Manifestations dysimmunitaires associées aux lymphomes

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Manifestations dysimmunitaires associées aux lymphomes Auto-immune manifestations in Non-Hodgkin’s lymphoma F. Jardin a,*, H. Lévesque b, H. Tilly a a

Département d’hématologie clinique et groupe d’étude des syndromes lymphoprolifératifs, Inserm U164, centre Henri-Becquerel, 76000 Rouen, France b Département de médecine interne, centre hospitalier universitaire de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, Rouen, France Reçu le 19 juillet 2004 ; accepté le 1 novembre 2004 Disponible sur internet le 18 décembre 2004

Résumé Propos. – Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont à l’origine de manifestations dysimmunitaires dont le spectre clinique et biologique est extrêmement large. L’objet de cette revue est de décrire les principales manifestations auto-immunes observées dans les lymphomes, leurs particularités en fonction des sous-types histologiques, et d’exposer les principales hypothèses physiopathologiques actuelles et leurs implications thérapeutiques. Actualités et points forts. – Les manifestations cliniques dysimmunitaires observées dans les LNH concernent la plupart des organes : elles comprennent principalement des manifestations cutanées (pemphigus, vascularites, urticaire, acrosyndromes), des manifestations neurologiques périphériques (polyneuropathies, neuropathies multifocales) ou centrales, des manifestations hématologiques (cytopénies autoimmunes, anomalies acquises de l’hémostase), des atteintes ostéoarticulaires (arthrites, vascularites systémiques, myosites) ou rénales (glomérulopathies, cryoglobulinémies). La prévalence de certains autoanticorps, tels que les facteurs antinucléaires, les anticorps antiphospholipides, ou les anticorps anti-endomysium, est plus élevée chez les patients atteints de LNH mais sont le plus souvent asymptomatiques. Dans les lymphomes de phénotype B, les manifestations cliniques ou biologiques dysimmunitaires sont plus fréquemment observées dans les lymphomes indolents que dans les lymphomes agressifs. Dans les lymphomes de phénotype T, les manifestations dysimmunitaires sont fréquentes, souvent révélatrices et polymorphes. La signification pronostique des manifestations dysimmunitaires est incertaine. Des manifestations auto-immunes peuvent également être observées après traitement tel que la fludarabine, le rituximab ou après intensification thérapeutique avec autogreffe. La physiopathologie fait intervenir notamment la production d’autoanticorps par les cellules tumorales issues du répertoire B autoréactif (lymphocytes B CD5+), une perte du contrôle des lymphocytes B auto-réactifs, des anomalies de la voie apoptotique Fas/Fas Ligand, ou encore une stimulation antigénique chronique. Perspectives. – Dans certains lymphomes T, le traitement immunosuppresseur utilisé seul peut parfois permettre le contrôle de la prolifération lymphomateuse, suggérant que lymphoprolifération et auto-immunité constituent les deux facettes d’un même processus. L’anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab), en permettant la destruction du clone tumoral, et, en modifiant le répertoire lymphocytaire B constitue en association avec la chimiothérapie le traitement de choix des manifestations auto-immunes associées aux LNH de phénotype B. ll a déjà été utilisé avec succès dans le traitement des manifestations dysimmunitaires associées aux LNH tels que les cryoglobulinémies mixtes ou les agglutinines froides. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Purpose. – A wide spectrum of auto-immune manifestations is frequently reported in non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). The purpose of the review is to describe the immune manifestations observed in NHL, according to their histological subtype and to discuss the current physiopathological hypothesis with their therapeutic relevance. Current knowledge and key points. – Most of the organs can be targeted by an immune process due to the lymphoproliferative disease: they include skin diseases (paraneoplastic pemphigus, vasculitis, urticaria, acrosyndromes), peripheral and central nervous system involve-

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Jardin). 0248-8663/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2004.11.011

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ment (polyneuropathy, multifocal neuropathy), haematological manifestations (immune cytopenia, acquired bleeding disorders), rheumatologic diseases (arthritis, systemic vasculitis, myositis) and renal lesion (cryoglobulinemia, glomerulopathies). A higher prevalence of autoantibodies, such as antinuclear antibodies, Antiphospholipid antibodies, or endomysium antibodies, is observed in NHL but usually without clinical manifestations. In B-cell NHL, clinical and biological immune manifestations are more frequently observed in indolent lymphoma than in aggressive NHL. In T-cell NHL, immune manifestations are frequent and polymorphous, preceding usually the diagnosis of lymphoma. The prognosis value of the immune manifestations in NHL is unclear. Immune manifestations can be also be related to the treatment procedure, including fludarabine, Interferon, autograft or Rituximab. The physiopathology of the immune manifestations may involve autoantibodies production by natural CD5+ autoreactive B-cell from which is issue the proliferation, a lost of immune tolerance, an abnormality in the Fas/Fas Ligand pathway or a chronic antigenic stimulation. Future prospects and projects. – As observed in T-cell lymphoma cases, immunosuppressive treatment can control both immune manifestations and lymphoproliferation, suggesting that lymphoma and auto-immunity may be the two aspects of the same process. The monoclonal antibody anti-CD20 (rituximab), able to suppress the tumoral cells and change the B-cell repertoire is the most promising treatment to cure immune disorders related to NHL. So far, rituximab has been successfully used in mixed cryoglobulinemia and cold agglutinins secondary to NHL. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Lymphome non hodgkinien ; Rituximab ; Auto-immunité Keywords: Non-Hodgkin’s lymphoma; Rituximab; Auto-immunity

1.1. Manifestations cutanées

tante à celui de la dermatose bulleuse mais celle ci peut précéder de quelques mois la découverte du lymphome. Au plan clinique, la présentation de cette affection rare, est polymorphe : elle associe des lésions de pemphigoïde (placards urticariens prurigineux, bulles tendues), d’érythème polymorphe (lésions bulleuses palmoplantaires en cocarde) ou de pemphigus vulgaire (érosions buccales, signe de Nikolski). L’atteinte buccale (stomatite) et des lèvres est caractéristique. Les atteintes conjonctivales et anogénitales sont également fréquentes. Des atteintes bronchiques et œsophagiennes ont été rapportées et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Des critères histologiques ont été proposés (nécrose kératinocytaire, dégénérescence vacuolaire de la basale et acantholyse) mais sont non spécifiques et de fait insuffisants. L’immunofluorescence directe révèle la présence de dépôts d’IgG et de la fraction C3 du complément sur la substance intercellulaire intraépidermique et de façon variable à la jonction dermoépidermique. Le diagnostic repose donc sur la caractérisation des autoanticorps par immunoprécipitation ou immunoempreinte, permettant d’identifier le complexe antigénique cible : outre les antigènes cibles du pemphigus (desmogléines 1 et 3, exprimées sur les desmosomes) et de la pemphigoïde (Antigène 2, exprimé sur les hémi-desmosomes) celui-ci comprend des composants des plakines (desmoplakines I et II, envoplakine, périplakine, antigène de 170 kD non encore caractérisé, exprimés à la fois sur les desmosomes et les hemi-desmosomes) expliquant la fixation des anticorps sur la substance interkératinocytaire et sur la jonction dermoépidermique [4].

1.1.1. Pemphigus paranéoplasique Les LNH constituent la première étiologie des pemphigus paranéoplasiques, loin devant la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la maladie de Castleman, les thymomes, les sarcomes ou la maladie de Waldenström [3–5]. Dans 70 % des cas, le diagnostic du lymphome se fait de façon concomi-

1.1.2. Les vascularites Une vascularite leucocytoclasique des petits vaisseaux cutanés, caractérisée par un purpura infiltré constitue la principale cause de vascularite survenant de façon synchrone au lymphome [6]. Elle peut être inaugurale, en dehors de toute prise médicamenteuse, d’infection, de cryoglobulinémie [7]

L’association parfaitement établie entre syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) et lymphome non-hodgkinien (LNH) constitue l’exemple le plus évident des rapports qui unissent auto-immunité et syndromes lymphoprolifératifs. Cet exemple est toutefois loin d’être unique et une grande variété de manifestations auto-immunes a été rapportée au cours des LNH. Ainsi, schématiquement, trois situations sont susceptibles d’impliquer conjointement spécialistes d’organe, internistes, et hématologues dans ce contexte. La première est l’apparition d’un syndrome lymphoprolifératif lors de l’évolution d’une maladie auto-immune, comme en témoigne l’augmentation de la prévalence des syndromes lymphoprolifératifs en cas d’affection dysimmunitaire chronique [1,2]. Cet aspect ne sera pas abordé dans la présente revue. La deuxième situation correspond à la survenue concomitante de manifestations auto-immunes et d’un LNH. Enfin, la troisième situation est la découverte de stigmates biologiques d’auto-immunité dans le cadre du bilan diagnostic ou après traitement d’un LNH. L’objet de cette revue est de décrire les principales manifestations cliniques et biologiques autoimmunes observées dans les lymphomes, leurs particularités en fonction des sous-types histologiques, et d’exposer les principales hypothèses physiopathologiques actuelles et leurs implications thérapeutiques.

1. Les organes cibles

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et peut parfois comporter un dépôt linéaire d’IgA [8]. Une vascularite lymphocytaire sans nécrose fibrinoïde, survenant souvent après le diagnostic de l’hémopathie et s’exprimant par un rash prurigineux maculopapuleux des membres est une manifestation relativement fréquente lors de l’évolution des lymphomes, en particulier de phénotype T, et des LLC [9] . Si dans la majorité des cas, la vascularite se limite à une atteinte cutanée, des cas de vascularites systémiques avec ANCA (micropolyangéite) associant aux manifestations cutanées un syndrome pneumorénal, d’évolution rapidement fatale, ont toutefois été rapportés [10]. La prévalence des ANCA dans les syndromes lymphoprolifératifs est cependant comparable à celle observée dans une population contrôle [11]. Une cryoglobulinémie de type I ou II peut s’exprimer au plan cutané par une urticaire, un purpura infiltré, des ulcères des membres inférieurs habituellement multiples, douloureux, petits et bien limités. L’histologie retrouve alors une vascularite dans 1/3 des cas [12]. D’autres vascularites telles la périartérite noueuse, les artérites à cellules géantes, le purpura de Schölein-Henoch et l’angéite granulomateuse du système nerveux central peuvent s’associer à un LNH. 1.1.3. Autres manifestations cutanées Un phénomène de Raynaud, un livedo reticularis ou une acrocyanose au froid peuvent témoigner de la présence d’agglutinines froides, plus rarement d’un cryofibrinogène [13–15]. Des cas d’œdème angioneurotique en rapport avec un déficit acquis en inhibiteur de la C1q-estérase par un autoanticorps neutralisant ont été rapportés au cours des lymphomes T et des lymphomes du MALT [16,17]. Les dermatoses neutrophiliques (syndrome de Sweet, pyoderma gangrenosum ou erythema elevatum diutinum) sont essentiellement rapportées dans un contexte de pathologie myéloïde ou de syndrome myélodysplasique et beaucoup plus rarement dans un contexte de lymphoprolifération [18–20].

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les dix cancers d’origine extrapulmonaire [25]. Une polyneuropathie à prédominance sensitive peut également traduire la présence d’une cryoglobulinémie mixte en rapport avec la lymphoprolifération [21]. Les polyradiculonévrites aiguës sont parfois révélatrices d’un lymphome de Hodgkin (LH), mais sont exceptionnelles en cas de LNH [26]. Plus fréquemment, des polyradiculonévrites subaiguës sont rapportées, parfois comme mode de découverte du lymphome [27]. Des syndromes myasthéniques associés à un LNH ou un LH sont également décrits [28]. Dans certains cas, le traitement du lymphome a permis la disparition des signes neuromusculaires et la normalisation des taux d’anticorps antirécepteur à l’acétylcholine, suggérant que le clone tumoral est bien à l’origine de la production des autoanticorps [29]. L’envahissement thymique est fréquemment rapporté dans ce contexte [30–32]. L’utilisation de l’interféron alpha pour le traitement de LNH indolents peut également être à l’origine d’une myasthénie [33]. Les atteintes centrales paranéoplasiques par production d’autoanticorps sont exceptionnelles dans les LNH et les rares syndromes cérébelleux rapportés sont le fait de LH associée à la production d’anticorps dirigés contre un récepteur du glutamate [34]. Un syndrome opsoclonus-myoclonus a pu précéder l’apparition d’un LNH T dans un cas, sans que l’on puisse mettre en évidence d’anticorps antineuronaux [35]. L’angéite primitive du système nerveux central est associée dans 5 à 22 % des cas à un LH ou plus rarement à un LNH. Les manifestations cliniques sont polymorphes en raison de l’atteinte multifocale : confusion, céphalées, crises convulsives, déficit moteur ou sensitif. L’IRM retrouve de multiples lésions ischémiques. L’histologie révèle une inflammation granulomateuse atteignant les vaisseaux intracérébraux et les petits vaisseaux leptoméningés [36]. 1.3. Manifestations hématologiques

1.2. Manifestations neurologiques Les gammapathies monoclonales, en particulier la macroglobulinémie de Waldenström ou les gammapathies de signification indéterminée sont une cause classique de polyneuropathie résultant le plus souvent d’une activité anti-MAG (Myelin-associated glycoprotein) de l’immunoglobuline [21]. Les LNH peuvent également être à l’origine de la production d’anticorps dirigés contre d’autres composants glycolipidiques ou glycoprotéiques associés à la myéline, tels que le ganglioside GM1 [22,23]. Cliniquement des signes de neuropathies multifocales sévères ou de polyneuropathie avec démyélinisation active, en l’absence de toute infiltration lymphomateuse des nerfs sont alors constatés [22]. Le syndrome de Denny-Brown ou neuropathie sensitive subaiguë paranéoplasique est presque exclusivement associé à l’existence d’un carcinome pulmonaire à petites cellules et son caractère paranéoplasique est quasi certain en présence d’anticorps anti-Hu [24]. Dans une série de 162 patients porteurs d’anticorps anti-Hu, un seul LNH était retrouvé parmi

1.3.1. Anémie hémolytique, érythroblastopénie Dans une étude rétrospective portant sur 83 cas d’anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI), Genty et al. identifiaient un LNH (généralement indolent), comme facteur étiologique dans 17 % des cas, fréquence comparable à celle des connectivites dans ce contexte [37]. Dans près de la moitié des cas l’AHAI précède le lymphome de plusieurs années (2 ans en moyenne). Les facteurs prédictifs identifiés, associés à la découverte d’un LNH ou son apparition ultérieure, sont l’âge avancé, la présence d’un composant monoclonal circulant (en particulier une IgM), l’existence d’une hypogammaglobulinémie ou des manifestations auto-immunes surajoutées [37,38]. Toutefois, à l’exception des lymphomes lymphocytiques et de la lymphadénopathie angioimmunoblastique, l’AHAI est une manifestation relativement rare, observée dans moins de 5 % des LNH pour les plus grandes séries [39]. Dans 70 % des cas il s’agit d’un anticorps chaud de type IgG, plus rarement d’un anticorps de type IgM [40]. Une maladie des agglutinines froides, en rap-

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Fig. 1. A. Patiente de 57 ans présentant une thrombopénie auto-immune à 16 Giga/L. Échec de la corticothérapie. B. Découverte à cette occasion de nodules pulmonaires multiples. Biopsie après perfusion d’immunoglobulines polyvalentes. Diagnostic d’un lymphome du MALT pulmonaire. Évolution favorable du taux de plaquettes après quatre injections de rituximab.

port avec une IgM anti-I ou plus souvent d’une autre spécificité, peut précéder l’apparition d’un lymphome indolent [41,42]. Exceptionnellement il peut s’agir d’une IgG biphasique responsable d’hémoglobinurie déclenchée par le froid [43]. Les AHAI sont plus fréquemment observées en cas de LNH de phénotype T, expliquant probablement le pronostic défavorable associé à cette manifestation dysimmunitaire [40]. Enfin des cas d’érythroblastopénie (définie par un taux de réticulocytes circulants < 10 000/mm3) associés à l’AHAI, ont été rapportés, et peuvent expliquer le caractère arégénératif de l’anémie hémolytique [44,45]. 1.3.2. Thrombopénie périphérique Bien que classique, une thrombopénie périphérique est une complication relativement rare des LNH, survenant seulement dans 0,2 % des cas dans une série de 515 LNH [46]. Un purpura thrombopénique auto-immun, peut être le mode de révélation et l’unique manifestation clinique d’un lymphome de localisation ganglionnaire ou extraganglionnaire, quel qu’en soit le type histologique [47,48]. Il peut également précéder de plusieurs années son apparition. Ce fait justifie, dans notre expérience, de réaliser systématiquement une immunofixation et un scanner thoracoabdominal en cas de thrombo-

pénie périphérique survenant après 60 ans ou en cas de corticorésistance (Fig. 1). Lorsque l’autoanticorps a pu être étudié, il a été montré qu’il s’agissait d’une IgM, produite par les cellules lymphomateuses et dirigée contre les glycoprotéines membranaires plaquettaires Ib ou IIb/IIIa [49–51]. Les autoanticorps peuvent également être à l’origine d’une thrombopathie à l’origine d’hémorragies en l’absence de thrombopénie profonde [49,52]. 1.3.3. Neutropénie auto-immune Si une neutropénie périphérique est une constatation relativement banale au cours des connectivites, tel que la polyarthrite rhumatoïde (syndrome de Felty), le SGS ou le lupus, elle est tout à fait exceptionnelle au cours des lymphomes. Par définition, elle est la conséquence d’une destruction des polynucléaires par des autoanticorps dirigés contre une cible antigénique spécifique (les anticorps anti-CD16 sont les plus fréquents) [53]. La présence d’une neutropénie en cas de syndrome lymphoprolifératif doit en fait évoquer en priorité la possibilité d’une leucémie à grands lymphocytes à grains (large granular lymphocyte, LGL). En effet, les leucémies à LGL, en rapport le plus souvent avec une lymphoprolifération de phénotype CD3+/CD8+ (T LGL), ou plus rarement

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CD3+/CD56+ (leucémie à LGL NK, forme clinique rare d’évolution beaucoup plus rapide) sont caractérisées par l’association d’une splénomégalie dans la moitié des cas, d’un excès de grands lymphocytes à grain dans le sang circulant, d’une neutropénie dans 80 % des cas, et de la présence de nombreuses manifestations dysimmunitaires cliniques et biologiques [54]. De façon anecdotique, une neutropénie associée à un LNH du MALT gastrique et à une infection à Helicobacter pylori a été rapporté, suggérant un lien possible entre une stimulation antigénique chronique et cette manifestation auto-immune [55]. Le cas particulier des neutropénies induites par le Rituximab sera abordé ultérieurement. 1.3.4. Anomalies acquises de l’hémostase Bien que les néoplasies soient généralement associées à un risque thrombotique, des anomalies de l’hémostase conduisant à des accidents hémorragiques secondaires à la production d’autoanticorps interagissant avec les facteurs de la coagulation sont fréquemment rapportés dans les lymphomes, qu’il y ait ou non un composant monoclonal circulant détectable. Les autoanticorps neutralisant le facteur VIII à l’origine d’un syndrome hémophilique acquis sont les plus fréquents. Ainsi, les hémopathies, incluant les lymphomes, la LLC, les leucémies ou les syndromes myélodysplasiques sont à l’origine de 40 % des syndromes hémophiliques paranéoplasiques [56]. Ils peuvent être parfois induits par le traitement tel que la fludarabine ou l’interféron alpha [57,58]. Des anticorps de type IgG interagissant avec la prothrombine conduisant à augmenter sa clairance [59], associé à un LNH de bas grade, ont également été décrits. 1.4. Manifestations ostéoarticulaires et musculaires Le spectre des manifestations ostéoarticulaires ou musculaires associées aux LNH est large mais leur fréquence exacte est indéterminée et pose la question d’un véritable lien de causalité ou d’une association fortuite [60,61]. Une sacroiliite, une monoarthrite ou une oligoarthrite peuvent constituer une manifestation dysimmunitaire initiale, mais doivent avant tout faire craindre une localisation spécifique au niveau synovial du lymphome [60,62,63]. Le syndrome RS3PE (pour Remitting seronegative symetrical synovitis with pitting oedema) est un syndrome dont l’existence en tant qu’entité clinique est discutée et susceptible de précéder l’apparition d’un LNH [64,65]. Il correspond à une polyarthrite oedémateuse du sujet âgé, séronégative, atteignant principalement les métacarpophalangiennes et les poignets. Des cas d’association entre LNH et maladie de Still ont été rapportés et posent un problème de diagnostic différentiel histopathologique particulièrement difficile avec une hyperplasie réactionnelle [66–68]. Les syndromes lymphoprolifératifs constituent la principale étiologie des fasciites à éosinophiles d’origine paranéoplasique. Celles-ci sont habituellement corticorésistantes et précèdent en moyenne d’un an le diagnostic de lymphome [69]. À partir des registres épidémiologiques et des registres nationaux des cancers de trois pays scandinaves, il a été mon-

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tré que les lymphomes sont la première cause avec les cancers du poumon de myosite paranéoplasique et la quatrième cause de dermatopolymyosite, avec un risque relatif autour de 3 [70]. Des manifestations de sclérodermie systémique ont également pu précéder de quelques mois l’apparition du lymphome [71,72]. Les vascularites systémiques sont rares dans les LNH. Elles concernent plus volontiers les LNH que le LH (LH) et touchent les artères de petits calibres (périartérite noueuse, micropolyangéite, purpura rhumatoïde notamment) [73]. Exceptionnellement, des signes de pseudopolyarthrite rhizomélique peuvent constituer une manifestation paranéoplasique d’un LNH [74,75]. 1.5. Manifestations rénales et cryoglobulinémies En cas de cryoglobulinémie de type I ou II, un syndrome lymphoprolifératif (principalement de type LNH) est retrouvé avec une fréquence variable, allant de 4 à 38 % dans les pays de forte endémie pour le virus de l’hépatite C (VHC) [76,77]. Elle est évoquée notamment en cas d’urticaire au froid, d’ulcération cutanée, de purpura vasculaire, de polyarthralgies, d’acrosyndrome, de polyneuropathie, d’HTA ou d’insuffisance rénale avec protéinurie. Dans une étude rétrospective portant sur 607 cryoglobulinémies, l’association LNHcryoglobulinémie était corrélée à l’existence d’une atteinte extraganglionnaire du lymphome, d’une infection par le VHC et une maladie auto-immune [77]. Les études des régions variables des gènes d’immunoglobulines codant pour le récepteur pour l’antigène du lymphocyte B ont montré qu’une cryoglobulinémie mixte (CM) et un LNH survenant dans le cadre d’une infection pour le VHC (avec ou sans CM) ont pour origine commune un clone B produisant une immunoglobuline avec une activité facteur rhumatoïde (FR), stimulé de façon chronique par le même antigène, telle que la protéine virale E2 [78]. Dans une étude portant sur 700 LNH ou LLC, une insuffisance rénale avec glomérulonéphrite à été documentée dans 5 % des cas [79]. L’atteinte glomérulaire la plus fréquente correspond à une glomérulonéphrite membranoproliférative secondaire à une cryoglobulinémie ou à des dépôts de l’immunoglobuline synthétisée par le clone lymphocytaire [72,80,81]. Des néphropathies à dépôts mésangiaux d’IgA dans le cadre d’un purpura rhumatoïde peuvent également être observées [82].

2. Fréquence des autoanticorps dans les LNH 2.1. Anticorps antinucléaires À l’exception d’une étude qui concernait les LNH de phénotype T de localisation cutanée [83], les études de prévalence des anticorps antinucléaires (AAN) dans les lymphomes sont concordantes et rapportent constamment une augmentation de ces autoanticorps par rapport aux populations contrôles [84–86]. Ainsi, dans une étude portant sur

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347 sérums obtenus au diagnostic, des AAN ont été détectés par immunofluorescence indirecte (IFI) sur cellules Hep2 (avec un seuil de positivité fixé au 1:160) dans 19 % des cas de LNH, comparativement à 5,6 % pour la population contrôle. Dans la majorité des cas il s’agit d’une fluoresence homogène (33 %) ou de type MAP/CMA (Mitotic Associated Protein, Components of the Mitotic Apparatus) (34 %). La prévalence est particulièrement élevée dans les lymphomes folliculaires (26 %), les lymphomes à cellules du manteau (24,5 %) et les lymphomes de phénotype T (22 %). Les conséquences et la signification de ces observations ne sont toutefois pas clairement connues puisque dans cette étude, rétrospective, un peu moins d’un tiers des patients avec AAN présentait des signes cliniques de dysimmunité et que le pronostic n’était pas modifié par la présence des AAN [84]. Une prévalence similaire est également observée par Timuragaoglu et al. sans qu’il soit associé de manifestations autoimmunes cliniques à la présence des autoanticorps [86]. Concernant la spécificité antigénique des AAN, pour Swissa et al., dans une série de 139 patients (comprenant 84 LH et 55 LNH), des anticorps anti-RNP ont été observés dans 21,7 %, des anticorps anti-Sm dans 20 %, des anticorps anti-ADN natifs dans 23,8 % [85]. L’utilisation de cellules en cycle tels que les cellules Hep2 pour la détection en IFI des AAN a permis de montrer la fréquence élevée d’autoanticorps dirigés contre les protéines de la mitose ou associées à la mitose en particulier en cas de LF et de lymphomes à cellules du manteau [84]. 2.2. Anticorps antiphospholipides La prévalence des anticorps antiphospholipides (aPL) dans les lymphomes est variable, allant de 12,5 à 40 %, selon les méthodes de détection utilisées, mais est plus élevée que dans la population générale [87]. Ainsi dans une étude allemande portant sur 90 sérums issus de patients atteints de LNH divers avec ou sans thrombose, des anticorps anticardiolipine (aCL) ou des anti-b2-glycoprotéine-I (anti-b2-GPI) étaient détectés par méthode Elisa dans 26,6 % des cas, plus fréquemment chez la femme et le sujet âgé, mais sans corrélation avec le stade ou le type histologique. L’association d’anticorps antib2-GPI et aCL était rare (3,3 %) [87]. Dans une étude italienne portant sur un nombre plus restreint de patients (22 LNH), la prévalence des anticorps aCL était de 40,9 % (1,7 % dans la population contrôle). Une concordance entre aCL et la présence d’anticoagulants circulants de type lupique était de 30 %. Dans cette étude, les autoanticorps disparaissent en cas de rémission et persistaient chez les nonrépondeurs [88]. Des données récentes israéliennes retrouvent une prévalence similaire d’anticorps aCL et anti-b2-GPI détectés par méthode ELISA dans une population de 87 LNH étudiés au diagnostic. Dans la majorité des cas il s’agissait d’IgM et d’IgA anti-b2-GPI (33/35 cas) [89]. Ces données sont à rapprocher des études de cohorte constatant l’augmentation du risque relatif de développer un LNH en cas de syndrome des antiphospholipides [90,91]. Toutefois, in vitro, il

a pu être montré que les cellules lymphomateuses pouvaient être à l’origine de la production d’IgM aCL, impliquant un rôle direct du lymphome dans la production des autoanticorps [92,93]. Malgré une prévalence élevée, les conséquences cliniques de ces autoanticorps sont probablement minimes. Ainsi avec un suivi moyen de 14 mois, Genvresse et al. n’ont observé aucune thrombose en cas de LNH avec anticorps aPL, y compris pour les patients avec anti-b2-GPI et aCL, alors que 13,3 % des thromboses observées dans la cohorte sont survenues chez les patients sans anticorps aPL [87]. Ces données soulignent que la compression vasculaire par les adénopathies reste le principal mécanisme de thrombose dans ce contexte. Des cas de thrombose artérielle, de nécrose médullaire, sont toutefois régulièrement rapportés et s’associent parfois à d’autres manifestations dysimmunitaires ou d’autres facteurs de risque favorisant l’expression clinique des anticorps [94–98]. Des données préliminaires semblent conférer aux anticorps aPL une valeur pronostique péjorative dans les LNH, mais il est toutefois improbable qu’elle soit la conséquence d’une surmortalité par thrombose [89]. 2.3. Autres autoanticorps Dans une série italienne de 80 patients, des anticorps antitransglutaminase ont été retrouvés dans 10 % des cas, fréquence significativement supérieure à celle observée dans la population contrôle (0,4 %) [99]. En revanche, il n’était pas constaté d’augmentation significative des anticorps antiendomysium. Aucun des patients positifs ne présentait de symptômes digestifs et il s’agissait majoritairement de LNH de phénotype T. A contrario, les témoins positifs étaient tous porteurs d’une maladie cœliaque symptomatique [99]. Une association à d’autres autoanticorps tels que les AAN ou les anticorps antimuscles lisses est habituelle dans ce contexte [100]. La présence d’autoanticorps polyspécifiques, capables de reconnaître plusieurs antigènes est observée dans 46,6 % des cas de LNH, principalement dirigés contre des déterminants antigéniques de l’actine, de la myosine et de la tropomyosine. Leur existence est corrélée à la présence d’une immunoglobuline monoclonale [101]. Sur cellules Hep2, des anticorps présentant une fluorescence cytoplasmique sont détectés dans 18,7 % des cas (contre 9 % dans la population contrôle), avec une spécificité antigénique variable, incluant des anticorps antimitochondrie M2, des anticorps anti-actine ou LKM [84]. Ces anticorps sont principalement observés dans les lymphomes des zones marginales et du MALT [84]. En cas de LNH avec AAN, des anticorps antithyroïdiens sont observés dans 10 % des cas [84]. Les lymphomes primitifs de la thyroïde sont d’histologie variable et des anticorps antithyroïdiens sont plus spécifiquement observés dans les LNH du MALT faisant suite à une thyroïdite d’Hashimoto [102]. La prévalence des ANCA est probablement faible mais n’a pas été évaluée dans de grandes séries [10]. Elle est de 3 %

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dans une population de 140 patients atteints d’affections lymphoïdes diverses incluant notamment myélome et LLC, comparable à celle observée dans la population hospitalisée [11]. Ajoutons que la présence des autoanticorps dirigés contre des antigènes tels que le CD20, exprimé à la surface des lymphocytes B matures normaux et tumoraux, a été récemment observée [103,104]. Leur fréquence et leur signification clinique restent à être déterminées.

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LGL après Rituximab dans un contexte d’allo- ou d’autogreffe a été également impliquée dans la survenue de neutropénie [120].

3. Manifestations dysimmunitaires et caractéristiques immunohistologiques des LNH 3.1. Les lymphomes de phénotype B

2.4. Cas particulier des autoanticorps après traitement La fludarabine et l’interféron alpha sont des médicaments communément utilisées en première ligne lors du traitement des lymphomes indolents et peuvent être à l’origine de manifestations dysimmunitaires [105–107]. Des dysthyroïdies avec des autoanticorps antithyroïdiens sont fréquents après traitement incluant une irradiation cervicale [108]. L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches périphériques (CSP) est devenue un traitement majeur en première ligne ou en rechute pour les LNH des patients de moins de 65 ans. Cette procédure thérapeutique est parfois suivie 30 à 40 jours après la réinjection des CSP de signes biologiques et/ou cliniques dysimmunitaires tel qu’une thrombopénie périphérique, un syndrome d’Evans, une thyroïdite, une polyarthrite séropositive ou une dysglobulinémie monoclonale [109– 113]. Les mécanismes à l’origine de la production d’autoanticorps ne sont pas clairement établis et pourraient impliquer l’expression d’autoantigènes altérés par le traitement ou les infections virales lors de la procédure d’intensification, des altérations thymiques post thérapeutiques (notamment en cas d’irradiation corporelle totale) modifiant les capacités de délétion clonale des lymphocytes T autoréactifs ou encore le déséquilibre du rapport CD4/CD8 et une dérégulation des lymphocytes T inhibant les clones T autoréactifs [114]. La fréquence de ce phénomène ne diffère pas de celle observée après allogreffe de moëlle même si, en cas d’autogreffe, la présence d’autoanticorps est en général transitoire et modérée, ne concernant que quelques organes cibles [115]. Après allogreffe, la présence de AAN et d’anticorps antimuscle lisse est corrélée avec la reconstitution lymphocytaire B CD5+ [116]. Les manifestations auto-immunes sont probablement influencées dans le contexte post-greffe par le terrain génétique et le système HLA prédisposant du receveur, tel que l’allèle DRB1 0405 ou l’allèle B27 pour les rhumatismes inflammatoires [111]. Des neutropénies ont été rapportés après traitement par l’anticorps monoclonal anti-CD20 (Rituximab). Ce sont généralement des neutropénies retardées survenant quelques mois après les injections avec une prévalence variable (0,02 à 13 %) [117]. Outre la lyse des polynucléaires induite par la fixation du Rituximab sur leur récepteurs Fcc, d’autres mécanismes sont probablement mis en jeu. Dans certains cas, des Ac antipolynucléaires ont pu être mis en évidence et la neutropénie traitée efficacement par ciclosporine [117–119]. L’apparition d’une population de lymphocytes cytotoxiques T de type

La prévalence des manifestations auto-immunes ne diffère pas significativement entre le LH, dont l’origine lymphocytaire B est maintenant établie, et les LNH [121]. Toutefois, les signes de dysimmunité semblent survenir plus souvent après le diagnostic ou le traitement en cas de LH [85,121], alors qu’elles précèdent généralement le diagnostic de LNH. Une prévalence féminine et une corrélation avec la présence d’une immunoglobuline monoclonale circulante est habituelle [122]. De façon générale, les manifestations cliniques ou biologiques dysimmunitaires sont plus fréquentes dans les lymphomes indolents (lymphomes folliculaires, lymphomes de la zone marginale, lymphomes lymphocytiques) que dans les lymphomes agressifs (lymphomes diffus à grandes cellules) [84]. Si des AAN sont détectés dans 26 % des cas de lymphomes folliculaires [84] et l’expression d’autoanticorps polyspécifiques est fréquente [123], la prévalence des manifestations cliniques auto-immunes dans ce type de lymphome est toutefois indéterminée. L’association entre dysimmunité et LNH de la zone marginale (LZM) est mieux documentée. La zone marginale est un compartiment lymphocytaire B distinct bien développé dans les organes lymphoïdes dans lesquelles un afflux d’antigènes est particulièrement abondant telles que la rate, les plaques de Peyer ou les amygdales. Ces zones marginales et celles des follicules secondaires associées aux muqueuses peuvent être à l’origine de lymphomes qui comprennent dans la classification OMS le LZM extranodale de type MALT, le LZM ganglionnaire et le LZM splénique (avec ou sans lymphocyte villeux). Ce groupe s’associe fréquemment à des manifestations autoimmunes [124,125], souvent inaugurales, tels qu’une anémie hémolytique, une thrombopénie périphérique ou des troubles acquis de la coagulation induits par des autoanticorps (20 % des cas de LZM spléniques). Leur présence pourrait être associée à un mauvais pronostic [124,126]. Dans les lymphomes du MALT gastrique, dont l’association étiopathogénique avec H. pylori est parfaitement établie, la fréquence d’autoanticorps, incluant AAN, anticorps anti-thyroidiens, anticorps anti-cellules pariétales de l’estomac, et anticorps antigènes nucléaires solubles est de 21,5 %, comparable à celle observée dans la population contrôle atteinte de gastrites à HP [127]. Des autoanticorps spécifiquement dirigés contre des antigènes exprimés par des cellules pariétales [122] et la protéine de choc thermique HSP60 ont été observés [128]. L’IgM associée aux lymphomes lymphoplasmocytaires (Maladie de Waldenström) conduit fréquemment à des mani-

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festations dysimmunitaires incluant une neuropathie sensitive ou motrice dans 14 % des cas, un phénomène de Raynaud dans 18 % des cas, généralement dans le cadre d’une cryoglobulinémie de type I ou d’agglutinines froides [129]. 3.2. Les lymphomes de phénotype T Dans les LNH de phénotype T, quel que soit le sous-type histologique, les manifestations dysimmunitaires sont fréquentes, polymorphes, souvent révélatrices et peuvent précéder de plusieurs mois le diagnostic [130]. Une mention particulière concerne les lymphomes T de type lymphadénopathie angio-immunoblastique (LAI) qui représentent, parmi les lymphomes T périphériques, une entité anatomoclinique relativement fréquente (environ 30 %). Ce lymphome, historiquement considéré comme une affection dysimmunitaire bénigne, est en fait le plus souvent de pronostic sombre et associe typiquement une polyadénopathie, une hépato-splénomégalie, une ascite ou des épanchements pleuraux, une altération de l’état général et une atteinte cutanée sous forme de rash maculo-papuleux [131](Fig. 2). Un test de Coombs direct est positif dans 40 % des cas et s’associe à une thrombopénie dans 20 % des cas. L’hypergammaglobulinémie polyclonale (comprenant rarement un composant monoclonal) est habituelle, mais varie au cours de l’évolution du lymphome. Les AAN, le facteur rhumatoïde, des agglutinines froides, une cryoglobulinémie ou encore des complexes immuns circulants sont souvent présents et témoignent de l’hyperréactivité lymphocytaire B [132]. La détection dans le sérum des patients des anticorps anti-muscles lisses dirigés contre la vimentine sont observés dans 75 % des cas [133]. Le lymphome hépatosplénique cd est une forme rare de lymphome T, de très mauvais pronostic atteignant préférentiellement l’adulte jeune [134]. Le tableau clinique comporte généralement une volumineuse hépatosplénomégalie, contrastant avec l’absence d’adénopathie. Les cytopénies autoimmunes peuvent être au premier plan [48,135] et un lien avec la maladie lupique, ou il existe une stimulation chronique des lymphocytes T dit cd, correspondant à une popula-

tion minoritaire des lymphocytes T ayant effectué leur maturation en dehors du thymus, est possible [134]. En cas de LNH anaplasique, des autoanticorps dirigés contre la protéine de fusion oncogénique NPM-ALK (nucleophosmine-anaplasic lymphoma kinase), résultant d’une translocation t (2; 5), spécifique de ce sous-type histologique, sont détectables dans le sérum des patients et pourraient expliquer le relatif bon pronostic de cette entité [104,136]. 4. Hypothèses physiopathologiques 4.1. Une prolifération issue de lymphocytes B CD5+ autoréactifs Les lymphocytes B CD5+ constituent 20 % de la totalité des cellules B circulantes et spléniques de l’adulte. Ces lymphocytes constituent les éléments du répertoire B autoréactif présent chez tout individu. Ils sont à l’origine d’autoanticorps naturels caractérisés par leur polyréactivté et par la reconnaissance avec une faible affinité d’épitopes publics [137]. Ce sont des autoanticorps qui reconnaissent les antigènes du soi mais sont non spécifiques du soi [138]. Il est postulé que du fait de la stimulation constante par les autoantigènes, ces lymphocytes puissent être fréquemment impliqués dans les processus d’oncogenèse des lymphocytes B. Ce modèle physiopathologique s’applique probablement aux lymphomes CD5+, pour lesquels la prévalence des manifestations auto-immunes semble effectivement importante, tels que les lymphomes à cellules du manteau ou les lymphomes lymphocytiques. Il est cependant probable que d’autres lymphomes, CD5 négatifs, tels que les lymphomes folliculaires, puissent, dans une proportion moindre produire des autoanticorps capables d’avoir une activité de type facteur rhumatoïde ou polyspécifique [123]. L’étude des régions hypervariables (CDR) des gènes d’immunoglobulines exprimés par les lymphomes du MALT a montré une homologie de 70 % avec des séquences nucléotidiques à l’origine d’autoanticorps incluant les anticorps anti-ADN natifs, les facteurs rhumatoïdes ou encore les autoanticorps associés à la thyroïdite d’Hashimoto [139]. Ces observations suggèrent que, pour au moins une part d’entre eux, les LNH du MALT puissent être issues de lymphocytes B autoréactifs [139]. Le gène des régions variable des chaînes lourdes d’immunoglobulines VH4-21 (VH4-34), codant pour un idiotype reconnaissant des antigène du soi et responsable d’hémolyse avec agglutinines froides est utilisé dans près de 15 % des cas de LNH, mais est rarement utilisé dans les proliférations CD5+ tels que les LLC [140,141]. Inversement, l’absence d’usage de gènes codant pour des autoanticorps tel que VH421 dans le myélome pourrait expliquer la rareté des manifestations auto-immunes dans cette affection [142]. 4.2. La production d’autoanticorps ne provient pas exclusivement des cellules lymphomateuses elles-mêmes

Fig. 2. Rash urticarien papulonodulaire au cours d’un lymphome de phénotype T de type lymphadénopathie angio-immunoblastique.

La détection chez un même patient de multiples autoanticorps reconnaissant des déterminants antigéniques distincts

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suggère que certains d’entre eux ne sont pas produits par les cellules tumorales elles-mêmes mais qu’elle résulte d’une levée de la tolérance immunologique dans le cadre de l’hémopathie [92,143]. De même, la présence d’autoanticorps dans les proliférations lymphocytaires de phénotype T plaide pour l’hypothèse d’une perte du contrôle des lymphocytes B autoréactifs par une dysrégulation T. Ajoutons que des manifestations auto-immunes avec autoanticorps peuvent être observées dans le LH alors que la cellule de Reed-Sternberg ne secrète pas d’immunoglobuline. 4.3. Rôle des antigènes viraux et de la stimulation antigénique chronique Le rôle d’une stimulation antigénique chronique lymphocytaire par des agents infectieux tels que H. pylori ou le VHC dans l’apparition d’un LNH est maintenant bien établi. Après avoir stimulé de façon chronique les lymphocytes, ces antigènes, par mimétisme moléculaire, pourraient alors conduire dans un second temps à l’apparition d’anticorps dirigés contre des autoantigènes [144]. Les lymphomes associés au VHC, sont principalement des LNH indolents de type LZM ou lymphome lymphoplasmocytaire [145]. Outre les cryoglobulinémies mixtes, Les manifestations dysimmunitaires y sont particulièrement fréquentes et pourraient résulter de l’usage fréquent du gène des chaînes lourdes d’immunoglobulines VH1-69, sélectionnés par la stimulation chronique du VHC et sa protéine E2, capable de se fixer sur le récepteur lymphocytaire CD81 [146,147]. Des cytokines telles que l’IL-6, impliquée dans la différenciation terminale du lymphocyte B vers le stade de plasmocyte, cellule excrétrice d’anticorps, pourraient également jouer un rôle important dans l’apparition des manifestations auto-immunes. Ainsi in vitro, il a été montré que les cellules de lymphome cultivées en présence d’IL-6 sont capables de se différencier et de produire les autoanticorps à l’origine des manifestations auto-immunes observées. Les cellules lymphomateuses pouvant être elles même à l’origine de la production d’IL-6, ce phénomène pourrait résulter d’un mécanisme autocrine [51,92]. 4.4. Anomalies de la voie apoptotique Fas/Fas ligand Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (SLAI) est une affection congénitale rare secondaire à un défaut du contrôle de l’apoptose des lymphocytes. Ce syndrome associe une polyadénopathie, une splénomégalie, et des manifestations auto-immmunes telles que des cytopénies, une uvéite, des rashs ou encore des arthrites. Ces symptômes sont constatés habituellement dans la période néonatale ou dans la petite enfance, puis deviendront moins marqués ou absents à l’âge adulte [148]. Les bases génétiques de ce syndrome rare ont récemment été élucidées et impliquent des mutations des molécules de la voie de signalisation apoptotique Fas (CD95)/Fas ligand (CD95 l). Des cas de LNH, d’histologie variable, survenant chez des patients ayant un SLAI ou leur

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collatéraux ont été rapportés, et s’associent également à la présence de nombreux autoanticorps [149,150]. Ainsi le risque de développer un LNH ou un LH serait multiplier par 14 et 50 respectivement en cas de mutations germinales de Fas [151]. De façon plus générale, des mutations de Fas sont observées dans 11 % des LNH, touchant particulièrement les lymphomes du MALT, et s’associent à une forte prévalence des manifestations auto-immunes [152]. Des modèles murins présentant la triade lymhoprolifération–auto-immunité– lymphome impliquant d’autres voies de signalisation et de contrôle de l’apoptose, tel que la voie de phosphorylation Akt ou les protéines de la famille BLyS permettront probablement de mieux appréhender l’interdépendance entre lymphome et dysimmunité [153]. 4.5. Signification biologique : immunité antitumorale ? La présence de AAN est corrélée à un meilleur pronostic dans les cancers à petites cellules du poumon et les cancers colorectaux [154,155]. Chez la souris des anticorps–antinucléosome sont capables de reconnaître les cellules de lymphomes T et d’induire une réponse antitumorale spécifique, éventuellement potentialisée par la chimiothérapie [156,157]. Ces données suggèrent que la production d’autoanticorps pourrait s’intégrer dans un mécanisme antitumoral naturel [158]. Toutefois, à ce jour, aucune étude n’a démontré que la présence d’autoanticorps dans les lymphomes en améliorait le pronostic. L’existence d’autoanticorps dirigés contre des antigènes spécifiques de la lymphoprolifération est une situation rare, mais qui pourrait cependant expliquer le relatif bon pronostic de certains LNH [104].

5. Considérations thérapeutiques–conclusion Les lymphomes, de part leur nature même, sont à l’origine de manifestations dysimmunitaires dont le spectre clinique et biologique est extrêmement large (Tableau 1). Si la lymphoprolifération et l’auto-immunité constituent les deux facettes d’un même processus, il est intéressant de noter que dans certaines situations, telles que les LNH de type LAI, le traitement immunosuppresseur peut parfois à lui seul permettre le contrôle de la prolifération lymphomateuse [159]. Dans les LNH de phénotype B, le rituximab est actuellement un élément thérapeutique essentiel. Cet anticorps agit spécifiquement au niveau des lymphocytes B matures exprimant le CD20 par activation de la voie de cytotoxicité dépendante du complément (CDC), de la cytotoxicité anticorps dépendant (ADCC) ou directement par activation des voies apoptotiques. Le rituximab a montré une efficacité certaine et des résultats encourageants, au prix d’une toxicité très limitée, dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, les neuropathies avec dysglobulinémie et également lors des cytopénies auto-immunes idiopathiques [160–163]. Il a déjà été utilisé avec succès dans le traitement des cryoglobulinémies mixtes, associées ou non à un LNH,

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Tableau 1 Principales manifestations cliniques dysimmunitaires observées dans les lymphomes. Ac : Anticorps Manifestations cliniques dysimmunitaires observées dans les lymphomes

Remarques

Manifestations cutanées Urticaire, rash Purpura vasculaire, ulcérations Phénomène de Raynaud, livedo reticularis, acrocyanose Oedème angioneurotique Pemphigus paranéoplasique

Fréquent dans les LNH de phénotype T Cryoglobulinémie de type I et II Associé à la présence d’agglutinines froides Ac anti C1q estérase Lésions cutanéomuqueuses polymorphes ; stomatite très fréquente

Manifestations neurologiques Polyneuropathie sensitive et motrice, neuropathie multifocale démyélinisante Syndrome de Guillain-Barré, polyradiculonévrite subaiguë Neuropathie sensitive paranéoplasique (syndrome de Denny-Brown) Rétinopathie auto-immune Syndrome cérébelleux Angéite primitive du système nerveux central Myasthénie

Ac anti-MAG et anti-GM1 classique dans la maladie de Hodgkin, rare dans les LNH Ac anti Hu Décrit seulement dans le lymphome de Hodgkin Ac anti-récepteur au glutamate Observée principalement dans le lymphome de Hodgkin Envahissement thymique fréquent ou après interferon

Manifestations hématologiques Anémie hémolytique auto-immune Maladie des agglutinines froides Thrombopénie auto-immune et syndrome d’Evans Neutropénie auto-immune Érythroblastopénie Anomalies acquises de l’hémostase : maladie de Willebrandt, déficit en facteur II, Ac anti-VIII Thrombose associée à la présence d’Ac antiphospholipides, thrombopathie acquise Manifestations rhumatologiques et musculaires Arthrites séronégatives, arthrites œdèmateuses, sacroiliite Maladie de Still Fasciite à éosinophiles (avec ou sans panniculite) Sclérodermie systémique ou localisée Myosites inflammatoires Pseudopolyarthrite rhizomélique Vascularites nécrosantes Manifestations rénales Cryoglobulinémies de type I et II Glomérulopathies Purpura rhumatoïde Manifestations secondaires au traitement Fludarabine, Interferon alpha, irradiation Auto et allogreffe de moëlle osseuse Rituximab Manifestations endocriniennes et digestives Dysthyroïdies Maladie cœliaque

en réduisant de façon significative après quatre injections hebdomadaires de 375 mg/m2 les manifestations cutanées (ulcère, purpura ou urticaire), les signes de neuropathie ou les arthralgies qui leur étaient associés, en présence ou en l’absence d’un LNH [164]. Ce traitement s’est avéré également parti-

Ac de type IgG dans 70 % des cas. Valeur pronostique péjorative dans les lymphomes de la zone marginale Efficacité du rituximab Ac anti-GP IIb/IIIa et Ib/IX Parfois associée à une anémie hémolytique

Diagnostic histopathologique difficile

Première cause des myosites associées à un cancer

Association avec le VHC (type II), efficacité du rituximab Principalement de type extramembraneuse

Multiples auto-Ac rapportés Anomalies souvent transitoires, multiples auto-Ac Anémie hémolytique, neutropénie avec auto-Ac

Ac antithyroïdiens associés aux LNH du MALT dans le cadre d’une thyroïdite Fréquence élévée des auto-Ac antitransglutaminase, sans manifestations cliniques

culièrement efficace en cas d’hémolyse avec agglutinines froides [165,166]. Un SGS s’est amélioré après rituximab administré dans le cadre du traitement d’un LNH de la zone marginale [167] alors que des rémissions complètes de LNH ont été obtenues après polychimiothérapie et autogreffe sans

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permettre pour autant un contrôle du SGS [168]. Le mode d’action du rituximab dans le contrôle des maladies autoimmunes n’est cependant pas clairement établi : les principales hypothèses impliquent une saturation des récepteurs Fc des cellules reticuloendothéliales par les cellules CD20+ opsonisées, une réduction du taux d’autoanticorps, une destruction des lymphocytes B présentateurs d’antigènes et producteurs de cytokines, ou encore une modification du répertoire B ou T (il existe une sous population de lymphocytes T CD20+). Ces résultats sont particulièrement encourageants mais doivent être nuancés par le fait que de nombreux patients avec manifestations auto-immunes sont résistants au Rituximab, et ce malgré l’obtention d’une lymphopénie B, suggérant que d’autres voies, telle que la dérégulation lymphocytaire T, sont impliquées dans les manifestations dysimmunitaires. D’autres anticorps, capables de bloquer l’interaction entre les lymphocytes CD4+ et les cellules présentatrices de l’antigène sont actuellement en développement clinique et ont déjà produit des résultats encourageants dans les thrombopénies auto-immunes avec autoanticorps anti- GPIIb/IIIa [169]. Les progrès de l’immunothérapie permettront sans doute dans un proche avenir une meilleure prise en charge des manifestations dysimmunitaires des syndromes lymphoprolifératifs.

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Glossaire

Des principales abréviations utilisées AAN aCL AHAI aPL CM CSP IFI LAI LGL LLC LNH LH LZM MALT SGS SLAI VHC

anticorps antinucléaires anticardiolipine anémie hémolytique auto-immune antiphospholipides cryoglobulinémie mixte cellules souches périphériques immunofluorescence indirecte lymphadénopathie angio-immunoblastique Large Granular Lymphocyte leucémie lymphoïde chronique lymphome non hodgkinien lymphome de Hodgkin lymphome de la zone marginale Mucosa Associated Lymphoid tissue syndrome de Gougerot-Sjögren syndrome lymphoprolifératif auto-immun virus de l’hépatite C