- Email: [email protected]
PGE2, clé de l’immunosuppression de la cirrhose décompensée
sujets vaccinés, comparativement au groupe-contrôle. De façon logique, la fréquence des hospitalisations liées à l’infection diminue également chez les vaccinés : de 67 % pendant la durée de l’étude. Les effets secondaires sérieux observés dans le mois suivant la dernière injection sont rares et de fréquence identique (1 %) dans les deux groupes. Le vaccin CYD est un vaccin vivant atténué recombinant, composé des 4 soustypes de la dengue. Si les 4 sérotypes viraux étaient bien représentés dans
cette étude asiatique, ils semblent réagir différemment vis-à-vis du vaccin, avec une protection efficace à 34,7 % pour le sérotype 2, à 50 % pour sérotype 1, à 85,3 % pour le sérotype 4 et de 78 % pour le sérotype 3. Les résultats de cette étude seront complétés par le suivi à plus long terme des sujets inclus et par un second essai de phase 3 programmé en Amérique latine et dans les Caraïbes. Les modalités optimales de ce vaccin méritent également d’être précisées, l’éditorial associé à cette publication
s’interrogeant sur l’utilisation d’une seule dose, qui pourrait être pour ce vaccin, aussi efficace que les trois doses administrées.
- Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SRS, et al. The Lancet, Early Online Publication, 11 July 2014. doi:10.1016/S01406736(14)61060-6 . - Wilder-Smith A. Lancet. 2014 Jul 10. pii: S0140-6736(14)61142-9. doi: 10.1016/ S0140-6736(14)61142-9. [Epub ahead of print].
PGE2, clé de l’immunosuppression de la cirrhose décompensée L’infection bactérienne est une complication redoutable chez les sujets porteurs de cirrhose décompensée, contribuant à la mortalité élevée observée chez ces patients. La fréquence élevée de cette complication résulte d’un déficit de l’immunité innée chez le sujet cirrhotique, dont les mécanismes restent peu compris. Un travail important vient d’identifier la prostaglandine E2 (PGE2) comme contribuant de façon majeure à cette immunosuppression. Le point de départ de cette découverte a été l’analyse en spectrométrie de masse, couplée à la chromatographie en phase liquide (LCMS), d’échantillons plasmatiques provenant de sujets hospitalisés pour cirrhose décompensée. Cette technique puissante, qui permet de quantifier tout type de métabolite dans différents échantillons, a permis de retrouver des taux très élevés de PGE2 chez les sujets cirrhotiques, sept fois plus abondants que chez des sujetscontrôles. L’augmentation des taux de PGE2 est également observée dans d’autres atteintes hépatiques terminales, mais non pas chez des patients atteints de cirrhose compensée. Cette prostaglandine inhibe in vitro, et aux concentrations observées chez le cirrhotique décompensé, la sécrétion de TNFα par des macrophages
humains, stimulés par du lipo-polysaccharide (LPS), un des composants bactériens les plus aptes à initier l’immunité innée. Une augmentation de la synthèse d’IL-10, puissante cytokine anti-inflammatoire, est également observée. Des tests fonctionnels montrent de plus que ces macrophages
La fréquence élevée de cette complication résulte d’un déficit de l’immunité innée chez le sujet cirrhotique.
Kupffer et des macrophages intraalvéolaires, est également suggérée par des analyses immuno-histochimiques réalisées sur la souris. Ce résultat permet aussi de comprendre comment l’hypo-albuminémie, fréquente chez le patient cirrhotique, contribue à cette dangereuse immunosuppression, puisque l’albumine réduit la biodisponibilité de PGE2. L’administration in vivo d’albumine aux patients les plus sévères réduit d’ailleurs l’inhibition par leur plasma des fonctions macrophagiques in vitro. Deux modèles de lésions hépatiques générées sur la souris (par traitement au chlorure d’ammonium ou ligature des voies biliaires) présentent également des taux circulants élevés de PGE2, associés à une hypo-albuminémie et à une immunosuppression dépendante d’EP2. Le traitement de ces souris par inhibiteurs de la cyclooxygénase ou par de l’albumine augmente leur survie après infection expérimentale par du streptocoque B, ce qui ouvre de stimulantes perspectives thérapeutiques dans ce contexte d’immunosuppression.
exposés à PGE2 ne sont plus capables de détruire correctement les bactéries. Ces effets résultent bien de PGE2 car ils sont réversibles en présence du composant AH6809, qui inhibe un de ses récepteurs, le récepteur prostanoïde de type 2 (EP2). L’augmentation de PGE2 est probablement d’origine transcriptionnelle puisque l’ARN codant le gène COX-2 est bien plus abondant dans les leucocytes des sujets malades que chez les contrôles. Une origine O’Brien AJ, Fullerton JN, Massey KA, et al. hépatique, provenant des cellules de Nature Medicine, 2014;5:518-25.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2014 - N°467 //
23
cette étude asiatique, ils semblent réagir différemment vis-à-vis du vaccin, avec une protection efficace à 34,7 % pour le sérotype 2, à 50 % pour sérotype 1, à 85,3 % pour le sérotype 4 et de 78 % pour le sérotype 3. Les résultats de cette étude seront complétés par le suivi à plus long terme des sujets inclus et par un second essai de phase 3 programmé en Amérique latine et dans les Caraïbes. Les modalités optimales de ce vaccin méritent également d’être précisées, l’éditorial associé à cette publication
s’interrogeant sur l’utilisation d’une seule dose, qui pourrait être pour ce vaccin, aussi efficace que les trois doses administrées.
- Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SRS, et al. The Lancet, Early Online Publication, 11 July 2014. doi:10.1016/S01406736(14)61060-6 . - Wilder-Smith A. Lancet. 2014 Jul 10. pii: S0140-6736(14)61142-9. doi: 10.1016/ S0140-6736(14)61142-9. [Epub ahead of print].
PGE2, clé de l’immunosuppression de la cirrhose décompensée L’infection bactérienne est une complication redoutable chez les sujets porteurs de cirrhose décompensée, contribuant à la mortalité élevée observée chez ces patients. La fréquence élevée de cette complication résulte d’un déficit de l’immunité innée chez le sujet cirrhotique, dont les mécanismes restent peu compris. Un travail important vient d’identifier la prostaglandine E2 (PGE2) comme contribuant de façon majeure à cette immunosuppression. Le point de départ de cette découverte a été l’analyse en spectrométrie de masse, couplée à la chromatographie en phase liquide (LCMS), d’échantillons plasmatiques provenant de sujets hospitalisés pour cirrhose décompensée. Cette technique puissante, qui permet de quantifier tout type de métabolite dans différents échantillons, a permis de retrouver des taux très élevés de PGE2 chez les sujets cirrhotiques, sept fois plus abondants que chez des sujetscontrôles. L’augmentation des taux de PGE2 est également observée dans d’autres atteintes hépatiques terminales, mais non pas chez des patients atteints de cirrhose compensée. Cette prostaglandine inhibe in vitro, et aux concentrations observées chez le cirrhotique décompensé, la sécrétion de TNFα par des macrophages
humains, stimulés par du lipo-polysaccharide (LPS), un des composants bactériens les plus aptes à initier l’immunité innée. Une augmentation de la synthèse d’IL-10, puissante cytokine anti-inflammatoire, est également observée. Des tests fonctionnels montrent de plus que ces macrophages
La fréquence élevée de cette complication résulte d’un déficit de l’immunité innée chez le sujet cirrhotique.
Kupffer et des macrophages intraalvéolaires, est également suggérée par des analyses immuno-histochimiques réalisées sur la souris. Ce résultat permet aussi de comprendre comment l’hypo-albuminémie, fréquente chez le patient cirrhotique, contribue à cette dangereuse immunosuppression, puisque l’albumine réduit la biodisponibilité de PGE2. L’administration in vivo d’albumine aux patients les plus sévères réduit d’ailleurs l’inhibition par leur plasma des fonctions macrophagiques in vitro. Deux modèles de lésions hépatiques générées sur la souris (par traitement au chlorure d’ammonium ou ligature des voies biliaires) présentent également des taux circulants élevés de PGE2, associés à une hypo-albuminémie et à une immunosuppression dépendante d’EP2. Le traitement de ces souris par inhibiteurs de la cyclooxygénase ou par de l’albumine augmente leur survie après infection expérimentale par du streptocoque B, ce qui ouvre de stimulantes perspectives thérapeutiques dans ce contexte d’immunosuppression.
exposés à PGE2 ne sont plus capables de détruire correctement les bactéries. Ces effets résultent bien de PGE2 car ils sont réversibles en présence du composant AH6809, qui inhibe un de ses récepteurs, le récepteur prostanoïde de type 2 (EP2). L’augmentation de PGE2 est probablement d’origine transcriptionnelle puisque l’ARN codant le gène COX-2 est bien plus abondant dans les leucocytes des sujets malades que chez les contrôles. Une origine O’Brien AJ, Fullerton JN, Massey KA, et al. hépatique, provenant des cellules de Nature Medicine, 2014;5:518-25.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2014 - N°467 //
23