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Lipoproteína (a): fisiopatología y consideraciones clínicas y terapéuticas
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Lipoproteína (a): fisiopatología y consideraciones clínicas y terapéuticas Luis Enríquez y Pura Matas Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres.
La lipoproteína (a) o Lp(a) es una partícula lipoproteica de gran interés clínico, ya que la elevación de sus concentraciones plasmáticas constituye un factor de riesgo cardiovascular por favorecer la aterogénesis. Se conocen bien la estructura química, el lugar de producción y su determinación genética, pero no tanto su significación fisiológica; sus concentraciones plasmáticas están fuertemente condicionadas por factores genéticos aunque pueden variar en distintas situaciones fisiológicas y patológicas. La determinación de los valores plasmáticos de Lp(a) no constituye una práctica clínica generalizada, a pesar de que posee un importante valor predictivo en la cardiopatía coronaria de aparición temprana. En esta revisión nos proponemos recopilar los conocimientos actuales de la Lp(a) y de la importancia clínica de sus concentraciones plasmáticas, valorando las situaciones en las que se debe estudiar y la actitud clinicoterapéutica que se debe seguir. Concepto y estructura química La Lp(a) es una lipoproteína plasmática diferente de las clásicamente conocidas1 y clasificadas en función de su densidad (quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL], lipoproteínas de densidad intermedia [IDL], lipoproteínas de baja densidad [LDL] y lipoproteínas de alta densidad [HDL]); fue descubierta por Kare Berg2 en 1963 cuando estudiaba las características inmunológicas de las lipoproteínas plasmáticas. Está constituida por la asociación de una partícula de LDL y una proteína denominada Apo (a); la unión se establece mediante un puente disulfuro entre la Apo (a) y la Apo B1OO de la LDL3. Las partículas de Lp(a) están compuestas en una tercera parte por proteínas, otra tercera parte son lípidos y el resto son derivados hidrocarbonados. La porción proteica, o Apo (a), es una proteína de peso molecular variable, desde 400 a 800 kDa, constituida por un número también variable de aminoácidos (3.600-7.200) que forman una larga cadena, siendo su región terminal, o dominio de serín-proteasa, homóloga en el 94% a la de la molécula de plasminógeno; el resto de la cadena de aminoácidos está organizada en regiones o unidades de 78 aminoácidos cada una, denominadas kringles. La primera región o kringle es semejante al kringle 5 del plasminógeno y se continúa con múltiples copias (13-17) del kringle 4 de la molécula del plasminógeno, compartiendo una homología de un 61-75%.
Pese a la similitud estructural con el plasminógeno, la sustitución del aminoácido serina por arginina, en su «sitio de activación», le impide ser escindida por los activadores tisulares del plasminógeno y convertirse en una molécula semejante a la plasmina4; en la figura 1 se puede observar una imagen esquematizada de ambas moléculas. Los lípidos que forman parte de las partículas de Lp(a) son preferentemente ésteres de colesterol, aunque en ocasiones, especialmente en períodos posprandiales, sean abundantes los triglicéridos5. El contenido hidrocarbonado es importante (un 28% de su peso), siendo por ello una proteína altamente glucosilada, con numerosos restos de ácido Nacetil-neuramínico6. Síntesis La Apo (a) está codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 6, adyacente al gen responsable del plasminógeno7. Existe un elevado polimorfismo genético, y se han encontrado múltiples alelos codificadores de Apo (a), lo que da lugar a gran heterogeneidad de estas partículas, con tamaños variables desde 400 a 800 kDa8. Se sintetiza preferentemente en el hígado, aunque otros órganos como el cerebro o el testículo también pueden sintetizarla9, si bien es la Apo (a) de origen hepático la que se encuentra en el plasma10. La síntesis y secreción de Apo (a) por parte del hígado se realiza de forma independiente de la de Apo B-100 y no está totalmente dilucidado el sitio en el que tiene lugar la unión entre la Apo (a) y la Apo B-100 de la LDL para constituir la Lp(a). Se ha demostrado que hepatocitos aislados de mono segregan Lp(a), lo que es indicativo de que la unión de ambas partículas podría llevarse a cabo en el propio hepatocito11.
K4
K4
K4
K4 K4
K4 Apo B–100 K4
LDL
S S
K5
Serín-proteasa
Lp(a)
K4 K4
Palabras clave: Lipoproteína (a). Hiperlipemia. Hipercolesterolemia. Cardiopatía coronaria. Key words: Lipoprotein (a). Hyperlipidaemia. Hypercholesterolaemia. Coronary heart disease.
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K5
K4 K3
Serín-proteasa
Plasminógeno K2
Correspondencia: Dr. L. Enríquez Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital San Pedro de Alcántara. Avda. Millán Astray, s/n. 10003 Cáceres. Recibido el 18-12-2000; aceptado para su publicación el 14-2-2001 Med Clin (Barc) 2001; 116: 746-749
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Fig. 1. Representación esquemática de la estructura química de las moléculas de lipoproteína (a) (Lp[a]) y de plasminógeno. LDL: lipoproteínas de baja densidad.
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Concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) y factores modificadores Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) presentan un espectro muy amplio, tanto en varones como en mujeres, y pueden oscilar desde cantidades mínimas de difícil detección, inferiores a 1 mg/dl, hasta valores de 200 mg/dl12. Esta variabilidad en las concentraciones plasmáticas de Lp(a) se ha puesto en relación con el polimorfismo genético de estas partículas y de su tamaño; las partículas de mayor tamaño se segregarían a menor velocidad, determinando inferior número y concentración13. En estudios poblacionales de España14, el 75% de las personas analizadas tenían valores inferiores a 30 mg/dl y la mediana de su distribución se situaba en torno a los 12 mg/dl. En otros estudios15, los valores medios encontrados fueron de 25,1 mg/dl, pero con una desviación estándar de 24,34, que pone de manifiesto la variabilidad anteriormente citada. La concentración plasmática de Lp(a) en cada individuo está determinada en un 90% por factores genéticos13 y permanece bastante estable y con un valor característico a lo largo de la vida, aunque diversas situaciones fisiológicas pueden modificarla. La concentración de Lp(a) es baja en el momento del nacimiento y aumenta a los pocos días para permanecer prácticamente sin cambios, tanto en varones como en mujeres, aunque en éstas hay aumentos durante la gestación16 y tras la menopausia17. Se admite que el margen de modificación por factores ambientales13 es tan sólo de un 10%. Los factores dietéticos y nutricionales pueden influir en los valores de Lp(a), especialmente la ingestión de ácidos grasos y de alcohol. Se han comprobado aumentos de Lp(a) por ingestión de ácido elaídico, el ácido trans del ácido oleico, presente en algunas margarinas y con dietas ricas en ácido palmítico; ambos ácidos grasos aumentan también las LDL y son aterógenos; por contra, la ingesta de ácido oleico normaliza los valores elevados de Lp(a) provocados por los ácidos aterógenos18,19. El alcohol a dosis altas parece disminuir las concentraciones de Lp(a)20 hasta un 30%, y la abstinencia de alcohol en sujetos alcohólicos hipercolesterolémicos se acompaña de valores elevados de Lp(a)21, por lo que se ha sugerido que el etanol podría romper el puente disulfuro entre la Apo (a) y la Apo B-100 impidiendo la formación de Lp(a). Sin embargo, la relación entre alcohol y Lp(a) no está bien establecida ya que la ingestión prolongada, en lugar de descender sus valores, más bien parece ocasionar un aumento de éstos20. Además, se han señalado diversas situaciones patológicas asociadas a valores elevados de Lp(a): cardiopatía coronaria22, hipercolesterolemia familiar23-25, obesidad26, obesidad androide27, alteración de la tolerancia a la glucosa28, diabetes mellitus27, diabetes mellitus con afección macrovascular29, diabetes mellitus con hipertensión arterial30, insuficiencia renal31 y tiroiditis autoinmune32. Por contra, se encuentran valores bajos de Lp(a) en pacientes con insuficiencia hepática33. Catabolismo de la lipoproteína (a) No es bien conocida la vía o vías de eliminación de la Lp(a) plasmática. Una ruta posible sería su captación por los receptores de las LDL, pero la afinidad de las partículas de Lp(a) por estos receptores es baja y, desde luego, inferior a la que poseen las partículas de LDL, por lo que no parece que esta vía pueda ser importante34. Otra ruta demostrada es la de los macrófagos de la pared arterial que, por mediación de receptores, reconocen e internalizan las partículas de Lp(a), especialmente las oxidadas35 o las modificadas por glucosaminglucanos36, pero tampoco esta vía se consi-
dera la más habitual. Por último, se ha sugerido la posibilidad de un desdoblamiento de las partículas de Lp(a), con metabolización posterior de la fracción LDL por su vía normal, pero desconociéndose el destino final de la fracción Apo (a). Parece que las partículas de Lp(a) ricas en triglicéridos tienen un catabolismo más rápido pero igualmente desconocido5. Acciones biológicas Por el momento, se ignora la función biológica de las partículas de Lp(a). Parece evidente que constituyen una forma de transporte plasmático de lípidos y, sobre todo, de ésteres de colesterol, pero su finalidad concreta en el individuo normal no está establecida; en principio, un estado de buena salud se relaciona con valores bajos de Lp(a). Brown y Goldstein han propuesto que la Lp(a) realiza una función complementaria o de emergencia en el transporte de colesterol, llevándolo a zonas de la pared arterial alterada y, en concreto, a los fibroblastos para permitir su proliferación reparadora, dado que existen aumentos plasmáticos de Lp(a) en relación con lesiones isquémicas cardiovasculares37. En la actualidad, por los conocimientos disponibles en torno a esta lipoproteína, su importancia radica fundamentalmente en el papel que parece desempeñar en los procesos fisiopatológicos relacionados con la hemostasia y la aterogénesis. Por su similitud estructural con el plasminógeno y por su capacidad de unión a los receptores de éste impediría su acción, resultando de ello inhibida o aminorada la fibrinólisis38. Se ha descrito que podría alterar la función del endotelio vascular, por su unión a la tetranectina endotelial39, y la agregación plaquetaria, por mediación de la integrina40. Por otra parte, la fagocitosis de partículas de Lp(a), especialmente las oxidadas o modificadas por formación de complejos de tipo proteoglucano, transforma a los macrófagos de la pared arterial en células espumosas, con liberación de citocinas que estimulan la proliferación de las células musculares de la pared arterial39. En resumen, la capacidad aterógena de las partículas de Lp(a) resultaría de la acumulación de éstas en la placa ateromatosa, con depósito de LDL y de colesterol, y de la conversión en células espumosas de los macrófagos que las fagocitan con liberación de citocinas, lo que favorece la formación de trombosis y dificulta la fibrinólisis22. Lipoproteína (a) y cardiopatía coronaria Un gran número de trabajos han confirmado la asociación de valores elevados de Lp(a) con cardiopatía coronaria22,41,42 y con la gravedad de las lesiones angiográficas43,44. En pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, tras ajustar otros factores de riesgo, los valores medios de Lp(a) son los mejores predictores de la aparición de episodios de cardiopatía coronaria45. Pero no en todos los estudios se ha observado relación entre cifras de Lp(a) y cardiopatía coronaria, y se ha sugerido que podría depender de los valores coexistentes de LDL; si éstos están elevados, sí habría una buena correlación44,46. En general, se admite que concentraciones de Lp(a) superiores a 30 mg/dl se asocian a historia familiar de cardiopatía coronaria de aparición temprana tanto en varones como en mujeres, si coexisten valores permisivos de LDL superiores a 120-130 mg/dl47. Por otro lado, parece demostrado que la persistencia de niveles altos de Lp(a) en pacientes que han logrado un descenso importante de LDL desde valores previos elevados no supone un mayor riesgo de episodios cardiovasculares44,47.
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Por todo esto, como medida de prevención primaria de la cardiopatía isquémica, en pacientes hipercolesterolémicos con Lp(a) elevada algunos autores aconsejan una terapia hipocolesterolemiante más agresiva, planteándose entre sus objetivos reducir los valores de LDL por debajo de 110-120 mg/dl47. Estos objetivos son más rigurosos que los establecidos por el National Cholesterol Education Program (NCEP), que recomienda mantener unos valores de LDL inferiores a 160 mg/dl, en ausencia de otros factores de riesgo, o inferiores a 130 mg/dl, en presencia de alguno de ellos48. Fármacos que modifican la concentración plasmática de lipoproteína (a) Por el momento no se dispone de fármacos que actúen de manera específica sobre los valores plasmáticos de Lp(a); la mayoría de los tratamientos hipocolesteremiantes, incluidos los inhibidores de la HMG-reductasa, han demostrado ser ineficaces para reducir los valores elevados de Lp(a)49,50. Se ha observado que algunos fármacos como la niacina49, sola o combinada con neomicina, o el ácido fíbrico micronizado51 tienen efectos reductores sobre las concentraciones elevadas de Lp(a). También se ha comunicado que diversas sustancias hormonales como el estanozolol, un esteroide anabolizante utilizado en mujeres en el climaterio para el tratamiento de la osteoporosis52 o el danozolol, de similar estructura53, parecen reducir la Lp(a). Circunstancialmente, se ha comprobado la acción reductora de los estrógenos en un paciente varón hipercolesterolémico sometido a estrogenoterapia por cáncer de próstata54; este hecho, junto con la elevación de Lp(a) que aparece en mujeres tras la menopausia, permite especular acerca del posible beneficio de la terapia hormonal sustitutiva. Hasta ahora, el único método que realmente reduce las concentraciones elevadas de Lp(a) es la aféresis aplicada para la extracción sérica de las LDL, ya que secundariamente elimina también las partículas de Lp(a), aunque este método, por invasivo y costoso, se aplica sólo en situaciones muy concretas de hipercolesterolemia familiar homocigótica50,55. En sentido inverso, también se ha descrito que algún fármaco, como la troglitazona, puede elevar los valores de Lp(a) en sujetos obesos insulinorresistentes no diabéticos56. Actitud clínica ante la lipoproteína (a) En el abordaje clínico del paciente quedan dos interrogantes por resolver: en qué tipo de pacientes debe ser estudiada la Lp(a), y qué hacer ante el hallazgo de valores elevados de Lp(a) (más de 30 mg/dl). En relación con la primera cuestión, y ateniéndonos a los conocimientos actuales, consideramos que sería de interés su determinación en tres circunstancias concretas: en los pacientes que presentan hipercolesterolemia primaria, sobre todo si se trata de una hipercolesterolemia familiar; en pacientes con cardiopatía isquémica de presentación temprana (antes de los 45 años en el varón y de los 55 en la mujer), y en pacientes en los que coexistan otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus). En cuanto a la segunda cuestión, la actitud terapéutica actual está fundamentalmente condicionada por dos hechos importantes: el primero es que no existen fármacos específicos para disminuir los valores de Lp(a); el segundo es que su patogenicidad parece condicionada a los valores plasmáticos de LDL, por lo que no resulta absolutamente necesario descender los valores elevados de Lp(a) siempre que se
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consiga disminuir los valores de LDL. Por este motivo, coincidimos con otros autores47 en que el objetivo primordial debe ser la consecución del mayor descenso posible de LDL, por debajo de 110-120 mg/dl, junto con la corrección de los demás factores de riesgo cardiovascular que pudieran existir. La relación de Lp(a) con la obesidad e índice de masa corporal (IMC) ofrece la posibilidad de disminuir las concentraciones de Lp(a) elevadas por medio de la reducción de peso con la dieta y el ejercicio físico adecuado57. Podríamos concluir que en la actualidad una Lp(a) elevada (más de 30 mg/dl), sólo debe ser indicativa de la necesidad de un tratamiento más riguroso de la posible hipercolesterolemia coexistente y del resto de los factores de riesgo cardiovascular.
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Lipoproteína (a): fisiopatología y consideraciones clínicas y terapéuticas Luis Enríquez y Pura Matas Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres.
La lipoproteína (a) o Lp(a) es una partícula lipoproteica de gran interés clínico, ya que la elevación de sus concentraciones plasmáticas constituye un factor de riesgo cardiovascular por favorecer la aterogénesis. Se conocen bien la estructura química, el lugar de producción y su determinación genética, pero no tanto su significación fisiológica; sus concentraciones plasmáticas están fuertemente condicionadas por factores genéticos aunque pueden variar en distintas situaciones fisiológicas y patológicas. La determinación de los valores plasmáticos de Lp(a) no constituye una práctica clínica generalizada, a pesar de que posee un importante valor predictivo en la cardiopatía coronaria de aparición temprana. En esta revisión nos proponemos recopilar los conocimientos actuales de la Lp(a) y de la importancia clínica de sus concentraciones plasmáticas, valorando las situaciones en las que se debe estudiar y la actitud clinicoterapéutica que se debe seguir. Concepto y estructura química La Lp(a) es una lipoproteína plasmática diferente de las clásicamente conocidas1 y clasificadas en función de su densidad (quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL], lipoproteínas de densidad intermedia [IDL], lipoproteínas de baja densidad [LDL] y lipoproteínas de alta densidad [HDL]); fue descubierta por Kare Berg2 en 1963 cuando estudiaba las características inmunológicas de las lipoproteínas plasmáticas. Está constituida por la asociación de una partícula de LDL y una proteína denominada Apo (a); la unión se establece mediante un puente disulfuro entre la Apo (a) y la Apo B1OO de la LDL3. Las partículas de Lp(a) están compuestas en una tercera parte por proteínas, otra tercera parte son lípidos y el resto son derivados hidrocarbonados. La porción proteica, o Apo (a), es una proteína de peso molecular variable, desde 400 a 800 kDa, constituida por un número también variable de aminoácidos (3.600-7.200) que forman una larga cadena, siendo su región terminal, o dominio de serín-proteasa, homóloga en el 94% a la de la molécula de plasminógeno; el resto de la cadena de aminoácidos está organizada en regiones o unidades de 78 aminoácidos cada una, denominadas kringles. La primera región o kringle es semejante al kringle 5 del plasminógeno y se continúa con múltiples copias (13-17) del kringle 4 de la molécula del plasminógeno, compartiendo una homología de un 61-75%.
Pese a la similitud estructural con el plasminógeno, la sustitución del aminoácido serina por arginina, en su «sitio de activación», le impide ser escindida por los activadores tisulares del plasminógeno y convertirse en una molécula semejante a la plasmina4; en la figura 1 se puede observar una imagen esquematizada de ambas moléculas. Los lípidos que forman parte de las partículas de Lp(a) son preferentemente ésteres de colesterol, aunque en ocasiones, especialmente en períodos posprandiales, sean abundantes los triglicéridos5. El contenido hidrocarbonado es importante (un 28% de su peso), siendo por ello una proteína altamente glucosilada, con numerosos restos de ácido Nacetil-neuramínico6. Síntesis La Apo (a) está codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 6, adyacente al gen responsable del plasminógeno7. Existe un elevado polimorfismo genético, y se han encontrado múltiples alelos codificadores de Apo (a), lo que da lugar a gran heterogeneidad de estas partículas, con tamaños variables desde 400 a 800 kDa8. Se sintetiza preferentemente en el hígado, aunque otros órganos como el cerebro o el testículo también pueden sintetizarla9, si bien es la Apo (a) de origen hepático la que se encuentra en el plasma10. La síntesis y secreción de Apo (a) por parte del hígado se realiza de forma independiente de la de Apo B-100 y no está totalmente dilucidado el sitio en el que tiene lugar la unión entre la Apo (a) y la Apo B-100 de la LDL para constituir la Lp(a). Se ha demostrado que hepatocitos aislados de mono segregan Lp(a), lo que es indicativo de que la unión de ambas partículas podría llevarse a cabo en el propio hepatocito11.
K4
K4
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K4 Apo B–100 K4
LDL
S S
K5
Serín-proteasa
Lp(a)
K4 K4
Palabras clave: Lipoproteína (a). Hiperlipemia. Hipercolesterolemia. Cardiopatía coronaria. Key words: Lipoprotein (a). Hyperlipidaemia. Hypercholesterolaemia. Coronary heart disease.
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K4 K3
Serín-proteasa
Plasminógeno K2
Correspondencia: Dr. L. Enríquez Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital San Pedro de Alcántara. Avda. Millán Astray, s/n. 10003 Cáceres. Recibido el 18-12-2000; aceptado para su publicación el 14-2-2001 Med Clin (Barc) 2001; 116: 746-749
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Fig. 1. Representación esquemática de la estructura química de las moléculas de lipoproteína (a) (Lp[a]) y de plasminógeno. LDL: lipoproteínas de baja densidad.
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Concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) y factores modificadores Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) presentan un espectro muy amplio, tanto en varones como en mujeres, y pueden oscilar desde cantidades mínimas de difícil detección, inferiores a 1 mg/dl, hasta valores de 200 mg/dl12. Esta variabilidad en las concentraciones plasmáticas de Lp(a) se ha puesto en relación con el polimorfismo genético de estas partículas y de su tamaño; las partículas de mayor tamaño se segregarían a menor velocidad, determinando inferior número y concentración13. En estudios poblacionales de España14, el 75% de las personas analizadas tenían valores inferiores a 30 mg/dl y la mediana de su distribución se situaba en torno a los 12 mg/dl. En otros estudios15, los valores medios encontrados fueron de 25,1 mg/dl, pero con una desviación estándar de 24,34, que pone de manifiesto la variabilidad anteriormente citada. La concentración plasmática de Lp(a) en cada individuo está determinada en un 90% por factores genéticos13 y permanece bastante estable y con un valor característico a lo largo de la vida, aunque diversas situaciones fisiológicas pueden modificarla. La concentración de Lp(a) es baja en el momento del nacimiento y aumenta a los pocos días para permanecer prácticamente sin cambios, tanto en varones como en mujeres, aunque en éstas hay aumentos durante la gestación16 y tras la menopausia17. Se admite que el margen de modificación por factores ambientales13 es tan sólo de un 10%. Los factores dietéticos y nutricionales pueden influir en los valores de Lp(a), especialmente la ingestión de ácidos grasos y de alcohol. Se han comprobado aumentos de Lp(a) por ingestión de ácido elaídico, el ácido trans del ácido oleico, presente en algunas margarinas y con dietas ricas en ácido palmítico; ambos ácidos grasos aumentan también las LDL y son aterógenos; por contra, la ingesta de ácido oleico normaliza los valores elevados de Lp(a) provocados por los ácidos aterógenos18,19. El alcohol a dosis altas parece disminuir las concentraciones de Lp(a)20 hasta un 30%, y la abstinencia de alcohol en sujetos alcohólicos hipercolesterolémicos se acompaña de valores elevados de Lp(a)21, por lo que se ha sugerido que el etanol podría romper el puente disulfuro entre la Apo (a) y la Apo B-100 impidiendo la formación de Lp(a). Sin embargo, la relación entre alcohol y Lp(a) no está bien establecida ya que la ingestión prolongada, en lugar de descender sus valores, más bien parece ocasionar un aumento de éstos20. Además, se han señalado diversas situaciones patológicas asociadas a valores elevados de Lp(a): cardiopatía coronaria22, hipercolesterolemia familiar23-25, obesidad26, obesidad androide27, alteración de la tolerancia a la glucosa28, diabetes mellitus27, diabetes mellitus con afección macrovascular29, diabetes mellitus con hipertensión arterial30, insuficiencia renal31 y tiroiditis autoinmune32. Por contra, se encuentran valores bajos de Lp(a) en pacientes con insuficiencia hepática33. Catabolismo de la lipoproteína (a) No es bien conocida la vía o vías de eliminación de la Lp(a) plasmática. Una ruta posible sería su captación por los receptores de las LDL, pero la afinidad de las partículas de Lp(a) por estos receptores es baja y, desde luego, inferior a la que poseen las partículas de LDL, por lo que no parece que esta vía pueda ser importante34. Otra ruta demostrada es la de los macrófagos de la pared arterial que, por mediación de receptores, reconocen e internalizan las partículas de Lp(a), especialmente las oxidadas35 o las modificadas por glucosaminglucanos36, pero tampoco esta vía se consi-
dera la más habitual. Por último, se ha sugerido la posibilidad de un desdoblamiento de las partículas de Lp(a), con metabolización posterior de la fracción LDL por su vía normal, pero desconociéndose el destino final de la fracción Apo (a). Parece que las partículas de Lp(a) ricas en triglicéridos tienen un catabolismo más rápido pero igualmente desconocido5. Acciones biológicas Por el momento, se ignora la función biológica de las partículas de Lp(a). Parece evidente que constituyen una forma de transporte plasmático de lípidos y, sobre todo, de ésteres de colesterol, pero su finalidad concreta en el individuo normal no está establecida; en principio, un estado de buena salud se relaciona con valores bajos de Lp(a). Brown y Goldstein han propuesto que la Lp(a) realiza una función complementaria o de emergencia en el transporte de colesterol, llevándolo a zonas de la pared arterial alterada y, en concreto, a los fibroblastos para permitir su proliferación reparadora, dado que existen aumentos plasmáticos de Lp(a) en relación con lesiones isquémicas cardiovasculares37. En la actualidad, por los conocimientos disponibles en torno a esta lipoproteína, su importancia radica fundamentalmente en el papel que parece desempeñar en los procesos fisiopatológicos relacionados con la hemostasia y la aterogénesis. Por su similitud estructural con el plasminógeno y por su capacidad de unión a los receptores de éste impediría su acción, resultando de ello inhibida o aminorada la fibrinólisis38. Se ha descrito que podría alterar la función del endotelio vascular, por su unión a la tetranectina endotelial39, y la agregación plaquetaria, por mediación de la integrina40. Por otra parte, la fagocitosis de partículas de Lp(a), especialmente las oxidadas o modificadas por formación de complejos de tipo proteoglucano, transforma a los macrófagos de la pared arterial en células espumosas, con liberación de citocinas que estimulan la proliferación de las células musculares de la pared arterial39. En resumen, la capacidad aterógena de las partículas de Lp(a) resultaría de la acumulación de éstas en la placa ateromatosa, con depósito de LDL y de colesterol, y de la conversión en células espumosas de los macrófagos que las fagocitan con liberación de citocinas, lo que favorece la formación de trombosis y dificulta la fibrinólisis22. Lipoproteína (a) y cardiopatía coronaria Un gran número de trabajos han confirmado la asociación de valores elevados de Lp(a) con cardiopatía coronaria22,41,42 y con la gravedad de las lesiones angiográficas43,44. En pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, tras ajustar otros factores de riesgo, los valores medios de Lp(a) son los mejores predictores de la aparición de episodios de cardiopatía coronaria45. Pero no en todos los estudios se ha observado relación entre cifras de Lp(a) y cardiopatía coronaria, y se ha sugerido que podría depender de los valores coexistentes de LDL; si éstos están elevados, sí habría una buena correlación44,46. En general, se admite que concentraciones de Lp(a) superiores a 30 mg/dl se asocian a historia familiar de cardiopatía coronaria de aparición temprana tanto en varones como en mujeres, si coexisten valores permisivos de LDL superiores a 120-130 mg/dl47. Por otro lado, parece demostrado que la persistencia de niveles altos de Lp(a) en pacientes que han logrado un descenso importante de LDL desde valores previos elevados no supone un mayor riesgo de episodios cardiovasculares44,47.
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Por todo esto, como medida de prevención primaria de la cardiopatía isquémica, en pacientes hipercolesterolémicos con Lp(a) elevada algunos autores aconsejan una terapia hipocolesterolemiante más agresiva, planteándose entre sus objetivos reducir los valores de LDL por debajo de 110-120 mg/dl47. Estos objetivos son más rigurosos que los establecidos por el National Cholesterol Education Program (NCEP), que recomienda mantener unos valores de LDL inferiores a 160 mg/dl, en ausencia de otros factores de riesgo, o inferiores a 130 mg/dl, en presencia de alguno de ellos48. Fármacos que modifican la concentración plasmática de lipoproteína (a) Por el momento no se dispone de fármacos que actúen de manera específica sobre los valores plasmáticos de Lp(a); la mayoría de los tratamientos hipocolesteremiantes, incluidos los inhibidores de la HMG-reductasa, han demostrado ser ineficaces para reducir los valores elevados de Lp(a)49,50. Se ha observado que algunos fármacos como la niacina49, sola o combinada con neomicina, o el ácido fíbrico micronizado51 tienen efectos reductores sobre las concentraciones elevadas de Lp(a). También se ha comunicado que diversas sustancias hormonales como el estanozolol, un esteroide anabolizante utilizado en mujeres en el climaterio para el tratamiento de la osteoporosis52 o el danozolol, de similar estructura53, parecen reducir la Lp(a). Circunstancialmente, se ha comprobado la acción reductora de los estrógenos en un paciente varón hipercolesterolémico sometido a estrogenoterapia por cáncer de próstata54; este hecho, junto con la elevación de Lp(a) que aparece en mujeres tras la menopausia, permite especular acerca del posible beneficio de la terapia hormonal sustitutiva. Hasta ahora, el único método que realmente reduce las concentraciones elevadas de Lp(a) es la aféresis aplicada para la extracción sérica de las LDL, ya que secundariamente elimina también las partículas de Lp(a), aunque este método, por invasivo y costoso, se aplica sólo en situaciones muy concretas de hipercolesterolemia familiar homocigótica50,55. En sentido inverso, también se ha descrito que algún fármaco, como la troglitazona, puede elevar los valores de Lp(a) en sujetos obesos insulinorresistentes no diabéticos56. Actitud clínica ante la lipoproteína (a) En el abordaje clínico del paciente quedan dos interrogantes por resolver: en qué tipo de pacientes debe ser estudiada la Lp(a), y qué hacer ante el hallazgo de valores elevados de Lp(a) (más de 30 mg/dl). En relación con la primera cuestión, y ateniéndonos a los conocimientos actuales, consideramos que sería de interés su determinación en tres circunstancias concretas: en los pacientes que presentan hipercolesterolemia primaria, sobre todo si se trata de una hipercolesterolemia familiar; en pacientes con cardiopatía isquémica de presentación temprana (antes de los 45 años en el varón y de los 55 en la mujer), y en pacientes en los que coexistan otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus). En cuanto a la segunda cuestión, la actitud terapéutica actual está fundamentalmente condicionada por dos hechos importantes: el primero es que no existen fármacos específicos para disminuir los valores de Lp(a); el segundo es que su patogenicidad parece condicionada a los valores plasmáticos de LDL, por lo que no resulta absolutamente necesario descender los valores elevados de Lp(a) siempre que se
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consiga disminuir los valores de LDL. Por este motivo, coincidimos con otros autores47 en que el objetivo primordial debe ser la consecución del mayor descenso posible de LDL, por debajo de 110-120 mg/dl, junto con la corrección de los demás factores de riesgo cardiovascular que pudieran existir. La relación de Lp(a) con la obesidad e índice de masa corporal (IMC) ofrece la posibilidad de disminuir las concentraciones de Lp(a) elevadas por medio de la reducción de peso con la dieta y el ejercicio físico adecuado57. Podríamos concluir que en la actualidad una Lp(a) elevada (más de 30 mg/dl), sólo debe ser indicativa de la necesidad de un tratamiento más riguroso de la posible hipercolesterolemia coexistente y del resto de los factores de riesgo cardiovascular.
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