Lesiones tumorales benignas asociadas a los papilomavirus humanos

Enciclopedia Médico-Quirúrgica – E – 98-300-A-10 (2004)

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Lesiones tumorales benignas asociadas a los papilomavirus humanos H. Bocquet M. Bagot

Resumen. – Los papilomavirus humanos (PVH) son responsables de los tumores cutáneos y mucosos más frecuentes: verrugas, condilomas, papilomas, etc. La afectación anogenital por PVH es en la actualidad la más común de las enfermedades de transmisión sexual. Aunque en general son benignas, las infecciones inducidas por los PVH suscitan un interés creciente desde que se introdujeron las técnicas de biología molecular y se descubrió la participación de estos virus en la génesis de algunos tipos de cáncer. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Papilomavirus; Verrugas; Epidermodisplasia verruciforme; Condilomas; Papulosis bowenoide; Neoplasias intraepiteliales anogenitales; Tumor de Buschke-Löwenstein

Introducción Los papilomavirus son virus que abundan en la naturaleza. Infectan sobre todo a numerosos mamíferos: hombre, buey, perro, etc. Muestran una especificidad alta para cada especie y se caracterizan por su tropismo por los queratinocitos de los epitelios escamosos, queratinizados o no queratinizados. En el hombre, los papilomavirus humanos (PVH) originan tumores benignos (verrugas, condilomas, papilomas) y lesiones precancerosas (neoplasias intraepiteliales) que pueden transformarse en carcinomas [18, 31, 62].

Virología CARACTERÍSTICAS GENERALES

Los papilomavirus se clasifican dentro de Papovaviridae según criterios estructurales. Son virus con ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario circular, de 3 a 5x106 daltons. Poseen una cápside de simetría cúbica formada por 72 capsómeros dispuestos en estructura icosaédrica. No poseen envoltura, por lo que son resistentes en el medio externo (frío, desecación, disolventes orgánicos, detergentes). Su genoma está constituido por 8.000 pares de bases. Unas diez fases abiertas de lectura, presentes en sólo una de las cadenas, están agrupadas en tres regiones: E (del inglés «early», precoz), L (del inglés «late», tardía) y LCR (del inglés «long control region», región larga de control). La región L codifica proteínas de la cápside vírica. La región E contiene

H. Bocquet (Ancien chef de clinique-assistante) M. Bagot (Professeur des Universités, praticien hospitalier) Service de dermatologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France.

genes implicados en la replicación del ADN vírico (E1, E2) y genes responsables de la proliferación e inmortalización celular (E6, E7). La región LCR es una región no codificadora, de 0,5 a 1 kb, que contiene elementos reguladores. Por otra parte, E2 regula la expresión de los oncogenes E6 y E7 (Fig. 1). Las proteínas codificadas por E6 y E7 interactúan con dos proteínas celulares mayores que pertenecen a la familia de los antioncogenes codificados por el gen P53 y el gen del retinoblastoma (Rb). Esta interacción inhibe la acción de estas dos proteínas y conlleva la proliferación de las células infectadas. Los PVH se clasifican en dos grupos en función de su potencial oncogénico: los PVH de riesgo oncogénico alto y los PVH de bajo riesgo oncogénico (Cuadros I y II). Los estudios de biología vírica han permitido que se entiendan mejor las diferencias esenciales sobre el riesgo de transformación de los genes E6-E7 de los PVH de alto riesgo y los de los PVH de bajo riesgo. Las oncoproteínas codificadas por las fases abiertas de lectura E6 y E7 de los PVH 16 y 18 se fijan respectivamente a la proteína P53 y al producto del gen de susceptibilidad del Rb. La proteína E7 de los PVH de bajo riesgo se fija también a la proteína Rb, aunque posee una afinidad de unión más débil que la de E7 de los PVH 16 y 18 [7, 14, 43, 50]. PATOGENIA

En el momento de la infección, la partícula completa, formada por el ADN y la cápside, se adhiere a la membrana citoplásmica y penetra en las células basales de la epidermis. El ADN vírico alcanza el núcleo. Los PVH pueden permanecer en estado latente en forma de episomas múltiples en las células basales de la epidermis. La replicación del virus tiene lugar en las células suprabasales, donde se sintetizan varias copias. La producción de las proteínas de la cápside y el ensamblaje de los viriones sólo tienen lugar en las capas superficiales de la epidermis. La multiplicación de los papilomavirus está estrechamente

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Figura 1

Esquema lineal del genoma de los papilomavirus (según62). LCR: long control region.

E1

E6

E2

LCR

E4

L1 E5

L2

[

] ≈ 8 000 bp

Early region

Long control region

Late region

Oncogénesis Replicación Replicación y transcripción

Función tardía (late)

Cuadro I. – PVH cutáneos y asociados a la epidermodisplasia verruciforme (según43).

Cuadro II. – PVH mucosos de bajo y alto riesgo oncogénico (según43).

PVH cutáneos

PVH de bajo riesgo

verruga plantar profunda verrugas vulgares verrugas planas verrugas intermedias verrugas de los carniceros enfermedad de Bowen queratosis actínicas queratoacantoma (un solo caso) melanoma (un caso) carcinoma espinocelular lesiones precancerosas papiloma maxilar invertido quiste epidermoide plantar verruga plantar profunda quística verrugas pigmentadas

1 2, 4, 29, 75*, 76*, 77* 3, 10, 28 10, 26**, 27**, 28, 29 7 34 36 37 38 41, 48* 49 57 60 63 65

PVH específicos de la epidermodisplasia verruciforme lesiones benignas lesiones cancerosas

5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 36, 46, 47, 49, 59 5, 8, 20, 47

PVH: papilomavirus humano; *: en pacientes inmunodeprimidos; **: sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.

condilomas de la mucosa genital neoplasia intraepitelial anogenital papulosis bowenoide papiloma vulvar hiperplasia vulvar condilomas anogenitales neoplasia intraepitelial anal mucosa oral: enfermedad de Heck papilomas orales (inmunodeprimidos)

6, 11, 54 34, 40, 42, 43, 57, 59, 61, 62, 64, 67, 68, 69 34, 55 42, 70 43 44 71, 74 13, 32 72, 73

PVH de alto riesgo cáncer anogenital neoplasia intraepitelial anogenital neoplasia intraepitelial y cánceres genitales cánceres orales y laríngeos

16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 66, 69 35, 39, 45, 52, 56, 58, 69 51 30

Los caracteres en negrita indican los papilomavirus (PVH) con mayor potencial oncogénico.

relacionada con las etapas de la diferenciación terminal de los queratinocitos. Así, la multiplicación de los PVH en cultivos celulares es muy difícil. No obstante, existen modelos recientes que permiten hacerlo, a condición de que se varíe la diferenciación epitelial mediante diversos procedimientos de cultivo [23]. Un efecto citopatogénico, con acumulación del producto del gen vírico E4 en las verrugas asociadas a PVH 1, o la aparición de coilocitos en las lesiones genitales acompañan a la replicación vírica. En las lesiones precancerosas y cancerosas inducidas por determinados PVH, el ADN vírico se integra en el genoma de la célula huésped, lo cual es posible después de que se activen varios genes de la región E, sobre todo E6-E7. En esa situación, la maduración celular está muy perturbada, y la producción de virus es escasa o nula [7, 50].

hibridación molecular del ADN vírico. Los PVH se clasifican según el genotipo y no en función del serotipo. Por convención, se describe un nuevo tipo de papilomavirus cuando existe una diferencia superior al 10% en las secuencias nucleotídicas de los genes precoces E6, E7 y del gen tardío L1, con respecto a los virus conocidos [14]. Cada tipo de papilomavirus posee un tropismo particular. Así, la mayoría de los PVH puede clasificarse en una de las tres categorías siguientes: virus con tropismo cutáneo, virus con tropismo cutáneo de la epidermodisplasia verruciforme y virus con tropismo mucoso, sean o no oncógenos. Algunos PVH son muy similares en hibridación y producen lesiones clínicas idénticas. Esta clasificación de los virus en función de su tropismo no excluye que algunos virus con tropismo esencialmente cutáneo puedan hallarse en lesiones mucosas e inversamente. El poder patógeno de los diferentes virus se resume en los Cuadros I y II.

CLASIFICACIÓN

DETECCIÓN DE LOS PVH

Hoy en día existen más de 90 PVH caracterizados, y este número no deja de aumentar. A diferencia de los otros virus, para la tipificación de los PVH se utilizan las técnicas de

En microscopia electrónica se detectan partículas víricas en las lesiones. Éstas abundan en las verrugas plantares. Las verrugas planas contienen una menor cantidad y las

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verrugas vulgares aún menos; un 50% de los condilomas contienen partículas víricas, mientras que éstas no existen en las displasias avanzadas ni en los carcinomas. Los métodos de inmunohistoquímica, que ponen de manifiesto los antígenos de la cápside mediante anticuerpos específicos del PVH, se emplean poco porque son menos sensibles que las técnicas de biología molecular. Se utilizan diversas técnicas de biología molecular. La técnica southern blot permite detectar ADN vírico y el tipo, así como precisar si el genoma vírico está integrado en el genoma de la célula huésped o no. Este método sensible y específico es de realización larga y no hace posible la detección de nuevos tipos de PVH. Las técnicas dot blot y reverse blot son más rápidas que la anterior, pero no tan sensibles. La hibridación in situ sobre cortes histológicos permite precisar la posición profunda de la integración vírica y cuantificar la gravedad de esta integración. Es un método reproducible, aunque mucho menos sensible que el southern blot. La reacción de polimerización en cadena (PCR) es el método más sensible y el más utilizado. Posibilita la detección de una sola copia de genoma vírico entre 105 células.

Figura 2

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Verrugas vulgares.

Infecciones cutáneas por papilomavirus: verrugas EPIDEMIOLOGÍA

Las verrugas son tumores benignos frecuentes que afectan del 7 al 10% de la población. Son habituales sobre todo en los niños, con un pico de incidencia entre los 9 y los 15 años de edad según los países. En el caso concreto de Francia, las verrugas vulgares son las más frecuentes (56,8%), por delante de las verrugas plantares profundas (18,8%), las verrugas planas (8,8%), las verrugas filiformes (6%) y las verrugas plantares en mosaico (4,7%). La transmisión puede realizarse de manera directa o indirecta, esta última a través de escamas infectadas. Los microtraumatismos y el hecho de frecuentar piscinas, gimnasios y baños públicos la favorecen. No se conoce con exactitud el período de incubación, pero se estima que puede variar entre algunas semanas y más de 1 año [41]. CLÍNICA

Existen diversas formas clínicas, cada una de las cuales se asocia con preferencia a determinados tipos de PVH.

¶ Verrugas vulgares Son muy frecuentes, sobre todo en los niños. Son tumores epidérmicos papilomatosos y queratósicos de límites netos, con superficie grisácea rugosa, cuyo tamaño oscila entre 1 y varios milímetros (Fig. 2). Pueden confluir y formar lesiones más graves. Se localizan sobre todo en el dorso de las manos y los dedos de las manos, aunque pueden afectar a cualquier punto del tegumento. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples. Es posible que se produzca un fenómeno de Koebner, con aparición de verrugas en las zonas de traumatismos. Las localizaciones periungueales y subungueales presentan a menudo fisuración y dolor, y pueden ocasionar una dismorfia de la uña. Los PVH asociados son los tipos 2 y 4.

¶ Verrugas planas Son pequeñas pápulas de superficie lisa, apenas prominentes, de 3 o 4 mm de diámetro, de color rosa pálido

Figura 3

Verrugas planas en la barba.

o gamuza. Se localizan sobre todo en la cara, los antebrazos y las manos (Fig. 3). Los PVH asociados son los tipos 3, 10 y 28. Cuando son diseminadas, deben buscarse otros signos clínicos de epidermodisplasia verruciforme.

¶ Verrugas plantares Pueden dar lugar a dos cuadros clínicos distintos: verrugas plantares profundas y verrugas plantares en mosaico. Las verrugas plantares profundas son tumores, endofíticos y dolorosos, que se localizan en los puntos de apoyo. Se presentan como una hiperqueratosis localizada sin relieve, que a menudo no se diferencia bien de una callosidad. La ablación de la formación córnea superficial deja al descubierto una zona redondeada translúcida marcada por puntuaciones negruzcas hemorrágicas características. Estas lesiones se asocian a PVH 1. Las verrugas plantares en mosaico son verrugas más superficiales, más extensas, ligeramente en relieve e indoloras, que, en general, no se localizan en los puntos de apoyo (Fig. 4). Están asociadas a PVH 2.

¶ Papilomas verrugosos Son verrugas filiformes y digitiformes localizadas en la cara y el cuello, que pueden diseminarse por el afeitado.

¶ Otros Los quistes epidermoides de inclusión o papilomas quísticos (plantar epidermoid cyst) y las verrugas plantares con conservación de los dermatoglifos, individualizados hace poco tiempo, son lesiones asociadas a PVH 60 [21,33]. 3

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vacuolización y cuerpos de inclusión intracitoplásmicos eosinófilos, que rechazan el núcleo hacia la periferia en las células de las capas granulosa y espinosa [21,33]. EVOLUCIÓN

Figura 4

Verrugas plantares.

EXAMEN HISTOLÓGICO

La imagen histológica característica de las verrugas es la vacuolización de los queratinocitos de la capa granulosa y de las capas superiores de la epidermis, asociada con frecuencia a inclusiones basófilas compuestas por partículas víricas, y a inclusiones eosinófilas que contienen una queratina anormal [19,32]. Las verrugas plantares profundas, asociadas a PVH 1, son tumores endofíticos caracterizados por la presencia de acantosis, papilomatosis e hiperqueratosis muy marcada, con abundante paraqueratosis. La imagen histológica más característica es la presencia de voluminosas inclusiones eosinófilas citoplasmáticas y a veces nucleares, cuyo tamaño aumenta a medida que la célula progresa hacia la capa córnea. Existe clarificación del citoplasma y una involución progresiva del núcleo, con acumulación de proteínas víricas. Las inclusiones eosinófilas corresponden a la acumulación del producto del gen E4 de PVH 1. Las verrugas asociadas a PVH 2 (verrugas vulgares, en mosaico y filiformes) son exofíticas en grado variable, con acantosis, papilomatosis acusada y focos de paraqueratosis en la cima de las papilas. El efecto citopatogénico característico es la clarificación citoplásmica perinuclear progresiva, con vacuolización multifocal, y la presencia de gran cantidad de gránulos metacromáticos de queratohialina en las células de la capa granulosa. Los viriones intranucleares son poco abundantes. Las verrugas vulgares asociadas a PVH 4 tienen un aspecto más endofítico. En las capas granulosa y espinosa existen amplias células vacuolizadas, con núcleo excéntrico en forma de media luna. Estas células se hallan aisladas en las capas profundas, y en las capas más superficiales están agrupadas. Por encima de ellas, y ya en la capa granulosa, se sitúan células que contienen abundantes gránulos muy finos de queratohialina. Las verrugas asociadas a PVH 7 son exofíticas. Las células vacuolizadas están agrupadas o aisladas, con un núcleo central y sin gránulos de queratohialina. En las verrugas planas asociadas a PVH 3, la acantosis es moderada y la papilomatosis puede ser considerable. Existe vacuolización perinuclear de los queratinocitos de las capas espinosa y granulosa, con núcleo basófilo, picnótico y central en «ojo de pájaro». No existen gránulos de queratohialina. La capa córnea está dispuesta en «red de baloncesto», con muy poca paraqueratosis. Las partículas víricas se hallan en cantidad variable en el núcleo. En los papilomas quísticos y las verrugas asociadas a PVH 60 existe hiperqueratosis con o sin paraqueratosis, 4

Por regla general, las verrugas sufren una regresión espontánea, de modo que en los niños se observa la desaparición de alrededor de dos tercios de las verrugas al cabo de 2 años de seguimiento [45]. Las verrugas planas experimentan una regresión con signos clínicos de inflamación (prurito, eritema, edema y halo despigmentado). Las otras verrugas planas del cuerpo pueden sufrir una regresión al mismo tiempo, lo cual sugiere la existencia de una reacción sistémica. En el examen histológico se observa un infiltrado linfocítico perivascular en la dermis papilar, con espongiosis, exocitosis de células mononucleadas y necrosis de los queratinocitos, que evoca una reacción inmunitaria de mediación celular [4] . Las verrugas vulgares y plantares no adoptan un aspecto inflamatorio cuando regresan. Su desaparición está precedida a menudo de un oscurecimiento que corresponde a la presencia de vasos trombosados. En el examen histológico se observa trombosis de los vasos intralesionales y perilesionales que evoca una infartación, sin infiltrado linfocítico. TRATAMIENTO

El enfoque terapéutico de las verrugas depende del tipo, del número y la duración de las mismas, así como de la edad, del estado inmunitario y de los deseos del paciente. El alto porcentaje de regresión espontánea, sobre todo en los niños, justifica que la abstención terapéutica sea una opción posible [58]. El tratamiento se basa en la destrucción física de las células infectadas. La existencia de múltiples modalidades terapéuticas refleja la mediocridad de la eficacia de los tratamientos propuestos, con un porcentaje medio de curación a los 3 meses de un 60 a un 70%. Los tratamientos más utilizados son la crioterapia y las preparaciones a base de ácido salicílico [59,61]. La crioterapia con nitrógeno líquido (- 196 °C) se utiliza en monoterapia o asociada a agentes queratolíticos. El nitrógeno líquido se aplica con una torunda de algodón o con criopulverizador sobre la verruga, hasta que se obtiene un halo de hielo visible alrededor de la circunferencia de la verruga, hecho que requiere de 5 a 30 segundos en función de la localización y del tamaño de la lesión. Al cabo de 3 meses de tratamiento con crioterapia cada 3 semanas, más un queratolítico local, un 42% de los pacientes están curados. El porcentaje de curación es menor en las verrugas de larga evolución y en las verrugas de gran tamaño. En las verrugas plantares, la exéresis de la hiperqueratosis permite aumentar de forma significativa el porcentaje de curación, que pasa de un 39 a un 75%, al contrario de lo que ocurre en las verrugas de las manos [6]. La aplicación de nitrógeno líquido una vez por semana o cada 15 días es tan eficaz como la aplicación cada 3 semanas. En cambio, el plazo de curación es más rápido cuanto más corto es el intervalo entre las aplicaciones, lo que permite un mejor cumplimiento terapéutico. El porcentaje de curación depende del número de tratamientos y no del intervalo de tiempo entre las aplicaciones [10]. Los principales efectos secundarios son el dolor y la aparición de una ampolla.

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La crioterapia con nieve carbónica (-79 °C) se utiliza menos en la actualidad. Los sprays a base de dimetiléter-propano (-57 °C) son interesantes por la facilidad con que pueden aplicarse a domicilio; un estudio aleatorizado valida esta indicación, aunque la temperatura obtenida en los tejidos no parece suficientemente baja como para permitir una necrosis celular (0 °C tras 40 segundos de aplicación). Las preparaciones a base de ácido salicílico, asociado o no a ácido láctico, inducen porcentajes de curación comparables a los de la crioterapia, de modo que a las 12 semanas se obtiene la curación en un 67% de los pacientes con verrugas en las manos y en un 84% de los pacientes con verrugas plantares [11]. Las aplicaciones deben ser diarias después del raspado de la hiperqueratosis. La piel perilesional debe protegerse para evitar una irritación. La oclusión favorece la penetración en la hiperqueratosis. El glutaraldehído se utiliza para el tratamiento de las verrugas plantares, pero puede ocasionar necrosis cutánea; el ácido retinoico y el ácido tricloroacético se emplean para el tratamiento de las verrugas planas de la cara. También pueden realizarse aplicaciones de lápiz de nitrato de plata. La destrucción quirúrgica mediante electrocoagulación, o a través de láser CO2 o láser de colorante pulsado, requiere anestesia local y tarda de 2 a 3 semanas en cicatrizar. Existe riesgo de cicatriz dolorosa invalidante. Debe utilizarse máscara debido a que las partículas víricas vaporizadas permanecen en suspensión en el aire. El láser CO2 puede ser útil para el tratamiento de las verrugas resistentes a los tratamientos clásicos en pacientes inmunodeprimidos. También se han utilizado diversas quimioterapias locales. La podofilina es menos eficaz en la piel que en las mucosas. El 5-fluorouracilo en pomada se indica para las verrugas planas. La bleomicina en inyección intralesional debe aplicarse con precaución debido al riesgo de necrosis cutánea.

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los genes de susceptibilidad a la psoriasis. Existen más de 20 tipos de PVH característicos de la epidermodisplasia verruciforme. En general, los pacientes están infectados por varios tipos de PVH diferentes. Los tipos 5, 8 y 47 son altamente oncógenos, y están presentes en más del 90% de los carcinomas de las epidermodisplasias verruciformes. Los tipos 14, 20, 21 y 25 tienen bajo potencial oncogénico y, por lo general, se detectan en las lesiones benignas. Los PVH 3 y 10 no son específicos de la epidermodisplasia verruciforme; también se asocian a verrugas planas en la población general. En los pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en los pacientes con trasplante renal, en los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en los pacientes cancerosos con déficit inmunitario profundo, se observa una mayor incidencia de las infecciones por los PVH de la epidermodisplasia verruciforme. CLÍNICA

Las primeras lesiones cutáneas aparecen entre los 4 y los 8 años de edad, y duran toda la vida. La afección se limita a la piel. Las verrugas planas diseminadas predominan en las manos, los miembros inferiores y la cara. En el tórax se desarrollan máculas escamosas despigmentadas o con una pigmentación parda similar a la de la pitiriasis versicolor. Existen también placas infiltradas cuyo color varía del rosa al violeta. Las lesiones displásicas y los carcinomas cutáneos se desarrollan al cabo de 30 años, casi siempre en zonas fotoexpuestas, en forma de queratosis actínicas y de enfermedad de Bowen. Los tumores evolucionan despacio o a veces muy deprisa, y localmente producen destrucción. Los carcinomas espinocelulares se desarrollan sobre una o varias lesiones en alrededor de un 20% de los casos. Las metástasis no son comunes si no se utilizan cocarcinógenos para el tratamiento. EXAMEN HISTOLÓGICO

Epidermodisplasia verruciforme La epidermodisplasia verruciforme es una enfermedad genética caracterizada por una susceptibilidad anormal a determinados tipos de PVH, que a menudo son inofensivos en la población general. Esta afección se manifiesta desde la infancia con verrugas planas diseminadas, lesiones similares a las de la pitiriasis versicolor y placas eritematosas. En un porcentaje que varía entre el 30 y el 60% de pacientes, se produce transformación maligna [44]. En la edad adulta se desarrollan carcinomas cutáneos localizados en la piel fotoexpuesta, lo cual sugiere el importante papel cocarcinogénico de los rayos ultravioleta. Existe además un déficit inmunitario específico frente a los PVH asociados a la epidermodisplasia verruciforme [42,43]. EPIDEMIOLOGÍA

Es una enfermedad de excepcional rareza. Con frecuencia se transmite de manera autosómica recesiva, aunque se han descrito casos autosómicos dominantes y ligados al cromosoma X. El gen específico de la epidermodisplasia verruciforme todavía no se conoce, pero se han hallado dos genes de susceptibilidad, uno en el cromosoma 17 y otro en el cromosoma 2, ambos en regiones que contienen uno de

El aspecto histológico más característico es la clarificación de las células de las capas suprabasales, con presencia de gránulos de queratohialina distribuidos de manera irregular en las capas superficiales de la epidermis. La capa córnea está distendida, con aspecto de «red de baloncesto». Las partículas víricas están presentes en las células de Malpighi y también en las células basales. En las lesiones precancerosas y en los tumores malignos, el efecto citopatogénico desaparece y la imagen histológica corresponde a una enfermedad de Bowen o a un carcinoma espinocelular con células monstruosas disqueratósicas. PAPEL QUE DESEMPEÑA EL DÉFICIT INMUNITARIO

Los pacientes con epidermodisplasia verruciforme tienen un déficit específico de la inmunidad celular, con disminución de la citotoxicidad natural killer (NK) y de la proliferación de los linfocitos T en presencia de queratinocitos que expresan los PVH-epidermodisplasia verruciforme. También existe un déficit de la inmunidad celular no específica, con anergia cutánea constante a los sensibilizantes de contacto (dinitroclorobenceno). Puede existir un déficit funcional de las células de Langerhans en la presentación del antígeno. Varios estudios sugieren que algunos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II podrían ser 5

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responsables de una alteración en la presentación de los antígenos víricos, con lo que ocasionan una inmunotolerancia específica. Los rayos ultravioleta B son un factor de riesgo considerable de cáncer cutáneo por la inmunosupresión local y sistémica que inducen. Uno de los mediadores de esta inmunosupresión local es el ácido urocánico cis isomérico, que se detecta en gran cantidad en los pacientes con epidermodisplasia verruciforme. Parece que el tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral) a; el transforming growth factor (TGF, factor de crecimiento transformante) b1 y otras citocinas inmunosupresoras intervienen en este déficit específico del sistema inmunitario frente a los queratinocitos infectados por PVHepidermodisplasia verruciforme. Por otra parte, el crecimiento muy lento de los tumores y su escaso poder metastásico podrían explicarse en parte por un aumento de la expresión de VLA-6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La acroqueratosis verruciforme es muy similar en la clínica, con pápulas de tipo verruga plana, a menudo coalescentes, al nivel de las articulaciones metacarpofalángicas, y del dorso de las manos y los pies. En el examen histológico no se observa vacuolización. En el liquen plano, las pápulas poseen una coloración rosada o violácea, son pruriginosas y se asocian con frecuencia a lesiones mucosas. En el examen histológico se observa un infiltrado linfocítico. TRATAMIENTO

No existe ningún tratamiento específico de la epidermodisplasia verruciforme. Los pacientes no tienen más remedio que protegerse de los rayos UV desde su más temprana edad. La radioterapia está contraindicada de forma categórica. La asociación de interferón y retinoides sólo aporta resultados parciales. En los carcinomas avanzados puede administrarse una asociación de ácido retinoico junto con interferón o con análogos de la vitamina D.

Infecciones anogenitales por papilomavirus Las infecciones anogenitales por PVH están en aumento y, hoy en día, representan la enfermedad de transmisión sexual más frecuente. La intervención de determinados PVH como factor favorecedor en el desarrollo de lesiones precancerosas y cancerosas del cuello del útero, la vulva y el pene, está bien establecida en la actualidad, por lo que constituyen un problema de salud pública. Dado que las lesiones son multifocales y de transmisión sexual, es necesario realizar un examen genital completo del paciente afectado y de su pareja, y descartar otras enfermedades de transmisión sexual. EPIDEMIOLOGÍA

Es difícil conocer la frecuencia de las infecciones genitales por PVH. Las lesiones infraclínicas son mucho más habituales que las lesiones patentes. En Estados Unidos, la prevalencia estimada en varones y mujeres de 15 a 49 años de edad es de un 1% para los condilomas, de un 4% para 6

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las infecciones infraclínicas por PVH detectados a través de citología o colposcopia, y de un 10% para las infecciones infraclínicas detectadas mediante amplificación del ADN o del ácido ribonucleico (ARN) [36]. Dos tercios de los pacientes tienen edades comprendidas entre 15 y 30 años. El principal factor de riesgo es el número de compañeros sexuales [16,20]. El período de incubación varía entre 3 semanas y 8 meses, con una media de 2,8 meses. El riesgo de contaminación es alto, ya que al cabo de 9 meses aparecen condilomas en el 64% de las parejas de mujeres afectadas [49]. Cuando se examinan las parejas de mujeres que presentan una infección por PVH, entre un 49 y un 94% de ellos presentan lesiones clínicas o infraclínicas [60]. La circuncisión disminuye el riesgo de infección por PVH en el pene, así como el riesgo de cáncer de cuello uterino en la pareja [13]. Las lesiones son menos contagiosas cuando son de larga evolución. En los niños, los condilomas anogenitales son poco frecuentes. Las series señaladas sólo constatan algunos casos. La transmisión puede realizarse por vía sexual o no sexual. La transmisión de PVH durante el parto, a partir de lesiones del canal genital, se considera la principal fuente de infección en niños menores de 2 años. Se han señalado varios casos de autoinoculación, infección accidental de una herida por verrugas cutáneas o por contaminación indirecta sin contacto sexual, a través de ropa u objetos contaminados. Los argumentos que sugieren una transmisión no sexual son la ausencia de otros signos clínicos de abuso, la localización de las lesiones en piel queratinizada, la semejanza con las verrugas vulgares y la edad temprana. Se trata de un problema difícil y delicado debido al largo período de incubación, a la posibilidad de infección infraclínica y a la dificultad de establecer el diagnóstico de abuso sexual. FISIOPATOLOGÍA

Existen alrededor de 30 tipos de PVH con tropismo por las mucosas. La mayoría de las lesiones genitales se asocia a los PVH de tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33 y 45. Los PVH suelen clasificarse en dos grupos: de bajo riesgo oncogénico y de alto riesgo oncogénico. Las infecciones por PVH 6 y 11 ocasionan condilomas que se consideran benignos y «de bajo riesgo» debido a la rara asociación con una progresión hacia un cáncer invasivo. En cambio, los PVH 16, 18, 31, 33 y 45 se asocian con frecuencia a lesiones escamosas intraepiteliales persistentes y progresivas, y conllevan alto riesgo de desarrollo de cáncer cervical invasivo. El ADN de estos PVH de alto riesgo suele hallarse en el genoma celular de las células tumorales y mantiene la expresión de las oncoproteínas víricas E6 y E7. Estas oncoproteínas, que interactúan con las proteínas p53 y pRb, desregulan la proliferación y la diferenciación celular. Además, contribuyen al fenotipo hiperplásico característico de las lesiones precancerosas. No obstante, la transformación de estas lesiones en un cáncer invasivo requiere de 10 a 20 años, con aumento progresivo de la gravedad de la displasia debido a la persistencia del genoma vírico en las células infectadas. Al contrario que la mucosa del cuello uterino y el margen del ano, la vulva es mucho más resistente a las infecciones por PVH oncógenos que la mucosa del cuello uterino.

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CONDILOMAS

Los condilomas anogenitales pueden verse con facilidad, o bien ponerse de manifiesto mediante la prueba del ácido acético y un examen con lupa (colposcopia, peniscopia). Se han descrito tres formas clínicas.

¶ Condilomas acuminados o vegetaciones venéreas Consisten en masas carnosas blandas, de color rosa o rojo vivo, con la superficie erizada por pequeñas verrugosidades que poseen un grado variable de queratosis. Las lesiones pueden presentarse aisladas o confluir hasta formar tumores de gran tamaño en «coliflor». En los epitelios queratinizados como el prepucio, el pubis y el periné, los condilomas pueden adoptar un aspecto de verrugas vulgares, verrugosas y queratósicas, o bien un aspecto de queratosis seborreicas. En alrededor de un 90% de los condilomas acuminados se aíslan los PVH no oncógenos de tipos 6 y 11 [66].

¶ Condilomas papulosos Consisten en pápulas rosadas o pigmentadas, lisas o queratósicas, que pueden presentarse aisladas o en masas confluentes que se blanquean con ácido acético al 5%. Se localizan en la vertiente cutánea de los órganos genitales externos y en el glande. En la colposcopia tienen un aspecto característico, con una superficie micropapilar y puntuaciones vasculares. Las pápulas eritematosas, leucoplásicas o pigmentadas deben biopsiarse, ya que a menudo presentan un aspecto histológico atípico; estas lesiones contienen PVH oncógenos, en general de tipo 16, y con menor frecuencia de tipos 31, 33, 35 y 39. Por el contrario, las pápulas no pigmentadas de color carne tienen un aspecto histológico benigno y contienen PVH 6 y 11.

¶ Condilomas planos Consisten en máculas rosadas o rojas, que a veces no se pueden observar a simple vista. Sólo se manifiestan mediante la prueba del ácido acético al 5%. Se localizan sobre todo en las mucosas. Es necesario biopsiar estas lesiones, ya que pueden corresponder a condilomas o bien a neoplasias intraepiteliales. Los condilomas predominan en las regiones húmedas. En los varones se localizan con mayor frecuencia en la cara interna del prepucio, el surco balanoprepucial y el frenillo del pene, aunque también pueden localizarse en el glande, el pene y el meato uretral. En las mujeres, las lesiones son con frecuencia multifocales e infraclínicas, por lo que debe realizarse una exploración genital completa, con frotis cervicales, colposcopia y biopsias dirigidas, para descartar una neoplasia intraepitelial asociada. Los condilomas genitales se asocian a neoplasia cervical intraepitelial en un 8% de los casos. Las principales localizaciones de los condilomas en la mujer son la mucosa vulvar y la parte posterior del vestíbulo. La afectación de la vagina, del cuello uterino y del periné es menos frecuente. En todos los casos debe examinarse también la región anal. En el examen histológico de un condiloma se observa hiperplasia epidérmica sin atipias, con acantosis, papilomatosis y maduración celular normal sin mitosis. En

Figura 5 Papulosis bowenoide vulvar. las capas más superficiales de la epidermis existen gruesas células redondas con una gran zona clara perinuclear y núcleo central, similares a los coilocitos del cuello uterino. PAPULOSIS BOWENOIDE

El término papulosis bowenoide se emplea desde 1970 para designar pápulas multifocales, a menudo pigmentadas, de la región anogenital. Presentan un aspecto benigno y les corresponde una imagen histológica de carcinoma in situ, que no se distingue de la enfermedad de Bowen [43,48]. La papulosis bowenoide se presenta en adultos jóvenes sexualmente activos. Estas pápulas son de color rojo violáceo o pardo, miden varios milímetros de diámetro y con frecuencia presentan coalescencia en masas de superficie lisa aterciopelada. Las lesiones son polimorfas en cuanto a su aspecto y su color (Fig. 5). En las mujeres se localizan en los labios mayores y menores, el clítoris, los pliegues inguinales y la región perianal. Se distribuyen de manera bilateral característica. En los varones, las pápulas se localizan en el glande, el pene y el prepucio. En el examen histológico se observan imágenes de displasia grave, con hiperplasia epidérmica, maduración anormal en todas las capas de la epidermis, abundantes núcleos voluminosos y mitosis anormales. En las capas superficiales pueden observarse coilocitos. Los tipos de PVH que, en general, se detectan en estas lesiones mediante técnicas de biología molecular son los tipos 16 y 18. Dichas lesiones tienen una evolución benigna a corto y medio plazo, con regresiones espontáneas al cabo de varios meses, o bien con evoluciones prolongadas. La evolución hacia un carcinoma es rara: cuatro de 102 pacientes observadas durante un período de 1 a 15 años. En cambio, en presencia de una papulosis bowenoide es necesario explorar a la paciente o a la pareja femenina de un varón afectado, para descartar una neoplasia in situ del cuello uterino, que se presenta asociada en el 35% de los casos. 7

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NEOPLASIAS INTRAEPITELIALES ANOGENITALES POR PAPILOMAVIRUS

Las neoplasias intraepiteliales anogenitales asociadas a los PVH designan el conjunto de estados displásicos de las mucosas anogenitales considerados como estados precancerosos. El riesgo de transformación neoplásica de algunas lesiones asociadas a los PVH está bien establecido para las lesiones del cuello uterino y las lesiones anales, mientras que este riesgo es menor para las lesiones de la vulva y del pene debido a que en ellos no existe zona de unión entre dos epitelios.

¶ Neoplasias intraepiteliales vulvares (VIN) Por analogía con las neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN), las VIN se clasifican en tres categorías: VIN I, II y III, cuando la displasia y las atipias celulares están confinadas respectivamente al tercio inferior, a los dos tercios inferiores y al conjunto de la epidermis. En la clínica, las lesiones se presentan en forma de pápulas o máculas, que se aprecian mejor tras aplicación de ácido acético. Existe una correlación histoclínica bastante buena, ya que el 90% de las lesiones exofíticas no presenta imagen histológica de displasia, mientras que las lesiones papulosas presentan una imagen de displasia grave en el 55% de los casos. Las VIN II y III, o VIN de alto grado, suelen contener PVH de alto riesgo oncogénico, en general PVH 16, y se asocian en un 35% de los casos a una CIN. Las VIN de alto grado pueden progresar hacia un carcinoma vulvar, aunque el riesgo a corto y medio plazo es bajo. No sucede lo mismo con el riesgo de transformación de las CIN. La vulva es mucho más resistente a las infecciones por los PVH oncógenos que la mucosa del cuello uterino. En todas las mujeres con una VIN debe realizarse una exploración ginecológica en busca de una CIN [43].

¶ Neoplasias intraepiteliales peneanas (PIN) Se detectan PIN en el 65% de los compañeros sexuales de mujeres con CIN [3]. Las lesiones son infraclínicas en la mitad de los casos, de modo que sólo se pueden ver tras la aplicación de ácido acético. Las máculas son más frecuentes en la cara interna del prepucio, y las pápulas leucoplásicas o pigmentadas en el pene. El examen histológico permite observar imágenes de displasia de gravedad variable (PIN I a III). Se detectan PVH de alto riesgo oncogénico en el 75% de las PIN I, el 93% de las PIN II y el 100% de las PIN III [2]. Parece que la gravedad de la displasia progresa con la edad, de modo que las lesiones de bajo grado se observan en varones 7 años más jóvenes que aquéllos que presentan una displasia de alto grado, y 20 años más jóvenes que los que presentan un carcinoma. No obstante, la frecuencia de cáncer de pene es inferior a la del cáncer de cuello uterino. Estas lesiones infraclínicas constituyen una reserva de PVH, aunque el tratamiento de estas lesiones no disminuye el índice de recurrencias en la pareja del paciente [39].

¶ Neoplasias intraepiteliales anales (AIN) Los PVH también están implicados en la aparición de cáncer anal. Así, en un estudio realizado con 152 mujeres, un 19% de las que presentaban una CIN de grado III, tenían también una AIN. La frecuencia de las AIN era más alta en las mujeres que presentaban neoplasias intraepiteliales 8

Figura 6 Tumor de Buschke-Löwenstein. multifocales (57%) que en las que sólo tenían una afectación cervical aislada (7%) [55]. El riesgo de desarrollar un cáncer anal o perianal se triplica cuando la serología PVH 16 es positiva, y se cuadruplica cuando la de PVH 18 es positiva. TUMOR DE BUSCHKE-LÖWENSTEIN

El tumor de Buschke Löwenstein, o condiloma acuminado gigante, consiste en una proliferación verrugosa gigante en la región anogenital, que se asocia a riesgo evolutivo de invasión local y de transformación maligna. El potencial evolutivo local agresivo hizo que algunos autores lo incluyeran en los carcinomas verrugosos. En un primer momento se describió en el pene, aunque con menor frecuencia también puede afectar a la vulva y la región perianal. Es responsable de entre un 5 y un 24% de los carcinomas del pene. El tumor de Buschke-Löwenstein del pene se desarrolla, sobre todo, en varones no circuncidados y, en dos tercios de los casos, de edad inferior a 50 años. Al principio se presenta en forma de condilomas en el surco balanoprepucial, que se extienden hasta formar un tumor muy vegetante en «coliflor» que destruye las estructuras normales (Fig. 6). En el examen histológico se observa papilomatosis endofítica y exofítica, acantosis intensa, así como un epitelio bien diferenciado y regular, sin anomalías citonucleares. En las capas superficiales existe coilocitosis. La membrana basal no está afectada. La benignidad histológica, en contraste con la gravedad clínica del tumor, permite afirmar el diagnóstico. Puede producirse una transformación maligna en forma de carcinoma microinvasivo o de carcinoma epidermoide queratinizante bien diferenciado invasivo, por lo que es necesario realizar un examen histológico con cortes seriados de la totalidad de la pieza operatoria. En varias observaciones se ha detectado la presencia de PVH de tipo 6 u 11. El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica completa. Las recidivas locales son frecuentes. Cuando se produce una transformación maligna, las metástasis, en su mayoría locales, son raras [1,56].

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Lesiones tumorales benignas asociadas a los papilomavirus humanos TRATAMIENTO

El tratamiento de los condilomas anogenitales es a menudo decepcionante, tanto para el paciente como para el médico, por varios motivos: la eficacia de los diversos tratamientos varía entre un 20 y un 80%, un tercio de los pacientes recidiva antes de 6 meses, y los efectos secundarios y los costes del tratamiento son considerables [17,64]. Además, ninguno de los objetivos tradicionales del tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual bacterianas se alcanza con los PVH [38,60,63] . Así, el tratamiento no erradica la infección por PVH, sino que sólo se destruyen las lesiones visibles. Los dos estudios en los que se destruyeron también las lesiones infraclínicas no demostraron la superioridad de esta actitud, respecto a los tratamientos clásicos, en términos de frecuencia de las recurrencias [12,53]. Los tratamientos por vía general como el interferón tampoco permiten erradicar el PVH. El tratamiento está guiado por una molestia estética o psíquica, ya que los condilomas son en general asintomáticos. La morbilidad asociada a los PVH está más relacionada con los efectos secundarios de los tratamientos que con los condilomas. Por lo que se refiere a la relación entre PVH y cáncer, el 90% de los condilomas acuminados contienen PVH 6 y 11, que no son oncógenos, mientras que los virus oncógenos (16, 18, etc.) asociados al cáncer de cuello uterino, de vagina, de vulva, de ano o de pene, suelen producir lesiones infraclínicas. Si bien la prevalencia de frotis anormales en las mujeres con condilomas es más elevada que en las mujeres sin condilomas, la prevalencia de las CIN es similar en ambos grupos [24,27,54]. En cuanto a la transmisión, sólo se tratan las lesiones visibles, lo que permite disminuir el número de PVH, pero no se ha demostrado que las lesiones visibles sean más contagiosas que las lesiones infraclínicas. El tratamiento del compañero sexual, que está afectado en un 49 al 94% de los casos, no parece influir en los resultados terapéuticos de los condilomas genitales y de las displasias genitales de su pareja [39,40]. Por otra parte, debe recordarse que entre un 10 y un 30% de los condilomas desaparecen de forma espontánea en 3 meses. El objetivo del tratamiento es destruir el condiloma por motivos estéticos y quizá para disminuir la transmisión. Puesto que la enfermedad no puede erradicarse en su totalidad, los efectos secundarios deben limitarse, además de excluir cualquier tratamiento agresivo.

¶ Podofilotoxina Es un extracto purificado de raíces de Podophyllum peltatum o emodi. Al inhibir la formación de los microtúbulos del huso acromático en la metafase, inhibe así la división mitótica e induce la necrosis de los condilomas entre 3 y 5 días. La erosión que se produce tras la necrosis de los condilomas cura en unos días. La acción terapéutica de este producto es más intensa en las mucosas que en la epidermis. El esquema terapéutico consiste en dos aplicaciones al día durante 3 días consecutivos, seguidos de 4 sin tratamiento. Este ciclo puede repetirse hasta 5 semanas si es necesario. Es el propio paciente quien realiza la aplicación; en un 60-80% de varones no circuncidados, los condilomas peneanos desaparecen con una variable de 1 a 4 ciclos de podofilotoxina al 0,5%. En las mujeres y en varones circuncidados la eficacia es menor, de modo que la curación completa se obtiene en menos del 50% de los casos. En los

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condilomas anales y genitales, el porcentaje de curación completa con la crema al 0,15% es de un 60 a un 80%. Las recidivas después del tratamiento varían entre un 7 y un 38%. Los condilomas en piel queratinizada y del meato urinario suelen ser refractarios. Los efectos secundarios transitorios se producen en casi un 50% de los pacientes y consisten en una sensación de quemazón, eritema y erosiones, cuando se necrosan los condilomas. La podofilotoxina está contraindicada durante el embarazo.

¶ Imiquimod Es una molécula que pertenece al grupo de las imidazolquinolinas. No tiene actividad antivírica directa, pero es capaz de modificar la respuesta inmunitaria al inducir de forma local la producción de interferón a; y de otras citocinas proinflamatorias, así como el reclutamiento de células inmunitarias [5,8]. La crema imiquimod al 5% se aplica 3 noches por semana al acostarse, hasta que se consigue la curación, durante un máximo de 16 semanas. En el estudio clínico piloto, aleatorizado con doble anonimato contra placebo, se obtuvo la curación completa en el 50% de los pacientes (54/109). El tratamiento fue más eficaz en las mujeres que en los varones (72% frente a 33%). Es probable que esta diferencia esté relacionada con la mayor frecuencia de lesiones en epitelio queratinizado en los varones, y quizá también con un mejor cumplimiento terapéutico en las mujeres. El porcentaje de recidivas a los 3 meses fue del 13%. En un estudio abierto reciente [25], el porcentaje de curación completa a las 16 semanas fue del 47,8% (451/943), con un índice de recidivas del 9% a los 3 meses y del 23% a los 6 meses. El efecto secundario más frecuente es la aparición de eritema, aunque algunos pacientes se ven obligados a interrumpir el tratamiento debido a la aparición de erosiones.

¶ Tratamientos quirúrgicos En general requieren una anestesia local por infiltración de lidocaína tras la aplicación de crema anestésica por contacto. Es menos común que se requiera anestesia general, sobre todo en las formas extensas. El objetivo del tratamiento es extirpar el condiloma hasta que sea visible la dermis papilar. Una exéresis más profunda conlleva fibrosis y cicatrices. Cualquiera que sea el método elegido, el índice de recidivas es de un 20 a un 30%. La electrocoagulación y la exéresis quirúrgica permiten la destrucción de los condilomas en un 94% y un 93% de los casos respectivamente. Por su precisión, el láser CO 2 permite destruir los condilomas y conservar al máximo los tejidos adyacentes normales. La intervención es poco hemorrágica, ya que los vasos de diámetro inferior a 0,5 mm quedan coagulados. La intensidad de los dolores operatorios es muy variable. Éstos dependen de la localización y la extensión de las lesiones, así como de la sensibilidad del paciente. La cicatrización tras cirugía láser se produce entre 3 y 6 semanas. La mayoría de los estudios publicados se ha realizado con método abierto. Con una sola sesión se destruyen por completo entre un 31 y un 94% de los condilomas. El láser y la electrocoagulación requieren el uso de mascarillas quirúrgicas y un aspirador de vapores, debido a que quedan partículas víricas en suspensión. 9

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¶ Crioterapia Actúa al inducir una necrosis de la epidermis y la dermis, y una trombosis de los pequeños vasos dérmicos. El nitrógeno líquido aplicado una vez por semana permite la desaparición de las lesiones entre un 63 y un 88% de los casos. El índice de recidivas varía entre un 21% y un 39%. Las principales ventajas de este método residen en su simplicidad, su bajo coste y la rareza de las cicatrices o despigmentaciones residuales. Su principal efecto secundario es el dolor durante la aplicación y en las horas siguientes.

¶ Ácido tricloroacético al 80 o 90% en solución acuosa Es un agente cáustico que induce una necrosis celular. Aplicado por un médico cada 1 o 2 semanas, consigue la curación completa en un 70 u 80% de los casos. Se utiliza sobre todo para los pequeños condilomas acuminados o papulosos. Su eficacia decrece en las lesiones queratinizadas o de mayor tamaño. El índice de recidivas es de un 36%. Su empleo está limitado por la intensa sensación de quemazón en los 10 minutos posteriores a la aplicación. Puede ocasionar una ulceración profunda y una cicatriz. En caso de aplicación excesiva puede usarse un agente neutralizante como el bicarbonato sódico. Puede utilizarse en mujeres embarazadas.

¶ Otros tratamientos El interferón, el 5-fluorouracilo y la podofilina no están recomendados como tratamiento de primera elección debido a su menor eficacia y a sus efectos secundarios. La podofilina es la resina de la que se extrae la podofilotoxina. Contiene varios componentes citotóxicos. Es mutagénica, y potencialmente muy tóxica de forma local y por absorción sistémica. Por este motivo, tiene que aplicarla un médico, debe enjuagarse al cabo de unas horas y no hay que aplicarla sobre superficies extensas. Tiene una eficacia variable porque el producto no está estandarizado y sus ingredientes son inestables. Este producto debe abandonarse y sustituirse por la podofilotoxina. El 5-fluorouracilo tópico al 5% es un antimetabolito del ADN. Su uso está restringido por los efectos locales graves que implica. Se utiliza a veces para tratar los condilomas uretrales. El interferón se ha utilizado para el tratamiento de los condilomas por sus propiedades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. El empleo de éste se ha visto limitado por su escasa eficacia, sus efectos secundarios y su elevado coste, ya sea por vía tópica local, intralesional, o por vía sistémica. De forma ocasional, puede utilizarse interferón por vía sistémica como tratamiento complementario de la cirugía en los casos problemáticos [28, 35, 51]. Las esperanzas terapéuticas están dirigidas a una vacunación, ya sea preventiva, que impida la infección de una persona indemne de infección por PVH, o una vacunación terapéutica que permita la eliminación de las células infectadas. Un ensayo controlado aleatorizado de reciente publicación muestra el beneficio de la vacunación anti-PVH de tipo 16: en las mujeres vacunadas se observa 10

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una disminución de la incidencia de las infecciones por PVH 16 y de las CIN asociadas a los mismos virus [37].

Infecciones por papilomavirus de las mucosas extragenitales PAPILOMAS, VERRUGAS VULGARES Y CONDILOMAS DE LA MUCOSA BUCAL

En la mucosa bucal, las infecciones por PVH pueden adoptar diversas formas clínicas. Los papilomas bucales suelen ser lesiones únicas, exofíticas y pediculadas, asociadas a los PVH de tipo 6 y 11. Las verrugas vulgares de la mucosa bucal son pequeñas lesiones de superficie rugosa y base sésil, que se transmiten a partir de verrugas cutáneas por inoculación. La presencia de coilocitos en las capas superficiales del epitelio las diferencia de los papilomas. Los principales responsables de estas lesiones son los PVH de tipo 2 y 4. Los condilomas acuminados de la mucosa bucal son raros, suelen estar relacionados con un contacto orogenital y se asocian a PVH de tipo 6 y 11. HIPERPLASIA FOCAL EPITELIAL (ENFERMEDAD DE HECK)

Descrita sobre todo en los indios de América y en los esquimales, la enfermedad de Heck se presenta en forma de pápulas rosadas blandas, sésiles, a menudo múltiples, en las mucosas labial, gingival, bucal y lingual. Afecta a adultos jóvenes y a niños. Estas lesiones son asintomáticas y tienden a la regresión espontánea. La distribución geográfica de esta enfermedad induce a la sospecha de una predisposición genética. En más del 90% de los casos de hiperplasia focal epitelial se aíslan PVH 13 y 32. PAPILOMATOSIS LARÍNGEA

Al contrario que los otros tumores benignos asociados a los PVH, la papilomatosis laríngea puede amenazar la vida del paciente. Afecta a niños pequeños y a adultos, y muy pocas veces se observa en adolescentes. Las lesiones se localizan en la laringe, así como en la región supraglótica y los bronquios. Los signos reveladores son voz ronca, gritos anormales y estridor, que pueden evolucionar hasta la dificultad respiratoria. Los papilomas tienden a la regresión espontánea, aunque son frecuentes las recidivas y los fracasos terapéuticos. En los adultos, las lesiones son más indolentes. Los PVH aislados en estas lesiones pertenecen a los tipos 6 y 11, es decir, los tipos asociados a los condilomas anogenitales. En dos tercios de los niños con papilomatosis laríngea, la madre presentaba condilomas genitales durante el embarazo o el parto. La existencia de una infección latente por PVH en la mucosa laríngea explica las recidivas de estas lesiones y quizá los casos observados en la edad adulta, aunque también es posible una contaminación sexual. El tratamiento de elección es el láser CO2, que puede asociarse a interferón. PAPILOMATOSIS ORAL FLORIDA

La papilomatosis oral florida se caracteriza por la aparición de placas blanquecinas vegetantes, en forma de «coliflor», en la mucosa bucal de pacientes de edad avanzada, similares a carcinomas verrugosos. Las infecciones de la

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mucosa bucal por un PVH, sobre todo por los tipos de alto riesgo oncogénico, constituyen un factor de riesgo independiente para la aparición de un carcinoma espinocelular bucal [46].

Infecciones por papilomavirus en pacientes inmunodeprimidos Un déficit de la inmunidad celular predispone al desarrollo de tumores asociados a los PVH. Las verrugas son más frecuentes y difíciles de tratar en los pacientes con enfermedad de Hodgkin (29,6%), linfoma (20,1%) o leucemia linfoide crónica (17,6%), que en una población testigo (2,3%), o en pacientes con carcinomas, sarcomas o mielomas [47]. En los receptores de trasplante de órgano, la prevalencia de verrugas y de lesiones cancerosas es paralela a la intensidad y la duración de la inmunodepresión. Cuando el trasplante tiene más de 5 años de antigüedad, entre un 48 y un 92% de los pacientes trasplantados presenta verrugas o tumores asociados a los PVH. Las verrugas pueden ser profusas y dan lugar en su máxima expresión a una verrucosis generalizada. También pueden emular una epidermodisplasia verruciforme. Los PVH incriminados son los PVH con tropismo cutáneo o anogenital, aunque también pueden observarse los mismos PVH que en la epidermodisplasia verruciforme. Con las nuevas técnicas como la PCR anidada se han logrado identificar nuevos tipos de PVH [43] . Los receptores de trasplante renal presentan una alta incidencia de carcinomas cutáneos, con un riesgo que pasa del 10%, 10 años después del trasplante, al 40% al cabo de 20 años [30]. Si bien la exposición solar parece ser un factor de riesgo considerable para los carcinomas cutáneos, los estudios en los que se ha aplicado la técnica de PCR con cebadores degenerados han mostrado un índice elevado de detección de PVH (65-91%) en estos tumores. Al contrario que en los pacientes inmunocompetentes, se cuestiona la noción de PVH oncógeno en

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los pacientes trasplantados, ya que en los tumores se detectan PVH benignos. El déficit inmunitario permitiría la proliferación de PVH latentes y la promoción tumoral. Parece que este papel carcinogénico de los PVH requiere otros promotores, sobre todo los rayos ultravioleta [22]. Las infecciones anogenitales por PVH y el cáncer de cuello uterino son también más frecuentes en los pacientes receptores de trasplante renal, quienes presentan un riesgo 17 veces superior al de la población general para las infecciones por PVH, y 9 veces superior para el cáncer de cuello [29]. La prevalencia de las infecciones por PVH está aumentada en los pacientes seropositivos para el VIH [26]. Las lesiones se extienden más deprisa y el número de carcinomas invasivos es más alto [15]. Así, la prevalencia de condilomas peneanos y anales está duplicada con respecto a la de los varones seronegativos, y la prevalencia de condilomas genitales está triplicada en las mujeres seropositivas [57]. La prevalencia de los condilomas aumenta con el grado de inmunosupresión. La frecuencia de neoplasias intraepiteliales y de carcinomas también está aumentada. En 398 mujeres seropositivas para el VIH, un 20% presentaba una neoplasia intraepitelial contra un 4% en el grupo de 357 mujeres del grupo control [65]. Por otra parte, el cáncer cervical ha sido añadido a la lista de enfermedades que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en la clasificación del Center for Disease Control (CDC) de 1993. Las infecciones con varios tipos de PVH son frecuentes. Los PVH pertenecen más a menudo a los grupos de PVH oncógenos que en los pacientes seronegativos. Los tratamientos son menos eficaces que en los pacientes no inmunodeprimidos y las recidivas son más frecuentes. La restauración de cierto grado de inmunidad por la triterapia no disminuye la prevalencia de las infecciones por PVH, a diferencia de otras infecciones oportunistas. En algunos estudios se observa incluso un aumento de las infecciones mucosas, sobre todo bucales [34].

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