué. Il existe une vascularisation souvent importante avec parfois des aspects hémangiopéricytaires-like. Il n’y a pas de profil immunohistochimique spécifique. Le diagnostic différentiel histologique avec les autres proliférations sarcomateuses ou vasculaires chez l’enfant est parfois rendu difficile du fait des similitudes histologiques. Les diagnostics différentiels évoqués sont alors les autres sarcomes du petit enfant, les hémangiomes, les tumeurs mésenchymateuses myxoïdes ou encore les fibromatoses infantiles [1]. Les analyses en biologie moléculaire permettent d’orienter le diagnostic. Par ailleurs, la recherche négative des différents transcrits spécifiques permet d’éliminer certains autres sarcomes de l’enfant comme le sarcome d’Ewing ou le rhabdomyosarcome alvéolaire [11, 12]. La protéine de fusion ETV6-NTRK3 issue de la translocation (12;15) a été décrite en 1994 dans les FSI et dans un second temps dans un certain type de NM. Elle est un outil diagnostique majeur mais sa fréquence exacte n’est pas connue dans les FSI. Elle semble plus fréquente dans les formes congénitales de FS, détectées dans environ 70 % des cas [1, 5]. Elle peut être mise en évidence par fluorescence in situ (FISH) ou par son ARNm en RT-PCR. Cette anomalie n’est cependant pas totalement spécifique car retrouvée dans d’autres pathologies tumorales de l’adulte telles que les carcinomes mammaires mucosécrétants [13]. Elle reste néanmoins un élément diagnostique majeur dans ce contexte clinique. Au diagnostic, le FSI est le plus souvent une maladie localisée, le mode de révélation étant la découverte Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
d’une masse, parfois en anténatal ou périnatal. Le plus souvent la tumeur est développée sur un membre [14]. Il est également décrit des localisations plus atypiques, axiales et viscérales [15]. Dans l’étude européenne d’Orbach et al. concernant des patients pris en charge pour un FSI, 37 enfants sur 56 (66 %) avaient une tumeur localisée sur un membre dont un seul avait un ganglion axillaire métastatique avec une tumeur primitive de l’avant-bras. Quatorze enfants (25 %) avaient une tumeur primitive localisée au niveau du tronc et uniquement deux (4 %) avaient des métastases au niveau pulmonaire ou péritonéale [1]. Russel et al. rapportent de rares cas de métastases au niveau du système nerveux central [16]. La découverte de métastase au diagnostic ou les récidives métastatiques restent donc des situations rares dans cette maladie dont la problématique est principalement locale. En ce qui concerne le FSI congénital, des régressions tumorales spontanées ont été rapportées mais restent probablement exceptionnelles [12]. Dans l’expérience européenne rapportée par Orbach et al., parmi les 32 patients de moins de trois mois au diagnostic, aucune régression spontanée n’était décrite après une mise en observation de sept nourrissons [1]. Dans les années 1980, le traitement de référence des FSI comprenait une chirurgie première, obligatoirement mutilante dans certains cas du fait de la taille, de la localisation tumorale et de la nécessité d’une résection carcinologique. Cette mutilation pouvait alors concerner jusqu’à 50 % des enfants [17]. De nos jours, la chirurgie reste le traitement de référence, mais ne doit plus être mutilante. Un geste radical avec séquelles fonctionnelles majeures, voire une amputation, ne peut être actuellement proposée qu’après échec de plusieurs lignes de traitements ou en cas de
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rechute sans traitement systémique possible. L’exérèse chirurgicale initiale est néanmoins possible que dans environ 20 à 30 % des cas, la prise en charge thérapeutique de ces patients relève alors d’une stratégie pluridisciplinaire. La plupart des auteurs soulignent l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante de réduction tumorale pour permettre une chirurgie secondaire conservatrice, voire une rémission complète tumorale sans nécessité de chirurgie secondaire. Il a été largement mis en évidence qu’il s’agit d’une maladie potentiellement chimiosensible [1, 2, 7, 12, 17-20]. Loh et al. décrivent l’évolution de huit enfants avec FSI. Tous recevaient des cures de chimiothérapie néoadjuvante avec une régression tumorale permettant d’éviter une chirurgie mutilante pour tous les enfants. Parmi ceux-ci, deux enfants avaient eu une exérèse tumorale initiale incomplète, et présentaient une rechute ayant nécessité un traitement de seconde ligne. En fin de suivi, sept des huit enfants étaient vivants [7]. Orbach et al. détaillent les réponses à la chimiothérapie néoadjuvante après analyse rétrospective de 20 patients (17 patients avec un stade postopératoire IRS III, deux métastatiques ou trois en progression) : le taux global de réponse était de 75 % toutes chimiothérapies confondues et de 71 % de réponse spécifique à l’association vincristine-actinomycine (VA) [1]. Chez le nouveau-né et le nourrisson, l’efficacité de la chimiothérapie et son bénéfice doivent néanmoins être considérés en fonction des risques de toxicités des médicaments à court et surtout long terme, ce d’autant que la pharmacocinétique est mal définie à cet âge. L’association VA, rapportée par plusieurs auteurs comme efficace en cas de FSI inopérable avec des effets secondaires acceptables, semble être particulièrement adaptée à ce type de patients [1, 18, 19]. Dans les différentes séries de la littérature, les cures contenant des alkylants, principalement du cyclophosphamide, sous forme d’association de type VAC [1, 7, 14, 17] sont néanmoins également utilisées en première intention et souvent avec efficacité. Les alkylants ont cependant une toxicité gonadique et un potentiel mutagène connus qui doivent les faire réserver à un second temps du traitement. De même, des réponses tumorales sont décrites avec des associations comprenant des anthracyclines. Cette classe de médicament peut entraîner une toxicité cardiaque bien connue et d’autant plus marquée que l’enfant est jeune, d’où une indication réservée aux enfants plus âgés ou en cas d’échec après une première ligne de chimiothérapie [21]. Devant la découverte d’un FSI, la prise en charge initiale doit être discutée en réunion pluridisciplinaire et la question de l’opérabilité pour exérèse tumorale chirurgicale première non mutilante est à aborder en priorité. La chirurgie conservatrice reste le traitement de référence en première intention. Le rôle de la chimiothérapie néoadjuvante est cependant indiscutable en cas de tumeur jugée initialement inopérable. À
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l’inverse, dans le cas particulier de ce sarcome pédiatrique, le faible risque de dissémination et d’apparition de métastases à distance n’incite pas à administrer systématiquement une chimiothérapie adjuvante en cas d’exérèse macroscopiquement complète. Plusieurs auteurs ont démontré que la persistance d’un résidu microscopique après chirurgie première ou chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie retardée ne semble pas être péjorative pour le devenir à long terme. Même dans ce cas, le risque de récidive locale reste faible [1, 7, 16]. Les stratégies thérapeutiques sont élaborées en fonction de la classification établie en postopératoire selon l’« Intergroup Rhabsomyosarcoma Study Group » (IRSG) (tableau 1) pour chaque malade [22]. Les recommandations thérapeutiques du protocole pédiatrique européen des sarcomes des tissus mous (EpSSG) pour les patients présentant un FS infantile localisé et opérable sont de proposer une exérèse tumorale chirurgicale seule sans indication de traitement adjuvant pour les stades IRS I et II. Pour les patients avec une tumeur inopérable au diagnostic et donc de stade IRS III, ce qui reste la situation la plus fréquente, une chimiothérapie néoadjuvante est recommandée. Dans ce contexte, du fait de la faible toxicité mais de l’efficacité reconnue, une chimiothérapie de type VA est donc proposée en première intention de fac¸on systématique pour les enfants de plus de trois mois. Elle sera poursuivie jusqu’à une régression tumorale maximale (six mois environ) permettant le plus souvent alors l’exérèse non mutilante de la lésion [1]. Dans le cas particulier des FS congénitaux, une surveillance simple et stricte peut être discutée dans un premier temps en l’absence de risque vital ou fonctionnel lié à la tumeur. Une chimiothérapie de type VA semble néanmoins raisonnable au moindre signe de progression tumorale. Dans tous les cas, si la réponse aux cures de type VA est jugée insuffisante pour permettre une chirurgie conservatrice, l’ajout d’un alkylant ou d’une anthracycline est alors préconisé. Concernant les patients métastatiques, IRS IV, situations exceptionnelles, une chimiothérapie néoadjuvante de type VAC peut être proposée en première intention. Tableau 1. Classification de l’International Rhabdomyosarcome Study Group (IRSG) des sarcomes des parties molles de l’enfant. Stade IRS I II III a b IV
Définition Maladie localisée, résection microscopiquement complète, sans envahissement ganglionnaire Résection macroscopiquement totale mais microscopiquement incomplète Résection incomplète avec résidu macroscopique Après biopsie simple Après résection importante de la tumeur > 50 % Métastases à distance Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
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Les FS infantiles sont globalement de bon pronostic, avec une survie, tous stades confondus, attendue à cinq et dix ans de 89 % selon une publication récente [1]. Il s’agit par ailleurs du sous-type histologique de meilleur pronostic parmi les autres sarcomes des tissus mous développés chez l’enfant [10]. Pour les patients porteurs d’une tumeur localisée, la survie globale et la survie sans évènement à cinq ans sont respectivement de 89 et 81 %. Le stade postopératoire apparaît comme statistiquement significatif pour la survie globale à cinq ans, avec une survie de 100 % pour les patients IRS I et II versus 76 % pour les patients IRS III.
Le néphrome mésoblastique congénital Le NM décrit par Bollande et al. en 1967 [4] est la tumeur rénale la plus fréquente chez les enfants de moins de six mois [23, 24]. Elle représente environ 5 % de l’ensemble des tumeurs rénales de l’enfant tous âges confondus. Il existe deux variantes du NM : une forme classique bénigne, composée de cellules fibroblastiques et myofibroblastiques non atypiques organisées en faisceaux et ressemblant à une fibromatose infantile et une forme atypique dite cellulaire, avec des critères histologiques d’agressivité (index mitotique élevé, présence de nécrose) et qui ressemble microscopiquement au FS infantile et dont les diagnostics différentiels peuvent se discuter entre un sarcome à cellules claires et un synovialosarcome. La présence du même transcrit de fusion que le FS infantile est identifiée dans la forme cellulaire, alors que celui-ci est absent dans la forme classique [5]. Par ailleurs, des formes mixtes existent. Une série du registre du Royaume-Uni rapportent 47 NM sur 1346 enfants présentant une tumeur rénale ; la médiane d’âge des enfants pour qui était identifié un sous-type cellulaire était à 4,6 mois versus sept jours pour le groupe de patient avec un sous-type classique et 1,9 mois pour ceux avec un sous-type mixte [24]. La découverte du NM cellulaire se fait classiquement dans les trois premiers mois de vie, le plus souvent lors d’un examen clinique systématique par la palpation d’une masse abdominale. Occasionnellement, la masse rénale est mise en évidence lors du bilan diagnostique d’une hypertension artérielle, d’une hématurie ou devant des signes évocateurs d’un syndrome paranéoplasique [6, 23]. La majorité des masses rénales tissulaire du petit nourrisson est bénigne et l’âge de survenue doivent donc orienter les cliniciens et le pathologiste [23, 25]. Par argument de fréquence devant une tumeur rénale maligne survenant avant six mois, le diagnostic de NM doit être évoqué mais les autres types histologiques de tumeurs rénales sont aussi décrits comme les tumeurs de Wilms, la tumeur rhabdoïde de localisation rénale, Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
le sarcome rénal à cellules claires ou le carcinome rénal. Le diagnostic de neuroblastome doit également être éliminé devant une tumeur rétropéritonéale présentant des signes radiologiques d’agressivité et dont le point de départ intrarénal n’est pas certain [6]. Les NM cellulaires sont dans la majorité des cas localisés lors de la prise en charge initiale. La présentation clinique et radiologique traduit parfois l’agressivité de la tumeur et quelques cas de tumeurs inopérables sont décrits, avec des lésions envahissant les organes par contiguïté ou englobant les gros vaisseaux [6, 14]. Il faut cependant noter une autre similitude avec le FSI : un cas de régression spontanée a été décrit chez un nourrisson, après biopsie chirurgicale qui avait confirmé le diagnostic de NM cellulaire [26]. Enfin, quelques auteurs rapportent des cas soit de métastases au diagnostic, soit de rechutes locales ou métastatiques motivant le suivi régulier de ces patients [6, 23]. Le diagnostic de NM cellulaire est le plus souvent posé après une néphrectomie, les recommandations du protocole international de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) 2001 des tumeurs rénales de l’enfant en cas de tumeur rénale primitive diagnostiquée chez l’enfant de moins de six mois étant en faveur d’une chirurgie d’emblée. La prise en charge thérapeutique des NM cellulaires donne donc priorité à la chirurgie d’exérèse complète consistant pour cette maladie de localisation rénale, en une néphrectomie totale élargie en monobloc. La place de la néphrectomie partielle reste difficile à définir, même pour des lésions de petite taille, étant donné le risque important de récidive locale en cas de rupture peropératoire ou d’effraction tumorale. Il semble donc exister une homologie biologique et évolutive entre le NM cellulaire et le FSI, le NM cellulaire pouvant correspondre à un FSI de localisation viscérale rénale. Le stade local et l’état des marges d’exérèse sont donc, comme pour tout sarcome, des éléments décisionnels essentiels. Le risque de rechute locale ou métastatique concerne principalement les NM cellulaires d’exérèse incomplète ou avec rupture tumorale ; la chimiothérapie semble avoir une efficacité et un intérêt dans ces circonstances [14, 25]. La rareté de la maladie et les quelques séries pédiatriques rapportées ne permettent pas de conclure concernant l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante systématique, notamment en cas d’exérèse initialement incomplète. Les recommandations thérapeutiques pour les NM cellulaires sont donc une néphrectomie totale élargie de première intention si la tumeur est opérable. La place de la chimiothérapie adjuvante est à discuter en fonction du stade IRS ou SIOP des tumeurs rénales (tableau 2). Étant donné le jeune âge des enfants au diagnostic, la chimiothérapie doit être discutée au cas par cas. Il semble raisonnable de proposer une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante en cas de stades IRS III et IV et de surseoir à celle-ci pour les stades I.
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E. Thebaud, et al. Tableau 2. Classification de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) des tumeurs rénales. Classification Stade I Stade II
Stade III Stade IV
Définition Tumeur limitée au rein Tumeur étendue au-delà du rein, avec possible atteinte de la capsule, de la graisse périrénale, du sinus rénal et des vaisseaux sanguins ou lymphatiques mais résection complète Exérèse microscopiquement ou macroscopiquement incomplète ou atteinte d’au moins un ganglion tumoral Métastases
D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’intérêt de chimiothérapie adjuvante en cas de stade IRS II. Ces maladies survenant chez de très jeunes enfants et les rechutes étant curables, il est acceptable de ne pas administrer de chimiothérapie en cas d’exérèse microscopiquement incomplète (IRS stade II) sous couvert d’une surveillance régulière de ces nourrissons. La chimiothérapie a également une place dans la prise en charge des rechutes [14, 23] avec plusieurs cas rapportés dans la littérature en faveur d’une chimiosensibilité de la maladie. Il est également important de souligner que les NM cellulaires ne sont pas des tumeurs bénignes et le risque de récidive impose un suivi régulier de ces enfants en milieu spécialisé. Le pronostic est néanmoins excellent pour les patients porteurs d’une tumeur localisée d’exérèse chirurgicale complète avec une prise en charge thérapeutique adaptée. Le devenir des patients atteints de maladie plus avancée est plus incertain. Étant donné les petits effectifs rapportés dans la littérature, il n’est pas actuellement défini de taux de survie. Glick et al. rapportent une série de 11 enfants de moins de six mois, porteurs de tumeur rénale : sept avaient un NM dont quatre de forme cellulaire et trois de forme classique. Tous allaient bien après néphrectomie, sauf un enfant avec NM cellulaire qui présentait une rechute pulmonaire traitée par chirurgie, puis chimiothérapie. Tous les patients étaient vivants en fin de suivi [23]. Dans une série de six enfants porteurs d’un NM cellulaire, Bayindir et al. décrivent le cas d’un enfant ayant au diagnostic une volumineuse masse rénale avec envahissement vertébral de contiguïté et une masse intracanalaire inopérable. Ce patient décédait d’une progression tumorale malgré la chimiothérapie. Dans cette même série, un enfant présentait une récidive métastatique pulmonaire six mois après une chirurgie d’exérèse complète avec marges saines. Un autre enfant récidivait dans la loge de néphrectomie après une chirurgie d’exérèse incomplète, une seconde rémission complète était obtenue après reprise chirurgicale, chimiothérapie adjuvante et radiothérapie locale [6].
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Les fibrosarcomes de type adulte Les FSA appartiennent au groupe hétérogène des sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes (NR-STS), retrouvés plus fréquemment chez l’adulte et rarement chez l’enfant et l’adolescent. Le pic de fréquence en pédiatrie se situe entre dix et 15 ans. Il s’agit d’une maladie exceptionnelle en milieu pédiatrique. Dans une série italienne incluant 182 enfants présentant un sarcome de « type adulte », le sous-type histologique retrouvé en plus grand nombre dans cette population pédiatrique était le synovialosarcome chez 58 patients (32 %) et neuf patients présentaient un FSA (6 %) [27]. De plus, avec l’avènement de la biologie moléculaire, et la découverte de transcrits spécifiques de certains sarcomes, le diagnostic de FS est devenu un diagnostic d’exclusion. Certaines de ces tumeurs diagnostiquées comme un FS peuvent être difficiles à différencier du synovialosarcome monophasique peu différencié, identifié formellement grâce à la présence du transcrit spécifique. Dans une série rétrospective publiée en 2010, après relecture histologique, étude en immunohistochimie et biologie moléculaire, parmi 169 tumeurs dont le diagnostic initial était un FS, seulement 26 cas étaient confirmés, un seul concernait un enfant âgé de six ans [28]. Au sein des NR-STS, chaque sous-type histologique est rare et encore plus dans la population pédiatrique. Afin d’en définir les spécificités évolutives et thérapeutiques, du fait de leur rareté en pédiatrie, il est habituel de les analyser en groupant différentes histologies parfois hétérogènes comme les FSA, tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques, sarcome alvéolaire des parties molles. . . [20]. La localisation primitive du FSA la plus fréquemment décrite concerne le tronc, puis ces tumeurs se développent au dépens du massif facial ou sur une extrémité proximale. Il s’agit le plus souvent d’une maladie localisée au diagnostic mais avec une agressivité locale et la survenue de métastases métachrones est possible [2, 20, 27]. Sur le plan histologique, il existe des similitudes entre le FSA et le FSI avec présence de cellules fibroblastiques et de formation de collagène. Cependant, le profil évolutif et le pronostic de ces deux maladies sont différents et en conséquence la prise en charge thérapeutique également. Le grade histologique est le plus souvent établi selon le système de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) avec calcul d’un score qui prend en compte l’index mitotique, le pourcentage de nécrose et la différenciation tumorale ; il en découle un grade compris entre 1 et 3 [29]. En cas de FSA histologiquement de bas grade, le diagnostic différentiel avec une tumeur desmoïde extra-abdominale peut être difficile. Comme pour tout NR-STS, le stade postopératoire (IRS) [22], le grade histologique et la taille de la tumeur sont des facteurs pronostiques importants qui sont Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent
décisionnels [27]. Le traitement de référence des FSA comprend une chirurgie d’exérèse tumorale large, parfois radicale, suivie d’une radiothérapie locale postopératoire dont la dose totale, comprise entre 50,4 et 59,4 Gy, est fonction de l’état des marges donc du stade IRS de la tumeur initiale [2, 27]. Concernant les sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes, tous sous-types histologiques confondus, la question de la place de cette chimiothérapie reste débattue. Les FS chez l’adulte sont classiquement répertoriés dans les groupes de maladies peu ou non chimiosensibles [27, 30]. Cependant, en pédiatrie, de nombreux auteurs rapportent la possibilité d’un certain degré de réponse. Une chimiothérapie néoadjuvante peut donc être proposée en cas de tumeur inopérable d’emblée mais son efficacité reste incertaine, probablement constatée dans moins de 40 % des cas. Du fait de la rareté de cette tumeur, peu d’études ont analysé spécifiquement les FSA. Nathan et al. ont repris une série de 25 patients âgés de moins de 21 ans avec un NR-STS métastatique ou inopérables et une indication de chimiothérapie adjuvante comprenant des anthracyclines. Au total, 80 % (20/25 patients) des patients avaient une réponse complète (5/20) ou partielle (15/20), après chimiothérapie seule et 56 % étaient en réponse complète avec un traitement combinant chimiothérapie et chirurgie d’exérèse tumorale. Il y avait cependant une prédominance de patients suivis pour un synovialosarcome, maladie de chimiosensibilité supérieure. Les résultats montraient un taux de survie sans évènement à 34 % et une survie globale à 50 %, toutes histologies confondues [31]. Par ailleurs, Cechetto et al. rapportent une série de 11 patients suivi pour un FS de type adulte, quatre avec une localisation sur un membre et sept de localisation axiale. Cinq patients avec une maladie de stade IRS III recevaient une chimiothérapie, trois avaient des cures de type VAC avec réponses partielles et deux avaient des cures associant VA, ifosfamide et adriamycine avec réponses mineures. Trois patients, bien qu’ayant rec¸u initialement une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, présentaient une récidive métastatique, au niveau pulmonaire. Deux patients présentaient une récidive locale. Pour ces cinq patients en récidive, il n’était pas obtenu de seconde rémission complète. Un patient, avec une tumeur de localisation péricardique, stade IRS III, décédait de progression tumorale sous traitement. La survie globale n’était que de 51 % [32]. Malgré le petit effectif de cette série du fait de la rareté de la pathologie, il semble intéressant de souligner le taux modeste de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante (trois patients sur cinq). Ferrari et al. étudient l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante en cas de sarcomes des tissus mous de type adulte, tous sous-types histologiques confondus, réséqués (IRS I et II). Les situations les plus à risque de diffusion métastatique concernent les patients ayant un sarcome de type adulte, comme les FSA, de plus de Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
5 cm pour le plus grand diamètre et de grade 3 histologique. Dans cette étude, basée sur l’analyse des patients présentant une tumeur de plus de 5 cm, IRS I ou II et grade histologique 3, le taux de survie sans métastase (MFS, EpSSG) était de 49,5 % pour les patients traités par chimiothérapie adjuvante et de 0 % pour les patients traités par radiothérapie seule [2]. Par ailleurs, le pronostic est aggravé par le fait que les rechutes sont difficilement curables [32]. Ferrari et al. insistent également sur l’intérêt de la radiothérapie pour le contrôle local de la maladie, qui lui-même influence la survie globale, la récidive locale survenant avant la récidive à distance [27]. Ceccheto et al. comparent le devenir des patients atteints de FS infantile et celui des patients atteints de FS de type adulte. Ils rapportent un taux de survie de 51 % pour les enfants de plus de deux ans [32], alors que le taux de survie retrouvé chez les adultes pris en charge pour un sarcome des tissus mous est de l’ordre de 30 % [30]. Les recommandations du protocole pédiatrique NRSTS 05 de l’EpSSG concernant le sous-groupe des sarcomes dits de « type adulte », comprenant entre autres les FSA, ont été élaborées en intégrant ces différents paramètres pronostiques. Ces tumeurs ayant un potentiel d’agressivité locale et de diffusion métastatique secondaire, trois facteurs de risque sont reconnus comme importants pour les décisions thérapeutiques : la taille initiale de la tumeur (> 5 cm), l’opérabilité objectivée secondairement par le stade IRS et le grade histologique FNCLCC. Le but du traitement local initial est de pouvoir réaliser une exérèse tumorale chirurgicale aussi complète que possible éventuellement au prix d’une chirurgie mutilante. En cas d’exérèse incomplète, ou même en cas d’exérèse complète si la tumeur est de haut grade histologique, une radiothérapie locale est proposée pour limiter le risque de récidive locale qui, selon certains auteurs, précède la récidive métastatique [2]. De plus, pour des patients présentant des facteurs de mauvais pronostiques, même en cas d’exérèse complète, le risque élevé de survenue de métastases motive l’administration d’une chimiothérapie adjuvante systématique pour tenter d’améliorer leur devenir. En cas de tumeur initialement non opérable, une chimiothérapie néoadjuvante est proposée à base d’ifosfamide-doxorubicine.
Conclusions Les FS infantiles, de type adulte, et les NM cellulaires sont de mieux en mieux caractérisés. La mise en évidence d’un transcrit commun au FSI et NM cellulaire, bien que non totalement spécifique, pourrait ouvrir dans l’avenir des perspectives thérapeutiques, avec une cible potentielle moléculaire spécifique. Sa découverte dans d’autres tumeurs d’adultes doit conduire à analyser son « rôle » dans la cancérogenèse de ces différentes tumeurs. Il serait intéressant de modifier les différentes
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appellations pour éviter une confusion entre FSA et FSI, maladies histologiquement identiques mais de pronostic et d’évolution différents. Il pourrait également se discuter un changement de dénomination des NM cellulaires qui semblent évoluer comme des FS congénitaux de localisation rénale. Conflits d’intérêts :
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Volume 99 • N◦ 6 • juin 2012 John Libbey Eurotext
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Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent : un même nom pour différentes entités Fibrosarcoma in children and adolescents: different entities for the same name Estelle Thebaud1 , Aurélie Mezel2 , Xavier Leroy3 , Daniel Orbach4 1
CHU de Nantes, service d’oncologie et d’hématologie pédiatrique, Nantes, France Centre hospitalier régional de Lille, hôpital Jeanne-de-Flandre, service de chirurgie orthopédique pédiatrique, 59307 Lille, France 3 Centre hospitalier régional de Lille, service d’anatomopathologie, 59307 Lille, France 4 Institut Curie, département de pédiatrie et d’adolescent - jeunes adultes, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France
Article rec¸u le 14 mars 2012, accepté le 22 mars 2012 Tirés à part : D. Orbach
doi : 10.1684/bdc.2012.1597
Pour citer cet article : Thebaud E, Mezel A, Leroy X, Orbach D. Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent : un même nom pour différentes entités. Bull Cancer 2012 ; 99 : 715-22. doi : 10.1684/bdc.2012.1597.
Résumé. Les fibrosarcomes (FS) sont des cancers rares en pédiatrie, classés au sein du groupe hétérogène des tumeurs mésenchymateuses malignes non rhabdomyosarcomes. Les FS dits « infantiles » (FSI) sont retrouvés, par définition, chez l’enfant de moins de deux ans, et comprennent aussi les FS « congénitaux » survenant en général chez le nourrisson de moins de trois mois. Le diagnostic histologique peut être difficile et est confirmé par la mise en évidence de la protéine de fusion ETV6-NTRK3. La maladie est souvent localisée au diagnostic et touche les membres. La prise en charge de ces malades se doit d’être pluridisciplinaire, et éviter les gestes chirurgicaux mutilants. Les « néphromes mésoblastiques atypiques » ou cellulaires (NM cellulaires) sont un sous-type de tumeur rénale maligne pédiatrique, touchant le plus souvent le nourrisson de moins de trois mois. Les caractéristiques histopathologiques du NM cellulaire sont très proches de celles du FS congénital avec un transcrit de fusion commun à ces deux maladies. Les traitements sont fonction du stade, principalement local, de la maladie. Les fibrosarcomes dits « de type adulte » (FSA), retrouvés exceptionnellement chez l’enfant, surviennent le plus souvent après l’âge de dix ans. Leur traitement nécessite le plus souvent chirurgie large, chimiothérapie ± radiothérapie. Les FSA diffèrent des FSI dans leur présentation clinique du fait d’une agressivité locale marquée et un mode évolutif plus sévère avec apparition de métastases dans 50 % des cas environ, parfois tardivement. Ces trois maladies présentent donc des similitudes histologiques. Deux ont une dénomination commune mais une présentation clinique et un mode évolutif différents : les FS infantiles et les FS de type adulte. Deux ont une dénomination ainsi qu’une localisation initiale différentes mais une Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
Abstract. Fibrosarcomas (FS) are rare malignant tumors in pediatrics, classified in the heterogeneous non-rhabdomyosarcomas group of malignant mesenchymal tumors. Infantile FS are found typically in children less than 2 years of age, and include congenital FS usually occurring in infants in the first 3 months of life. Histological diagnosis can be difficult; and confirmed with detection by molecular biology of the ETV6-NTRK3 fusion protein. FS is most often a localized disease at diagnosis, with involvement of an extremity. The management of these patients must be multidisciplinary, to define the different phases of treatment and avoid mutilating surgery. Cellular or atypical mesoblastic nephroma (MN) is a subtype of malignant pediatric renal tumors, most often present in children of less than 3 months. Histopathological characteristics of the cellular MN are very close to the congenital FS due to a fusion transcript common to both diseases. Treatment schedule is defined by initial local stage of the disease. FS called “adult-type” found exceptionally in childhood occur most often after 10 years old. Adult FS differ from infantile FS in their clinical presentation because of a strong local aggressiveness and problematic appearance of metastasis in 50% of cases, sometimes late. These three diseases present therefore histological similarities. Both have a common name but different clinical presentation and outcome: infantile FS and adult FS. Two have different names and initial location but similar histology, chromosomal rearrangement, sensitivity to chemotherapy and outcome: the congenital FS and cellular
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histologie, un remaniement chromosomique, une sensibilité à la chimiothérapie avec une évolution semblant comparables : les FS congénitaux et les NM cellulaires. Les auteurs font le point sur les données de la littérature concernant ces trois entités en pédiatrie. Mots clés : fibrosarcome infantile, sarcome de type adulte, enfant, néphrome mésoblastique atypique, transcript ETV6NTRK3
Introduction Les fibrosarcomes (FS) sont des tumeurs malignes, rares en pédiatrie, situées préférentiellement dans les tissus mous, caractérisées par une prolifération cellulaire tumorale reproduisant des fibroblastes, et classées au sein du groupe hétérogène des tumeurs mésenchymateuses malignes non rhabdomyosarcomes [1, 2]. Il s’agit de la tumeur la plus fréquente au sein de ce groupe, après le synovialosarcome [3]. Avant l’âge de deux ans, les FS représentent environ 5 à 10 % des sarcomes de l’enfant [1]. En pédiatrie, le terme de « fibrosarcome » regroupe trois entités différentes par leurs présentations et leurs évolutivités. Les FS dits « infantiles » (FSI) sont retrouvés, par définition, chez l’enfant de moins de deux ans, et comprennent aussi les FS « congénitaux » survenant en général chez le nourrisson de moins de trois mois. Les FS dits « de type adulte » (FSA), retrouvés chez les enfants de plus de deux ans, et le plus souvent après dix ans, diffèrent dans leur présentation clinique et leur évolution avec dans 50 % des cas environ survenue de métastases, parfois tardives [2]. Il s’agit d’une tumeur exceptionnelle chez l’enfant. Les néphromes mésoblastiques atypiques (NMA) ou cellulaires (NM cellulaire) sont un sous-type de tumeur rénale maligne pédiatrique initialement décrits par Bollande et al. dès 1967 [4], concernant le plus souvent l’enfant de moins de trois mois. Les caractéristiques histopathologiques des NMA sont très proches du FS congénital avec, de plus, un remaniement chromosomique mis en évidence par la présence d’un transcrit de fusion commun spécifique ETV6-NTRK3 [5, 6]. Ces tumeurs représentent alors environ 5 % de l’ensemble des tumeurs rénales de l’enfant tous âges confondus. Il existe donc, en pédiatrie, trois maladies présentant des similitudes histologiques. Deux ont une dénomination commune mais une présentation clinique et un mode évolutif différents : les FS infantiles et les FS de type adulte, l’âge de survenue étant alors l’élément diagnostique distinctif prédominant entre ces deux entités. Deux ont une dénomination ainsi qu’une localisation initiale différente mais une histologie, un remaniement chromosomique, une sensibilité à la chimiothérapie et une évolution semblant comparables : les FS congénitaux et les NMA [6]. Cet article a pour objectif de décrire les particularités cliniques, histolo-
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mesoblatic nephroma. Authors present a review of the literature of these entities.
Key words: infantile fibrosarcoma, adult-type sarcoma, cancer, children, atypical mesoblastic nephroma, ETV6-NTRK3 transcript
giques, biologiques et évolutives de ces trois tumeurs en pédiatrie afin d’en dégager des implications diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge des malades.
Les fibrosarcomes infantiles Les FSI sont des tumeurs rares en pédiatrie avec une incidence estimée à cinq nouveaux cas par million d’enfants [7]. Ils touchent, pour la plupart des auteurs, les enfants de moins de deux ans, ou de moins de cinq ans pour les équipes nord-américaines du Children’s Oncology Group [8]. Les FS dits « congénitaux » concernent, par définition, les enfants de moins de trois mois au diagnostic. Ils sont découverts en période néonatale dans 30 à 50 % des cas [1]. Chez un nouveau-né présentant une masse rapidement progressive située le plus souvent sur un membre, le diagnostic de FS congénital doit être évoqué, en même temps que celui de malformation artério-veineuse ou d’hémangioendothéliome [9] (figures 1 et 2). Dans le rapport de Sultan et al., le FS est le second sarcome (24,5 %) le plus fréquent après le rhabdomyosarcome (33 %) dans la première année de vie [10].
Figure 1. Aspect clinique d’un volumineux fibrosarcome congénital localisé du bras avec présence de transcrit ETV6-NTRK3 chez un nourrisson de quatre mois. Maladie inopérable d’emblée en raison de ses rapports étroits avec les structures vasculo-nerveuses du bras. Traitement initial par vincristine et actinomycine pendant sept mois permettant une rémission complète confirmée par biopsie. Pas de chirurgie. Rémission persistante deux ans après. Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent
Figure 2. Aspect IRM d’un fibrosarcome congénital localisé de la jambe droite avec présence du transcrit ETV6-NTRK3 chez un nourrisson de deux mois. Image IRM en T1 avec injection de gadolinium montrant une lésion en hypersignal du mollet en faveur d’une lésion d’allure tissulaire. Tumeur non résécable carcinologiquement initialement en raison de la proximité des vaisseaux poplités. Chimiothérapie première par vincristine et D-actinomycine : réponse partielle supérieure à 90 % après trois mois, puis chirurgie secondaire conservatrice microscopiquement incomplète. Pas de traitement adjuvant. En rémission complète persistante depuis quatre ans.
Sur le plan histopathologique, il s’agit d’une prolifération de cellules fusiformes ou ovoïdes organisées en faisceaux entrecroisés. Le pléomorphisme cellulaire est peu marqué. Il existe une vascularisation souvent importante avec parfois des aspects hémangiopéricytaires-like. Il n’y a pas de profil immunohistochimique spécifique. Le diagnostic différentiel histologique avec les autres proliférations sarcomateuses ou vasculaires chez l’enfant est parfois rendu difficile du fait des similitudes histologiques. Les diagnostics différentiels évoqués sont alors les autres sarcomes du petit enfant, les hémangiomes, les tumeurs mésenchymateuses myxoïdes ou encore les fibromatoses infantiles [1]. Les analyses en biologie moléculaire permettent d’orienter le diagnostic. Par ailleurs, la recherche négative des différents transcrits spécifiques permet d’éliminer certains autres sarcomes de l’enfant comme le sarcome d’Ewing ou le rhabdomyosarcome alvéolaire [11, 12]. La protéine de fusion ETV6-NTRK3 issue de la translocation (12;15) a été décrite en 1994 dans les FSI et dans un second temps dans un certain type de NM. Elle est un outil diagnostique majeur mais sa fréquence exacte n’est pas connue dans les FSI. Elle semble plus fréquente dans les formes congénitales de FS, détectées dans environ 70 % des cas [1, 5]. Elle peut être mise en évidence par fluorescence in situ (FISH) ou par son ARNm en RT-PCR. Cette anomalie n’est cependant pas totalement spécifique car retrouvée dans d’autres pathologies tumorales de l’adulte telles que les carcinomes mammaires mucosécrétants [13]. Elle reste néanmoins un élément diagnostique majeur dans ce contexte clinique. Au diagnostic, le FSI est le plus souvent une maladie localisée, le mode de révélation étant la découverte Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
d’une masse, parfois en anténatal ou périnatal. Le plus souvent la tumeur est développée sur un membre [14]. Il est également décrit des localisations plus atypiques, axiales et viscérales [15]. Dans l’étude européenne d’Orbach et al. concernant des patients pris en charge pour un FSI, 37 enfants sur 56 (66 %) avaient une tumeur localisée sur un membre dont un seul avait un ganglion axillaire métastatique avec une tumeur primitive de l’avant-bras. Quatorze enfants (25 %) avaient une tumeur primitive localisée au niveau du tronc et uniquement deux (4 %) avaient des métastases au niveau pulmonaire ou péritonéale [1]. Russel et al. rapportent de rares cas de métastases au niveau du système nerveux central [16]. La découverte de métastase au diagnostic ou les récidives métastatiques restent donc des situations rares dans cette maladie dont la problématique est principalement locale. En ce qui concerne le FSI congénital, des régressions tumorales spontanées ont été rapportées mais restent probablement exceptionnelles [12]. Dans l’expérience européenne rapportée par Orbach et al., parmi les 32 patients de moins de trois mois au diagnostic, aucune régression spontanée n’était décrite après une mise en observation de sept nourrissons [1]. Dans les années 1980, le traitement de référence des FSI comprenait une chirurgie première, obligatoirement mutilante dans certains cas du fait de la taille, de la localisation tumorale et de la nécessité d’une résection carcinologique. Cette mutilation pouvait alors concerner jusqu’à 50 % des enfants [17]. De nos jours, la chirurgie reste le traitement de référence, mais ne doit plus être mutilante. Un geste radical avec séquelles fonctionnelles majeures, voire une amputation, ne peut être actuellement proposée qu’après échec de plusieurs lignes de traitements ou en cas de
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rechute sans traitement systémique possible. L’exérèse chirurgicale initiale est néanmoins possible que dans environ 20 à 30 % des cas, la prise en charge thérapeutique de ces patients relève alors d’une stratégie pluridisciplinaire. La plupart des auteurs soulignent l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante de réduction tumorale pour permettre une chirurgie secondaire conservatrice, voire une rémission complète tumorale sans nécessité de chirurgie secondaire. Il a été largement mis en évidence qu’il s’agit d’une maladie potentiellement chimiosensible [1, 2, 7, 12, 17-20]. Loh et al. décrivent l’évolution de huit enfants avec FSI. Tous recevaient des cures de chimiothérapie néoadjuvante avec une régression tumorale permettant d’éviter une chirurgie mutilante pour tous les enfants. Parmi ceux-ci, deux enfants avaient eu une exérèse tumorale initiale incomplète, et présentaient une rechute ayant nécessité un traitement de seconde ligne. En fin de suivi, sept des huit enfants étaient vivants [7]. Orbach et al. détaillent les réponses à la chimiothérapie néoadjuvante après analyse rétrospective de 20 patients (17 patients avec un stade postopératoire IRS III, deux métastatiques ou trois en progression) : le taux global de réponse était de 75 % toutes chimiothérapies confondues et de 71 % de réponse spécifique à l’association vincristine-actinomycine (VA) [1]. Chez le nouveau-né et le nourrisson, l’efficacité de la chimiothérapie et son bénéfice doivent néanmoins être considérés en fonction des risques de toxicités des médicaments à court et surtout long terme, ce d’autant que la pharmacocinétique est mal définie à cet âge. L’association VA, rapportée par plusieurs auteurs comme efficace en cas de FSI inopérable avec des effets secondaires acceptables, semble être particulièrement adaptée à ce type de patients [1, 18, 19]. Dans les différentes séries de la littérature, les cures contenant des alkylants, principalement du cyclophosphamide, sous forme d’association de type VAC [1, 7, 14, 17] sont néanmoins également utilisées en première intention et souvent avec efficacité. Les alkylants ont cependant une toxicité gonadique et un potentiel mutagène connus qui doivent les faire réserver à un second temps du traitement. De même, des réponses tumorales sont décrites avec des associations comprenant des anthracyclines. Cette classe de médicament peut entraîner une toxicité cardiaque bien connue et d’autant plus marquée que l’enfant est jeune, d’où une indication réservée aux enfants plus âgés ou en cas d’échec après une première ligne de chimiothérapie [21]. Devant la découverte d’un FSI, la prise en charge initiale doit être discutée en réunion pluridisciplinaire et la question de l’opérabilité pour exérèse tumorale chirurgicale première non mutilante est à aborder en priorité. La chirurgie conservatrice reste le traitement de référence en première intention. Le rôle de la chimiothérapie néoadjuvante est cependant indiscutable en cas de tumeur jugée initialement inopérable. À
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l’inverse, dans le cas particulier de ce sarcome pédiatrique, le faible risque de dissémination et d’apparition de métastases à distance n’incite pas à administrer systématiquement une chimiothérapie adjuvante en cas d’exérèse macroscopiquement complète. Plusieurs auteurs ont démontré que la persistance d’un résidu microscopique après chirurgie première ou chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie retardée ne semble pas être péjorative pour le devenir à long terme. Même dans ce cas, le risque de récidive locale reste faible [1, 7, 16]. Les stratégies thérapeutiques sont élaborées en fonction de la classification établie en postopératoire selon l’« Intergroup Rhabsomyosarcoma Study Group » (IRSG) (tableau 1) pour chaque malade [22]. Les recommandations thérapeutiques du protocole pédiatrique européen des sarcomes des tissus mous (EpSSG) pour les patients présentant un FS infantile localisé et opérable sont de proposer une exérèse tumorale chirurgicale seule sans indication de traitement adjuvant pour les stades IRS I et II. Pour les patients avec une tumeur inopérable au diagnostic et donc de stade IRS III, ce qui reste la situation la plus fréquente, une chimiothérapie néoadjuvante est recommandée. Dans ce contexte, du fait de la faible toxicité mais de l’efficacité reconnue, une chimiothérapie de type VA est donc proposée en première intention de fac¸on systématique pour les enfants de plus de trois mois. Elle sera poursuivie jusqu’à une régression tumorale maximale (six mois environ) permettant le plus souvent alors l’exérèse non mutilante de la lésion [1]. Dans le cas particulier des FS congénitaux, une surveillance simple et stricte peut être discutée dans un premier temps en l’absence de risque vital ou fonctionnel lié à la tumeur. Une chimiothérapie de type VA semble néanmoins raisonnable au moindre signe de progression tumorale. Dans tous les cas, si la réponse aux cures de type VA est jugée insuffisante pour permettre une chirurgie conservatrice, l’ajout d’un alkylant ou d’une anthracycline est alors préconisé. Concernant les patients métastatiques, IRS IV, situations exceptionnelles, une chimiothérapie néoadjuvante de type VAC peut être proposée en première intention. Tableau 1. Classification de l’International Rhabdomyosarcome Study Group (IRSG) des sarcomes des parties molles de l’enfant. Stade IRS I II III a b IV
Définition Maladie localisée, résection microscopiquement complète, sans envahissement ganglionnaire Résection macroscopiquement totale mais microscopiquement incomplète Résection incomplète avec résidu macroscopique Après biopsie simple Après résection importante de la tumeur > 50 % Métastases à distance Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent
Les FS infantiles sont globalement de bon pronostic, avec une survie, tous stades confondus, attendue à cinq et dix ans de 89 % selon une publication récente [1]. Il s’agit par ailleurs du sous-type histologique de meilleur pronostic parmi les autres sarcomes des tissus mous développés chez l’enfant [10]. Pour les patients porteurs d’une tumeur localisée, la survie globale et la survie sans évènement à cinq ans sont respectivement de 89 et 81 %. Le stade postopératoire apparaît comme statistiquement significatif pour la survie globale à cinq ans, avec une survie de 100 % pour les patients IRS I et II versus 76 % pour les patients IRS III.
Le néphrome mésoblastique congénital Le NM décrit par Bollande et al. en 1967 [4] est la tumeur rénale la plus fréquente chez les enfants de moins de six mois [23, 24]. Elle représente environ 5 % de l’ensemble des tumeurs rénales de l’enfant tous âges confondus. Il existe deux variantes du NM : une forme classique bénigne, composée de cellules fibroblastiques et myofibroblastiques non atypiques organisées en faisceaux et ressemblant à une fibromatose infantile et une forme atypique dite cellulaire, avec des critères histologiques d’agressivité (index mitotique élevé, présence de nécrose) et qui ressemble microscopiquement au FS infantile et dont les diagnostics différentiels peuvent se discuter entre un sarcome à cellules claires et un synovialosarcome. La présence du même transcrit de fusion que le FS infantile est identifiée dans la forme cellulaire, alors que celui-ci est absent dans la forme classique [5]. Par ailleurs, des formes mixtes existent. Une série du registre du Royaume-Uni rapportent 47 NM sur 1346 enfants présentant une tumeur rénale ; la médiane d’âge des enfants pour qui était identifié un sous-type cellulaire était à 4,6 mois versus sept jours pour le groupe de patient avec un sous-type classique et 1,9 mois pour ceux avec un sous-type mixte [24]. La découverte du NM cellulaire se fait classiquement dans les trois premiers mois de vie, le plus souvent lors d’un examen clinique systématique par la palpation d’une masse abdominale. Occasionnellement, la masse rénale est mise en évidence lors du bilan diagnostique d’une hypertension artérielle, d’une hématurie ou devant des signes évocateurs d’un syndrome paranéoplasique [6, 23]. La majorité des masses rénales tissulaire du petit nourrisson est bénigne et l’âge de survenue doivent donc orienter les cliniciens et le pathologiste [23, 25]. Par argument de fréquence devant une tumeur rénale maligne survenant avant six mois, le diagnostic de NM doit être évoqué mais les autres types histologiques de tumeurs rénales sont aussi décrits comme les tumeurs de Wilms, la tumeur rhabdoïde de localisation rénale, Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
le sarcome rénal à cellules claires ou le carcinome rénal. Le diagnostic de neuroblastome doit également être éliminé devant une tumeur rétropéritonéale présentant des signes radiologiques d’agressivité et dont le point de départ intrarénal n’est pas certain [6]. Les NM cellulaires sont dans la majorité des cas localisés lors de la prise en charge initiale. La présentation clinique et radiologique traduit parfois l’agressivité de la tumeur et quelques cas de tumeurs inopérables sont décrits, avec des lésions envahissant les organes par contiguïté ou englobant les gros vaisseaux [6, 14]. Il faut cependant noter une autre similitude avec le FSI : un cas de régression spontanée a été décrit chez un nourrisson, après biopsie chirurgicale qui avait confirmé le diagnostic de NM cellulaire [26]. Enfin, quelques auteurs rapportent des cas soit de métastases au diagnostic, soit de rechutes locales ou métastatiques motivant le suivi régulier de ces patients [6, 23]. Le diagnostic de NM cellulaire est le plus souvent posé après une néphrectomie, les recommandations du protocole international de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) 2001 des tumeurs rénales de l’enfant en cas de tumeur rénale primitive diagnostiquée chez l’enfant de moins de six mois étant en faveur d’une chirurgie d’emblée. La prise en charge thérapeutique des NM cellulaires donne donc priorité à la chirurgie d’exérèse complète consistant pour cette maladie de localisation rénale, en une néphrectomie totale élargie en monobloc. La place de la néphrectomie partielle reste difficile à définir, même pour des lésions de petite taille, étant donné le risque important de récidive locale en cas de rupture peropératoire ou d’effraction tumorale. Il semble donc exister une homologie biologique et évolutive entre le NM cellulaire et le FSI, le NM cellulaire pouvant correspondre à un FSI de localisation viscérale rénale. Le stade local et l’état des marges d’exérèse sont donc, comme pour tout sarcome, des éléments décisionnels essentiels. Le risque de rechute locale ou métastatique concerne principalement les NM cellulaires d’exérèse incomplète ou avec rupture tumorale ; la chimiothérapie semble avoir une efficacité et un intérêt dans ces circonstances [14, 25]. La rareté de la maladie et les quelques séries pédiatriques rapportées ne permettent pas de conclure concernant l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante systématique, notamment en cas d’exérèse initialement incomplète. Les recommandations thérapeutiques pour les NM cellulaires sont donc une néphrectomie totale élargie de première intention si la tumeur est opérable. La place de la chimiothérapie adjuvante est à discuter en fonction du stade IRS ou SIOP des tumeurs rénales (tableau 2). Étant donné le jeune âge des enfants au diagnostic, la chimiothérapie doit être discutée au cas par cas. Il semble raisonnable de proposer une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante en cas de stades IRS III et IV et de surseoir à celle-ci pour les stades I.
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E. Thebaud, et al. Tableau 2. Classification de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) des tumeurs rénales. Classification Stade I Stade II
Stade III Stade IV
Définition Tumeur limitée au rein Tumeur étendue au-delà du rein, avec possible atteinte de la capsule, de la graisse périrénale, du sinus rénal et des vaisseaux sanguins ou lymphatiques mais résection complète Exérèse microscopiquement ou macroscopiquement incomplète ou atteinte d’au moins un ganglion tumoral Métastases
D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’intérêt de chimiothérapie adjuvante en cas de stade IRS II. Ces maladies survenant chez de très jeunes enfants et les rechutes étant curables, il est acceptable de ne pas administrer de chimiothérapie en cas d’exérèse microscopiquement incomplète (IRS stade II) sous couvert d’une surveillance régulière de ces nourrissons. La chimiothérapie a également une place dans la prise en charge des rechutes [14, 23] avec plusieurs cas rapportés dans la littérature en faveur d’une chimiosensibilité de la maladie. Il est également important de souligner que les NM cellulaires ne sont pas des tumeurs bénignes et le risque de récidive impose un suivi régulier de ces enfants en milieu spécialisé. Le pronostic est néanmoins excellent pour les patients porteurs d’une tumeur localisée d’exérèse chirurgicale complète avec une prise en charge thérapeutique adaptée. Le devenir des patients atteints de maladie plus avancée est plus incertain. Étant donné les petits effectifs rapportés dans la littérature, il n’est pas actuellement défini de taux de survie. Glick et al. rapportent une série de 11 enfants de moins de six mois, porteurs de tumeur rénale : sept avaient un NM dont quatre de forme cellulaire et trois de forme classique. Tous allaient bien après néphrectomie, sauf un enfant avec NM cellulaire qui présentait une rechute pulmonaire traitée par chirurgie, puis chimiothérapie. Tous les patients étaient vivants en fin de suivi [23]. Dans une série de six enfants porteurs d’un NM cellulaire, Bayindir et al. décrivent le cas d’un enfant ayant au diagnostic une volumineuse masse rénale avec envahissement vertébral de contiguïté et une masse intracanalaire inopérable. Ce patient décédait d’une progression tumorale malgré la chimiothérapie. Dans cette même série, un enfant présentait une récidive métastatique pulmonaire six mois après une chirurgie d’exérèse complète avec marges saines. Un autre enfant récidivait dans la loge de néphrectomie après une chirurgie d’exérèse incomplète, une seconde rémission complète était obtenue après reprise chirurgicale, chimiothérapie adjuvante et radiothérapie locale [6].
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Les fibrosarcomes de type adulte Les FSA appartiennent au groupe hétérogène des sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes (NR-STS), retrouvés plus fréquemment chez l’adulte et rarement chez l’enfant et l’adolescent. Le pic de fréquence en pédiatrie se situe entre dix et 15 ans. Il s’agit d’une maladie exceptionnelle en milieu pédiatrique. Dans une série italienne incluant 182 enfants présentant un sarcome de « type adulte », le sous-type histologique retrouvé en plus grand nombre dans cette population pédiatrique était le synovialosarcome chez 58 patients (32 %) et neuf patients présentaient un FSA (6 %) [27]. De plus, avec l’avènement de la biologie moléculaire, et la découverte de transcrits spécifiques de certains sarcomes, le diagnostic de FS est devenu un diagnostic d’exclusion. Certaines de ces tumeurs diagnostiquées comme un FS peuvent être difficiles à différencier du synovialosarcome monophasique peu différencié, identifié formellement grâce à la présence du transcrit spécifique. Dans une série rétrospective publiée en 2010, après relecture histologique, étude en immunohistochimie et biologie moléculaire, parmi 169 tumeurs dont le diagnostic initial était un FS, seulement 26 cas étaient confirmés, un seul concernait un enfant âgé de six ans [28]. Au sein des NR-STS, chaque sous-type histologique est rare et encore plus dans la population pédiatrique. Afin d’en définir les spécificités évolutives et thérapeutiques, du fait de leur rareté en pédiatrie, il est habituel de les analyser en groupant différentes histologies parfois hétérogènes comme les FSA, tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques, sarcome alvéolaire des parties molles. . . [20]. La localisation primitive du FSA la plus fréquemment décrite concerne le tronc, puis ces tumeurs se développent au dépens du massif facial ou sur une extrémité proximale. Il s’agit le plus souvent d’une maladie localisée au diagnostic mais avec une agressivité locale et la survenue de métastases métachrones est possible [2, 20, 27]. Sur le plan histologique, il existe des similitudes entre le FSA et le FSI avec présence de cellules fibroblastiques et de formation de collagène. Cependant, le profil évolutif et le pronostic de ces deux maladies sont différents et en conséquence la prise en charge thérapeutique également. Le grade histologique est le plus souvent établi selon le système de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) avec calcul d’un score qui prend en compte l’index mitotique, le pourcentage de nécrose et la différenciation tumorale ; il en découle un grade compris entre 1 et 3 [29]. En cas de FSA histologiquement de bas grade, le diagnostic différentiel avec une tumeur desmoïde extra-abdominale peut être difficile. Comme pour tout NR-STS, le stade postopératoire (IRS) [22], le grade histologique et la taille de la tumeur sont des facteurs pronostiques importants qui sont Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
Les « fibrosarcomes » de l’enfant et de l’adolescent
décisionnels [27]. Le traitement de référence des FSA comprend une chirurgie d’exérèse tumorale large, parfois radicale, suivie d’une radiothérapie locale postopératoire dont la dose totale, comprise entre 50,4 et 59,4 Gy, est fonction de l’état des marges donc du stade IRS de la tumeur initiale [2, 27]. Concernant les sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes, tous sous-types histologiques confondus, la question de la place de cette chimiothérapie reste débattue. Les FS chez l’adulte sont classiquement répertoriés dans les groupes de maladies peu ou non chimiosensibles [27, 30]. Cependant, en pédiatrie, de nombreux auteurs rapportent la possibilité d’un certain degré de réponse. Une chimiothérapie néoadjuvante peut donc être proposée en cas de tumeur inopérable d’emblée mais son efficacité reste incertaine, probablement constatée dans moins de 40 % des cas. Du fait de la rareté de cette tumeur, peu d’études ont analysé spécifiquement les FSA. Nathan et al. ont repris une série de 25 patients âgés de moins de 21 ans avec un NR-STS métastatique ou inopérables et une indication de chimiothérapie adjuvante comprenant des anthracyclines. Au total, 80 % (20/25 patients) des patients avaient une réponse complète (5/20) ou partielle (15/20), après chimiothérapie seule et 56 % étaient en réponse complète avec un traitement combinant chimiothérapie et chirurgie d’exérèse tumorale. Il y avait cependant une prédominance de patients suivis pour un synovialosarcome, maladie de chimiosensibilité supérieure. Les résultats montraient un taux de survie sans évènement à 34 % et une survie globale à 50 %, toutes histologies confondues [31]. Par ailleurs, Cechetto et al. rapportent une série de 11 patients suivi pour un FS de type adulte, quatre avec une localisation sur un membre et sept de localisation axiale. Cinq patients avec une maladie de stade IRS III recevaient une chimiothérapie, trois avaient des cures de type VAC avec réponses partielles et deux avaient des cures associant VA, ifosfamide et adriamycine avec réponses mineures. Trois patients, bien qu’ayant rec¸u initialement une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, présentaient une récidive métastatique, au niveau pulmonaire. Deux patients présentaient une récidive locale. Pour ces cinq patients en récidive, il n’était pas obtenu de seconde rémission complète. Un patient, avec une tumeur de localisation péricardique, stade IRS III, décédait de progression tumorale sous traitement. La survie globale n’était que de 51 % [32]. Malgré le petit effectif de cette série du fait de la rareté de la pathologie, il semble intéressant de souligner le taux modeste de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante (trois patients sur cinq). Ferrari et al. étudient l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante en cas de sarcomes des tissus mous de type adulte, tous sous-types histologiques confondus, réséqués (IRS I et II). Les situations les plus à risque de diffusion métastatique concernent les patients ayant un sarcome de type adulte, comme les FSA, de plus de Bull Cancer vol. 99 • N◦ 6 • juin 2012
5 cm pour le plus grand diamètre et de grade 3 histologique. Dans cette étude, basée sur l’analyse des patients présentant une tumeur de plus de 5 cm, IRS I ou II et grade histologique 3, le taux de survie sans métastase (MFS, EpSSG) était de 49,5 % pour les patients traités par chimiothérapie adjuvante et de 0 % pour les patients traités par radiothérapie seule [2]. Par ailleurs, le pronostic est aggravé par le fait que les rechutes sont difficilement curables [32]. Ferrari et al. insistent également sur l’intérêt de la radiothérapie pour le contrôle local de la maladie, qui lui-même influence la survie globale, la récidive locale survenant avant la récidive à distance [27]. Ceccheto et al. comparent le devenir des patients atteints de FS infantile et celui des patients atteints de FS de type adulte. Ils rapportent un taux de survie de 51 % pour les enfants de plus de deux ans [32], alors que le taux de survie retrouvé chez les adultes pris en charge pour un sarcome des tissus mous est de l’ordre de 30 % [30]. Les recommandations du protocole pédiatrique NRSTS 05 de l’EpSSG concernant le sous-groupe des sarcomes dits de « type adulte », comprenant entre autres les FSA, ont été élaborées en intégrant ces différents paramètres pronostiques. Ces tumeurs ayant un potentiel d’agressivité locale et de diffusion métastatique secondaire, trois facteurs de risque sont reconnus comme importants pour les décisions thérapeutiques : la taille initiale de la tumeur (> 5 cm), l’opérabilité objectivée secondairement par le stade IRS et le grade histologique FNCLCC. Le but du traitement local initial est de pouvoir réaliser une exérèse tumorale chirurgicale aussi complète que possible éventuellement au prix d’une chirurgie mutilante. En cas d’exérèse incomplète, ou même en cas d’exérèse complète si la tumeur est de haut grade histologique, une radiothérapie locale est proposée pour limiter le risque de récidive locale qui, selon certains auteurs, précède la récidive métastatique [2]. De plus, pour des patients présentant des facteurs de mauvais pronostiques, même en cas d’exérèse complète, le risque élevé de survenue de métastases motive l’administration d’une chimiothérapie adjuvante systématique pour tenter d’améliorer leur devenir. En cas de tumeur initialement non opérable, une chimiothérapie néoadjuvante est proposée à base d’ifosfamide-doxorubicine.
Conclusions Les FS infantiles, de type adulte, et les NM cellulaires sont de mieux en mieux caractérisés. La mise en évidence d’un transcrit commun au FSI et NM cellulaire, bien que non totalement spécifique, pourrait ouvrir dans l’avenir des perspectives thérapeutiques, avec une cible potentielle moléculaire spécifique. Sa découverte dans d’autres tumeurs d’adultes doit conduire à analyser son « rôle » dans la cancérogenèse de ces différentes tumeurs. Il serait intéressant de modifier les différentes
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appellations pour éviter une confusion entre FSA et FSI, maladies histologiquement identiques mais de pronostic et d’évolution différents. Il pourrait également se discuter un changement de dénomination des NM cellulaires qui semblent évoluer comme des FS congénitaux de localisation rénale. Conflits d’intérêts :
aucun.
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