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Papel de la oxitocina en la regulación de la agresión
G Model PSIQ-207; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Psiq Biol. 2016;xxx(xx):xxx–xxx
Psiquiatría Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisión
Papel de la oxitocina en la regulación de la agresión Mercedes Martín-López ∗ , Tania M. Valle y José Francisco Navarro Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universidad de Málaga, Málaga, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 20 de octubre de 2016 Aceptado el 31 de octubre de 2016 On-line el xxx
La oxitocina (Oxt) es un neuropéptido especialmente relevante por su implicación en las conductas sociales y de afiliación, incluyendo la regulación de la conducta agresiva. En este artículo presentamos una revisión actualizada que examina la relación entre la Oxt y la agresión en modelos animales. La recopilación de artículos se realizó a través de una búsqueda combinada en las bases de datos Web of Knowledge, Scopus y Pubmed (1990-septiembre 2016). Los resultados de estos estudios incluyen evidencias que proceden de la administración de Oxt intranasal, intracerebral, intracerebroventricular, o sus antagonistas, de estudios de lesión, microdiálisis, así como de trabajos con animales modificados genéticamente. En conjunto, los resultados indican que tanto en roedores machos como en hembras la Oxt modula la agresión, aunque no siempre lo hace en el mismo sentido. Se concluye que en la agresión ofensiva la Oxt ejerce generalmente un papel inhibitorio sobre la agresión, mientras que en la agresión maternal se ha observado tanto un papel facilitador como inhibidor, dependiendo de diferentes factores. Se sugiere la necesidad de analizar las variables contextuales e individuales que podrían estar modulando la acción de la Oxt sobre la agresión.
Palabras clave: Conducta agresiva Oxitocina Agresión anormal Modelos animales
˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa © 2016 Elsevier Espana, ´ Biologica. Todos los derechos reservados.
Role of oxytocin in the regulation of aggression a b s t r a c t Keywords: Aggressive behaviour Oxytocin Abnormal aggression Animal models
Oxytocin (Oxt) is a neuropeptide particularly relevant for its involvement in social and affiliation behaviours, including the regulation of aggressive behaviours. An updated review is presented, examining the relationships between oxytocin and aggression in animal models. The articles for review were gathered using a combined search on Web of Knowledge, Scopus, and PubMed databases (from 1990 to September 2016). The results of these studies include evidence derived from intranasal, intraventricular and intracerebro-ventricular Oxt administration, or from antagonist drugs, lesion studies, microdialysis, as well as works with genetically modified animals. Overall, the results indicate that Oxt modulates aggression both in male and female rodents, although it does not always act in the same direction. It is concluded that Oxt generally exerts an inhibitory role in offensive aggression, whereas in maternal aggression both a facilitating as well as an inhibitor role has been observed, depending on different factors. It is suggested that there is a need to analyse the contextual and individual variables that might be modulating the Oxt action in aggression. ˜ S.L.U. and Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de © 2016 Elsevier Espana, ´ Psiquiatr´ıa Biologica. All rights reserved.
Introducción
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Martín-López).
La agresión constituye uno de los problemas más importantes a los que se enfrenta nuestra sociedad debido a su gran prevalencia, impacto negativo sobre la salud y altos costes sociales y económicos que supone. La Organización Mundial de la Salud (OMS, 2002) define la agresión de la siguiente forma:
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2016.11.003 ˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ ´ 1134-5934/© 2016 Elsevier Espana, de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa Biologica. Todos los derechos reservados.
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ARTICLE IN PRESS M. Martín-López et al. / Psiq Biol. 2016;xxx(xx):xxx–xxx
2 Tabla 1 Características del neuropéptido oxitocina (Oxt) Oxitocina
Neuropéptido de 9 aminoácidos
Síntesis
Principalmente en: Núcleo supraóptico (SON) y núcleo paraventricular (PVN) Neuronas magnocelulares (SON): neurohipófisis (efectos periféricos) Neuronas parvocelulares (PVN): amígdala, hipotálamo, núcleo accumbens También en: ˜ grupos neuronales a lo largo del telencéfalo Pequenos basal, hipotálamo, tálamo y tronco del encéfalo Solo un receptor metabotrópico (Oxtr)a Distribución: núcleo olfatorio anterior, tubérculo olfatorio, septum lateral (LS), núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), núcleo hipotalámico ventromedial, PVN, amígdala central (CeA), amígdala medial (MeA), núcleo acumbens y cuerpo estriado Control de la eyección de leche de la glándula mamaria y de la contracción uterina durante el parto También se la ha relacionado con conductas sociales y de afiliación
Liberación
Receptor
Función
a
La Oxt también se une al receptor de vasopresina y esta a su vez a los Oxtr.
«Uso intencional de la fuerza física o el poder, tanto si es real como una amenaza, contra uno mismo, otro individuo o contra un grupo o comunidad, que resulta o tiene una alta probabilidad ˜ psicológico, alteraciones en el de acabar en lesiones, muerte, dano desarrollo o privación». Cuando la conducta agresiva es extrema, desproporcionada, o fuera de contexto se denomina violencia en el caso de la investigación con humanos y agresión anormal, extrema, patológica o desviada en investigación animal1-4 . Es en esta línea en la que más ˜ estudios se están realizando en los últimos anos. Nos encontramos por tanto ante un fenómeno biopsicosocial de alta incidencia, del que resulta crucial conocer sus bases neurobiológicas para poder comprender cómo se produce a nivel neuroquímico, qué circuitos cerebrales están implicados y qué alteraciones genéticas existen para poder investigar nuevas formas de identificarla, prevenirla o, en su defecto, tratarla de forma apropiada. En este sentido, numerosos trabajos han examinado el rol que juega la oxitocina (Oxt) en diversas conductas prosociales tales como empatía, confianza, generosidad, altruismo, cooperación o afiliación sexual, recibiendo especial atención la cognición social y conducta maternal5,6 , habiéndose sugerido un déficit en el funcionamiento del sistema oxitocinérgico en algunos trastornos neuropsiquiátricos que cursan con impulsividad y agresión excesiva7,8 . De hecho, el único receptor de oxitocina (Oxtr) identificado hasta la fecha está presente en estructuras implicadas en la modulación de la agresión9-11 (tabla 1). El interés por la Oxt se ha incrementado recientemente debido a la posibilidad de administrarse por vía intranasal, lo que posibilita obtener resultados rápidos y específicos12,13 abriendo nuevas perspectivas terapéuticas para el tratamiento clínico de algunos trastornos clínicos, tales como el autismo14 . El objetivo principal de este trabajo es presentar las evidencias disponibles que relacionan la Oxt con la conducta agresiva. Para ello hemos realizado una amplia revisión de los estudios de investigación animal que, de forma directa y con instrumentos y modelos adecuados para su evaluación, examinan la relación Oxt-agresión. Método Para la realización del presente trabajo se revisaron los estudios publicados en el periodo comprendido entre 1990 y septiembre de 2016, en las bases de datos de Web of Knowledge, Scopus y Pubmed. Los términos empleados para la estrategia de búsqueda
fueron: «oxytocin», «aggression», «aggressive behavior» y «agonistic behavior», que fueron aplicados al título, resumen y palabras clave. La búsqueda se completó con la revisión manual de las referencias de artículos, con objeto de identificar algún trabajo pertinente para esta revisión. Como criterios de inclusión consideramos aquellos artículos empíricos publicados en inglés o castellano, en investigación animal con roedores que emplearan modelos animales específicos de agresión, en los que se administrara Oxt, se evaluase la asociación de agresión con el genotipo para la Oxt o se investigara la relación de la agresión con diversos parámetros psicobiológicos. Por el contrario, se excluyeron aquellos trabajos en los que no se usaban modelos animales específicos de agresión, o los que estudiaban la interacción de distintos compuestos con la Oxt puesto que queremos analizar la acción directa de este neuropéptido.
Resultados Las investigaciones revisadas fueron clasificadas en 2 grandes grupos: los trabajos centrados en el estudio de la agresión en roedores machos (13) y en roedores hembras (14).
Estudios de agresión en animales machos La investigación llevada a cabo en animales machos de laboratorio muestra claramente la existencia de una relación inversa entre la actividad del sistema oxitocinérgico y la agresión (tabla 2). En los estudios en los que se ha realizado tanto una administración i.c.v.15,16 , intracerebral en la amígdala central (CeA)17 , como intranasal aguda y/o crónica12,13 , se ha observado una reducción en las conductas agresivas de estos animales, con un aumento de conductas prosociales. La activación de la CeA está relacionada con la conducta agresiva18 y la acción de la Oxt en esta estructura produce efectos ansiolíticos19 . Se ha propuesto que la capacidad de modular al mismo tiempo la conducta agresiva y las conductas prosociales en direcciones opuestas podría proceder de la capacidad de la Oxt para suprimir o aumentar la activación neuronal en respuesta a estímulos sociales (negativos o positivos)17 . Por otra parte, también existen evidencias de una relación entre el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN), la Oxt y la agresión en ratas machos, puesto que se ha observado una reducción de la transcripción de Oxt en el PVN, especialmente en los animales que muestran agresión excesiva/anormal, al ser comparados con los que exhiben agresión normal en niveles medio-alto o bajo20 , lo que apoya la idea de que alteraciones en las propiedades funcionales y estructurales de los circuitos oxitocinérgicos cerebrales pueden dar lugar a diferencias en la agresividad21 . En relación con los estudios con animales modificados genéticamente, en todas las investigaciones revisadas, salvo en el trabajo de De Vries et al.22 , se ha constatado que la anulación completa de la expresión del gen de Oxt (Oxt−/− ) y la del gen del receptor de Oxt (Oxtr−/− ) genera sistemáticamente animales más agresivos que aquellos que al menos expresan parcialmente el gen (Oxt+/− , Oxtr+/− ) y que los animales salvajes (WT)23-26 . Además, los animales OxtrFB/FB, cuya anulación del gen del receptor de Oxt en el prosencéfalo se produce entre los días 21-28 del nacimiento, exhiben niveles de agresión similares a los animales WT23 , subrayando la importancia de la exposición embrionaria a la Oxt. Por otra parte, los animales Oxtr−/− no parecen discriminar de forma adecuada a los miembros de su propia cepa, a los que atacan mucho más que a los animales Oxtr+/− y a los WT, sugiriéndose que la Oxt podría ejercer su función contribuyendo al cuidado y a la defensa intragrupo, reduciendo la agresión hacia los miembros de la propia cepa27 .
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Tabla 2 Estudios de agresión en animales machos (ordenados por tipo de procedimiento experimental) Autores
Especie
Forma de agresión
Procedimiento
Resultados
Calcagnoli et al., 201512
Ratas salvajes Groningen
Test R-I
Karpova et al., 201613
Ratones
Reducción de la agresión tras la administración aguda y crónica Aumento de conducta social La Oxt reduce la agresión
Calcagnoli et al., 201315
Ratas salvajes Groninge
Test R-I y agresión inducida por aislamiento Test R-I
Administración intranasal aguda y crónica (7 días) de Oxt Administración intranasal aguda Administración i.c.v. de Oxt y pretratamiento Oxtr-A
Calcagnoli et al., 201416
Ratas salvajes Groningen
Test R-I
Administración i.c.v. crónica (7 días) de Oxt y Oxtr-A
Calcagnoli et al., 201517
Ratas salvajes Groningen
Test R-I
Microinyección de Oxt y/o Oxtr-A (L368.899) en CeA y DR
Calcagnoli et al., 201420
Ratas salvajes Groningen
Test R-I y tests de agresión anormal
De Vries et al., 199722
Ratones
Dhakar et al., 201223
Ratones
Test R-I Agresión en el área neutral Test R-I
Sala et al., 201124
Ratones
Test en área neutral
Sala et al., 201325
Ratones
Test en área neutral
Winslow et al., 200026
Ratones
Hattori et al., 201527
Ratones
Test R-I y agresión inducida por aislamiento Test R-I
Determinación de la expresión de ARNm de Oxt en PVN y SON Estudio de unión a Oxtr en CeA, LS y BNST Comparación de agresión entre ratones normales y mutantes Comparación Oxtr+/+ , Oxtr−/− y Oxtr FB/FB c-fos tras agresión Comparación Oxtr−/− con Oxtr+/+ Administración i.c.v. de Oxt y VPA Comparación Oxtr−/− , Oxtr+/− y Oxtr+/+ Comparación Oxt+/− con Oxt−/−
La Oxt reduce la agresión Dosis más altas son efectivas en ratas más agresivas Pretratamiento con Oxtr-A tendencia a aumentar agresión en ratas menos agresivas Tratamiento crónico de Oxt reduce la agresión y aumenta la exploración sobre todo en los animales más agresivos El efecto permanece 7 días después del tratamiento crónico Oxtr-A, aumenta conductas de amenaza La Oxt en CeA reduce la agresión y aumenta la conducta exploratoria El pretratamiento con Oxtr-A bloquea esos efectos, pero la administración exclusiva del Oxtr-A en CeA no tiene efecto Relación inversa entre la expresión de ARNm de Oxt en PVN y los niveles de agresión Los animales con conductas agresivas anormales muestran niveles de transcripción de Oxt reducidos en PVN y aumento en la capacidad de unión Oxtr en CeA y BNST Pocas diferencias en agresión entre ratones WT y Oxt+/− Reducción de la agresión, especialmente en el área neutral de los ratones Oxt−/− Oxtr−/− aumentan la agresión frente Oxtr+/+ Oxtr FB/FB igual agresión que Oxtr+/+ Aumento de c-fos en MeA en Oxtr−/− Oxtr−/− aumentan la agresión Administración i.c.v. de Oxt y VPA revierte efectos mediante receptor V1a
Pagani et al., 201528
Ratones
Test R-I
Compacion Oxtr−/− , Oxtr+/− y WT frente a intrusos de la misma o diferente cepa Comparación ratones Oxtr−/− en neuronas 5-HT del rafe y ratones normales
Oxtr−/− son los animales más agresivos Oxtr+/− y Oxtr+/+ no hay diferencias entre ellos Oxt−/− y Oxt+/− más agresión que WT Oxt−/− más agresivos que Oxt+/− Oxtr−/− atacan más a su propia cepa que WT y Oxtr+/− Implicación de Oxtr en el reconocimiento social de la propia cepa Reducción de la agresión en ratones que no expresan el Oxtr−/− en neuronas 5-HT
ARNm: ARN mensajero; BNST: núcleo del lecho de la estría terminal; CeA: amígdala central; DR: rafe dorsal; i.c.: intracerebral; i.c.v.: intracerebroventricular; LS: septum lateral; MeA: amígdala medial; Oxt: oxitocina; Oxtr: receptor de Oxt; Oxtr-A: antagonista del receptor de Oxt; Oxt+/− : heterocigótico para el gen de Oxt; Oxt−/− : homocigótico con anulación del gen de Oxt; Oxtr+/+ : homocigóticos que expresan ambos alelos para el gen del Oxtr; Oxtr−/− : animales homocigóticos con anulación del gen Oxtr; Oxtr+/− : heterocigóticos para el gen Oxtr; OxtrFB/FB: anulación gen Oxtr en prosencéfalo; PVN: núcleo paraventricular; SON: núcleo supraóptico; Test R-I: test residente-intruso; V1a: receptor V1a vasopresina; VPA: vasopresina; WT: tipo salvaje.
Recientemente, se han empleado animales Oxtr−/− cuya deleción se limita a las neuronas serotoninérgicas del rafe, mostrándose estos animales menos agresivos que los ratones WT28 . Estudios de agresión en animales hembras La mayoría de las investigaciones que se han centrado en examinar la agresión en hembras han empleado el modelo de ˜ se están agresión maternal29 ; sin embargo, en los últimos anos adaptando modelos tradicionales de agresión ofensiva empleados en machos, para poder evaluar la agresión en hembras sin los condicionantes de las características hormonales específicas del periodo de embarazo, parto y lactancia30 . El uso de estos modelos puede permitir obtener resultados que sean más fácilmente extrapolables a la agresión observada en mujeres (tabla 3). Los estudios que evalúan la agresión maternal y su relación con la Oxt muestran resultados controvertidos, puesto que se ha informado tanto de la existencia de una relación directa de los niveles de Oxt y la agresión, como de una relación inversa. La relación directa ha sido descrita tras registrar un aumento de la liberación de Oxt
en el PVN31,32 y en la CeA32 de ratas lactantes tras la exposición al test de agresión maternal. Además, se introduce como variable el estudio de la ansiedad, observando que las ratas con altos niveles innatos de ansiedad (HAB) muestran niveles más altos de Oxt y son más agresivas que las ratas con bajos niveles de ansiedad (LAB). Para estos autores, las ratas HAB exhiben más agresión maternal y también mejores cuidados a las crías que las LAB, pero para poder realizar esta defensa de sus crías necesitan reducir su ansiedad, y es ahí donde entra en juego el incremento de Oxt en el PVN y en la CeA, puesto que la Oxt ejerce una acción ansiolítica que sería necesaria para la correcta defensa de las crías32 . En el septum lateral (LS) también se han constatado incrementos de unión de Oxt a su receptor durante la primera semana de lactancia, en la que se evaluó la agresión maternal33 . Por otra parte, estudios realizados con ratones hembras Oxt−/− evidenciaron que estas eran menos agresivas que las Oxt+/− y las WT34 . Entre los trabajos que describen un papel inhibitorio de la Oxt sobre la agresión maternal encontramos estudios en los que la lesión del PVN (con ácido iboténico) o la inhibición de la síntesis de Oxt incrementan la agresión35 . Asimismo, las microinfusiones
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Tabla 3 Estudios de agresión en animales hembras (ordenados por forma de agresión) Autores
Especie
Forma de agresión
Procedimiento
Resultados
Bosch et al., 200431
Ratas Wistar
Agresión maternal (intrusa virgen)
Aumento de la liberación de Oxt solo en PVN, en residentes lactantes e intrusas vírgenes Ningún cambio en CeA ni en mS
Bosch et al., 200532
Ratas Wistar HAB LAB
Agresión maternal (intrusa virgen)
Caughey et al., 201133
Ratas Sprague-Dawley
Agresión maternal (intrusa virgen)
Ratón
Agresión maternal
Giovenardi et al., 1998
Ratas Wistar
Agresión maternal (intruso macho)
Consiglio et al., 200536
Ratas Wistar
Agresión maternal (intruso macho)
Lubin et al., 200337
Ratas Sprague-Dawley
Agresión maternal (intruso macho)
Sabihi et al., 201438
Ratas Sprague-Dawley Ratas Sprague-Dawley
Agresión maternal (intrusa hembra) Agresión maternal
De Jong et al., 201430
Ratas Wistar (NAB, HAB, LAB)
Harmon et al., 200240
Hamsters
Witt et al., 199042
Ratones de campo
Agresión entre hembras vírgenes (Test de intruso para hembras) Agresión entre hembras (Test R-I, intrusa hembra no agresiva) Agresión entre hembras y machos
Microdiálisis, i.c. y radioinmunoensayo Medida de la liberación de Oxt en PVN, mS y CeA, antes, durante y después del test (PPD3) Medida de niveles de Oxt y administración i.c. de Oxtr-A en ratas HAB y LAB (PPD 3) Medida de la expresión de unión de Oxt a su receptor en BNST, PVN y LS Comparación entre ratones Oxt−/− y WT Reducción de Oxt por lesión PVN (ácido iboténico) o por inhibición de su síntesis Administración de Oxt en CeA y BNST (PPD 5, 6 o 7) Administración de Oxtr-A en CeA PPD 6 Infusión de Oxtr-A en PL región de mPFC Medida de la expresión de Oxt y Oxtr en LS, BNST, MeA, CeA, SON, MPOA, PAG y PVN En ratas primerizas o multípara Administración i.c.v. de Oxt y medida de la inmunorreactividad de Oxt en PVN y HAA Administración de Oxt, Oxtr-A en área preóptica medial del hipotálamo
Razzoli et al., 200343
Gerbiles de Mongolia
Agresión entre hembras y machos
Da Veiga et al., 201144
Ratas Wistar
Agresión maternal (intruso macho) Instigación social
Young et al., 199834 35
Nephew et al., 200939
Hembras ovariectomizadas tratadas con benzoato de estradiol e infusiones de Oxt Hembras ovariectomizadas o intactas tratadas con Oxt y benzoato de estradiol Medida de los niveles plamáticos de Oxt PPD 5
Correlación directa entre agresión ofensiva y liberación de Oxt en PVN y CeA HAB más agresiva que LAB y niveles más altos de Oxt Oxtr-A reduce agresión en HAB Agresión maternal y aumento de la expresión Oxtr en BNST y PVN el día anterior al parto Aumento en LS la primera semana de lactancia Ratones Oxt−/− son menos agresivos Aumento de la agresión maternal en PPD 5 No efecto sobre agresión en PPD 18
Administración de Oxt en CeA y BNST reduce la agresión maternal, pero no altera la conducta maternal de cuidado Oxtr-A aumenta la agresión
El bloqueo del Oxtr en mPFC aumentó la agresión maternal y redujo la conducta maternal Las ratas multíparas eran más agresivas que las primíparas, y mostraban niveles más bajos de expresión de Oxt y Oxtr en el PVN (PPD 5). No hubo diferencias entre ellas en PPD 15
Administración de Oxt reduce la agresión. Hembras más agresivas muestran aumentos de la inmunorreactividad en HAA y reducción en PVN Oxt reduce la duración de la agresión inmediata al test (no después de 30 min). Oxtr-A aumenta la duración de la agresión. Efecto dosis-dependiente después de 30 min
Administración de Oxt + benzoato de estradiol reduce la agresión hacia los machos
Oxt + benzoato de estradiol reduce la agresión
Reducción de niveles plasmáticos de Oxt en ratas sometidas a test de agresión maternal
BNST: núcleo del lecho de la estría terminal; CeA: amígdala central; i.c.v.: intracerebroventricular; HAA: área de ataque hipotalámica; HAB: crianza selectiva con alta ansiedad; i.c.: intracerebral; MeA: amígdala medial; mPFC: corteza prefrontal medial; MPOA: área preóptica medial; PAG: sustancia gris periacueductal; PL: prelímbica; PVN: núcleo paraventricular del hipotálamo; LS: septum lateral; LAB: crianza selectiva con baja ansiedad; mS: septum medio-lateral; NAB: crianza no selectiva para conducta de ansiedad; Oxt: oxitocina; Oxtr: receptor de oxitocina. PPD: día posparto; SON: núcleo supraóptico.
de Oxt en la CeA y en el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) reducen significativamente las conductas agresivas maternales hacia un intruso macho36 , mientras que la administración de antagonistas de los receptores de Oxt (Oxtr-A) aumenta la agresión37 . En este mismo sentido, Sabihi et al.38 observan un ˜ aumento de la agresión acompanada de una disminución de la conducta maternal tras la administración de un Oxtr-A en la región prelímbica. Probablemente se deba a que sean conductas de distinta naturaleza (el cuidado maternal se da entre madre-cría y la agresión maternal, contra algún intruso) e impliquen distintos circuitos neurales. Por otra parte, se ha constatado que las ratas multíparas muestran más agresión y menores niveles de Oxt en el PVN que las primíparas, pero este efecto está claramente bajo influencia
hormonal puesto que depende del día posparto en el que se realice la prueba39 . No obstante, no todas las investigaciones realizadas en hembras se han centrado en la agresión maternal. Recientemente, De Jong et al.30 utilizaron el modelo residente-intruso adaptado para hembras llamado female intruder test (FIT). En este modelo, la administración i.c.v. de Oxt a ratas vírgenes jóvenes y a ratas adultas con distinto nivel de ansiedad permitió observar que en las adolescentes los niveles de ansiedad correlacionaban positivamente con los de agresión, perdiéndose esas diferencias entre los grupos de ratas adultas. Además, se apreció que las ratas WT adolescentes más agresivas presentaban mayor actividad neuronal en el área de ataque hipotalámico (HAA) y menor en el PVN (en neuronas oxitocinérgicas). Igualmente, se ha descrito una acción inhibitoria de
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Tabla 4 Resumen de los hallazgos más relevantes de la revisión Esta revisión analiza 13 artículos en roedores machos y 14 en hembras, en los que se ha estudiado la relación entre Oxt y agresión de forma directa y con modelos específicos de agresión En la mayoría de los estudios de agresión ofensiva evaluada en roedores machos y hembras se observa una relación inversa entre la Oxt y la agresión. Pero los estudios en agresión maternal presentan resultados controvertidos La administración de Oxt, tanto i.c.v., i.c. como intranasal (aguda y crónica) ˜ de reducción de la agresión y de aumentos en en machos se acompana conductas prosociales La exposición prenatal a Oxt parece esencial para un correcto desarrollo de circuitos oxitocinérgicos y de la agresión, puesto que los animales Oxt−/− y Oxtr−/− son más agresivos que los Oxt+/− y Oxtr+/− y que los WT; pero no hay diferencias entre los WT y los OxtrFB/FB Tanto en machos como en hembras se ha constatado que los animales más agresivos, o que muestran agresión patológica, presentan menor actividad oxitocinérgica en neuronas del PVN i.c.: intracerebral; i.c.v.: intracerebroventricular; Oxt: oxitocina; Oxtr: receptor de Oxt; Oxt+/− : heterocigótico para el gen de Oxt; Oxt−/− : homocigótico con anulación del gen de Oxt; Oxtr+/+ : homocigóticos que expresan ambos alelos para el gen del Oxtr; Oxtr−/− : homocigóticos con anulación del gen Oxtr; Oxtr+/− : heterocigóticos para el gen Oxtr; OxtrFB/FB: deleción gen Oxtr en prosencéfalo en día 21 posnatal; PVN: núcleo paraventricular; WT: animales tipo salvaje.
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Los estudios revisados sobre agresión maternal no muestran resultados concluyentes sobre la dirección de la relación entre la Oxt y la agresión. Hay que tener en cuenta que la agresión maternal forma parte de un complejo patrón de conducta maternal que implica la defensa de las crías y se encuentra bajo la influencia de cambios neuroendocrinos asociados al embarazo, parto y lactancia. Y es poco aún lo que conocemos sobre las posibles diferencias entre los circuitos neuronales de la agresión entre ratas vírgenes y lactantes. Además, la agresión maternal parece depender también de otros factores, entre los que se encuentran el nivel basal de ansiedad, el tipo de intruso al que es enfrentado, el día posnatal en el que se realiza la prueba, etc. A pesar de las evidencias encontradas sobre la relación entre Oxt y agresión, se hacen necesarios más trabajos en los que se evalúen los aspectos contextuales que pudieran estar modulando la acción de la Oxt sobre la agresión, así como las variables individuales entre las que se encuentran los niveles endógenos de ansiedad y agresión que puedan ser determinantes para obtener un efecto antiagresivo y prosocial de la Oxt. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
la Oxt, y proagresiva del Oxtr-A en hamsters40 . Estos resultados indican un importante efecto inhibitorio de la Oxt en la agresión ofensiva en hembras y una eficacia de la Oxt en sujetos con altos niveles de ansiedad, habiéndose corroborado este hecho también en mujeres41 . Este efecto no parece explicarse por la acción de la Oxt sobre neuronas serotoninérgicas del rafe, puesto que en animales Oxtr−/− , con mutación dirigida al gen del receptor de Oxt que se expresa solo en neuronas serotoninérgicas, no se observan diferencias conductuales respecto a las ratas WT28 , en contraste con los resultados hallados en machos. Otra evidencia de la acción inhibitoria sobre la agresión en hembras procede de estudios realizados con roedores monógamos, en los que la administración de Oxt también consigue reducir la agresión de las hembras ovariectomizadas y tratadas con benzoato de estradiol42,43 . Por último, la relación de la Oxt con la agresión en hembras se ha evaluado empleando una adaptación del modelo de instigación social, en el que se somete a las hembras a una situación de provocación-estrés previa a la prueba de agresión maternal44 . Los resultados mostraron que los niveles plasmáticos de Oxt se reducían en los animales que pasaron por el test de defensa maternal ˜ En este estudio, la instigación previa frente a un macho extrano. no produjo incrementos en la agresión evaluada (a diferencia de lo observado en otros trabajos45 ), lo que según los autores podría deberse a la gran variabilidad observada entre los sujetos evaluados en el mismo grupo. En tabla 4 se muestra un resumen de los principales hallazgos de esta revisión.
Conclusiones La mayoría de los trabajos revisados parecen mostrar que al estudiar la agresión ofensiva la relación observada entre la Oxt y la agresión coincide tanto en machos como en hembras, describiéndose un papel inhibitorio de la Oxt sobre la agresión. Resulta especialmente interesante el hecho de que los animales machos más agresivos y con formas patológicas de agresión muestren niveles más bajos de Oxt y que la acción antiagresiva de la Oxt sea más significativa en los animales más agresivos. Esta acción, unida al ˜ incremento de conductas prosociales de las que suele acompanarse la administración de Oxt, la convierte en un agente con potencial terapéutico para el tratamiento de la agresión en humanos.
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Psiquiatría Biológica
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Revisión
Papel de la oxitocina en la regulación de la agresión Mercedes Martín-López ∗ , Tania M. Valle y José Francisco Navarro Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universidad de Málaga, Málaga, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 20 de octubre de 2016 Aceptado el 31 de octubre de 2016 On-line el xxx
La oxitocina (Oxt) es un neuropéptido especialmente relevante por su implicación en las conductas sociales y de afiliación, incluyendo la regulación de la conducta agresiva. En este artículo presentamos una revisión actualizada que examina la relación entre la Oxt y la agresión en modelos animales. La recopilación de artículos se realizó a través de una búsqueda combinada en las bases de datos Web of Knowledge, Scopus y Pubmed (1990-septiembre 2016). Los resultados de estos estudios incluyen evidencias que proceden de la administración de Oxt intranasal, intracerebral, intracerebroventricular, o sus antagonistas, de estudios de lesión, microdiálisis, así como de trabajos con animales modificados genéticamente. En conjunto, los resultados indican que tanto en roedores machos como en hembras la Oxt modula la agresión, aunque no siempre lo hace en el mismo sentido. Se concluye que en la agresión ofensiva la Oxt ejerce generalmente un papel inhibitorio sobre la agresión, mientras que en la agresión maternal se ha observado tanto un papel facilitador como inhibidor, dependiendo de diferentes factores. Se sugiere la necesidad de analizar las variables contextuales e individuales que podrían estar modulando la acción de la Oxt sobre la agresión.
Palabras clave: Conducta agresiva Oxitocina Agresión anormal Modelos animales
˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa © 2016 Elsevier Espana, ´ Biologica. Todos los derechos reservados.
Role of oxytocin in the regulation of aggression a b s t r a c t Keywords: Aggressive behaviour Oxytocin Abnormal aggression Animal models
Oxytocin (Oxt) is a neuropeptide particularly relevant for its involvement in social and affiliation behaviours, including the regulation of aggressive behaviours. An updated review is presented, examining the relationships between oxytocin and aggression in animal models. The articles for review were gathered using a combined search on Web of Knowledge, Scopus, and PubMed databases (from 1990 to September 2016). The results of these studies include evidence derived from intranasal, intraventricular and intracerebro-ventricular Oxt administration, or from antagonist drugs, lesion studies, microdialysis, as well as works with genetically modified animals. Overall, the results indicate that Oxt modulates aggression both in male and female rodents, although it does not always act in the same direction. It is concluded that Oxt generally exerts an inhibitory role in offensive aggression, whereas in maternal aggression both a facilitating as well as an inhibitor role has been observed, depending on different factors. It is suggested that there is a need to analyse the contextual and individual variables that might be modulating the Oxt action in aggression. ˜ S.L.U. and Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de © 2016 Elsevier Espana, ´ Psiquiatr´ıa Biologica. All rights reserved.
Introducción
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Martín-López).
La agresión constituye uno de los problemas más importantes a los que se enfrenta nuestra sociedad debido a su gran prevalencia, impacto negativo sobre la salud y altos costes sociales y económicos que supone. La Organización Mundial de la Salud (OMS, 2002) define la agresión de la siguiente forma:
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2 Tabla 1 Características del neuropéptido oxitocina (Oxt) Oxitocina
Neuropéptido de 9 aminoácidos
Síntesis
Principalmente en: Núcleo supraóptico (SON) y núcleo paraventricular (PVN) Neuronas magnocelulares (SON): neurohipófisis (efectos periféricos) Neuronas parvocelulares (PVN): amígdala, hipotálamo, núcleo accumbens También en: ˜ grupos neuronales a lo largo del telencéfalo Pequenos basal, hipotálamo, tálamo y tronco del encéfalo Solo un receptor metabotrópico (Oxtr)a Distribución: núcleo olfatorio anterior, tubérculo olfatorio, septum lateral (LS), núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), núcleo hipotalámico ventromedial, PVN, amígdala central (CeA), amígdala medial (MeA), núcleo acumbens y cuerpo estriado Control de la eyección de leche de la glándula mamaria y de la contracción uterina durante el parto También se la ha relacionado con conductas sociales y de afiliación
Liberación
Receptor
Función
a
La Oxt también se une al receptor de vasopresina y esta a su vez a los Oxtr.
«Uso intencional de la fuerza física o el poder, tanto si es real como una amenaza, contra uno mismo, otro individuo o contra un grupo o comunidad, que resulta o tiene una alta probabilidad ˜ psicológico, alteraciones en el de acabar en lesiones, muerte, dano desarrollo o privación». Cuando la conducta agresiva es extrema, desproporcionada, o fuera de contexto se denomina violencia en el caso de la investigación con humanos y agresión anormal, extrema, patológica o desviada en investigación animal1-4 . Es en esta línea en la que más ˜ estudios se están realizando en los últimos anos. Nos encontramos por tanto ante un fenómeno biopsicosocial de alta incidencia, del que resulta crucial conocer sus bases neurobiológicas para poder comprender cómo se produce a nivel neuroquímico, qué circuitos cerebrales están implicados y qué alteraciones genéticas existen para poder investigar nuevas formas de identificarla, prevenirla o, en su defecto, tratarla de forma apropiada. En este sentido, numerosos trabajos han examinado el rol que juega la oxitocina (Oxt) en diversas conductas prosociales tales como empatía, confianza, generosidad, altruismo, cooperación o afiliación sexual, recibiendo especial atención la cognición social y conducta maternal5,6 , habiéndose sugerido un déficit en el funcionamiento del sistema oxitocinérgico en algunos trastornos neuropsiquiátricos que cursan con impulsividad y agresión excesiva7,8 . De hecho, el único receptor de oxitocina (Oxtr) identificado hasta la fecha está presente en estructuras implicadas en la modulación de la agresión9-11 (tabla 1). El interés por la Oxt se ha incrementado recientemente debido a la posibilidad de administrarse por vía intranasal, lo que posibilita obtener resultados rápidos y específicos12,13 abriendo nuevas perspectivas terapéuticas para el tratamiento clínico de algunos trastornos clínicos, tales como el autismo14 . El objetivo principal de este trabajo es presentar las evidencias disponibles que relacionan la Oxt con la conducta agresiva. Para ello hemos realizado una amplia revisión de los estudios de investigación animal que, de forma directa y con instrumentos y modelos adecuados para su evaluación, examinan la relación Oxt-agresión. Método Para la realización del presente trabajo se revisaron los estudios publicados en el periodo comprendido entre 1990 y septiembre de 2016, en las bases de datos de Web of Knowledge, Scopus y Pubmed. Los términos empleados para la estrategia de búsqueda
fueron: «oxytocin», «aggression», «aggressive behavior» y «agonistic behavior», que fueron aplicados al título, resumen y palabras clave. La búsqueda se completó con la revisión manual de las referencias de artículos, con objeto de identificar algún trabajo pertinente para esta revisión. Como criterios de inclusión consideramos aquellos artículos empíricos publicados en inglés o castellano, en investigación animal con roedores que emplearan modelos animales específicos de agresión, en los que se administrara Oxt, se evaluase la asociación de agresión con el genotipo para la Oxt o se investigara la relación de la agresión con diversos parámetros psicobiológicos. Por el contrario, se excluyeron aquellos trabajos en los que no se usaban modelos animales específicos de agresión, o los que estudiaban la interacción de distintos compuestos con la Oxt puesto que queremos analizar la acción directa de este neuropéptido.
Resultados Las investigaciones revisadas fueron clasificadas en 2 grandes grupos: los trabajos centrados en el estudio de la agresión en roedores machos (13) y en roedores hembras (14).
Estudios de agresión en animales machos La investigación llevada a cabo en animales machos de laboratorio muestra claramente la existencia de una relación inversa entre la actividad del sistema oxitocinérgico y la agresión (tabla 2). En los estudios en los que se ha realizado tanto una administración i.c.v.15,16 , intracerebral en la amígdala central (CeA)17 , como intranasal aguda y/o crónica12,13 , se ha observado una reducción en las conductas agresivas de estos animales, con un aumento de conductas prosociales. La activación de la CeA está relacionada con la conducta agresiva18 y la acción de la Oxt en esta estructura produce efectos ansiolíticos19 . Se ha propuesto que la capacidad de modular al mismo tiempo la conducta agresiva y las conductas prosociales en direcciones opuestas podría proceder de la capacidad de la Oxt para suprimir o aumentar la activación neuronal en respuesta a estímulos sociales (negativos o positivos)17 . Por otra parte, también existen evidencias de una relación entre el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN), la Oxt y la agresión en ratas machos, puesto que se ha observado una reducción de la transcripción de Oxt en el PVN, especialmente en los animales que muestran agresión excesiva/anormal, al ser comparados con los que exhiben agresión normal en niveles medio-alto o bajo20 , lo que apoya la idea de que alteraciones en las propiedades funcionales y estructurales de los circuitos oxitocinérgicos cerebrales pueden dar lugar a diferencias en la agresividad21 . En relación con los estudios con animales modificados genéticamente, en todas las investigaciones revisadas, salvo en el trabajo de De Vries et al.22 , se ha constatado que la anulación completa de la expresión del gen de Oxt (Oxt−/− ) y la del gen del receptor de Oxt (Oxtr−/− ) genera sistemáticamente animales más agresivos que aquellos que al menos expresan parcialmente el gen (Oxt+/− , Oxtr+/− ) y que los animales salvajes (WT)23-26 . Además, los animales OxtrFB/FB, cuya anulación del gen del receptor de Oxt en el prosencéfalo se produce entre los días 21-28 del nacimiento, exhiben niveles de agresión similares a los animales WT23 , subrayando la importancia de la exposición embrionaria a la Oxt. Por otra parte, los animales Oxtr−/− no parecen discriminar de forma adecuada a los miembros de su propia cepa, a los que atacan mucho más que a los animales Oxtr+/− y a los WT, sugiriéndose que la Oxt podría ejercer su función contribuyendo al cuidado y a la defensa intragrupo, reduciendo la agresión hacia los miembros de la propia cepa27 .
Cómo citar este artículo: Martín-López M, et al. Papel de la oxitocina en la regulación de la agresión. Psiq Biol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2016.11.003
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Tabla 2 Estudios de agresión en animales machos (ordenados por tipo de procedimiento experimental) Autores
Especie
Forma de agresión
Procedimiento
Resultados
Calcagnoli et al., 201512
Ratas salvajes Groningen
Test R-I
Karpova et al., 201613
Ratones
Reducción de la agresión tras la administración aguda y crónica Aumento de conducta social La Oxt reduce la agresión
Calcagnoli et al., 201315
Ratas salvajes Groninge
Test R-I y agresión inducida por aislamiento Test R-I
Administración intranasal aguda y crónica (7 días) de Oxt Administración intranasal aguda Administración i.c.v. de Oxt y pretratamiento Oxtr-A
Calcagnoli et al., 201416
Ratas salvajes Groningen
Test R-I
Administración i.c.v. crónica (7 días) de Oxt y Oxtr-A
Calcagnoli et al., 201517
Ratas salvajes Groningen
Test R-I
Microinyección de Oxt y/o Oxtr-A (L368.899) en CeA y DR
Calcagnoli et al., 201420
Ratas salvajes Groningen
Test R-I y tests de agresión anormal
De Vries et al., 199722
Ratones
Dhakar et al., 201223
Ratones
Test R-I Agresión en el área neutral Test R-I
Sala et al., 201124
Ratones
Test en área neutral
Sala et al., 201325
Ratones
Test en área neutral
Winslow et al., 200026
Ratones
Hattori et al., 201527
Ratones
Test R-I y agresión inducida por aislamiento Test R-I
Determinación de la expresión de ARNm de Oxt en PVN y SON Estudio de unión a Oxtr en CeA, LS y BNST Comparación de agresión entre ratones normales y mutantes Comparación Oxtr+/+ , Oxtr−/− y Oxtr FB/FB c-fos tras agresión Comparación Oxtr−/− con Oxtr+/+ Administración i.c.v. de Oxt y VPA Comparación Oxtr−/− , Oxtr+/− y Oxtr+/+ Comparación Oxt+/− con Oxt−/−
La Oxt reduce la agresión Dosis más altas son efectivas en ratas más agresivas Pretratamiento con Oxtr-A tendencia a aumentar agresión en ratas menos agresivas Tratamiento crónico de Oxt reduce la agresión y aumenta la exploración sobre todo en los animales más agresivos El efecto permanece 7 días después del tratamiento crónico Oxtr-A, aumenta conductas de amenaza La Oxt en CeA reduce la agresión y aumenta la conducta exploratoria El pretratamiento con Oxtr-A bloquea esos efectos, pero la administración exclusiva del Oxtr-A en CeA no tiene efecto Relación inversa entre la expresión de ARNm de Oxt en PVN y los niveles de agresión Los animales con conductas agresivas anormales muestran niveles de transcripción de Oxt reducidos en PVN y aumento en la capacidad de unión Oxtr en CeA y BNST Pocas diferencias en agresión entre ratones WT y Oxt+/− Reducción de la agresión, especialmente en el área neutral de los ratones Oxt−/− Oxtr−/− aumentan la agresión frente Oxtr+/+ Oxtr FB/FB igual agresión que Oxtr+/+ Aumento de c-fos en MeA en Oxtr−/− Oxtr−/− aumentan la agresión Administración i.c.v. de Oxt y VPA revierte efectos mediante receptor V1a
Pagani et al., 201528
Ratones
Test R-I
Compacion Oxtr−/− , Oxtr+/− y WT frente a intrusos de la misma o diferente cepa Comparación ratones Oxtr−/− en neuronas 5-HT del rafe y ratones normales
Oxtr−/− son los animales más agresivos Oxtr+/− y Oxtr+/+ no hay diferencias entre ellos Oxt−/− y Oxt+/− más agresión que WT Oxt−/− más agresivos que Oxt+/− Oxtr−/− atacan más a su propia cepa que WT y Oxtr+/− Implicación de Oxtr en el reconocimiento social de la propia cepa Reducción de la agresión en ratones que no expresan el Oxtr−/− en neuronas 5-HT
ARNm: ARN mensajero; BNST: núcleo del lecho de la estría terminal; CeA: amígdala central; DR: rafe dorsal; i.c.: intracerebral; i.c.v.: intracerebroventricular; LS: septum lateral; MeA: amígdala medial; Oxt: oxitocina; Oxtr: receptor de Oxt; Oxtr-A: antagonista del receptor de Oxt; Oxt+/− : heterocigótico para el gen de Oxt; Oxt−/− : homocigótico con anulación del gen de Oxt; Oxtr+/+ : homocigóticos que expresan ambos alelos para el gen del Oxtr; Oxtr−/− : animales homocigóticos con anulación del gen Oxtr; Oxtr+/− : heterocigóticos para el gen Oxtr; OxtrFB/FB: anulación gen Oxtr en prosencéfalo; PVN: núcleo paraventricular; SON: núcleo supraóptico; Test R-I: test residente-intruso; V1a: receptor V1a vasopresina; VPA: vasopresina; WT: tipo salvaje.
Recientemente, se han empleado animales Oxtr−/− cuya deleción se limita a las neuronas serotoninérgicas del rafe, mostrándose estos animales menos agresivos que los ratones WT28 . Estudios de agresión en animales hembras La mayoría de las investigaciones que se han centrado en examinar la agresión en hembras han empleado el modelo de ˜ se están agresión maternal29 ; sin embargo, en los últimos anos adaptando modelos tradicionales de agresión ofensiva empleados en machos, para poder evaluar la agresión en hembras sin los condicionantes de las características hormonales específicas del periodo de embarazo, parto y lactancia30 . El uso de estos modelos puede permitir obtener resultados que sean más fácilmente extrapolables a la agresión observada en mujeres (tabla 3). Los estudios que evalúan la agresión maternal y su relación con la Oxt muestran resultados controvertidos, puesto que se ha informado tanto de la existencia de una relación directa de los niveles de Oxt y la agresión, como de una relación inversa. La relación directa ha sido descrita tras registrar un aumento de la liberación de Oxt
en el PVN31,32 y en la CeA32 de ratas lactantes tras la exposición al test de agresión maternal. Además, se introduce como variable el estudio de la ansiedad, observando que las ratas con altos niveles innatos de ansiedad (HAB) muestran niveles más altos de Oxt y son más agresivas que las ratas con bajos niveles de ansiedad (LAB). Para estos autores, las ratas HAB exhiben más agresión maternal y también mejores cuidados a las crías que las LAB, pero para poder realizar esta defensa de sus crías necesitan reducir su ansiedad, y es ahí donde entra en juego el incremento de Oxt en el PVN y en la CeA, puesto que la Oxt ejerce una acción ansiolítica que sería necesaria para la correcta defensa de las crías32 . En el septum lateral (LS) también se han constatado incrementos de unión de Oxt a su receptor durante la primera semana de lactancia, en la que se evaluó la agresión maternal33 . Por otra parte, estudios realizados con ratones hembras Oxt−/− evidenciaron que estas eran menos agresivas que las Oxt+/− y las WT34 . Entre los trabajos que describen un papel inhibitorio de la Oxt sobre la agresión maternal encontramos estudios en los que la lesión del PVN (con ácido iboténico) o la inhibición de la síntesis de Oxt incrementan la agresión35 . Asimismo, las microinfusiones
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Tabla 3 Estudios de agresión en animales hembras (ordenados por forma de agresión) Autores
Especie
Forma de agresión
Procedimiento
Resultados
Bosch et al., 200431
Ratas Wistar
Agresión maternal (intrusa virgen)
Aumento de la liberación de Oxt solo en PVN, en residentes lactantes e intrusas vírgenes Ningún cambio en CeA ni en mS
Bosch et al., 200532
Ratas Wistar HAB LAB
Agresión maternal (intrusa virgen)
Caughey et al., 201133
Ratas Sprague-Dawley
Agresión maternal (intrusa virgen)
Ratón
Agresión maternal
Giovenardi et al., 1998
Ratas Wistar
Agresión maternal (intruso macho)
Consiglio et al., 200536
Ratas Wistar
Agresión maternal (intruso macho)
Lubin et al., 200337
Ratas Sprague-Dawley
Agresión maternal (intruso macho)
Sabihi et al., 201438
Ratas Sprague-Dawley Ratas Sprague-Dawley
Agresión maternal (intrusa hembra) Agresión maternal
De Jong et al., 201430
Ratas Wistar (NAB, HAB, LAB)
Harmon et al., 200240
Hamsters
Witt et al., 199042
Ratones de campo
Agresión entre hembras vírgenes (Test de intruso para hembras) Agresión entre hembras (Test R-I, intrusa hembra no agresiva) Agresión entre hembras y machos
Microdiálisis, i.c. y radioinmunoensayo Medida de la liberación de Oxt en PVN, mS y CeA, antes, durante y después del test (PPD3) Medida de niveles de Oxt y administración i.c. de Oxtr-A en ratas HAB y LAB (PPD 3) Medida de la expresión de unión de Oxt a su receptor en BNST, PVN y LS Comparación entre ratones Oxt−/− y WT Reducción de Oxt por lesión PVN (ácido iboténico) o por inhibición de su síntesis Administración de Oxt en CeA y BNST (PPD 5, 6 o 7) Administración de Oxtr-A en CeA PPD 6 Infusión de Oxtr-A en PL región de mPFC Medida de la expresión de Oxt y Oxtr en LS, BNST, MeA, CeA, SON, MPOA, PAG y PVN En ratas primerizas o multípara Administración i.c.v. de Oxt y medida de la inmunorreactividad de Oxt en PVN y HAA Administración de Oxt, Oxtr-A en área preóptica medial del hipotálamo
Razzoli et al., 200343
Gerbiles de Mongolia
Agresión entre hembras y machos
Da Veiga et al., 201144
Ratas Wistar
Agresión maternal (intruso macho) Instigación social
Young et al., 199834 35
Nephew et al., 200939
Hembras ovariectomizadas tratadas con benzoato de estradiol e infusiones de Oxt Hembras ovariectomizadas o intactas tratadas con Oxt y benzoato de estradiol Medida de los niveles plamáticos de Oxt PPD 5
Correlación directa entre agresión ofensiva y liberación de Oxt en PVN y CeA HAB más agresiva que LAB y niveles más altos de Oxt Oxtr-A reduce agresión en HAB Agresión maternal y aumento de la expresión Oxtr en BNST y PVN el día anterior al parto Aumento en LS la primera semana de lactancia Ratones Oxt−/− son menos agresivos Aumento de la agresión maternal en PPD 5 No efecto sobre agresión en PPD 18
Administración de Oxt en CeA y BNST reduce la agresión maternal, pero no altera la conducta maternal de cuidado Oxtr-A aumenta la agresión
El bloqueo del Oxtr en mPFC aumentó la agresión maternal y redujo la conducta maternal Las ratas multíparas eran más agresivas que las primíparas, y mostraban niveles más bajos de expresión de Oxt y Oxtr en el PVN (PPD 5). No hubo diferencias entre ellas en PPD 15
Administración de Oxt reduce la agresión. Hembras más agresivas muestran aumentos de la inmunorreactividad en HAA y reducción en PVN Oxt reduce la duración de la agresión inmediata al test (no después de 30 min). Oxtr-A aumenta la duración de la agresión. Efecto dosis-dependiente después de 30 min
Administración de Oxt + benzoato de estradiol reduce la agresión hacia los machos
Oxt + benzoato de estradiol reduce la agresión
Reducción de niveles plasmáticos de Oxt en ratas sometidas a test de agresión maternal
BNST: núcleo del lecho de la estría terminal; CeA: amígdala central; i.c.v.: intracerebroventricular; HAA: área de ataque hipotalámica; HAB: crianza selectiva con alta ansiedad; i.c.: intracerebral; MeA: amígdala medial; mPFC: corteza prefrontal medial; MPOA: área preóptica medial; PAG: sustancia gris periacueductal; PL: prelímbica; PVN: núcleo paraventricular del hipotálamo; LS: septum lateral; LAB: crianza selectiva con baja ansiedad; mS: septum medio-lateral; NAB: crianza no selectiva para conducta de ansiedad; Oxt: oxitocina; Oxtr: receptor de oxitocina. PPD: día posparto; SON: núcleo supraóptico.
de Oxt en la CeA y en el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) reducen significativamente las conductas agresivas maternales hacia un intruso macho36 , mientras que la administración de antagonistas de los receptores de Oxt (Oxtr-A) aumenta la agresión37 . En este mismo sentido, Sabihi et al.38 observan un ˜ aumento de la agresión acompanada de una disminución de la conducta maternal tras la administración de un Oxtr-A en la región prelímbica. Probablemente se deba a que sean conductas de distinta naturaleza (el cuidado maternal se da entre madre-cría y la agresión maternal, contra algún intruso) e impliquen distintos circuitos neurales. Por otra parte, se ha constatado que las ratas multíparas muestran más agresión y menores niveles de Oxt en el PVN que las primíparas, pero este efecto está claramente bajo influencia
hormonal puesto que depende del día posparto en el que se realice la prueba39 . No obstante, no todas las investigaciones realizadas en hembras se han centrado en la agresión maternal. Recientemente, De Jong et al.30 utilizaron el modelo residente-intruso adaptado para hembras llamado female intruder test (FIT). En este modelo, la administración i.c.v. de Oxt a ratas vírgenes jóvenes y a ratas adultas con distinto nivel de ansiedad permitió observar que en las adolescentes los niveles de ansiedad correlacionaban positivamente con los de agresión, perdiéndose esas diferencias entre los grupos de ratas adultas. Además, se apreció que las ratas WT adolescentes más agresivas presentaban mayor actividad neuronal en el área de ataque hipotalámico (HAA) y menor en el PVN (en neuronas oxitocinérgicas). Igualmente, se ha descrito una acción inhibitoria de
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Tabla 4 Resumen de los hallazgos más relevantes de la revisión Esta revisión analiza 13 artículos en roedores machos y 14 en hembras, en los que se ha estudiado la relación entre Oxt y agresión de forma directa y con modelos específicos de agresión En la mayoría de los estudios de agresión ofensiva evaluada en roedores machos y hembras se observa una relación inversa entre la Oxt y la agresión. Pero los estudios en agresión maternal presentan resultados controvertidos La administración de Oxt, tanto i.c.v., i.c. como intranasal (aguda y crónica) ˜ de reducción de la agresión y de aumentos en en machos se acompana conductas prosociales La exposición prenatal a Oxt parece esencial para un correcto desarrollo de circuitos oxitocinérgicos y de la agresión, puesto que los animales Oxt−/− y Oxtr−/− son más agresivos que los Oxt+/− y Oxtr+/− y que los WT; pero no hay diferencias entre los WT y los OxtrFB/FB Tanto en machos como en hembras se ha constatado que los animales más agresivos, o que muestran agresión patológica, presentan menor actividad oxitocinérgica en neuronas del PVN i.c.: intracerebral; i.c.v.: intracerebroventricular; Oxt: oxitocina; Oxtr: receptor de Oxt; Oxt+/− : heterocigótico para el gen de Oxt; Oxt−/− : homocigótico con anulación del gen de Oxt; Oxtr+/+ : homocigóticos que expresan ambos alelos para el gen del Oxtr; Oxtr−/− : homocigóticos con anulación del gen Oxtr; Oxtr+/− : heterocigóticos para el gen Oxtr; OxtrFB/FB: deleción gen Oxtr en prosencéfalo en día 21 posnatal; PVN: núcleo paraventricular; WT: animales tipo salvaje.
5
Los estudios revisados sobre agresión maternal no muestran resultados concluyentes sobre la dirección de la relación entre la Oxt y la agresión. Hay que tener en cuenta que la agresión maternal forma parte de un complejo patrón de conducta maternal que implica la defensa de las crías y se encuentra bajo la influencia de cambios neuroendocrinos asociados al embarazo, parto y lactancia. Y es poco aún lo que conocemos sobre las posibles diferencias entre los circuitos neuronales de la agresión entre ratas vírgenes y lactantes. Además, la agresión maternal parece depender también de otros factores, entre los que se encuentran el nivel basal de ansiedad, el tipo de intruso al que es enfrentado, el día posnatal en el que se realiza la prueba, etc. A pesar de las evidencias encontradas sobre la relación entre Oxt y agresión, se hacen necesarios más trabajos en los que se evalúen los aspectos contextuales que pudieran estar modulando la acción de la Oxt sobre la agresión, así como las variables individuales entre las que se encuentran los niveles endógenos de ansiedad y agresión que puedan ser determinantes para obtener un efecto antiagresivo y prosocial de la Oxt. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
la Oxt, y proagresiva del Oxtr-A en hamsters40 . Estos resultados indican un importante efecto inhibitorio de la Oxt en la agresión ofensiva en hembras y una eficacia de la Oxt en sujetos con altos niveles de ansiedad, habiéndose corroborado este hecho también en mujeres41 . Este efecto no parece explicarse por la acción de la Oxt sobre neuronas serotoninérgicas del rafe, puesto que en animales Oxtr−/− , con mutación dirigida al gen del receptor de Oxt que se expresa solo en neuronas serotoninérgicas, no se observan diferencias conductuales respecto a las ratas WT28 , en contraste con los resultados hallados en machos. Otra evidencia de la acción inhibitoria sobre la agresión en hembras procede de estudios realizados con roedores monógamos, en los que la administración de Oxt también consigue reducir la agresión de las hembras ovariectomizadas y tratadas con benzoato de estradiol42,43 . Por último, la relación de la Oxt con la agresión en hembras se ha evaluado empleando una adaptación del modelo de instigación social, en el que se somete a las hembras a una situación de provocación-estrés previa a la prueba de agresión maternal44 . Los resultados mostraron que los niveles plasmáticos de Oxt se reducían en los animales que pasaron por el test de defensa maternal ˜ En este estudio, la instigación previa frente a un macho extrano. no produjo incrementos en la agresión evaluada (a diferencia de lo observado en otros trabajos45 ), lo que según los autores podría deberse a la gran variabilidad observada entre los sujetos evaluados en el mismo grupo. En tabla 4 se muestra un resumen de los principales hallazgos de esta revisión.
Conclusiones La mayoría de los trabajos revisados parecen mostrar que al estudiar la agresión ofensiva la relación observada entre la Oxt y la agresión coincide tanto en machos como en hembras, describiéndose un papel inhibitorio de la Oxt sobre la agresión. Resulta especialmente interesante el hecho de que los animales machos más agresivos y con formas patológicas de agresión muestren niveles más bajos de Oxt y que la acción antiagresiva de la Oxt sea más significativa en los animales más agresivos. Esta acción, unida al ˜ incremento de conductas prosociales de las que suele acompanarse la administración de Oxt, la convierte en un agente con potencial terapéutico para el tratamiento de la agresión en humanos.
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