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Leucoencéphalite multifocale progressive à JC virus
Pratique Neurologique – FMC 2017;8:221–227
Article original
Leucoencéphalite multifocale progressive à JC virus JCV progressive multifocal leukoencephalopathy M. Idalene B. Madiq F. Ihbibane N. Tassi 1
Service des maladies infectieuses, université Cadi Ayad, CHU Mohammed VI, BP 2360 Principal, avenue Ibn Sina, 40000 Marrakesh, Maroc
RÉSUMÉ
MOTS CLÉS
La leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), due au virus John Cunningham JC, est une maladie rare qui survient essentiellement dans le cadre d'immunodépression, notamment au cours du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Ses manifestations cliniques sont assez polymorphes. La confirmation diagnostique qui nécessitait jusqu'à il y a peu de temps une biopsie cérébrale peut être portée maintenant par la mise en évidence du virus JC par PCR dans le liquide céphalorachidien. Nous rapportons trois cas « historiques » de LEMP faisant découvrir l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pour montrer l'ampleur des troubles neuropsychiques et la difficulté de la prise en charge.
Leucoencéphalite multifocale progressive Virus JC VIH SIDA
© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Progressive multifocal leukoencephalopathy JC virus HIV AIDS
SUMMARY Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a rare disease due to the John Cunningham (JC) virus that mainly occurs in the context of immunosuppression, particularly in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Its clinical manifestations are quite polymorphic. Diagnostic confirmation, which until very recently required brain biopsy, can now be made by PCR detection of the JC virus in the cerebrospinal fluid. We report three "historical'' cases of PML leading to the discovery of HIV infection that illustrate the extent of neuropsychiatric disorders and the difficult management challenge. © 2017 Published by Elsevier Masson SAS.
INTRODUCTION La leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) est une affection démyélinisante du système nerveux central sévère liée à l'infection active et lytique des oligodendrocytes par le polyomavirus JC. Elle survient avec prédilection chez les sujets présentant un déficit de l'immunité cellulaire, principalement en rapport avec une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), mais aussi secondaire à des thérapies immunosuppressives.
PATIENTS ET MÉTHODES Il s'agit d'une petite série de trois cas de LEMP « historique » survenant dans le cadre d'une
immunodépression sévère due à une infection par le VIH colligés à travers une étude rétrospective exploitant tous les dossiers des malades infectés par le VIH et suivis au service des maladies infectieuses du CHU Mohammed VI de Marrakech–Maroc, durant la période 2007– 2015.
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Rôles des auteurs dans la rédaction du manuscrit : Idalene Malika : exploitation des dossiers et rédaction de l'article ; Madiq Brahim : prise en charge des malades ; Ihbibane Fatima : première correction de l'article ; Tassi Noura : encadrement du travail et correction finale de l'article.
OBSERVATIONS Première observation M. E.G.N. âgé de 39 ans est porteur d'infection à VIH depuis 3 mois de découverte fortuite suite à un dépistage. Le patient a été mis sous trithérapie ténofovir (TDF), emitricitabine (FTC) et éfaviranz (EFV) depuis 2 mois seulement, avec mauvaise observance. Il s'est
Auteur correspondant : M. Idalene, services maladies infectieuses, CHU Med VI, BP 2360 principal, avenue Ibn Sina, 40000 Marrakesh, Maroc. Adresse e-mail : [email protected]
http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2017.06.014 © 2017 Publié par Elsevier Masson SAS. 221
M. Idalene et al.
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Figure 1. IRM cérébrale du premier patient.
présenté en décembre 2014 pour une dysarthrie d'aggravation rapidement progressive avec des difficultés de la marche évoluant depuis un mois et compliquées par une crise convulsive tonicoclonique généralisée dans un contexte d'apyrexie. L'examen clinique à l'admission trouvait un patient confus avec une dysarthrie, une hémiparésie droite et une paralysie faciale droite de type central avec un Score EDSS (Expanded Disability Status Scale) à 8,0. Un scanner cérébral a montré des hypodensités non rehaussées par le produit de contraste au niveau pariétal gauche et sous-cortical. L'IRM cérébrale a objectivé de multiples zones de démyélinisation en montrant des lésions en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées par l'injection de produit de contraste au niveau de la substance blanche sus-tensorielle bilatérales et asymétriques (Fig. 1). La ponction lombaire a retiré un liquide eau de roche. La protéinorachie et la glycorachie étaient normales. Il y avait moins de 3 éléments/mm3, l'examen direct et la culture du LCR étaient négatifs. La recherche de bacille de Koch et de Cryptococcus néoformans était négative, par contre la recherche de virus JC par PCR était positive. L'hémogramme, la CRP et la VS étaient normaux. La sérologie de toxoplasmose était négative dans le sang. Le taux de CD4 était de 80 éléments/ mm3. Devant la symptomatologie clinique, les anomalies évocatrices à l'IRM cérébrale et la positivité de la recherche du virus JC par PCR dans le liquide céphalorachidien, le diagnostic de LEMP a été retenu. La prise en charge a consisté au maintien de la trithérapie en insistant sur l'observance auprès de la famille et l'adjonction d'un traitement anticonvulsivant. Le patient a été revu à l'hôpital de jour à M6 (six mois après le
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démarrage de la trithérapie) pour le suivi clinique et immunovirologique. L'évolution clinique était marquée par la non-récidive des convulsions. Cependant, les troubles neuropsychiques se sont aggravés ; le patient est devenu aphasique, très agressif contrastant avec une bonne évolution immuno-virologique : CD4 = 111 éléments/mm3 et charge virale (CV) indétectable au 6e mois d'évolution, l'IRM de contrôle n'a pas été réalisée par la famille faute de moyens. Le décès est survenu en Mai 2015 (sept mois après le début de la symptomatologie de la LEMP).
Deuxième observation Mme F.E. 26 ans a été hospitalisée le 23 avril 2015 pour hémiplégie gauche d'installation progressive sur un mois et demi avec une aphasie dans un contexte d'apyrexie et d'altération de l'état général avec un score de EDSS à 9.0. L'IRM cérébrale a montré des lésions sous-corticales, en doigt de gant frontopariétales bilatérales prédominantes à droite et s'étendant vers les noyaux gris centraux, en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées par l'injection de produit de contraste (Fig. 2). Le bilan biologique a montré une CRP négative et une lymphopénie à 660/mm3. La sérologie VIH s'est révélée positive puis confirmée par le Western Blot avec une profonde immunodépression : CD4 = 2 cellules/mm3 et une charge virale (VIH) = 259 922 copies/mL. La ponction lombaire a retrouvé moins de 3 éléments/mm3, une chimie normale avec un examen direct et une culture négatifs. La recherche de Cryptococcus néoformans dans le LCR s'est
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Leucoencéphalite multifocale progressive à JC virus
Figure 2. IRM cérébrale du 2e patient.
révélée négative par contre la PCR du JC virus dans le LCR était positive. Aucune autre infection opportuniste n'a été retrouvée. Le traitement antirétroviral a été démarré à base de TDF + FTC + EFV. L'évolution a été marquée par l'aggravation de l'état neurologique avec tétraplégie. Le décès est survenu le 13 mai 2015 (15 jours après le démarrage de la trithérapie).
Troisième observation M. E.M.M. âgé de 30 ans a été hospitalisé en juin 2015 pour une hémiplégie droite d'installation progressive sur deux mois compliquée par une aphasie, une baisse de l'acuité visuelle et une confusion le tout évoluant dans un contexte d'apyrexie et d'altération de l'état général avec un score EDSS à 9,0. Par ailleurs, le patient avait une candidose œsophagienne. La TDM cérébrale a montré un œdème de la substance blanche hémisphérique gauche, au niveau de l'étage sus-tentoriel en doigt de gant, étendu au splénium du corps calleux, sans anomalies de rehaussement après injection du produit de contraste, avec discret effet de masse sur la ligne médiane et le ventricule homolatéral. L'IRM cérébrale a montré la présence des lésions hémisphérique gauche en plage et frontopariétale droite en doigt de gant, en hyposignal T1 et hypersignal T2 et flair, non rehaussées après injection du produit de contraste qui exercent un discret effet de masse sur les structures médianes infiltrant l'hémisphère droit à travers le corps calleux (Fig. 3). L'étude du LCR a montré moins de 3 éléments avec une chimie normale, un examen direct et
une culture stériles. La recherche de Cryptococcus néoformans dans le LCR était négative par contre la PCR du JC virus était positive. Le reste du bilan biologique a montré une CRP négative, une lymphopénie à 640 éléments/mm3. La sérologie VIH s'est révélée positive au Western Blot avec une profonde immunodépression : taux de CD4 à 85 cellules/mm3. Le diagnostic de LEMP a été retenu. La prise en charge a consisté au démarrage des antirétroviraux TDF + FTC + EFV avec le fluconazole pour la candidose œsophagienne. L'évolution s'est fait vers l'aggravation avec apparition d'une tétraplégie et d'un coma aboutissant au décès un mois après en juin 2015.
DISCUSSION La LEMP est une affection mortelle du système nerveux central observée en cas d'immunodépression sévère. Elle demeure rare, mais depuis l'émergence de la pandémie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/sida, son incidence a considérablement augmenté. Actuellement, c'est la plus fréquente des infections virales opportunistes et la deuxième cause d'atteinte focale du système nerveux central (SNC) au cours du sida [1]. Les autres causes d'immunodépression, actuellement à l'origine d'une LEMP, sont multiples. Elles sont dominées par les hémopathies malignes, les maladies inflammatoires chroniques et les complications des traitements immunosuppresseurs au long cours chez les
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M. Idalene et al.
Figure 3. IRM cérébrale du 3e patient.
transplantés [2,3]. La LEMP survient alors volontiers mais pas toujours au décours de procédures thérapeutiques lourdes incluant analogues des purines (fludarabine), greffe de cellules souches hématopoïétiques et/ou anticorps monoclonaux (rituximab, alemtuzumab) [4,5]. Chez les patients transplantés, l'exposition prolongée à des traitements immunosuppresseurs peut entraîner la survenue d'une LEMP [6]. C'est également une complication classique des altérations de l'immunité associées aux maladies inflammatoires systémiques, mais sa fréquence sur ce terrain semble actuellement augmenter parallèlement à l'utilisation croissante des traitements immunosuppresseurs et notamment du rituximab [7]. Il faut enfin noter que l'utilisation, ces dernières années, d'anticorps monoclonaux à visée immunomodulatrice est à l'origine de plusieurs cas de LEMP. Outre le rituximab et l'alemtuzimab déjà cités, deux autres molécules sont impliquées. Il s'agit du natalizumab, un anticorps anti-alpha 4-intégrine utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques et de la maladie de Crohn [8]. Le Maroc est considéré comme un pays à faible prévalence en VIH (0,15 %), les cas de VIH notifiés jusqu'à juin 2015 sont 10 633 cas. La prévalence de la séropositivité JC virus au Maroc ainsi que la prévalence de la LEMP dans l'infection par le VIH ne sont pas connues. Cependant, à Marrakech la prévalence de la LEMP est estimée à 1 % [9]. La LEMP survient généralement à un stade d'immunodépression sévère avec des CD4 inférieurs à 100/mm3 comme chez
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nos malades. Selon les données de la littérature, 16,7 % des cas de LEMP surviennent au cours du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire comme c'est le cas de notre premier malade [10]. Chez nos trois malades, la LEMP a été concomitante à la découverte de l'infection par le VIH, ce retard diagnostique de l'infection rétrovirale est expliqué par la sous-estimation de cette infection par la pluparts des médecins au Maroc étant donné que tous ces malades ont déjà bénéficié de plusieurs consultations avant l'installation de la LEMP qui auraient pu faire découvrir l'infection rétrovirale à un stade plus précoce. La LEMP est due à une infection par le polyomavirus JC de la famille des papovavirus (papilloma-polyoma-vacuolating agent). Entre 50 et 60 % de la population adulte est porteuse d'anticorps témoignant d'une infection antérieure par le virus JC. C'est une variante de ce virus, mutée au niveau de la partie non codante du génome et au niveau du gène codant pour la capside, qui est responsable de la LEMP [11]. L'infection est spécifique des oligodendrocytes, qui sont détruits, aboutissant à une démyélinisation irréversible, associée à une transformation des astrocytes qui deviennent multinuclés et pseudotumoraux [12]. Des lésions axonales secondaires surviennent après la démyélinisation, d'où le caractère définitif des déficits constitués. En fonction du degré d'immunodépression, des anomalies inflammatoires intraparenchymateuses et périvasculaires peuvent être associées. Les lésions évoluent par
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foyers bien limités, confluents et multifocaux touchant la substance blanche sus- et sous-tentorielle. Elles peuvent aussi toucher le cortex et les noyaux gris centraux. Elles sont rarement monofocales dans la fosse cérébrale postérieure [13]. La présentation clinique de la LEMP dépend du siège et de l'étendue des lésions dans la substance blanche. L'installation des signes neurologiques est en règle subaiguë, sans phase de rémission. Il n'existe généralement pas de syndrome infectieux [1]. Les régions pariéto-occipitales peuvent être touchées chez les patients infectés par le VIH bien que l'atteinte de la fosse cérébrale postérieure soit la plus prédominante [1]. La quasitotalité des faisceaux de la substance blanche peut être atteinte ; les lésions médullaires cervicales sont cependant exceptionnelles et de découverte le plus souvent neuropathologique [1]. Les troubles visuels sont fréquemment révélateurs (plus de 30 % des cas). Il peut s'agir d'une quadranopsie, d'une hémianopsie latérale homonyme, d'une agnosie visuelle, d'une simultagnosie, d'un syndrome de Balint, ou encore d'une cécité corticale. Les symptômes les plus habituels sont ensuite les signes moteurs, dont la topographie est très variable, et les troubles neuropsychologiques (30 % des cas ou plus). Ces derniers peuvent correspondre à des troubles phasiques ou de l'écriture, des troubles de mémoire, des troubles de la personnalité, une confusion mentale ou une apraxie. Des signes sensitifs et un déficit cérébelleux sont aussi présents. Les crises épileptiques sont rares (10 % des cas) sauf dans les formes inflammatoires qui touchent des patients moins immunodéprimés et évoluent plus lentement. Les lésions n'exercent aucun effet de masse et il n'y a pas de syndrome d'hypertension intracrânienne [1]. C'est le cas pour nos patients. L'imagerie et plus précisément l'IRM cérébrale est l'outil morphologique le plus contributif au diagnostic présomptif de la LEMP. Les lésions sont limitées à la substance blanche et toujours corrélées à la symptomatologie clinique. Elles sont volontiers multiples, localisées dans les régions sous-corticales et ne respectent pas les fibres arquées juxtacorticales. Elles ne s'accompagnent pas d'effet de masse et ne se rehaussent habituellement pas après injection de produit de
contraste. Toutefois, une discrète prise de contraste est parfois observée sous la forme d'une fine couronne périlésionnelle au cours de la restauration immunitaire ou dans certains cas avec un nombre de CD4 supérieur à 200 cellules/mm3 [14,15]. Des cas atypiques, avec des lésions exerçant un effet de masse ont été décrits dans la littérature et sont associés à un pronostic plus péjoratif comme c'est le cas de notre deuxième patiente. Dans de rares cas, on peut observer également une atteinte de la substance grise. Celle-ci est liée à une extension des lésions de la substance blanche mais peut être en rapport avec une atteinte directe des cellules pyramidales du cortex par le virus JC [15]. Une forme très rare d'infection par le virus JC est la granulopathie cérébelleuse en rapport avec une atteinte des neurones de la couche des grains. Le tableau clinique se traduit par un syndrome cérébelleux statique et cinétique progressif, avec dysarthrie et nystagmus du regard. L'IRM montre un hypersignal du cortex cérébelleux en T2/FLAIR qui peut aussi prendre le contraste en T1. L'évolution se fait vers une atrophie cérébelleuse et des séquelles plus ou moins lourdes en fonction du moment de l'intervention thérapeutique antirétrovirale pour restaurer une meilleure immunité [16,17] (Tableau I). Le diagnostic de certitude de la LEMP reposait jusqu'à la fin des années 1990 sur la biopsie cérébrale stéréotaxique des zones atteintes. L'analyse histologique montre des foyers de démyélinisation associés à des oligodendrocytes augmentés de volume et des astrocytes géants. La mise en évidence du virus JC s'effectuait par des techniques d'immunohistochimie ou d'hybridation in situ sur les prélèvements biopsiques [18]. Actuellement, l'examen du liquide céphalorachidien est souvent prescrit afin de conforter le diagnostic et d'éliminer d'autres étiologies, surajoutées ou différentielles. Le comptage des éléments cellulaires rend des résultats typiquement inférieurs à 20 cellules/mm3. La protéinorachie peut être légèrement élevée et la glycorachie abaissée, mais cette dernière reste le plus souvent dans les limites de la normale. La détection d'ADN viral dans le LCR est le meilleur moyen de diagnostic non invasif disponible. La technique est caractérisée par une
Tableau I. Tableau résumant les données cliniques, biologiques, IRM et d'évolution des trois patients. Observation 1
Observation 2
Observation 3
Clinique
Début rapidement progressif Confusion Crise convulsive généralisée Dysarthrie Hémiparésie droite Paralysie faciale centrale droite Score EDSS à 8,0
Début progressif État de conscience non altéré Pas de crises convulsives Aphasie Hémiplégie gauche Altération de l'état général Score EDSS à 9,0
Début progressif Confusion Pas de crises convulsives Aphasie hémiplégie droite Baisse de l'acuité visuelle Score EDSS à 9,0
Biologique
PL : chimie et cytologie normales, PCR JC virus (+) Pas de lymphopénie CD4 : 80 cellules/mm3
PL : chimie et cytologie normales, PCR JC virus (+) Lymphopénie à 660 CD4 : 2 cellules/mm3
PL : chimie et cytologie normales, PCR JC virus (+) Lymphopénie à 640 CD4 : 85 cellules/mm3
IRM cérébrale
Multiples zones de démyélinisation avec lésions en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées au niveau de la substance blanche sus-tensorielle bilatérales et asymétriques
Lésions sous-corticales, en doigt de gant frontopariétales bilatérales prédominantes à droite et s'étendant vers les noyaux gris centraux, en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées
Lésions hémisphérique gauche en plage et frontopariétale droite en doigt de gant, en hyposignal T1 et hypersignal T2 et flair, non rehaussées, discret effet de masse sur les structures médianes infiltrant l'hémisphère droit à travers le corps calleux
Évolution
Décès après 7 mois d'évolution
Décès après deux mois d'évolution
Décès après trois mois d'évolution
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M. Idalene et al.
Article original sensibilité de l'ordre de 75 % et une spécificité de 96 %. La détection du génome du JC virus dans le LCR constitue un élément présomptif mais non formel du diagnostic [1]. Il n'existe pas de traitement spécifique de la LEMP à JC virus au cours de l'infection à VIH. Par contre, une amélioration de la survie est observée lors de la restauration immunitaire obtenue par le traitement antirétroviral. Concernant les cas de LEMP survenant au cours du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, une corticothérapie peut être indiquée en cas d'un œdème cérébral important avec risque d'engagement cérébral. Plusieurs protocoles de corticothérapie ont été proposés, sans consensus clair [15]. Pour les autres causes d'immunodépression, outre la prise en charge symptomatique, l'essentiel du traitement repose, en cas de traitement immunosuppresseur, sur l'arrêt ou au moins la diminution de celui-ci [19]. Les résultats positifs du cidofovir et de la méfloquine observés in vitro n'ont pas été confirmés in vivo [19]. La mirtazapine a été proposée sur la base de cas cliniques ou de petites séries rétrospectives uniquement, avec des résultats mitigés [19,20]. Les échanges plasmatiques ont été utilisés dans quelques cas secondaires à l'administration d'anticorps monoclonaux [21]. Récemment un cas d'efficacité d'interleukine 7 recombinante a été rapporté chez une patiente ayant subi une greffe de moelle hématopoïetique et atteinte d'une lymphopénie profonde [22]. Avant l'aire des thérapies hautement active, la LEMP était considérée comme une infection mortelle, ainsi elle survenait chez 5 % des patients vivant avec le VIH, avec une médiane de survie de 6 mois [23]. L'avènement des thérapeutiques antirétrovirales hautement actives de type HAARTa fait passer le taux de survie de 10 % à 50 % dans les trois premiers mois, et à 10 % en 1 an dans le cadre du Sida, en procurant une certaine stabilisation des lésions [15]. Pour nos malades, ils étaient tous mis sous traitement de première ligne selon les recommandations nationales, qui découlent des recommandations de l'OMS et qui ne tiennent pas compte des infections opportunistes. Ces thérapeutiques type HAART étant réservés au traitement de troisième ligne. Cependant, même sous trithérapie, l'évolution se caractérise généralement par une aggravation parfois fatale malgré une bonne réponse immuno-virologique [24], expliquée par le caractère irréversible des lésions qui évoluent vers la détersion avec atrophie cérébrale [14] comme c'est le cas de notre premier malade qui a eu la LEMP au cours de la restauration immunitaire, ainsi la LEMP restera fatale tant qu'aucun traitement spécifique n'aura été élaboré ; deux de nos malades, dont la LEMP était révélatrice du VIH, sont décédés après 2 à 3 mois d'évolution. Par ailleurs, les rares formes inflammatoires avec prises de contraste discrètes seraient de meilleur pronostic [1].
CONCLUSION Nos observations permettent de souligner le retard diagnostic de l'infection rétrovirale responsable du pronostic fâcheux de nos trois malades, l'homogénéité évolutive, clinique et radiologique de la LEMP au cours de l'infection par le VIH, et également de rappeler les principes thérapeutiques : premièrement traiter fort et le plus rapidement possible pour une restauration immunitaire rapide et deuxièmement : surveiller de près dans ce contexte du fait du risque d'IRIS avec aggravation paradoxale.
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Déclaration de liens d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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Leucoencéphalite multifocale progressive à JC virus JCV progressive multifocal leukoencephalopathy M. Idalene B. Madiq F. Ihbibane N. Tassi 1
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La leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), due au virus John Cunningham JC, est une maladie rare qui survient essentiellement dans le cadre d'immunodépression, notamment au cours du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Ses manifestations cliniques sont assez polymorphes. La confirmation diagnostique qui nécessitait jusqu'à il y a peu de temps une biopsie cérébrale peut être portée maintenant par la mise en évidence du virus JC par PCR dans le liquide céphalorachidien. Nous rapportons trois cas « historiques » de LEMP faisant découvrir l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pour montrer l'ampleur des troubles neuropsychiques et la difficulté de la prise en charge.
Leucoencéphalite multifocale progressive Virus JC VIH SIDA
© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS.
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SUMMARY Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a rare disease due to the John Cunningham (JC) virus that mainly occurs in the context of immunosuppression, particularly in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Its clinical manifestations are quite polymorphic. Diagnostic confirmation, which until very recently required brain biopsy, can now be made by PCR detection of the JC virus in the cerebrospinal fluid. We report three "historical'' cases of PML leading to the discovery of HIV infection that illustrate the extent of neuropsychiatric disorders and the difficult management challenge. © 2017 Published by Elsevier Masson SAS.
INTRODUCTION La leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) est une affection démyélinisante du système nerveux central sévère liée à l'infection active et lytique des oligodendrocytes par le polyomavirus JC. Elle survient avec prédilection chez les sujets présentant un déficit de l'immunité cellulaire, principalement en rapport avec une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), mais aussi secondaire à des thérapies immunosuppressives.
PATIENTS ET MÉTHODES Il s'agit d'une petite série de trois cas de LEMP « historique » survenant dans le cadre d'une
immunodépression sévère due à une infection par le VIH colligés à travers une étude rétrospective exploitant tous les dossiers des malades infectés par le VIH et suivis au service des maladies infectieuses du CHU Mohammed VI de Marrakech–Maroc, durant la période 2007– 2015.
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Rôles des auteurs dans la rédaction du manuscrit : Idalene Malika : exploitation des dossiers et rédaction de l'article ; Madiq Brahim : prise en charge des malades ; Ihbibane Fatima : première correction de l'article ; Tassi Noura : encadrement du travail et correction finale de l'article.
OBSERVATIONS Première observation M. E.G.N. âgé de 39 ans est porteur d'infection à VIH depuis 3 mois de découverte fortuite suite à un dépistage. Le patient a été mis sous trithérapie ténofovir (TDF), emitricitabine (FTC) et éfaviranz (EFV) depuis 2 mois seulement, avec mauvaise observance. Il s'est
Auteur correspondant : M. Idalene, services maladies infectieuses, CHU Med VI, BP 2360 principal, avenue Ibn Sina, 40000 Marrakesh, Maroc. Adresse e-mail : [email protected]
http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2017.06.014 © 2017 Publié par Elsevier Masson SAS. 221
M. Idalene et al.
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Figure 1. IRM cérébrale du premier patient.
présenté en décembre 2014 pour une dysarthrie d'aggravation rapidement progressive avec des difficultés de la marche évoluant depuis un mois et compliquées par une crise convulsive tonicoclonique généralisée dans un contexte d'apyrexie. L'examen clinique à l'admission trouvait un patient confus avec une dysarthrie, une hémiparésie droite et une paralysie faciale droite de type central avec un Score EDSS (Expanded Disability Status Scale) à 8,0. Un scanner cérébral a montré des hypodensités non rehaussées par le produit de contraste au niveau pariétal gauche et sous-cortical. L'IRM cérébrale a objectivé de multiples zones de démyélinisation en montrant des lésions en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées par l'injection de produit de contraste au niveau de la substance blanche sus-tensorielle bilatérales et asymétriques (Fig. 1). La ponction lombaire a retiré un liquide eau de roche. La protéinorachie et la glycorachie étaient normales. Il y avait moins de 3 éléments/mm3, l'examen direct et la culture du LCR étaient négatifs. La recherche de bacille de Koch et de Cryptococcus néoformans était négative, par contre la recherche de virus JC par PCR était positive. L'hémogramme, la CRP et la VS étaient normaux. La sérologie de toxoplasmose était négative dans le sang. Le taux de CD4 était de 80 éléments/ mm3. Devant la symptomatologie clinique, les anomalies évocatrices à l'IRM cérébrale et la positivité de la recherche du virus JC par PCR dans le liquide céphalorachidien, le diagnostic de LEMP a été retenu. La prise en charge a consisté au maintien de la trithérapie en insistant sur l'observance auprès de la famille et l'adjonction d'un traitement anticonvulsivant. Le patient a été revu à l'hôpital de jour à M6 (six mois après le
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démarrage de la trithérapie) pour le suivi clinique et immunovirologique. L'évolution clinique était marquée par la non-récidive des convulsions. Cependant, les troubles neuropsychiques se sont aggravés ; le patient est devenu aphasique, très agressif contrastant avec une bonne évolution immuno-virologique : CD4 = 111 éléments/mm3 et charge virale (CV) indétectable au 6e mois d'évolution, l'IRM de contrôle n'a pas été réalisée par la famille faute de moyens. Le décès est survenu en Mai 2015 (sept mois après le début de la symptomatologie de la LEMP).
Deuxième observation Mme F.E. 26 ans a été hospitalisée le 23 avril 2015 pour hémiplégie gauche d'installation progressive sur un mois et demi avec une aphasie dans un contexte d'apyrexie et d'altération de l'état général avec un score de EDSS à 9.0. L'IRM cérébrale a montré des lésions sous-corticales, en doigt de gant frontopariétales bilatérales prédominantes à droite et s'étendant vers les noyaux gris centraux, en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées par l'injection de produit de contraste (Fig. 2). Le bilan biologique a montré une CRP négative et une lymphopénie à 660/mm3. La sérologie VIH s'est révélée positive puis confirmée par le Western Blot avec une profonde immunodépression : CD4 = 2 cellules/mm3 et une charge virale (VIH) = 259 922 copies/mL. La ponction lombaire a retrouvé moins de 3 éléments/mm3, une chimie normale avec un examen direct et une culture négatifs. La recherche de Cryptococcus néoformans dans le LCR s'est
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Leucoencéphalite multifocale progressive à JC virus
Figure 2. IRM cérébrale du 2e patient.
révélée négative par contre la PCR du JC virus dans le LCR était positive. Aucune autre infection opportuniste n'a été retrouvée. Le traitement antirétroviral a été démarré à base de TDF + FTC + EFV. L'évolution a été marquée par l'aggravation de l'état neurologique avec tétraplégie. Le décès est survenu le 13 mai 2015 (15 jours après le démarrage de la trithérapie).
Troisième observation M. E.M.M. âgé de 30 ans a été hospitalisé en juin 2015 pour une hémiplégie droite d'installation progressive sur deux mois compliquée par une aphasie, une baisse de l'acuité visuelle et une confusion le tout évoluant dans un contexte d'apyrexie et d'altération de l'état général avec un score EDSS à 9,0. Par ailleurs, le patient avait une candidose œsophagienne. La TDM cérébrale a montré un œdème de la substance blanche hémisphérique gauche, au niveau de l'étage sus-tentoriel en doigt de gant, étendu au splénium du corps calleux, sans anomalies de rehaussement après injection du produit de contraste, avec discret effet de masse sur la ligne médiane et le ventricule homolatéral. L'IRM cérébrale a montré la présence des lésions hémisphérique gauche en plage et frontopariétale droite en doigt de gant, en hyposignal T1 et hypersignal T2 et flair, non rehaussées après injection du produit de contraste qui exercent un discret effet de masse sur les structures médianes infiltrant l'hémisphère droit à travers le corps calleux (Fig. 3). L'étude du LCR a montré moins de 3 éléments avec une chimie normale, un examen direct et
une culture stériles. La recherche de Cryptococcus néoformans dans le LCR était négative par contre la PCR du JC virus était positive. Le reste du bilan biologique a montré une CRP négative, une lymphopénie à 640 éléments/mm3. La sérologie VIH s'est révélée positive au Western Blot avec une profonde immunodépression : taux de CD4 à 85 cellules/mm3. Le diagnostic de LEMP a été retenu. La prise en charge a consisté au démarrage des antirétroviraux TDF + FTC + EFV avec le fluconazole pour la candidose œsophagienne. L'évolution s'est fait vers l'aggravation avec apparition d'une tétraplégie et d'un coma aboutissant au décès un mois après en juin 2015.
DISCUSSION La LEMP est une affection mortelle du système nerveux central observée en cas d'immunodépression sévère. Elle demeure rare, mais depuis l'émergence de la pandémie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/sida, son incidence a considérablement augmenté. Actuellement, c'est la plus fréquente des infections virales opportunistes et la deuxième cause d'atteinte focale du système nerveux central (SNC) au cours du sida [1]. Les autres causes d'immunodépression, actuellement à l'origine d'une LEMP, sont multiples. Elles sont dominées par les hémopathies malignes, les maladies inflammatoires chroniques et les complications des traitements immunosuppresseurs au long cours chez les
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Figure 3. IRM cérébrale du 3e patient.
transplantés [2,3]. La LEMP survient alors volontiers mais pas toujours au décours de procédures thérapeutiques lourdes incluant analogues des purines (fludarabine), greffe de cellules souches hématopoïétiques et/ou anticorps monoclonaux (rituximab, alemtuzumab) [4,5]. Chez les patients transplantés, l'exposition prolongée à des traitements immunosuppresseurs peut entraîner la survenue d'une LEMP [6]. C'est également une complication classique des altérations de l'immunité associées aux maladies inflammatoires systémiques, mais sa fréquence sur ce terrain semble actuellement augmenter parallèlement à l'utilisation croissante des traitements immunosuppresseurs et notamment du rituximab [7]. Il faut enfin noter que l'utilisation, ces dernières années, d'anticorps monoclonaux à visée immunomodulatrice est à l'origine de plusieurs cas de LEMP. Outre le rituximab et l'alemtuzimab déjà cités, deux autres molécules sont impliquées. Il s'agit du natalizumab, un anticorps anti-alpha 4-intégrine utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques et de la maladie de Crohn [8]. Le Maroc est considéré comme un pays à faible prévalence en VIH (0,15 %), les cas de VIH notifiés jusqu'à juin 2015 sont 10 633 cas. La prévalence de la séropositivité JC virus au Maroc ainsi que la prévalence de la LEMP dans l'infection par le VIH ne sont pas connues. Cependant, à Marrakech la prévalence de la LEMP est estimée à 1 % [9]. La LEMP survient généralement à un stade d'immunodépression sévère avec des CD4 inférieurs à 100/mm3 comme chez
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nos malades. Selon les données de la littérature, 16,7 % des cas de LEMP surviennent au cours du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire comme c'est le cas de notre premier malade [10]. Chez nos trois malades, la LEMP a été concomitante à la découverte de l'infection par le VIH, ce retard diagnostique de l'infection rétrovirale est expliqué par la sous-estimation de cette infection par la pluparts des médecins au Maroc étant donné que tous ces malades ont déjà bénéficié de plusieurs consultations avant l'installation de la LEMP qui auraient pu faire découvrir l'infection rétrovirale à un stade plus précoce. La LEMP est due à une infection par le polyomavirus JC de la famille des papovavirus (papilloma-polyoma-vacuolating agent). Entre 50 et 60 % de la population adulte est porteuse d'anticorps témoignant d'une infection antérieure par le virus JC. C'est une variante de ce virus, mutée au niveau de la partie non codante du génome et au niveau du gène codant pour la capside, qui est responsable de la LEMP [11]. L'infection est spécifique des oligodendrocytes, qui sont détruits, aboutissant à une démyélinisation irréversible, associée à une transformation des astrocytes qui deviennent multinuclés et pseudotumoraux [12]. Des lésions axonales secondaires surviennent après la démyélinisation, d'où le caractère définitif des déficits constitués. En fonction du degré d'immunodépression, des anomalies inflammatoires intraparenchymateuses et périvasculaires peuvent être associées. Les lésions évoluent par
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Leucoencéphalite multifocale progressive à JC virus
foyers bien limités, confluents et multifocaux touchant la substance blanche sus- et sous-tentorielle. Elles peuvent aussi toucher le cortex et les noyaux gris centraux. Elles sont rarement monofocales dans la fosse cérébrale postérieure [13]. La présentation clinique de la LEMP dépend du siège et de l'étendue des lésions dans la substance blanche. L'installation des signes neurologiques est en règle subaiguë, sans phase de rémission. Il n'existe généralement pas de syndrome infectieux [1]. Les régions pariéto-occipitales peuvent être touchées chez les patients infectés par le VIH bien que l'atteinte de la fosse cérébrale postérieure soit la plus prédominante [1]. La quasitotalité des faisceaux de la substance blanche peut être atteinte ; les lésions médullaires cervicales sont cependant exceptionnelles et de découverte le plus souvent neuropathologique [1]. Les troubles visuels sont fréquemment révélateurs (plus de 30 % des cas). Il peut s'agir d'une quadranopsie, d'une hémianopsie latérale homonyme, d'une agnosie visuelle, d'une simultagnosie, d'un syndrome de Balint, ou encore d'une cécité corticale. Les symptômes les plus habituels sont ensuite les signes moteurs, dont la topographie est très variable, et les troubles neuropsychologiques (30 % des cas ou plus). Ces derniers peuvent correspondre à des troubles phasiques ou de l'écriture, des troubles de mémoire, des troubles de la personnalité, une confusion mentale ou une apraxie. Des signes sensitifs et un déficit cérébelleux sont aussi présents. Les crises épileptiques sont rares (10 % des cas) sauf dans les formes inflammatoires qui touchent des patients moins immunodéprimés et évoluent plus lentement. Les lésions n'exercent aucun effet de masse et il n'y a pas de syndrome d'hypertension intracrânienne [1]. C'est le cas pour nos patients. L'imagerie et plus précisément l'IRM cérébrale est l'outil morphologique le plus contributif au diagnostic présomptif de la LEMP. Les lésions sont limitées à la substance blanche et toujours corrélées à la symptomatologie clinique. Elles sont volontiers multiples, localisées dans les régions sous-corticales et ne respectent pas les fibres arquées juxtacorticales. Elles ne s'accompagnent pas d'effet de masse et ne se rehaussent habituellement pas après injection de produit de
contraste. Toutefois, une discrète prise de contraste est parfois observée sous la forme d'une fine couronne périlésionnelle au cours de la restauration immunitaire ou dans certains cas avec un nombre de CD4 supérieur à 200 cellules/mm3 [14,15]. Des cas atypiques, avec des lésions exerçant un effet de masse ont été décrits dans la littérature et sont associés à un pronostic plus péjoratif comme c'est le cas de notre deuxième patiente. Dans de rares cas, on peut observer également une atteinte de la substance grise. Celle-ci est liée à une extension des lésions de la substance blanche mais peut être en rapport avec une atteinte directe des cellules pyramidales du cortex par le virus JC [15]. Une forme très rare d'infection par le virus JC est la granulopathie cérébelleuse en rapport avec une atteinte des neurones de la couche des grains. Le tableau clinique se traduit par un syndrome cérébelleux statique et cinétique progressif, avec dysarthrie et nystagmus du regard. L'IRM montre un hypersignal du cortex cérébelleux en T2/FLAIR qui peut aussi prendre le contraste en T1. L'évolution se fait vers une atrophie cérébelleuse et des séquelles plus ou moins lourdes en fonction du moment de l'intervention thérapeutique antirétrovirale pour restaurer une meilleure immunité [16,17] (Tableau I). Le diagnostic de certitude de la LEMP reposait jusqu'à la fin des années 1990 sur la biopsie cérébrale stéréotaxique des zones atteintes. L'analyse histologique montre des foyers de démyélinisation associés à des oligodendrocytes augmentés de volume et des astrocytes géants. La mise en évidence du virus JC s'effectuait par des techniques d'immunohistochimie ou d'hybridation in situ sur les prélèvements biopsiques [18]. Actuellement, l'examen du liquide céphalorachidien est souvent prescrit afin de conforter le diagnostic et d'éliminer d'autres étiologies, surajoutées ou différentielles. Le comptage des éléments cellulaires rend des résultats typiquement inférieurs à 20 cellules/mm3. La protéinorachie peut être légèrement élevée et la glycorachie abaissée, mais cette dernière reste le plus souvent dans les limites de la normale. La détection d'ADN viral dans le LCR est le meilleur moyen de diagnostic non invasif disponible. La technique est caractérisée par une
Tableau I. Tableau résumant les données cliniques, biologiques, IRM et d'évolution des trois patients. Observation 1
Observation 2
Observation 3
Clinique
Début rapidement progressif Confusion Crise convulsive généralisée Dysarthrie Hémiparésie droite Paralysie faciale centrale droite Score EDSS à 8,0
Début progressif État de conscience non altéré Pas de crises convulsives Aphasie Hémiplégie gauche Altération de l'état général Score EDSS à 9,0
Début progressif Confusion Pas de crises convulsives Aphasie hémiplégie droite Baisse de l'acuité visuelle Score EDSS à 9,0
Biologique
PL : chimie et cytologie normales, PCR JC virus (+) Pas de lymphopénie CD4 : 80 cellules/mm3
PL : chimie et cytologie normales, PCR JC virus (+) Lymphopénie à 660 CD4 : 2 cellules/mm3
PL : chimie et cytologie normales, PCR JC virus (+) Lymphopénie à 640 CD4 : 85 cellules/mm3
IRM cérébrale
Multiples zones de démyélinisation avec lésions en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées au niveau de la substance blanche sus-tensorielle bilatérales et asymétriques
Lésions sous-corticales, en doigt de gant frontopariétales bilatérales prédominantes à droite et s'étendant vers les noyaux gris centraux, en hyposignal T1 et hypersignal T2 non rehaussées
Lésions hémisphérique gauche en plage et frontopariétale droite en doigt de gant, en hyposignal T1 et hypersignal T2 et flair, non rehaussées, discret effet de masse sur les structures médianes infiltrant l'hémisphère droit à travers le corps calleux
Évolution
Décès après 7 mois d'évolution
Décès après deux mois d'évolution
Décès après trois mois d'évolution
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Article original sensibilité de l'ordre de 75 % et une spécificité de 96 %. La détection du génome du JC virus dans le LCR constitue un élément présomptif mais non formel du diagnostic [1]. Il n'existe pas de traitement spécifique de la LEMP à JC virus au cours de l'infection à VIH. Par contre, une amélioration de la survie est observée lors de la restauration immunitaire obtenue par le traitement antirétroviral. Concernant les cas de LEMP survenant au cours du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, une corticothérapie peut être indiquée en cas d'un œdème cérébral important avec risque d'engagement cérébral. Plusieurs protocoles de corticothérapie ont été proposés, sans consensus clair [15]. Pour les autres causes d'immunodépression, outre la prise en charge symptomatique, l'essentiel du traitement repose, en cas de traitement immunosuppresseur, sur l'arrêt ou au moins la diminution de celui-ci [19]. Les résultats positifs du cidofovir et de la méfloquine observés in vitro n'ont pas été confirmés in vivo [19]. La mirtazapine a été proposée sur la base de cas cliniques ou de petites séries rétrospectives uniquement, avec des résultats mitigés [19,20]. Les échanges plasmatiques ont été utilisés dans quelques cas secondaires à l'administration d'anticorps monoclonaux [21]. Récemment un cas d'efficacité d'interleukine 7 recombinante a été rapporté chez une patiente ayant subi une greffe de moelle hématopoïetique et atteinte d'une lymphopénie profonde [22]. Avant l'aire des thérapies hautement active, la LEMP était considérée comme une infection mortelle, ainsi elle survenait chez 5 % des patients vivant avec le VIH, avec une médiane de survie de 6 mois [23]. L'avènement des thérapeutiques antirétrovirales hautement actives de type HAARTa fait passer le taux de survie de 10 % à 50 % dans les trois premiers mois, et à 10 % en 1 an dans le cadre du Sida, en procurant une certaine stabilisation des lésions [15]. Pour nos malades, ils étaient tous mis sous traitement de première ligne selon les recommandations nationales, qui découlent des recommandations de l'OMS et qui ne tiennent pas compte des infections opportunistes. Ces thérapeutiques type HAART étant réservés au traitement de troisième ligne. Cependant, même sous trithérapie, l'évolution se caractérise généralement par une aggravation parfois fatale malgré une bonne réponse immuno-virologique [24], expliquée par le caractère irréversible des lésions qui évoluent vers la détersion avec atrophie cérébrale [14] comme c'est le cas de notre premier malade qui a eu la LEMP au cours de la restauration immunitaire, ainsi la LEMP restera fatale tant qu'aucun traitement spécifique n'aura été élaboré ; deux de nos malades, dont la LEMP était révélatrice du VIH, sont décédés après 2 à 3 mois d'évolution. Par ailleurs, les rares formes inflammatoires avec prises de contraste discrètes seraient de meilleur pronostic [1].
CONCLUSION Nos observations permettent de souligner le retard diagnostic de l'infection rétrovirale responsable du pronostic fâcheux de nos trois malades, l'homogénéité évolutive, clinique et radiologique de la LEMP au cours de l'infection par le VIH, et également de rappeler les principes thérapeutiques : premièrement traiter fort et le plus rapidement possible pour une restauration immunitaire rapide et deuxièmement : surveiller de près dans ce contexte du fait du risque d'IRIS avec aggravation paradoxale.
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Déclaration de liens d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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