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Perfusion hyperthermique du foie isolé avec melphalan et bévacizumab
Journal de Chirurgie Viscérale (2013) 150, 63—69
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Perfusion hyperthermique du foie isolé avec melphalan et bévacizumab夽 Hyperthermic isolated liver perfusion with melphalan and bevacizumab
T. Voron a, F. Zinzindohoue a,∗, D. Journois b, C. Herve c, O. Ponzio d, N. Lucas e a
Service de chirurgie générale, digestive et oncologique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Service d’anesthésie-réanimation, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France c Laboratoire d’éthique médicale, UFR biomédicale, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France d Service de chirurgie cardiovasculaire, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France e Unité de recherche clinique—Inserm CIE4, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France Disponible sur Internet le 21 novembre 2012
MOTS CLÉS Perfusion hépatique isolée ; Carcinome hépatocellulaire ; Bévacizumab
Résumé Tandis que la chirurgie reste le traitement curatif de référence des tumeurs malignes du foie, il n’existe pas de stratégie efficace pour traiter les tumeurs diffuses non résécables mais limitées au foie et qui ne répondent pas à des secondes lignes de chimiothérapie. Nous rapportons ici le cas de deux patients traités pendant une heure selon la technique du foie isolé et perfusé par une combinaison de bévacizumb et de melphalan. Il s’agissait dans un cas de métastases hépatiques d’un glucagonome malin opéré et dans le second cas d’un carcinome hépatocellulaire récidivant. Nous avons choisi d’utiliser du bévacizumab en association avec du melphalan pour l’effet additionnel attendu des anticorps anti-VEGF dans ces tumeurs très vasculaires et pour la diffusion limité au seul foie tandis que le bévacizumab est classiquement contre-indiqué avec la chirurgie. Le protocole a obtenu l’accord du comité d’éthique. Les scanners injectés réalisés dans le suivi postopératoire ont montré une nécrose complète des lésions dès le deuxième jour postopératoire. Les patients ont eu des survies sans récidive de 27 et sept mois et des survies globales de 48 et 41 mois dans un cas des métastases hépatiques d’un glucagonome malin et dans un second cas de carcinome hépatocellulaire une transplantation hépatique additionnelle a été réalisée au huitième mois. Dans ces conditions d’utilisation très restrictives d’une diffusion limitée au foie, l’association du melphalan avec du bévacizumab a permis d’obtenir une réponse tumorale complète chez des patients ayant épuisé toutes les autres ressources thérapeutiques. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2012.10.018. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Journal of Visceral Surgery, en utilisant le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Zinzindohoue). 夽
1878-786X/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jchirv.2012.06.009
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T. Voron et al.
KEYWORDS Isolated liver perfusion; Hepatocellular carcinoma; Bevacizumab
Summary Whereas surgical resection is the only curative treatment for liver tumors, effective treatment for isolated unresectable lesions when there is tumor progression in spite of several lines of chemotherapy remains to be found. We report herein two cases of patients treated by a 1 hour Hyperthermic Isolated Liver Perfusion (HILP) with a combination of melphalan and bevacizumab leading to complete response. The first patient had liver metastases secondary to previously resected malignant glucagonoma and the second, recurrent hepatocellular carcinoma. We used bevacizumab in association with melphalan for HILP because of the additional effect of an anti-VEGF antibody in these highly vascularized tumors and its locally restricted delivery to the isolated hepatic vascular compartment despite of its classic contraindication in association with surgery. The protocol was approved by the Ethics Committee. Enhanced CT scans during follow-up showed complete tumor necrosis as early as the second postoperative day. Patients had 27 and 7 months disease free survival and 48 and 41 months overall survival after HILP, for neuroendocrine liver metastases and HILP plus liver transplantation for HCC respectively. Under very specific conditions, bevacizumab in HILP can provide excellent tumor response in otherwise hopeless clinical cases of liver tumors. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La résection chirurgicale reste le traitement de référence dans la prise en charge à visée curatrice des néoplasmes hépatiques tels les carcinomes hépatocellulaires (CHC), les cholangiocarcinomes ou des métastases hépatiques. Malheureusement, seulement 15 à 30 % des patients porteurs de CHC ou des métastases hépatiques sont candidats à la chirurgie, en raison de lésions étendues ou multifocales du foie, présence de métastases extrahépatiques ou une réserve fonctionnelle parenchymateuse limitée [1,2]. Pour les lésions qui ne se prêtent pas aux résections à visée curatrice en raison de leur taille et/ou de l’insuffisance de réserve fonctionnelle, la transplantation hépatique représente une alternative chirurgicale curatrice [3] à condition que les patients remplissent les critères de Milan (tumeur unique inférieure à 5 cm ou inférieure ou égale à trois nodules tumoraux, tous inférieurs à 3 cm). Pour les autres patients, les interventions locorégionales telles que la chimioembolisation trans-artérielle (CETA), les techniques de thermo- ou de chimio-ablation, ou des traitement hormonaux ou immunologiques peuvent être utilisés [4]. En ce qui concerne les métastases hépatiques, l’origine colorectale est la plus fréquente ; dans environ 30 % des cas, le foie est le seul organe atteint de métastases, mais la cure chirurgicale n’est possible que dans moins de 10 % des patients en raison du nombre, de la localisation ou de la taille des métastases [5—7]. Bien que rares, les métastases limitées au foie des tumeurs neuroendocrines arrivent en seconde position de point de vue fréquence [8]. Cinquante pourcent des patients porteurs de tumeurs neuroendocrines ont des métastases hépatiques, dont deux tiers, des lésions bilobaires. Dans ces conditions, moins de 25 % des patients sont candidats à une résection à visée curatrice. Pour les 75% de patients restants, on peut proposer soit la chimiothérapie systémique, soit les traitements locorégionaux [4] : la destruction par radiofréquence (DRF), la chimiothérapie par perfusion artérielle (CPA) ou la CETA. La DRF est réservée aux patients porteurs de quatre métastases au maximum, situées à distance des voies biliaires ou vaisseaux intrahépatiques et de moins de 5 cm de diamètre [9—11]. La CETA est contre-indiquée chez les patients porteurs d’anastomose hépatico-jéjunale, de thrombose porte ou si les lésions occupent plus de 75 % du foie restant. Cependant, malgré une réponse objective de 40 % avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, la supériorité de la perfusion
artérielle hépatique sur la chimiothérapie systémique n’a pas été clairement démontrée dans plusieurs méta-analyses récentes [12—14]. Pour ces patients non candidats à une thérapie locorégionale ou à une ablation, ou pour les patients qui ne répondent pas à la chimiothérapie de deuxième ligne, un traitement compassionnel associé à une prise en charge de soutien est envisageable même si ces patients ont un état général conservé. La perfusion hyperthermique du foie isolé (PHFI), utilisée depuis plusieurs années pour administrer une chimiothérapie locorégionale intensive, a un taux de succès mitigé mais comporte une morbidité et une mortalité élevées. Néanmoins, des études récentes semblent démontrer des taux de succès élevés dans certaines séries courtes et une amélioration de survie peut être obtenue pour différents types de tumeurs hépatiques non résécables [15—18]. Il s’agit d’une méthode de perfusion par l’intermédiaire d’une circulation extracorporelle grâce à une machine cœur—poumon dédiée au foie et un shunt véno-veineux actif entre la veine porte et la veine cave inférieure à la veine axillaire (Fig. 1). Ainsi, il s’agit d’un procédé de perfusion hépatique in situ ex vivo, destiné à délivrer une chimiothérapie locale à des doses extrêmement élevées qui auraient été létales si la perfusion avait été systémique. L’hyperthermie, parmi d’autres effets sur les cellules cancéreuses [19], améliore et potentialise les effets de la chimiothérapie [20]. De plus, les vaisseaux hépatiques peuvent être complètement lavés à la fin du procédé, avant la revascularisation du foie, évitant donc que la chimiothérapie ne diffuse en dehors des vaisseaux hépatiques. Ainsi, la morbidité extrahépatique et les effets secondaires sont aussi limités que possible même s’il y a une recirculation mineure à partir des tissus hépatiques pendant les premiers jours postopératoires. Nous reportons ici notre expérience de la PHFI avec une association de melphalan et bévacizumab pour deux patients, l’un, porteur de métastases hépatiques d’un glucagonome malin, l’autre, atteint de CHC.
Case no 1 En juillet 2003, un patient de 63 ans nous a été adressé pour une tumeur isolée de la tête du pancréas. Une duodénopancréatectomie R0 a été réalisée avec des suites opératoires simples. L’examen anatomopathologique a objectivé un glucogonome malin de 5 cm de diamètre, T3 N1 ; les marges de
Perfusion hyperthermique du foie isolé avec melphalan et bévacizumab
Figure 1. Schéma du circuit utilisé pour la perfusion hyperthermique du foie isolé.
résection étaient saines et il y avait neuf ganglions envahis. Aucune thérapie adjuvante n’a été proposée. En novembre 2004, une tomodensitométrie (TDM) hépatique a suggéré la présence de cinq lésions secondaires, confirmées par une deuxième TDM en janvier 2005. Une chimiothérapie FOLFIRI (acide folinique, fluorouracile et irinotécan) a été instaurée en février 2005. Cependant, une TDM en septembre 2005 a montré que la maladie a continué à progresser malgré la chimiothérapie et le traitement par FOLFIRI a été arrêté. En décembre 2005, un traitement par octréotide à libération contrôlée débutait pour une durée prévue de six mois. On n’a constaté aucun effet antitumoral. Ensuite, on a entamé une chimiothérapie de type FOLFOX (acide folinique, fluorouracile et oxaliplatine) pendant deux mois. En novembre 2006, le taux de chromogranine A était à 11 000 UI/L sans qu’aucun bénéfice n’ait été démontré sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM). À ce moment, le score OMS était 0. Après approbation du comité d’éthique local, on a proposé un traitement par perfusion intrahépatique d’une combinaison de melphalan, 1,5 mg/kg et de bévacizumab, 3 mg/kg pendant une heure à 41 ◦ C. Le choix du bévacizumab associé à la chirurgie était justifié par le fait que sa diffusion serait locale et limitée par la technique de PHFI et l’hypervascularisation caractéristique des tumeurs neuroendocrines secondaires. La technique et ses complications potentielles ont été expliquées au patient, et après consultation en psychiatrie pour l’aider à comprendre et arriver à une décision libre et en connaissance de cause, il a donné son consentement éclairé par écrit. La PHFI a été réalisée en décembre 2006 via une laparotomie. Après une
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lymphadénectomie complète du pédicule hépatique, la veine porte et l’artère hépatique ont été canulées et mises en circulation avec le système Cavitherm (EFS Electronic, 69 700 Montagny France) associées à un échangeur de gaz Lilliput (Sorin Group Italia SRL, 41037 Mirandola [MO] Italie). Le procédé a duré 8 heures au total et la PHFI, 60 minutes après une première période de chauffage de 45 minute à 41 ◦ C sans chimiothérapie. Trois culots globulaires ont été administrés pendant la PHFI, lavés en fin de procédé. Le patient n’a pas rec ¸u de plasma frais décongelé ou d’autres culots. On n’a observé, ni insuffisance hépatique, ni fuite vasculaire vers la circulation systémique dans les suites opératoires. Une fibrillation auriculaire paroxystique, transitoire, survenue un jour après l’opération, a été traitée avec succès en moins de 24 heures par de l’amiodarone. L’INR (rapport normalisé international) a été de 1,7 à j2, et de 1,2 à j3 ; le factor V était à 101 %. Une leucopénie est apparue à j8 (globules blancs : 2,6 GB/L avec 1,57 G/L de neutrophiles et 0,56 G/L de monocytes) atteignant son nadir à j10 (globules blancs 1,8 G/L avec 0,55 G/L de neutrophiles et 0,65 G/L de monocytes), probablement secondaire à la libération retardée du melphalan par les tissus hépatiques. Par la suite, le taux de globules blancs est remonté progressivement et le patient a pu quitter l’hôpital à j14. Dans les suites opératoires immédiates, le patient a présenté une ascite inflammatoire sans conséquence clinique. On n’a remarqué aucun signe d’hypertension portale ou de maladie véno-occlusive (MVO). Un an après l’opération, en février 2007, le bilan hépatique montrait un taux d’AST, d’ALT, de phosphatases alcalines, des gamma glutamyl transférases et de bilirubine à 44 UI/L, 27 UI/L, 43 UI/L, 324 UI/L et 12 mmol/L, respectivement. La protéinémie était à 65 g/L et l’albuminémie à 30 g/L. Le taux de chromogranine A était inférieur à 100 UI/L, cent fois inférieur à son niveau préopératoire. L’imagerie postopératoire par TDM à huit jours, un et deux mois après PHFI (Fig. 2) montrait une nécrose complète des tumeurs hépatiques dès le huitième jour postopératoire et une diminution de la taille des tumeurs secondaires par la suite. Une échographie en mars 2007 a confirmé la diminution de l’ascite. En mars 2008, une TDM de routine a décelé quatre nouvelles lésions secondaires de moins d’un cm de diamètre, et une scintigraphie a pu objectiver des métastases ganglionnaires abdominales et thoraciques. Le taux de chromogranine A était remonté à 1600. Une chimiothérapie compassionnelle, à base de 5-FU, a été instaurée en décembre 2008 pour six mois mais interrompue à sa demande en raison du manque d’efficacité. Le patient a rec ¸u des soins palliatifs sans autres investigations jusqu’à son décès en décembre 2010, soit 48 mois après la PHFI.
Cas no 2 En décembre 2006, une femme de 36 ans nous a été adressée pour CHC multinodulaire dans les segments 4, 5, et 6. Le taux préopératoire d’alpha-fœtoprotéine était de 1 mg/L. Il a été réalisé une lobectomie droite étendue à la partie latérale droite du segment 4 ; les suites opératoires étaient simples et elle a quitté l’hôpital à j7. L’examen anatomopathologique a mis en évidence une tumeur principale de 10 cm entourée de plusieurs lésions satellites, témoins d’un CHC bien différencié (grades 1 et II d’Edmondson et Steiner). Les marges de résection étaient saines. Le foie non tumoral ne présentait aucun signe d’hépatopathie chronique, ni de fibrose. Il n’y avait aucune contamination virale. Une TDM
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Figure 2. Tomodensitométries comparatives après injection de contraste, préopératoire, huit jours, un et deux mois postopératoires après PHI (patient numéro 1).
de contrôle en mars 2007 a mis en évidence une récidive, manifestée par la présence d’une vingtaine de lésions dans le foie gauche restant, apparemment sans maladie extrahépatique. À trois mois, le diamètre de la plus grosse lésion était de 4 cm. Après une réunion multidisciplinaire avec les oncologues et radiologues, une prise en charge palliative a été décidée. Cependant, vu son jeune âge, et son évaluation OMS (0), une option thérapeutique agressive a été décidée et la PHFI associant du melphalan (1,5 mg/kg) et du bévacizumab (3 mg/kg) a été retenue. Après approbation du comité éthique, la patiente a été adressée à un psychiatre pour la préparer à comprendre et accepter l’option thérapeutique, vu sa situation critique, afin de signer le document de consentement éclairé. La PHFI a été réalisée en mars 2007, selon les mêmes étapes que le malade précédant (cas numéro 1). L’examen peropératoire des ganglions excluait toute invasion tumorale. Pendant l’intervention, la patiente a rec ¸u deux culots globulaires et deux unités de plasma concentrés. Trois culots globulaires supplémentaires ont été utilisés uniquement pour la PHFI et ont été entièrement lavés à la fin du procédé. Les suites opératoires n’ont été émaillées, ni d’insuffisance hépatique, ni de problème vasculaire. L’héparine a été administrée de fac ¸on routinière pour prévenir toute MVO post-chimiothérapie. Cependant, un rétracteur a été l’origine d’une plaie de l’artère épigastrique supérieure, et un hématome périhépatique, compressif, responsable ensuite d’une hypoperfusion du segment IV, diagnostiquée à j2 par TDM. Cet incident a nécessité une transfusion de cinq culots et deux unités de plasma frais congelé, une réintervention pour lier l’artère épigastrique droite et laver l’hématome. Après révision chirurgicale, l’évolution a été sans incident, sauf une hyperthermie isolée persistante. La patiente est sortie des soins intensifs à j4 et l’héparine classique a été remplacée par de l’héparine de bas poids moléculaire pendant dix jours. La nécrose complète des tumeurs hépatiques a été confirmée par la TDM avec injection (Fig. 3) à j8. Comme pour le patient précédent, on a observé une neutropénie en rapport avec la PHIA et le melphalan, traitée par filgastrime 300 mg par jour pendant cinq jours. Cette patiente présentait une hyperthermie depuis j1 mais sans aucun autre signe clinique de sepsis ; 12 hémocultures systématiques et des prélèvements de liquides de drainage sont restés stériles. Une TDM supplémentaire, effectuée à j14, a infirmé la
présence d’abcès intra-abdominal. En dehors d’une élévation des enzymes hépatiques, témoin de la nécrose tumorale hépatique, la fonction hépatique est restée bonne. La patiente a pu quitter l’hôpital à j15. Pendant huit mois, les investigations ne décelaient aucune évolution tumorale. En octobre 2007, de multiples récidives nodulaires ont été démontrées, et malgré un traitement par sorafénib, la croissance tumorale a continué avec l’apparition d’une ascite. La progression tumorale à la TDM en novembre 2007 était considérable. Comme sa maladie était toujours limitée au foie, une transplantation hépatique a été décidée en février 2008. L’examen histopathologique du foie natif explanté a retrouvé une trentaine de nodules de CHC, une fibrose légère du foie non tumoral et aucun signe de MVO. Une récidive hépatique et pulmonaire a été constatée en mai 2010. Elle est décédée en août 2010, 41 mois après sa PHFI et 31 mois après sa transplantation hépatique.
Discussion Le cancer du foie est le cinquième plus fréquent chez l’homme et le septième plus fréquent chez la femme. En 2008, il y avait 695 000 décès dans le monde en rapport avec le cancer du foie et en raison de son mauvais pronostic, il s’agit de la troisième cause de décès du cancer mondialement [21]. En Europe, par exemple, l’incidence du cancer du foie était de 47 000 en 2008, et la mortalité de 46 000. En ce qui concerne les tumeurs primitives du foie, le carcinome hépatocellulaire est diagnostiqué chez plus de 500 000 personnes chaque année, mais 75 % des patients ne sont pas candidats à la chirurgie à visée curatrice. En ce qui concerne les métastases, les causes les plus fréquentes sont le cancer colorectal et les tumeurs neuroendocrines du pancréas. Dans les deux cas, seulement 10 à 25 % des patients sont candidats à la chirurgie. Ainsi, pour les tumeurs primitives ou secondaires du foie, environ trois quarts des patients ne sont pas candidats au traitement curatif, et la plupart ont des traitements locorégionaux ou palliatifs. La recherche pour de nouveaux traitements efficaces est un challenge important pour l’oncologue et le chirurgien. Dans les dix dernières années, des efforts énormes ont été mis en œuvre pour améliorer les traitements palliatifs tels que la chimiothérapie systémique, les traitements hormonaux, immunologiques ou locorégionaux. Le but de ces traitements
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Figure 3. Tomodensitométries comparatives après injection de contraste, préopératoire, deux et huit jours, un et quatre mois postopératoires après PHI (patient numéro 2).
palliatifs est d’augmenter la survie des patients, et dans certains cas, de rendre certaines lésions résécables (downstaging). Bien que de nouveaux agents thérapeutiques aient vu le jour pour traiter les CHC inopérables, le taux de réponse pour la plupart de ces drogues est bas [22—25] ; le temps de progression radiologique médian est trois mois plus long avec le sorafénib [26,27]. La CETA est une autre alternative pour traiter le CHC inopérable lorsque ni la cryoablation, ni la radiofréquence ne peuvent être utilisées en raison de la taille, de la localisation ou du nombre de lésions. Les résultats des cinq études prospectives randomisées sur le traitement par la CETA chez les patients porteurs de CHC inopérables sont contradictoires. Trois de ces études n’ont pas retrouvé d’amélioration de la survie globale comparée aux soins palliatifs [28,29] ou au tamoxifène [30] alors que les deux autres suggèrent une amélioration de survie [31,32]. La CETA est le traitement de choix pour les CHC sans maladie extrahépatique. Une autre approche régionale est la chimiothérapie administrée par l’artère hépatique pour laquelle le taux de réponse se situe entre 30 et 35 % chez les patients porteurs de CHC [33,34], mais ces études ne concernaient que les patients sélectionnés avec une durée de réponse limitée à cinq mois. En cas de tumeur neuroendocrine, les métastases hépatiques se voient chez 75 % des patients et sont un facteur pronostic péjoratif. Lorsque les métastases sont bilobaires et multifocales, la résection chirurgicale ou les techniques d’ablation ne sont pas inutiles. La CETA, dans ces cas, est possible, et est associée à un taux de réponse radiologique de 82 % mais la stabilisation de la maladie n’est obtenue que chez 12 % des patients [35]. La CETA est plus efficace en cas de métastases d’origine tumeur neuroendocrine digestive que de tumeur neuroendocrine pancréatique [36]. Une autre stratégie est représentée par la chimiothérapie systémique avec de la streptozotocine plus 5-FU/doxorubicine pour laquelle le taux de réponse objective est de 39 % pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques avec une durée médiane de réponse de neuf mois [37]. Le taux de réponse est de 45 % après l’administration de temozolomide et de thalidomide chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques avec une survie à deux ans de 61 % [38]. De même, la biothérapie est efficace dans le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques : un essai récent utilisant du sunitinib a fait état d’un taux de réponse globale de 16,7 % et un taux de stabilisation de 68 % [39]. Ainsi, de nombreux schémas thérapeutiques sont
disponsibles, mais aucun n’a montré une supériorité sur les autres. Malgré l’essor de nouveaux agents thérapeutiques avec des résultats prometteurs dans les études pilotes pour le cancer du foie primitif ou secondaire, la survie médiane des patients porteurs de tumeurs non résécables reste basse. L’utilisation d’une chimiothérapie régionale telle que la PHFI, augmentant les doses locales tout en minimisant la toxicité systémique pourrait ètre une solution pour améliorer l’efficience de ces nouvelles drogues en deuxième ligne de traitement. La PHFI à hautes doses de chimiothérapie a été réalisée pour la première fois par Ausman [40] il y a plus de 40 ans, et connaît depuis une quinzaine d’années un regain d’intérêt dans les cancers du foie non résécables. Il faut souligner qu’il existe plusieurs études sur la PHFI à base de melphalan [41] ou d’oxaliplatine [18] pour les métastases colorectales. Van Iersel et al. [42] ont publié les résultats d’une série de 154 patients avec métastases colorectales traités par PHFI à base de melphalan avec un taux de réponse de 50 % et une durée médiane de réponse de 11,4 mois. La survie sans maladie était de 7,4 mois, la survie globale, de 24,8 mois, et la survie à trois ans, de 26 %. Deux études [16,17] ont rapporté un taux de réponse similaire après PHFI que les patients aient été traités auparavant par chimiothérapie ou pas, ce qui suggère que la PHFI peut être considérée comme une option thérapeutique viable de deuxième ligne. En ce qui concerne les métastases hépatiques des tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une seule série [40] a été rapportée : la réponse partielle était de 50 %, la survie sans maladie médiane, de sept mois et la survie globale, de 48 mois. Dans les deux cas rapportés dans cet article, la PHFI a été utilisée à titre palliatif de dernière ligne. Les considérations éthiques étaient au premier plan ; les paitents ont été informés des risques et des effets secondaires possibles. À notre connaissance, c’est la première fois qu’une biothérapie antiangiogénique telle que le bévacizumab a été utilisée en association avec le melphalan pour la PHFI. D’habitude, le bévacizumab est contre-indiqué en cas de chirurgie en raison du risque accru d’hémorragie. Néanmoins, comme les fuites vasculaires ne sont pas possibles avec une circulation isolée, le bévacizumab avait peu de chances d’induire d’effet secondaire car la quantité de produit s’échappant en fin de procédé est minime. Ayant atteint sa cible endothéliale, le produit, ainsi que les anticorps libres restant, sont éliminés par lavage avant de rétablir la circulation systémique. Nous avons observé une nécrose tumorale dès
68 le lendemain du procédé, ce qui a été confirmée par la TDM à j8. La morbidité était acceptable dans ces deux cas de tumeurs ayant résisté aux différents essais de chimiothérapie. Dans la littérature, la PHFI est associée à une mortalité périopératoire de 0 à 7 % [17,42,43], considérée comme acceptable pour développer une telle stratégie dans des conditions aussi graves. De nombreux essais de PHFI par voie percutanée sont en cours mais le risque majeur est la fuite des produits vers la circulation systémique [44—47]. Un autre problème propre à la PHFI, observé chez nos deux patients, est le risque élevé d’hépatotoxicité, grades 3 et 4, et surtout la MVO, rapportées dans 9 à 22 % des cas [15,44]. La MVO peut être secondaire au rechauffement des vaisseaux, à la toxicité des drogues et/ou à la pression régnant dans le système clos par rapport à la pression portale normale. Des études spécifiques sur les conséquences de l’hyperthermie et de la pression portale élevée, indépendemment de la chimiothérapie utilisée, sont necessaires chez l’animal. Nous rapportons ici des survies sans maladie de 27 et de sept mois avec des survies globales de 48 et de 41 mois après PHFI pour des métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine et après transplantation hépatique pour CHC, respectivement. Ces résultats sont très encourageants lorsqu’on les compare aux résultats obtenus par les techniques d’ablation à visée curatrice ou à la PHFI avec d’autres drogues.
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Conclusion Ces deux cas démontrent que la PHFI avec des drogues en association avec le bévacizumab, encore jamais décrite dans la littérature, est une stratégie intéressante pour traiter des tumeurs hépatiques. Une meilleure compréhension des mécanismes pouvant induire une MVO par l’effet de chaleur, de pression de perfusion et des drogues utilisées est indispensable. Bien que la PHFI soit complexe à mettre en œuvre, le potentiel offert par la voie percutunée pourrait donner lieu à une application clinique moins aggressive.
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Déclaration d’intérêts
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Perfusion hyperthermique du foie isolé avec melphalan et bévacizumab夽 Hyperthermic isolated liver perfusion with melphalan and bevacizumab
T. Voron a, F. Zinzindohoue a,∗, D. Journois b, C. Herve c, O. Ponzio d, N. Lucas e a
Service de chirurgie générale, digestive et oncologique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Service d’anesthésie-réanimation, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France c Laboratoire d’éthique médicale, UFR biomédicale, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France d Service de chirurgie cardiovasculaire, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France e Unité de recherche clinique—Inserm CIE4, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France Disponible sur Internet le 21 novembre 2012
MOTS CLÉS Perfusion hépatique isolée ; Carcinome hépatocellulaire ; Bévacizumab
Résumé Tandis que la chirurgie reste le traitement curatif de référence des tumeurs malignes du foie, il n’existe pas de stratégie efficace pour traiter les tumeurs diffuses non résécables mais limitées au foie et qui ne répondent pas à des secondes lignes de chimiothérapie. Nous rapportons ici le cas de deux patients traités pendant une heure selon la technique du foie isolé et perfusé par une combinaison de bévacizumb et de melphalan. Il s’agissait dans un cas de métastases hépatiques d’un glucagonome malin opéré et dans le second cas d’un carcinome hépatocellulaire récidivant. Nous avons choisi d’utiliser du bévacizumab en association avec du melphalan pour l’effet additionnel attendu des anticorps anti-VEGF dans ces tumeurs très vasculaires et pour la diffusion limité au seul foie tandis que le bévacizumab est classiquement contre-indiqué avec la chirurgie. Le protocole a obtenu l’accord du comité d’éthique. Les scanners injectés réalisés dans le suivi postopératoire ont montré une nécrose complète des lésions dès le deuxième jour postopératoire. Les patients ont eu des survies sans récidive de 27 et sept mois et des survies globales de 48 et 41 mois dans un cas des métastases hépatiques d’un glucagonome malin et dans un second cas de carcinome hépatocellulaire une transplantation hépatique additionnelle a été réalisée au huitième mois. Dans ces conditions d’utilisation très restrictives d’une diffusion limitée au foie, l’association du melphalan avec du bévacizumab a permis d’obtenir une réponse tumorale complète chez des patients ayant épuisé toutes les autres ressources thérapeutiques. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2012.10.018. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Journal of Visceral Surgery, en utilisant le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Zinzindohoue). 夽
1878-786X/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jchirv.2012.06.009
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T. Voron et al.
KEYWORDS Isolated liver perfusion; Hepatocellular carcinoma; Bevacizumab
Summary Whereas surgical resection is the only curative treatment for liver tumors, effective treatment for isolated unresectable lesions when there is tumor progression in spite of several lines of chemotherapy remains to be found. We report herein two cases of patients treated by a 1 hour Hyperthermic Isolated Liver Perfusion (HILP) with a combination of melphalan and bevacizumab leading to complete response. The first patient had liver metastases secondary to previously resected malignant glucagonoma and the second, recurrent hepatocellular carcinoma. We used bevacizumab in association with melphalan for HILP because of the additional effect of an anti-VEGF antibody in these highly vascularized tumors and its locally restricted delivery to the isolated hepatic vascular compartment despite of its classic contraindication in association with surgery. The protocol was approved by the Ethics Committee. Enhanced CT scans during follow-up showed complete tumor necrosis as early as the second postoperative day. Patients had 27 and 7 months disease free survival and 48 and 41 months overall survival after HILP, for neuroendocrine liver metastases and HILP plus liver transplantation for HCC respectively. Under very specific conditions, bevacizumab in HILP can provide excellent tumor response in otherwise hopeless clinical cases of liver tumors. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La résection chirurgicale reste le traitement de référence dans la prise en charge à visée curatrice des néoplasmes hépatiques tels les carcinomes hépatocellulaires (CHC), les cholangiocarcinomes ou des métastases hépatiques. Malheureusement, seulement 15 à 30 % des patients porteurs de CHC ou des métastases hépatiques sont candidats à la chirurgie, en raison de lésions étendues ou multifocales du foie, présence de métastases extrahépatiques ou une réserve fonctionnelle parenchymateuse limitée [1,2]. Pour les lésions qui ne se prêtent pas aux résections à visée curatrice en raison de leur taille et/ou de l’insuffisance de réserve fonctionnelle, la transplantation hépatique représente une alternative chirurgicale curatrice [3] à condition que les patients remplissent les critères de Milan (tumeur unique inférieure à 5 cm ou inférieure ou égale à trois nodules tumoraux, tous inférieurs à 3 cm). Pour les autres patients, les interventions locorégionales telles que la chimioembolisation trans-artérielle (CETA), les techniques de thermo- ou de chimio-ablation, ou des traitement hormonaux ou immunologiques peuvent être utilisés [4]. En ce qui concerne les métastases hépatiques, l’origine colorectale est la plus fréquente ; dans environ 30 % des cas, le foie est le seul organe atteint de métastases, mais la cure chirurgicale n’est possible que dans moins de 10 % des patients en raison du nombre, de la localisation ou de la taille des métastases [5—7]. Bien que rares, les métastases limitées au foie des tumeurs neuroendocrines arrivent en seconde position de point de vue fréquence [8]. Cinquante pourcent des patients porteurs de tumeurs neuroendocrines ont des métastases hépatiques, dont deux tiers, des lésions bilobaires. Dans ces conditions, moins de 25 % des patients sont candidats à une résection à visée curatrice. Pour les 75% de patients restants, on peut proposer soit la chimiothérapie systémique, soit les traitements locorégionaux [4] : la destruction par radiofréquence (DRF), la chimiothérapie par perfusion artérielle (CPA) ou la CETA. La DRF est réservée aux patients porteurs de quatre métastases au maximum, situées à distance des voies biliaires ou vaisseaux intrahépatiques et de moins de 5 cm de diamètre [9—11]. La CETA est contre-indiquée chez les patients porteurs d’anastomose hépatico-jéjunale, de thrombose porte ou si les lésions occupent plus de 75 % du foie restant. Cependant, malgré une réponse objective de 40 % avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, la supériorité de la perfusion
artérielle hépatique sur la chimiothérapie systémique n’a pas été clairement démontrée dans plusieurs méta-analyses récentes [12—14]. Pour ces patients non candidats à une thérapie locorégionale ou à une ablation, ou pour les patients qui ne répondent pas à la chimiothérapie de deuxième ligne, un traitement compassionnel associé à une prise en charge de soutien est envisageable même si ces patients ont un état général conservé. La perfusion hyperthermique du foie isolé (PHFI), utilisée depuis plusieurs années pour administrer une chimiothérapie locorégionale intensive, a un taux de succès mitigé mais comporte une morbidité et une mortalité élevées. Néanmoins, des études récentes semblent démontrer des taux de succès élevés dans certaines séries courtes et une amélioration de survie peut être obtenue pour différents types de tumeurs hépatiques non résécables [15—18]. Il s’agit d’une méthode de perfusion par l’intermédiaire d’une circulation extracorporelle grâce à une machine cœur—poumon dédiée au foie et un shunt véno-veineux actif entre la veine porte et la veine cave inférieure à la veine axillaire (Fig. 1). Ainsi, il s’agit d’un procédé de perfusion hépatique in situ ex vivo, destiné à délivrer une chimiothérapie locale à des doses extrêmement élevées qui auraient été létales si la perfusion avait été systémique. L’hyperthermie, parmi d’autres effets sur les cellules cancéreuses [19], améliore et potentialise les effets de la chimiothérapie [20]. De plus, les vaisseaux hépatiques peuvent être complètement lavés à la fin du procédé, avant la revascularisation du foie, évitant donc que la chimiothérapie ne diffuse en dehors des vaisseaux hépatiques. Ainsi, la morbidité extrahépatique et les effets secondaires sont aussi limités que possible même s’il y a une recirculation mineure à partir des tissus hépatiques pendant les premiers jours postopératoires. Nous reportons ici notre expérience de la PHFI avec une association de melphalan et bévacizumab pour deux patients, l’un, porteur de métastases hépatiques d’un glucagonome malin, l’autre, atteint de CHC.
Case no 1 En juillet 2003, un patient de 63 ans nous a été adressé pour une tumeur isolée de la tête du pancréas. Une duodénopancréatectomie R0 a été réalisée avec des suites opératoires simples. L’examen anatomopathologique a objectivé un glucogonome malin de 5 cm de diamètre, T3 N1 ; les marges de
Perfusion hyperthermique du foie isolé avec melphalan et bévacizumab
Figure 1. Schéma du circuit utilisé pour la perfusion hyperthermique du foie isolé.
résection étaient saines et il y avait neuf ganglions envahis. Aucune thérapie adjuvante n’a été proposée. En novembre 2004, une tomodensitométrie (TDM) hépatique a suggéré la présence de cinq lésions secondaires, confirmées par une deuxième TDM en janvier 2005. Une chimiothérapie FOLFIRI (acide folinique, fluorouracile et irinotécan) a été instaurée en février 2005. Cependant, une TDM en septembre 2005 a montré que la maladie a continué à progresser malgré la chimiothérapie et le traitement par FOLFIRI a été arrêté. En décembre 2005, un traitement par octréotide à libération contrôlée débutait pour une durée prévue de six mois. On n’a constaté aucun effet antitumoral. Ensuite, on a entamé une chimiothérapie de type FOLFOX (acide folinique, fluorouracile et oxaliplatine) pendant deux mois. En novembre 2006, le taux de chromogranine A était à 11 000 UI/L sans qu’aucun bénéfice n’ait été démontré sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM). À ce moment, le score OMS était 0. Après approbation du comité d’éthique local, on a proposé un traitement par perfusion intrahépatique d’une combinaison de melphalan, 1,5 mg/kg et de bévacizumab, 3 mg/kg pendant une heure à 41 ◦ C. Le choix du bévacizumab associé à la chirurgie était justifié par le fait que sa diffusion serait locale et limitée par la technique de PHFI et l’hypervascularisation caractéristique des tumeurs neuroendocrines secondaires. La technique et ses complications potentielles ont été expliquées au patient, et après consultation en psychiatrie pour l’aider à comprendre et arriver à une décision libre et en connaissance de cause, il a donné son consentement éclairé par écrit. La PHFI a été réalisée en décembre 2006 via une laparotomie. Après une
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lymphadénectomie complète du pédicule hépatique, la veine porte et l’artère hépatique ont été canulées et mises en circulation avec le système Cavitherm (EFS Electronic, 69 700 Montagny France) associées à un échangeur de gaz Lilliput (Sorin Group Italia SRL, 41037 Mirandola [MO] Italie). Le procédé a duré 8 heures au total et la PHFI, 60 minutes après une première période de chauffage de 45 minute à 41 ◦ C sans chimiothérapie. Trois culots globulaires ont été administrés pendant la PHFI, lavés en fin de procédé. Le patient n’a pas rec ¸u de plasma frais décongelé ou d’autres culots. On n’a observé, ni insuffisance hépatique, ni fuite vasculaire vers la circulation systémique dans les suites opératoires. Une fibrillation auriculaire paroxystique, transitoire, survenue un jour après l’opération, a été traitée avec succès en moins de 24 heures par de l’amiodarone. L’INR (rapport normalisé international) a été de 1,7 à j2, et de 1,2 à j3 ; le factor V était à 101 %. Une leucopénie est apparue à j8 (globules blancs : 2,6 GB/L avec 1,57 G/L de neutrophiles et 0,56 G/L de monocytes) atteignant son nadir à j10 (globules blancs 1,8 G/L avec 0,55 G/L de neutrophiles et 0,65 G/L de monocytes), probablement secondaire à la libération retardée du melphalan par les tissus hépatiques. Par la suite, le taux de globules blancs est remonté progressivement et le patient a pu quitter l’hôpital à j14. Dans les suites opératoires immédiates, le patient a présenté une ascite inflammatoire sans conséquence clinique. On n’a remarqué aucun signe d’hypertension portale ou de maladie véno-occlusive (MVO). Un an après l’opération, en février 2007, le bilan hépatique montrait un taux d’AST, d’ALT, de phosphatases alcalines, des gamma glutamyl transférases et de bilirubine à 44 UI/L, 27 UI/L, 43 UI/L, 324 UI/L et 12 mmol/L, respectivement. La protéinémie était à 65 g/L et l’albuminémie à 30 g/L. Le taux de chromogranine A était inférieur à 100 UI/L, cent fois inférieur à son niveau préopératoire. L’imagerie postopératoire par TDM à huit jours, un et deux mois après PHFI (Fig. 2) montrait une nécrose complète des tumeurs hépatiques dès le huitième jour postopératoire et une diminution de la taille des tumeurs secondaires par la suite. Une échographie en mars 2007 a confirmé la diminution de l’ascite. En mars 2008, une TDM de routine a décelé quatre nouvelles lésions secondaires de moins d’un cm de diamètre, et une scintigraphie a pu objectiver des métastases ganglionnaires abdominales et thoraciques. Le taux de chromogranine A était remonté à 1600. Une chimiothérapie compassionnelle, à base de 5-FU, a été instaurée en décembre 2008 pour six mois mais interrompue à sa demande en raison du manque d’efficacité. Le patient a rec ¸u des soins palliatifs sans autres investigations jusqu’à son décès en décembre 2010, soit 48 mois après la PHFI.
Cas no 2 En décembre 2006, une femme de 36 ans nous a été adressée pour CHC multinodulaire dans les segments 4, 5, et 6. Le taux préopératoire d’alpha-fœtoprotéine était de 1 mg/L. Il a été réalisé une lobectomie droite étendue à la partie latérale droite du segment 4 ; les suites opératoires étaient simples et elle a quitté l’hôpital à j7. L’examen anatomopathologique a mis en évidence une tumeur principale de 10 cm entourée de plusieurs lésions satellites, témoins d’un CHC bien différencié (grades 1 et II d’Edmondson et Steiner). Les marges de résection étaient saines. Le foie non tumoral ne présentait aucun signe d’hépatopathie chronique, ni de fibrose. Il n’y avait aucune contamination virale. Une TDM
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Figure 2. Tomodensitométries comparatives après injection de contraste, préopératoire, huit jours, un et deux mois postopératoires après PHI (patient numéro 1).
de contrôle en mars 2007 a mis en évidence une récidive, manifestée par la présence d’une vingtaine de lésions dans le foie gauche restant, apparemment sans maladie extrahépatique. À trois mois, le diamètre de la plus grosse lésion était de 4 cm. Après une réunion multidisciplinaire avec les oncologues et radiologues, une prise en charge palliative a été décidée. Cependant, vu son jeune âge, et son évaluation OMS (0), une option thérapeutique agressive a été décidée et la PHFI associant du melphalan (1,5 mg/kg) et du bévacizumab (3 mg/kg) a été retenue. Après approbation du comité éthique, la patiente a été adressée à un psychiatre pour la préparer à comprendre et accepter l’option thérapeutique, vu sa situation critique, afin de signer le document de consentement éclairé. La PHFI a été réalisée en mars 2007, selon les mêmes étapes que le malade précédant (cas numéro 1). L’examen peropératoire des ganglions excluait toute invasion tumorale. Pendant l’intervention, la patiente a rec ¸u deux culots globulaires et deux unités de plasma concentrés. Trois culots globulaires supplémentaires ont été utilisés uniquement pour la PHFI et ont été entièrement lavés à la fin du procédé. Les suites opératoires n’ont été émaillées, ni d’insuffisance hépatique, ni de problème vasculaire. L’héparine a été administrée de fac ¸on routinière pour prévenir toute MVO post-chimiothérapie. Cependant, un rétracteur a été l’origine d’une plaie de l’artère épigastrique supérieure, et un hématome périhépatique, compressif, responsable ensuite d’une hypoperfusion du segment IV, diagnostiquée à j2 par TDM. Cet incident a nécessité une transfusion de cinq culots et deux unités de plasma frais congelé, une réintervention pour lier l’artère épigastrique droite et laver l’hématome. Après révision chirurgicale, l’évolution a été sans incident, sauf une hyperthermie isolée persistante. La patiente est sortie des soins intensifs à j4 et l’héparine classique a été remplacée par de l’héparine de bas poids moléculaire pendant dix jours. La nécrose complète des tumeurs hépatiques a été confirmée par la TDM avec injection (Fig. 3) à j8. Comme pour le patient précédent, on a observé une neutropénie en rapport avec la PHIA et le melphalan, traitée par filgastrime 300 mg par jour pendant cinq jours. Cette patiente présentait une hyperthermie depuis j1 mais sans aucun autre signe clinique de sepsis ; 12 hémocultures systématiques et des prélèvements de liquides de drainage sont restés stériles. Une TDM supplémentaire, effectuée à j14, a infirmé la
présence d’abcès intra-abdominal. En dehors d’une élévation des enzymes hépatiques, témoin de la nécrose tumorale hépatique, la fonction hépatique est restée bonne. La patiente a pu quitter l’hôpital à j15. Pendant huit mois, les investigations ne décelaient aucune évolution tumorale. En octobre 2007, de multiples récidives nodulaires ont été démontrées, et malgré un traitement par sorafénib, la croissance tumorale a continué avec l’apparition d’une ascite. La progression tumorale à la TDM en novembre 2007 était considérable. Comme sa maladie était toujours limitée au foie, une transplantation hépatique a été décidée en février 2008. L’examen histopathologique du foie natif explanté a retrouvé une trentaine de nodules de CHC, une fibrose légère du foie non tumoral et aucun signe de MVO. Une récidive hépatique et pulmonaire a été constatée en mai 2010. Elle est décédée en août 2010, 41 mois après sa PHFI et 31 mois après sa transplantation hépatique.
Discussion Le cancer du foie est le cinquième plus fréquent chez l’homme et le septième plus fréquent chez la femme. En 2008, il y avait 695 000 décès dans le monde en rapport avec le cancer du foie et en raison de son mauvais pronostic, il s’agit de la troisième cause de décès du cancer mondialement [21]. En Europe, par exemple, l’incidence du cancer du foie était de 47 000 en 2008, et la mortalité de 46 000. En ce qui concerne les tumeurs primitives du foie, le carcinome hépatocellulaire est diagnostiqué chez plus de 500 000 personnes chaque année, mais 75 % des patients ne sont pas candidats à la chirurgie à visée curatrice. En ce qui concerne les métastases, les causes les plus fréquentes sont le cancer colorectal et les tumeurs neuroendocrines du pancréas. Dans les deux cas, seulement 10 à 25 % des patients sont candidats à la chirurgie. Ainsi, pour les tumeurs primitives ou secondaires du foie, environ trois quarts des patients ne sont pas candidats au traitement curatif, et la plupart ont des traitements locorégionaux ou palliatifs. La recherche pour de nouveaux traitements efficaces est un challenge important pour l’oncologue et le chirurgien. Dans les dix dernières années, des efforts énormes ont été mis en œuvre pour améliorer les traitements palliatifs tels que la chimiothérapie systémique, les traitements hormonaux, immunologiques ou locorégionaux. Le but de ces traitements
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Figure 3. Tomodensitométries comparatives après injection de contraste, préopératoire, deux et huit jours, un et quatre mois postopératoires après PHI (patient numéro 2).
palliatifs est d’augmenter la survie des patients, et dans certains cas, de rendre certaines lésions résécables (downstaging). Bien que de nouveaux agents thérapeutiques aient vu le jour pour traiter les CHC inopérables, le taux de réponse pour la plupart de ces drogues est bas [22—25] ; le temps de progression radiologique médian est trois mois plus long avec le sorafénib [26,27]. La CETA est une autre alternative pour traiter le CHC inopérable lorsque ni la cryoablation, ni la radiofréquence ne peuvent être utilisées en raison de la taille, de la localisation ou du nombre de lésions. Les résultats des cinq études prospectives randomisées sur le traitement par la CETA chez les patients porteurs de CHC inopérables sont contradictoires. Trois de ces études n’ont pas retrouvé d’amélioration de la survie globale comparée aux soins palliatifs [28,29] ou au tamoxifène [30] alors que les deux autres suggèrent une amélioration de survie [31,32]. La CETA est le traitement de choix pour les CHC sans maladie extrahépatique. Une autre approche régionale est la chimiothérapie administrée par l’artère hépatique pour laquelle le taux de réponse se situe entre 30 et 35 % chez les patients porteurs de CHC [33,34], mais ces études ne concernaient que les patients sélectionnés avec une durée de réponse limitée à cinq mois. En cas de tumeur neuroendocrine, les métastases hépatiques se voient chez 75 % des patients et sont un facteur pronostic péjoratif. Lorsque les métastases sont bilobaires et multifocales, la résection chirurgicale ou les techniques d’ablation ne sont pas inutiles. La CETA, dans ces cas, est possible, et est associée à un taux de réponse radiologique de 82 % mais la stabilisation de la maladie n’est obtenue que chez 12 % des patients [35]. La CETA est plus efficace en cas de métastases d’origine tumeur neuroendocrine digestive que de tumeur neuroendocrine pancréatique [36]. Une autre stratégie est représentée par la chimiothérapie systémique avec de la streptozotocine plus 5-FU/doxorubicine pour laquelle le taux de réponse objective est de 39 % pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques avec une durée médiane de réponse de neuf mois [37]. Le taux de réponse est de 45 % après l’administration de temozolomide et de thalidomide chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques avec une survie à deux ans de 61 % [38]. De même, la biothérapie est efficace dans le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques : un essai récent utilisant du sunitinib a fait état d’un taux de réponse globale de 16,7 % et un taux de stabilisation de 68 % [39]. Ainsi, de nombreux schémas thérapeutiques sont
disponsibles, mais aucun n’a montré une supériorité sur les autres. Malgré l’essor de nouveaux agents thérapeutiques avec des résultats prometteurs dans les études pilotes pour le cancer du foie primitif ou secondaire, la survie médiane des patients porteurs de tumeurs non résécables reste basse. L’utilisation d’une chimiothérapie régionale telle que la PHFI, augmentant les doses locales tout en minimisant la toxicité systémique pourrait ètre une solution pour améliorer l’efficience de ces nouvelles drogues en deuxième ligne de traitement. La PHFI à hautes doses de chimiothérapie a été réalisée pour la première fois par Ausman [40] il y a plus de 40 ans, et connaît depuis une quinzaine d’années un regain d’intérêt dans les cancers du foie non résécables. Il faut souligner qu’il existe plusieurs études sur la PHFI à base de melphalan [41] ou d’oxaliplatine [18] pour les métastases colorectales. Van Iersel et al. [42] ont publié les résultats d’une série de 154 patients avec métastases colorectales traités par PHFI à base de melphalan avec un taux de réponse de 50 % et une durée médiane de réponse de 11,4 mois. La survie sans maladie était de 7,4 mois, la survie globale, de 24,8 mois, et la survie à trois ans, de 26 %. Deux études [16,17] ont rapporté un taux de réponse similaire après PHFI que les patients aient été traités auparavant par chimiothérapie ou pas, ce qui suggère que la PHFI peut être considérée comme une option thérapeutique viable de deuxième ligne. En ce qui concerne les métastases hépatiques des tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une seule série [40] a été rapportée : la réponse partielle était de 50 %, la survie sans maladie médiane, de sept mois et la survie globale, de 48 mois. Dans les deux cas rapportés dans cet article, la PHFI a été utilisée à titre palliatif de dernière ligne. Les considérations éthiques étaient au premier plan ; les paitents ont été informés des risques et des effets secondaires possibles. À notre connaissance, c’est la première fois qu’une biothérapie antiangiogénique telle que le bévacizumab a été utilisée en association avec le melphalan pour la PHFI. D’habitude, le bévacizumab est contre-indiqué en cas de chirurgie en raison du risque accru d’hémorragie. Néanmoins, comme les fuites vasculaires ne sont pas possibles avec une circulation isolée, le bévacizumab avait peu de chances d’induire d’effet secondaire car la quantité de produit s’échappant en fin de procédé est minime. Ayant atteint sa cible endothéliale, le produit, ainsi que les anticorps libres restant, sont éliminés par lavage avant de rétablir la circulation systémique. Nous avons observé une nécrose tumorale dès
68 le lendemain du procédé, ce qui a été confirmée par la TDM à j8. La morbidité était acceptable dans ces deux cas de tumeurs ayant résisté aux différents essais de chimiothérapie. Dans la littérature, la PHFI est associée à une mortalité périopératoire de 0 à 7 % [17,42,43], considérée comme acceptable pour développer une telle stratégie dans des conditions aussi graves. De nombreux essais de PHFI par voie percutanée sont en cours mais le risque majeur est la fuite des produits vers la circulation systémique [44—47]. Un autre problème propre à la PHFI, observé chez nos deux patients, est le risque élevé d’hépatotoxicité, grades 3 et 4, et surtout la MVO, rapportées dans 9 à 22 % des cas [15,44]. La MVO peut être secondaire au rechauffement des vaisseaux, à la toxicité des drogues et/ou à la pression régnant dans le système clos par rapport à la pression portale normale. Des études spécifiques sur les conséquences de l’hyperthermie et de la pression portale élevée, indépendemment de la chimiothérapie utilisée, sont necessaires chez l’animal. Nous rapportons ici des survies sans maladie de 27 et de sept mois avec des survies globales de 48 et de 41 mois après PHFI pour des métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine et après transplantation hépatique pour CHC, respectivement. Ces résultats sont très encourageants lorsqu’on les compare aux résultats obtenus par les techniques d’ablation à visée curatrice ou à la PHFI avec d’autres drogues.
T. Voron et al.
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Conclusion Ces deux cas démontrent que la PHFI avec des drogues en association avec le bévacizumab, encore jamais décrite dans la littérature, est une stratégie intéressante pour traiter des tumeurs hépatiques. Une meilleure compréhension des mécanismes pouvant induire une MVO par l’effet de chaleur, de pression de perfusion et des drogues utilisées est indispensable. Bien que la PHFI soit complexe à mettre en œuvre, le potentiel offert par la voie percutunée pourrait donner lieu à une application clinique moins aggressive.
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Déclaration d’intérêts
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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