- Email: [email protected]
Les nouveaux traceurs TEMP et TEP de la démence
Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
Mise au point
Les nouveaux traceurs TEMP et TEP de la démence New SPECT and PET dementia tracers J. Vergote a,b, S. Chalon a, P. Emond a, J. Vercouillie a, S. Pappata c, D. Guilloteau a,b,* b
a Inserm U930, université François-Rabelais, 37000 Tours, France Inserm U930, service de médecine nucléaire in vitro, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 9, France c Institute of Biostructure and Bioimaging, CNR, 80131 Naples, Italie
Reçu le 19 décembre 2008 ; accepté le 18 janvier 2009
Résumé La tomographie d’émission monophotonique (TEMP) et la tomographie d’émission à positons (TEP) sont les techniques d’imagerie pour étudier in vivo la neurotransmission, la neuro-inflammation et les dépôts amyloïdes dans le cerveau chez des sujets sains ou atteints de démence. Ces techniques d’imagerie, qui permettent d’explorer l’intégrité des systèmes dopaminergique, cholinergique et sérotoninergique dans la maladie d’Alzheimer et autres démences, ont permis de mieux comprendre les modifications de la neurotransmission dans ces démences. La compréhension de la physiopathologie et de la clinique des démences reposent sur une évolution des traceurs permettant un diagnostic de plus en plus précoce et différentiel et un suivi d’efficacité thérapeutique. L’émergence de nouveaux radiopharmaceutiques pour l’exploration de la neurotransmission, de la neuro-inflammation ou pour les dépôts des plaques amyloïdes est donc indispensable. Dans cet article, les nouveaux traceurs TEMP et TEP de la démence sont présentés. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Démence ; Neurotransmission ; Neuro-inflammation ; Plaque amyloïde ; Imagerie moléculaire
Abstract Single photon emission tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET) are techniques to study in vivo neurotransmitter systems, neuroinflammation and amyloid deposits in normal human brain and in dementia. These methods used to explore the integrity of dopaminergic, cholinergic and serotonergic systems in Alzheimer’s disease and in other dementias allowed to understand how the neurotransmission was modified in these disorders. Progress in the understanding of pathophysiological and clinical signs of dementia requires an evolution of the radioligands used to carry out an increasingly early and differential diagnosis in addition to monitoring the progression of disease and the effects of therapies. New emerging radiotracers for neuroinflammation or amyloid deposits are essential. In this article, new SPECT and PET tracers are presented. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Dementia; Neurotransmission; Neuroinflammation; Amyloid deposit; Neurochemical imaging
1. Introduction Les méthodes d’imagerie moléculaire par tomographie d’émission monophotonique (TEMP) et par tomographie d’émission de positons (TEP) sont les méthodes les plus
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Guilloteau).
sensibles pour explorer les cibles moléculaires impliquées dans les démences. Ces cibles appartiennent à différents systèmes de neurotransmission, comme les systèmes dopaminergique, sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique. Ces cibles peuvent être aussi des marqueurs de la neuro-inflammation, des dépôts de protéines amyloïdes. La visualisation et la quantification de ces cibles moléculaires apportent des informations permettant d’aider à la compréhension des mécanismes physiopathologiques, au diagnostic et au suivi
0928-1258/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mednuc.2009.01.005
138
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
Tableau 1 Principaux radiopharmaceutiques utilisés en clinique ou en recherche clinique dans le diagnostic des démences. Main radiopharmaceuticals involved in clinical practice or clinical research in the diagnosis of dementia. Système Dopamine
Cibles Récepteur D2 Récepteur D1 VMAT2 TDA
Caméra
Traceurs
Références
TEMP TEP TEP TEP TEMP
123
[42] [45] [34] [32,38] [41] [47] [30] [43] [7] [46] [27] [8] [24] [33] [31] [36] [37] [26] [9] [39] [23] [48] [44], [25] [35] [38] [22] [29], [40] [28] [20] [21]
TEP Sérotonine
5HT1A
TEP
5HT2A
TEMP TEP
SERT
TEMP TEP TEMP TEP
Neuro-inflammation
TSPO
Plaques amyloïdes
PS
TEP
Cholinergique
PS et DNF Récepteur nicotinique
TEP TEMP TEP
Récepteur muscarinique
TEMP TEP TEMP TEP
VAChT AChE
I-IBZM C-raclopride 11 C-SCH23390 11 C-DTBZ 123 I-PE2I 123 I-FP-CIT 11 C-PE2I, 11 C-CFT 11 C-WAY-100635 18 F-MPPF 123 I-R91150 11 C-MLD100907 18 F-setoperone 18 F-altanserin 123 I-ADAM 11 C-MADAM 123 I-CLINDE 11 C-PK11195 18 F-DPA-714 11 C-PIB 18 F-AV-45 18F-BAY94-9172 18 F-FDDNP 123 I-5IA-85380 11 C-nicotine 18 F-A-85380 123 I-QNB 18 F-FP-TZTP 123 I-IBVM 11 C-MP4A 11 C-MP4P 11
AChE : acétylcholinestérase ; DNF : dégénérescence neurofibrillaire ; PS : plaques séniles ; TEMP : tomographie d’émission monophotonique ; TEP : tomographie d’émission de positons ; TSPO : protéine translocatrice de 18 kDa ; VAChT : transporteur vésiculaire de l’acétylcholine présynaptique.
de l’efficacité de thérapies. Cette imagerie moléculaire repose sur les traceurs émetteurs de rayonnement gamma ou bêta, possédant les qualités adéquates (passage de la barrière hématoencéphalique [BHE], spécificité, pour la cible à explorer, métabolisme. . .). Les principaux traceurs qui sont actuellement utilisables en clinique ou en recherche clinique sont recensés dans le Tableau 1. 2. Système dopaminergique La dopamine joue un rôle fondamental dans le contrôle des actions motrices mais aussi dans la modulation de la cognition, du comportement et de l’humeur [1]. Ce système est en particulier impliqué dans les démences à corps de Lewy (DCL) [2] et dans les démences frontotemporales (DFT) [3]. De nombreux traceurs sont disponibles pour étudier le versant présynaptique (transporteur de la dopamine) et postsynaptique (récepteurs dopaminergiques D2, D1) (Tableau 1). La plupart des études se sont limitées aux striatum du fait de la très grande densité du système dopaminergique dans cette zone. Mais, avec l’arrivée de traceurs très spécifiques et de haute activité spécifique, les explorations dans d’autres zones d’intérêt, comme la substance noire et le cortex, sont maintenant accessibles.
3. Système sérotoninergique Une dégénérescence des neurones sérotoninergiques dans les noyaux du raphé [4] et/ou la perte de récepteurs/terminaisons sérotoninergiques corticaux [5] ont été observées en postmortem chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) et des patients atteints de DFT [3]. Comme la sérotonine (5HT) est impliquée dans la modulation de l’humeur, dans l’apprentissage et la mémoire, le déficit sérotoninergique dans les démences pourrait expliquer à la fois les perturbations cognitives et comportementales, voire neuropsychiatriques. Une diminution de la fixation des radiotraceurs TEP/TEMP (Tableau 1) aux récepteurs 5HT1A et 5HT2A a été observée chez des patients atteints de la MA, des sujets atteints de mild cognitive impairment (MCI) [6], des patients parkinsoniens [7]. Dans les DFT, c’est une diminution de la fixation du [11C]MDL100907 sur les récepteurs 5HT2A qui a été observée uniquement dans les régions du cortex frontal [8]. 4. Neuro-inflammation L’activation microgliale a un rôle majeur dans la réponse neuro-inflammatoire du cerveau face à une dégénérescence
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
neuronale. Le passage d’un état normal à un état excité de la microglie est associé à une augmentation de l’expression d’un récepteur nommé « protéine translocatrice de 18 kDa » (TSPO) originellement identifié comme site de fixation des benzodiazépines dans les tissus périphériques (PBR). Dans le cerveau sain, l’expression de TSPO est en quantité négligeable. En revanche, dans des conditions de neuro-inflammation, la densité d’expression de cette protéine est significativement augmentée [9]. L’expression du récepteur TSPO reflétant l’étendue de l’activation microgliale, le développement de radiotraceurs pour ce récepteur pourrait servir d’indicateur précoce dans les cerveaux pathologiques [10].
139
la symptomatologie clinique chez ces patients [11]. Historiquement, la détection des plaques et des enchevêtrements neurofibrillaires était seulement réalisable en post-mortem, ce qui rendait impossible la liaison entre ces dépôts et les fonctions cognitives. L’imagerie moléculaire des plaques amyloïdes va aider au diagnostic précoce de la MA, en particulier à partir de la population de MCI, qui est une population à risque de développer la maladie. Cette imagerie devrait aider aussi au diagnostic différentiel des différentes démences [12,13]. Et enfin, cela sera un outil de choix afin de mettre au point les nouveaux traitements antiamyloïdes. 6. Système cholinergique
5. Plaques amyloïdes et dégénérescence neurofibrillaire L’agrégation de protéines amyloïdes Ab sous forme de plaques séniles et/ou de dégénérescences neurofibrillaires constituent des signes neurohistologiques caractéristiques de la MA. Ces dépôts apparaissent antérieurement à l’apparition de
Une diminution des marqueurs cholinergiques présynaptiques dans le cortex ou la perte de neurones cholinergiques dans le noyau basal de Meynert ont été constamment décrit dans les études post-mortem chez les patients atteints de la MA [14], mais aussi dans les démences associées à la maladie de
Fig. 1. Formules chimiques du [123I]IBZM ; du [123I]PE2I ; du [18F]DPA-714 ; du [11C]PIB ; du [123I]5-IBVM ; du [123I]5IA-A85380. Chemical formula of [123I]IBZM ; [123I]PE2I ; [18F]DPA-714 ; [11C]PIB ; [123I]5-IBVM ; [123I]5IA-A85380.
140
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
Parkinson (DMP) [15], dans les DCL [16], la paralysie progressive supranucléaire (PPS) [17] et dans la démence vasculaire subcorticale [18]. Le dysfonctionnement cortical de la neurotransmission cholinergique a été relié aux déficits cognitifs mais aussi aux altérations de la conscience et aux hallucinations observées chez ces patients [19]. Les radiotraceurs développés (Tableau 1) et utilisés dans l’étude de l’intégrité des terminaisons corticales des neurones cholinergiques chez les patients déments sont : pour l’imagerie TEMP : un dérivé du vésamicol [123I]IBVM (Fig. 1) qui relate la diminution de la distribution des transporteurs vésiculaires de l’acétylcholine présynaptique (VAChT) [20] chez des patients atteints de la MA et DMP ; pour l’imagerie PET : des dérivés de la piperidine [11C]MP4A, [11C]MP4P qui reflètent la perte d’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) observée chez les patients DMP, DCL et chez les patients atteints de la MA [21]. En revanche, l’innervation corticale cholinergique reste intacte chez les patients atteints de PSP. L’imagerie in vivo des récepteurs cholinergiques a été ralentie par le manque de traceurs sélectifs pour les différents types de récepteurs muscariniques. En revanche, il existe des radiotraceurs TEP/ TEMP pour le récepteur nicotinique de type a4b2 : [18F]/ [123I]A85380 [22]. 7. Conclusion L’imagerie moléculaire pour l’exploration des démences a atteint le stade de l’application clinque grâce à l’identification des cibles moléculaires (neurotransmission, neuro-inflammation, dépôts anormaux de protéines. . .) impliquées dans ces maladies et aux développements de radiopharmaceutiques spécifiques de ces cibles. Références [1] Robbins TW. Dopamine and cognition. Curr Opin Neurol 2003; 16(Suppl. 2):S1–2. [2] Piggott MA, Marshall EF, Thomas N, Lloyd S, Court JA, Jaros E, et al. Striatal dopaminergic markers in dementia with Lewy bodies, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: rostrocaudal distribution. Brain 1999;122:1449– 68. [3] Huey ED, Putnam KT, Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia. Neurology 2006;66:17–22. [4] Hendricksen M, Thomas AJ, Ferrier IN, Ince P, O’Brien JT. Neuropathological study of the dorsal raphe nuclei in late-life depression and Alzheimer’s disease with and without depression. Am J Psychiatry 2004;161:1096–102. [5] Meltzer CC, Smith G, DeKosky ST, Pollock BG, Mathis CA, Moore RY, et al. Serotonin in aging, late-life depression, and Alzheimer’s disease: the emerging role of functional imaging. Neuropsychopharmacology 1998;18:407–30. [6] Kepe V, Barrio JR, Huang SC, Ercoli L, Siddarth P, Shoghi-Jadid K, et al. Serotonin 1A receptors in the living brain of Alzheimer’s disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:702–7. [7] Doder M, Rabiner EA, Turjanski N, Lees AJ, Brooks DJ. Tremor in Parkinson’s disease and serotonergic dysfunction: an (11)C-WAY100635 PET study. Neurology 2003;60:601–5.
[8] Franceschi M, Anchisi D, Pelati O, Zuffi M, Matarrese M, Moresco RM, et al. Glucose metabolism and serotonin receptors in the frontotemporal lobe degeneration. Ann Neurol 2005;57:216–25. [9] James M, Fulton R, Vercoullie J, Henderson D, Garreau L, Chalon S, et al. DPA-714, a new translocator protein-specific ligand: synthesis, radiofluorination, and pharmacologic characterization. J Nucl Med 2008;49: 814–22. [10] Venneti S, Lopresti B, Wiley C. The peripheral benzodiazepine receptor in microglia: from pathology to imaging. Prog Neurobiol 2006;80:308–22. [11] Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol Aging 1997;18:351–7. [12] Villemagne VL, Fodero-Tavoletti MT, Pike KE, Cappai R, Masters CL, Rowe CC. The ART of loss: Abeta imaging in the evaluation of Alzheimer’s disease and other dementias. Mol Neurobiol 2008;38:1–15. [13] Gomperts SN, Rentz DM, Moran E, Becker JA, Locascio JJ, Klunk WE, et al. Imaging amyloid deposition in Lewy body diseases. Neurology 2008;71:903–10. [14] Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:137–47. [15] Ruberg M, Rieger F, Villageois A, Bonnet AM, Agid Y. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in frontal cortex and cerebrospinal fluid of demented and non-demented patients with Parkinson’s disease. Brain Res 1986;362:83–91. [16] Perry EK, Haroutunian V, Davis KL, Levy R, Lantos P, Eagger S, et al. Neocortical cholinergic activities differentiate Lewy body dementia from classical Alzheimer’s disease. Neuroreport 1994;5:747–9. [17] Warren NM, Piggott MA, Perry EK, Burn DJ. Cholinergic systems in progressive supranuclear palsy. Brain 2005;128:239–49. [18] Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology 2003;60: 1183–5. [19] Perry E, Walker M, Grace J, Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci 1999;22:273–80. [20] Mazière J, Prunier C, Barret O, Guyot M, Hommet C, Guilloteau D, et al. In vivo SPECT imaging of vesicular acetylcholine transporter using [123I]-IBVM in early Alzheimer’s disease. Neuroimaging 2008;40: 280–8. [21] Shinotoh H, Fukushi K, Nagatsuka S, Irie T. Acetylcholinesterase imaging: its use in therapy evaluation and drug design. Curr Pharm Des 2004;10:1505–17. [22] Bottlaender M, Valette H, Roumenov D, Dollé F, Coulon C, Ottaviani M, et al. Biodistribution and radiation dosimetry of 18F-fluoro-A-85380 in healthy volunteers. J Nucl Med 2003;44:596–601. [23] Avid Radiopharmaceuticals Inc. International Conference of Alzheimer Disease, Chicago, 2008. [24] Blin J, Baron JC, Dubois B, Crouzel C, Fiorelli M, Attar-Levy D, et al. Loss of brain 5-HT2 receptors in Alzheimer’s disease. In vivo assessment with positron emission tomography and [18F]setoperone. Brain 1993; 116:497–510. [25] Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H, Kepe V, Miller KJ, et al. Plaque and tangle imaging and cognition in normal aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2008. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012. [26] Cagnin A, Brooks DJ, Kennedy AM, Gunn RN, Myers R, Turkheimer FE, et al. In-vivo measurement of activated microglia in dementia. Lancet 2001;358:461–7. [27] Catafau AM, Danus M, Bullich S, Nucci G, Llop J, Abanades S, et al. Characterization of the SPECT 5-HT2A receptor ligand 123I-R91150 in healthy volunteers: part 2 – ketanserin displacement. J Nucl Med 2006;47:929–37. [28] Cohen RM, Carson RE, Filbey F, Szczepanik J, Sunderland T. Age and APOE-epsilon4 genotype influence the effect of physostigmine infusion on the in-vivo distribution volume of the muscarinic-2-receptor dependent tracer [18F]FP-TZTP. Synapse 2006;60:86–92. [29] Colloby SJ, Pakrasi S, Firbank MJ, Perry EK, Piggott MA, Owens J, et al. In vivo SPECT imaging of muscarinic acetylcholine receptors using (R,R) 123I-QNB in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease dementia. Neuroimage 2006;33:423–9.
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141 [30] Emond P, Guilloteau D, Chalon S. PE2I: a radiopharmaceutical for in vivo exploration of the dopamine transporter. CNS Neurosci Ther 2008;14: 47–64. [31] Frokjaer VG, Pinborg LH, Madsen J, de Nijs R, Svarer C, Wagner A, et al. Evaluation of the serotonin transporter ligand 123I-ADAM for SPECT studies on humans. J Nucl Med 2008;49:247–54. [32] Gilman S, Koeppe RA, Little R, An H, Junck L, Giordani B, et al. Striatal monoamine terminals in Lewy body dementia and Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2004;55:774–80. [33] Hasselbalch SG, Madsen K, Svarer C, Pinborg LH, Holm S, Paulson OB, et al. Reduced 5-HT(2A) receptor binding in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2008;29:1830–8. [34] Hiroshi I, Hidehiko T, Ryosuke A, Harumasa T, Tetsuya S. Normal database of dopaminergic neurotransmission system in human brain measured by positron emission tomography. Neuroimage 2008;39:555–65. [35] Kassiou M, Eberl S, Meikle SR, Birrell A, Constable C, Fulham MJ, et al. In vivo imaging of nicotinic receptor upregulation following chronic (-)nicotine treatment in baboon using SPECT. Nucl Med Biol 2001;28: 165–75. [36] Lundberg J, Odano I, Olsson H, Halldin C, Farde L. Quantification of 11CMADAM binding to the serotonin transporter in the human brain. J Nucl Med 2005;46:1505–15. [37] Mattner F, Mardon K, Katsifis A. Pharmacological evaluation of [123I]CLINDE: a radioiodinated imidazopyridine-3-acetamide for the study of peripheral benzodiazepine binding sites (PBBS). Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:779–89. [38] Nordberg A. Nicotinic receptor abnormalities of Alzheimer’s disease: therapeutic implications. Biol Psychiatry 2001;49:200–10. [39] Nordberg A. Amyloid plaque imaging in vivo: current achievement and future prospects. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35(Suppl. 1):S46–50.
141
[40] Pakrasi S, Colloby SJ, Firbank MJ, Perry EK, Wyper DJ, Owens J, et al. Muscarinic acetylcholine receptor status in Alzheimer’s disease assessed using (R,R) 123I-QNB SPECT. J Neurol 2007;254:907–13. [41] Pinborg LH, Ziebell M, Frøkjaer VG, de Nijs R, Svarer C, Haugbøl S, et al. Quantification of 123I-PE2I binding to dopamine transporter with SPECT after bolus and bolus/infusion. J Nucl Med 2005;46:1119–27. [42] Plotkin M, Amthauer H, Quill S, Marzinzik F, Klostermann F, Klaffke S, et al. Imaging of dopamine transporters and D2 receptors in vascular parkinsonism: a report of four cases. J Neural Transm 2005;112: 1355–61. [43] Rinne JO, Laine M, Kaasinen V, Norvasuo-Heilä MK, Någren K, Helenius H. Striatal dopamine transporter and extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia. Neurology 2002;58:1489–93. [44] Shin J, Lee SY, Kim SH, Kim YB, Cho SJ. Multitracer PET imaging of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Neuroimage 2008;43:236–44. [45] Tanaka Y, Meguro K, Yamaguchi S, Ishii H, Watanuki S, Funaki Y, et al. Decreased striatal D2 receptor density associated with severe behavioral abnormality in Alzheimer’s disease. Ann Nucl Med 2003;17: 567–73. [46] Truchot L, Costes N, Zimmer L, Laurent B, Le Bars D, Thomas-Antérion C, et al. A distinct [18F]MPPF PET profile in amnestic mild cognitive impairment compared to mild Alzheimer’s disease. Neuroimage 2008;40: 1251–6. [47] Zijlmans J, Evans A, Fontes F, Katzenschlager R, Gacinovic S, Lees AJ, et al. [123I] FP-CIT spect study in vascular parkinsonism and Parkinson’s disease. Mov Disord 2007;22:1278–85. [48] Rowe C, Ackerman U, Browne W, Mulligan R, Pike KL, O’Keefe G, et al. Imaging of amyloid b in Alzheimer’s disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet 2008;7:129–35.
Mise au point
Les nouveaux traceurs TEMP et TEP de la démence New SPECT and PET dementia tracers J. Vergote a,b, S. Chalon a, P. Emond a, J. Vercouillie a, S. Pappata c, D. Guilloteau a,b,* b
a Inserm U930, université François-Rabelais, 37000 Tours, France Inserm U930, service de médecine nucléaire in vitro, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 9, France c Institute of Biostructure and Bioimaging, CNR, 80131 Naples, Italie
Reçu le 19 décembre 2008 ; accepté le 18 janvier 2009
Résumé La tomographie d’émission monophotonique (TEMP) et la tomographie d’émission à positons (TEP) sont les techniques d’imagerie pour étudier in vivo la neurotransmission, la neuro-inflammation et les dépôts amyloïdes dans le cerveau chez des sujets sains ou atteints de démence. Ces techniques d’imagerie, qui permettent d’explorer l’intégrité des systèmes dopaminergique, cholinergique et sérotoninergique dans la maladie d’Alzheimer et autres démences, ont permis de mieux comprendre les modifications de la neurotransmission dans ces démences. La compréhension de la physiopathologie et de la clinique des démences reposent sur une évolution des traceurs permettant un diagnostic de plus en plus précoce et différentiel et un suivi d’efficacité thérapeutique. L’émergence de nouveaux radiopharmaceutiques pour l’exploration de la neurotransmission, de la neuro-inflammation ou pour les dépôts des plaques amyloïdes est donc indispensable. Dans cet article, les nouveaux traceurs TEMP et TEP de la démence sont présentés. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Démence ; Neurotransmission ; Neuro-inflammation ; Plaque amyloïde ; Imagerie moléculaire
Abstract Single photon emission tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET) are techniques to study in vivo neurotransmitter systems, neuroinflammation and amyloid deposits in normal human brain and in dementia. These methods used to explore the integrity of dopaminergic, cholinergic and serotonergic systems in Alzheimer’s disease and in other dementias allowed to understand how the neurotransmission was modified in these disorders. Progress in the understanding of pathophysiological and clinical signs of dementia requires an evolution of the radioligands used to carry out an increasingly early and differential diagnosis in addition to monitoring the progression of disease and the effects of therapies. New emerging radiotracers for neuroinflammation or amyloid deposits are essential. In this article, new SPECT and PET tracers are presented. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Dementia; Neurotransmission; Neuroinflammation; Amyloid deposit; Neurochemical imaging
1. Introduction Les méthodes d’imagerie moléculaire par tomographie d’émission monophotonique (TEMP) et par tomographie d’émission de positons (TEP) sont les méthodes les plus
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Guilloteau).
sensibles pour explorer les cibles moléculaires impliquées dans les démences. Ces cibles appartiennent à différents systèmes de neurotransmission, comme les systèmes dopaminergique, sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique. Ces cibles peuvent être aussi des marqueurs de la neuro-inflammation, des dépôts de protéines amyloïdes. La visualisation et la quantification de ces cibles moléculaires apportent des informations permettant d’aider à la compréhension des mécanismes physiopathologiques, au diagnostic et au suivi
0928-1258/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mednuc.2009.01.005
138
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
Tableau 1 Principaux radiopharmaceutiques utilisés en clinique ou en recherche clinique dans le diagnostic des démences. Main radiopharmaceuticals involved in clinical practice or clinical research in the diagnosis of dementia. Système Dopamine
Cibles Récepteur D2 Récepteur D1 VMAT2 TDA
Caméra
Traceurs
Références
TEMP TEP TEP TEP TEMP
123
[42] [45] [34] [32,38] [41] [47] [30] [43] [7] [46] [27] [8] [24] [33] [31] [36] [37] [26] [9] [39] [23] [48] [44], [25] [35] [38] [22] [29], [40] [28] [20] [21]
TEP Sérotonine
5HT1A
TEP
5HT2A
TEMP TEP
SERT
TEMP TEP TEMP TEP
Neuro-inflammation
TSPO
Plaques amyloïdes
PS
TEP
Cholinergique
PS et DNF Récepteur nicotinique
TEP TEMP TEP
Récepteur muscarinique
TEMP TEP TEMP TEP
VAChT AChE
I-IBZM C-raclopride 11 C-SCH23390 11 C-DTBZ 123 I-PE2I 123 I-FP-CIT 11 C-PE2I, 11 C-CFT 11 C-WAY-100635 18 F-MPPF 123 I-R91150 11 C-MLD100907 18 F-setoperone 18 F-altanserin 123 I-ADAM 11 C-MADAM 123 I-CLINDE 11 C-PK11195 18 F-DPA-714 11 C-PIB 18 F-AV-45 18F-BAY94-9172 18 F-FDDNP 123 I-5IA-85380 11 C-nicotine 18 F-A-85380 123 I-QNB 18 F-FP-TZTP 123 I-IBVM 11 C-MP4A 11 C-MP4P 11
AChE : acétylcholinestérase ; DNF : dégénérescence neurofibrillaire ; PS : plaques séniles ; TEMP : tomographie d’émission monophotonique ; TEP : tomographie d’émission de positons ; TSPO : protéine translocatrice de 18 kDa ; VAChT : transporteur vésiculaire de l’acétylcholine présynaptique.
de l’efficacité de thérapies. Cette imagerie moléculaire repose sur les traceurs émetteurs de rayonnement gamma ou bêta, possédant les qualités adéquates (passage de la barrière hématoencéphalique [BHE], spécificité, pour la cible à explorer, métabolisme. . .). Les principaux traceurs qui sont actuellement utilisables en clinique ou en recherche clinique sont recensés dans le Tableau 1. 2. Système dopaminergique La dopamine joue un rôle fondamental dans le contrôle des actions motrices mais aussi dans la modulation de la cognition, du comportement et de l’humeur [1]. Ce système est en particulier impliqué dans les démences à corps de Lewy (DCL) [2] et dans les démences frontotemporales (DFT) [3]. De nombreux traceurs sont disponibles pour étudier le versant présynaptique (transporteur de la dopamine) et postsynaptique (récepteurs dopaminergiques D2, D1) (Tableau 1). La plupart des études se sont limitées aux striatum du fait de la très grande densité du système dopaminergique dans cette zone. Mais, avec l’arrivée de traceurs très spécifiques et de haute activité spécifique, les explorations dans d’autres zones d’intérêt, comme la substance noire et le cortex, sont maintenant accessibles.
3. Système sérotoninergique Une dégénérescence des neurones sérotoninergiques dans les noyaux du raphé [4] et/ou la perte de récepteurs/terminaisons sérotoninergiques corticaux [5] ont été observées en postmortem chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) et des patients atteints de DFT [3]. Comme la sérotonine (5HT) est impliquée dans la modulation de l’humeur, dans l’apprentissage et la mémoire, le déficit sérotoninergique dans les démences pourrait expliquer à la fois les perturbations cognitives et comportementales, voire neuropsychiatriques. Une diminution de la fixation des radiotraceurs TEP/TEMP (Tableau 1) aux récepteurs 5HT1A et 5HT2A a été observée chez des patients atteints de la MA, des sujets atteints de mild cognitive impairment (MCI) [6], des patients parkinsoniens [7]. Dans les DFT, c’est une diminution de la fixation du [11C]MDL100907 sur les récepteurs 5HT2A qui a été observée uniquement dans les régions du cortex frontal [8]. 4. Neuro-inflammation L’activation microgliale a un rôle majeur dans la réponse neuro-inflammatoire du cerveau face à une dégénérescence
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
neuronale. Le passage d’un état normal à un état excité de la microglie est associé à une augmentation de l’expression d’un récepteur nommé « protéine translocatrice de 18 kDa » (TSPO) originellement identifié comme site de fixation des benzodiazépines dans les tissus périphériques (PBR). Dans le cerveau sain, l’expression de TSPO est en quantité négligeable. En revanche, dans des conditions de neuro-inflammation, la densité d’expression de cette protéine est significativement augmentée [9]. L’expression du récepteur TSPO reflétant l’étendue de l’activation microgliale, le développement de radiotraceurs pour ce récepteur pourrait servir d’indicateur précoce dans les cerveaux pathologiques [10].
139
la symptomatologie clinique chez ces patients [11]. Historiquement, la détection des plaques et des enchevêtrements neurofibrillaires était seulement réalisable en post-mortem, ce qui rendait impossible la liaison entre ces dépôts et les fonctions cognitives. L’imagerie moléculaire des plaques amyloïdes va aider au diagnostic précoce de la MA, en particulier à partir de la population de MCI, qui est une population à risque de développer la maladie. Cette imagerie devrait aider aussi au diagnostic différentiel des différentes démences [12,13]. Et enfin, cela sera un outil de choix afin de mettre au point les nouveaux traitements antiamyloïdes. 6. Système cholinergique
5. Plaques amyloïdes et dégénérescence neurofibrillaire L’agrégation de protéines amyloïdes Ab sous forme de plaques séniles et/ou de dégénérescences neurofibrillaires constituent des signes neurohistologiques caractéristiques de la MA. Ces dépôts apparaissent antérieurement à l’apparition de
Une diminution des marqueurs cholinergiques présynaptiques dans le cortex ou la perte de neurones cholinergiques dans le noyau basal de Meynert ont été constamment décrit dans les études post-mortem chez les patients atteints de la MA [14], mais aussi dans les démences associées à la maladie de
Fig. 1. Formules chimiques du [123I]IBZM ; du [123I]PE2I ; du [18F]DPA-714 ; du [11C]PIB ; du [123I]5-IBVM ; du [123I]5IA-A85380. Chemical formula of [123I]IBZM ; [123I]PE2I ; [18F]DPA-714 ; [11C]PIB ; [123I]5-IBVM ; [123I]5IA-A85380.
140
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141
Parkinson (DMP) [15], dans les DCL [16], la paralysie progressive supranucléaire (PPS) [17] et dans la démence vasculaire subcorticale [18]. Le dysfonctionnement cortical de la neurotransmission cholinergique a été relié aux déficits cognitifs mais aussi aux altérations de la conscience et aux hallucinations observées chez ces patients [19]. Les radiotraceurs développés (Tableau 1) et utilisés dans l’étude de l’intégrité des terminaisons corticales des neurones cholinergiques chez les patients déments sont : pour l’imagerie TEMP : un dérivé du vésamicol [123I]IBVM (Fig. 1) qui relate la diminution de la distribution des transporteurs vésiculaires de l’acétylcholine présynaptique (VAChT) [20] chez des patients atteints de la MA et DMP ; pour l’imagerie PET : des dérivés de la piperidine [11C]MP4A, [11C]MP4P qui reflètent la perte d’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) observée chez les patients DMP, DCL et chez les patients atteints de la MA [21]. En revanche, l’innervation corticale cholinergique reste intacte chez les patients atteints de PSP. L’imagerie in vivo des récepteurs cholinergiques a été ralentie par le manque de traceurs sélectifs pour les différents types de récepteurs muscariniques. En revanche, il existe des radiotraceurs TEP/ TEMP pour le récepteur nicotinique de type a4b2 : [18F]/ [123I]A85380 [22]. 7. Conclusion L’imagerie moléculaire pour l’exploration des démences a atteint le stade de l’application clinque grâce à l’identification des cibles moléculaires (neurotransmission, neuro-inflammation, dépôts anormaux de protéines. . .) impliquées dans ces maladies et aux développements de radiopharmaceutiques spécifiques de ces cibles. Références [1] Robbins TW. Dopamine and cognition. Curr Opin Neurol 2003; 16(Suppl. 2):S1–2. [2] Piggott MA, Marshall EF, Thomas N, Lloyd S, Court JA, Jaros E, et al. Striatal dopaminergic markers in dementia with Lewy bodies, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: rostrocaudal distribution. Brain 1999;122:1449– 68. [3] Huey ED, Putnam KT, Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia. Neurology 2006;66:17–22. [4] Hendricksen M, Thomas AJ, Ferrier IN, Ince P, O’Brien JT. Neuropathological study of the dorsal raphe nuclei in late-life depression and Alzheimer’s disease with and without depression. Am J Psychiatry 2004;161:1096–102. [5] Meltzer CC, Smith G, DeKosky ST, Pollock BG, Mathis CA, Moore RY, et al. Serotonin in aging, late-life depression, and Alzheimer’s disease: the emerging role of functional imaging. Neuropsychopharmacology 1998;18:407–30. [6] Kepe V, Barrio JR, Huang SC, Ercoli L, Siddarth P, Shoghi-Jadid K, et al. Serotonin 1A receptors in the living brain of Alzheimer’s disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:702–7. [7] Doder M, Rabiner EA, Turjanski N, Lees AJ, Brooks DJ. Tremor in Parkinson’s disease and serotonergic dysfunction: an (11)C-WAY100635 PET study. Neurology 2003;60:601–5.
[8] Franceschi M, Anchisi D, Pelati O, Zuffi M, Matarrese M, Moresco RM, et al. Glucose metabolism and serotonin receptors in the frontotemporal lobe degeneration. Ann Neurol 2005;57:216–25. [9] James M, Fulton R, Vercoullie J, Henderson D, Garreau L, Chalon S, et al. DPA-714, a new translocator protein-specific ligand: synthesis, radiofluorination, and pharmacologic characterization. J Nucl Med 2008;49: 814–22. [10] Venneti S, Lopresti B, Wiley C. The peripheral benzodiazepine receptor in microglia: from pathology to imaging. Prog Neurobiol 2006;80:308–22. [11] Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol Aging 1997;18:351–7. [12] Villemagne VL, Fodero-Tavoletti MT, Pike KE, Cappai R, Masters CL, Rowe CC. The ART of loss: Abeta imaging in the evaluation of Alzheimer’s disease and other dementias. Mol Neurobiol 2008;38:1–15. [13] Gomperts SN, Rentz DM, Moran E, Becker JA, Locascio JJ, Klunk WE, et al. Imaging amyloid deposition in Lewy body diseases. Neurology 2008;71:903–10. [14] Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:137–47. [15] Ruberg M, Rieger F, Villageois A, Bonnet AM, Agid Y. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in frontal cortex and cerebrospinal fluid of demented and non-demented patients with Parkinson’s disease. Brain Res 1986;362:83–91. [16] Perry EK, Haroutunian V, Davis KL, Levy R, Lantos P, Eagger S, et al. Neocortical cholinergic activities differentiate Lewy body dementia from classical Alzheimer’s disease. Neuroreport 1994;5:747–9. [17] Warren NM, Piggott MA, Perry EK, Burn DJ. Cholinergic systems in progressive supranuclear palsy. Brain 2005;128:239–49. [18] Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology 2003;60: 1183–5. [19] Perry E, Walker M, Grace J, Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci 1999;22:273–80. [20] Mazière J, Prunier C, Barret O, Guyot M, Hommet C, Guilloteau D, et al. In vivo SPECT imaging of vesicular acetylcholine transporter using [123I]-IBVM in early Alzheimer’s disease. Neuroimaging 2008;40: 280–8. [21] Shinotoh H, Fukushi K, Nagatsuka S, Irie T. Acetylcholinesterase imaging: its use in therapy evaluation and drug design. Curr Pharm Des 2004;10:1505–17. [22] Bottlaender M, Valette H, Roumenov D, Dollé F, Coulon C, Ottaviani M, et al. Biodistribution and radiation dosimetry of 18F-fluoro-A-85380 in healthy volunteers. J Nucl Med 2003;44:596–601. [23] Avid Radiopharmaceuticals Inc. International Conference of Alzheimer Disease, Chicago, 2008. [24] Blin J, Baron JC, Dubois B, Crouzel C, Fiorelli M, Attar-Levy D, et al. Loss of brain 5-HT2 receptors in Alzheimer’s disease. In vivo assessment with positron emission tomography and [18F]setoperone. Brain 1993; 116:497–510. [25] Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H, Kepe V, Miller KJ, et al. Plaque and tangle imaging and cognition in normal aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2008. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012. [26] Cagnin A, Brooks DJ, Kennedy AM, Gunn RN, Myers R, Turkheimer FE, et al. In-vivo measurement of activated microglia in dementia. Lancet 2001;358:461–7. [27] Catafau AM, Danus M, Bullich S, Nucci G, Llop J, Abanades S, et al. Characterization of the SPECT 5-HT2A receptor ligand 123I-R91150 in healthy volunteers: part 2 – ketanserin displacement. J Nucl Med 2006;47:929–37. [28] Cohen RM, Carson RE, Filbey F, Szczepanik J, Sunderland T. Age and APOE-epsilon4 genotype influence the effect of physostigmine infusion on the in-vivo distribution volume of the muscarinic-2-receptor dependent tracer [18F]FP-TZTP. Synapse 2006;60:86–92. [29] Colloby SJ, Pakrasi S, Firbank MJ, Perry EK, Piggott MA, Owens J, et al. In vivo SPECT imaging of muscarinic acetylcholine receptors using (R,R) 123I-QNB in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease dementia. Neuroimage 2006;33:423–9.
J. Vergote et al. / Médecine Nucléaire 33 (2009) 137–141 [30] Emond P, Guilloteau D, Chalon S. PE2I: a radiopharmaceutical for in vivo exploration of the dopamine transporter. CNS Neurosci Ther 2008;14: 47–64. [31] Frokjaer VG, Pinborg LH, Madsen J, de Nijs R, Svarer C, Wagner A, et al. Evaluation of the serotonin transporter ligand 123I-ADAM for SPECT studies on humans. J Nucl Med 2008;49:247–54. [32] Gilman S, Koeppe RA, Little R, An H, Junck L, Giordani B, et al. Striatal monoamine terminals in Lewy body dementia and Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2004;55:774–80. [33] Hasselbalch SG, Madsen K, Svarer C, Pinborg LH, Holm S, Paulson OB, et al. Reduced 5-HT(2A) receptor binding in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2008;29:1830–8. [34] Hiroshi I, Hidehiko T, Ryosuke A, Harumasa T, Tetsuya S. Normal database of dopaminergic neurotransmission system in human brain measured by positron emission tomography. Neuroimage 2008;39:555–65. [35] Kassiou M, Eberl S, Meikle SR, Birrell A, Constable C, Fulham MJ, et al. In vivo imaging of nicotinic receptor upregulation following chronic (-)nicotine treatment in baboon using SPECT. Nucl Med Biol 2001;28: 165–75. [36] Lundberg J, Odano I, Olsson H, Halldin C, Farde L. Quantification of 11CMADAM binding to the serotonin transporter in the human brain. J Nucl Med 2005;46:1505–15. [37] Mattner F, Mardon K, Katsifis A. Pharmacological evaluation of [123I]CLINDE: a radioiodinated imidazopyridine-3-acetamide for the study of peripheral benzodiazepine binding sites (PBBS). Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:779–89. [38] Nordberg A. Nicotinic receptor abnormalities of Alzheimer’s disease: therapeutic implications. Biol Psychiatry 2001;49:200–10. [39] Nordberg A. Amyloid plaque imaging in vivo: current achievement and future prospects. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35(Suppl. 1):S46–50.
141
[40] Pakrasi S, Colloby SJ, Firbank MJ, Perry EK, Wyper DJ, Owens J, et al. Muscarinic acetylcholine receptor status in Alzheimer’s disease assessed using (R,R) 123I-QNB SPECT. J Neurol 2007;254:907–13. [41] Pinborg LH, Ziebell M, Frøkjaer VG, de Nijs R, Svarer C, Haugbøl S, et al. Quantification of 123I-PE2I binding to dopamine transporter with SPECT after bolus and bolus/infusion. J Nucl Med 2005;46:1119–27. [42] Plotkin M, Amthauer H, Quill S, Marzinzik F, Klostermann F, Klaffke S, et al. Imaging of dopamine transporters and D2 receptors in vascular parkinsonism: a report of four cases. J Neural Transm 2005;112: 1355–61. [43] Rinne JO, Laine M, Kaasinen V, Norvasuo-Heilä MK, Någren K, Helenius H. Striatal dopamine transporter and extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia. Neurology 2002;58:1489–93. [44] Shin J, Lee SY, Kim SH, Kim YB, Cho SJ. Multitracer PET imaging of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Neuroimage 2008;43:236–44. [45] Tanaka Y, Meguro K, Yamaguchi S, Ishii H, Watanuki S, Funaki Y, et al. Decreased striatal D2 receptor density associated with severe behavioral abnormality in Alzheimer’s disease. Ann Nucl Med 2003;17: 567–73. [46] Truchot L, Costes N, Zimmer L, Laurent B, Le Bars D, Thomas-Antérion C, et al. A distinct [18F]MPPF PET profile in amnestic mild cognitive impairment compared to mild Alzheimer’s disease. Neuroimage 2008;40: 1251–6. [47] Zijlmans J, Evans A, Fontes F, Katzenschlager R, Gacinovic S, Lees AJ, et al. [123I] FP-CIT spect study in vascular parkinsonism and Parkinson’s disease. Mov Disord 2007;22:1278–85. [48] Rowe C, Ackerman U, Browne W, Mulligan R, Pike KL, O’Keefe G, et al. Imaging of amyloid b in Alzheimer’s disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet 2008;7:129–35.