Physiopathologie de la maladie de Behçet

La Revue de médecine interne 27 (2006) 843–853 http://france.elsevier.com/direct/REVMED/

Mise au point

Physiopathologie de la maladie de Behçet Pathophysiology of Behcet’s disease Z. Amoura a,*, M. Guillaume a,b, S. Caillat-Zucman b, B. Wechsler a, J.-C. Piette a a

Centre national de référence maladies rares, service de médecine interne, hôpital Pitié-Salpêtrière, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France b Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), équipe Avenir, unité 561, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris, France Reçu le 9 janvier 2006 ; accepté le 22 février 2006 Disponible sur internet le 06 juin 2006

Résumé Propos. – La physiopathologie de la maladie de Behçet (MB) est complexe. De nouvelles données expérimentales permettent de mieux comprendre les mécanismes qui président à l’apparition des lésions organiques. Actualités et points forts. – Ces nouvelles données mettent en exergue le rôle effecteur majeur joué par les polynucléaires neutrophiles et les lymphocytes cytotoxiques. Une susceptibilité génétique, des facteurs environnementaux (infections virales et/ou bactériennes), des anomalies de la réponse inflammatoire (protéines du choc thermique, dysrégulation de la production de NO) et un dysfonctionnement du système immunitaire interviennent également dans la pathogénie de la MB. Perspectives et projets. – Cette meilleure compréhension de la physiopathologie de la MB devrait permettre à terme de développer de nouveaux traitements plus spécifiques. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Subject. – Pathophysiology of Behçet’s disease (BD) is complex. Recent experimental data shed new light on the mechanisms leading to organ lesions. Main issues. – Neutrophils and cytotoxic lymphocytes are now recognized as key effector cells in BD. Genetic susceptibility, environmental factors (virus and/or bacterial infections), inflammatory response abnormalities (heat shock proteins, dysregulated NO production) and abnormal immune response play also a major role in BD pathogeny. Perspectives. – Better understanding of the BD pathophysiology will allow the development of new therapies more specific of BD. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladie de Behçet ; Physiopathologie Keywords: Behcet’s disease; Pathophysiology

1. Introduction Bien que la description princeps de la maladie de Behçet (MB) remonte à 1937 [1], sa physiopathologie reste toujours largement incomprise. Des données expérimentales nouvelles permettent toutefois de mieux comprendre les mécanismes qui président à l’émergence de la maladie et/ou des atteintes viscérales. Plusieurs éléments interviennent dans l’apparition * Auteur

correpondant. Adresse e-mail : [email protected] (Z. Amoura).

des lésions organiques : une susceptibilité génétique, des facteurs environnementaux (infections virales et/ou bactériennes), des anomalies la réponse inflammatoire (protéines du choc thermique, dysrégulation de la production de NO) et un dysfonctionnement du système immunitaire. 2. Prédisposition génétique L’existence de formes familiales et la prépondérance de la maladie dans le bassin méditerranéen ont suggéré l’existence d’une susceptibilité génétique.

0248-8663/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2006.02.014

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Z. Amoura et al. / La Revue de médecine interne 27 (2006) 843–853 Tableau 1 Fréquence de l’antigène HLA-B51 dans différentes populations [3]

2.1. Gènes HLA et gènes proches du locus HLA 2.1.1. Maladie de Behçet et HLA-B51 Les gènes HLA du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), localisés sur le bras court du chromosome 6 (Fig. 1), codent un ensemble de molécules jouant un rôle crucial dans la présentation des antigènes aux LT (LT). La caractéristique essentielle des molécules HLA est leur extrême polymorphisme qui leur permet de présenter une multitude de peptides différents aux LT. Ce polymorphisme allélique porte sur des acides aminés qui sont essentiellement localisés au niveau du site de fixation peptidique dans les domaines extramembranaires des molécules HLA. Le haut degré de polymorphisme des molécules HLA explique comment des individus différents s’adaptent et répondent différemment aux antigènes qu’ils rencontrent, notamment infectieux. Le polymorphisme HLA influence également la sélection du répertoire des LT au cours de leur différenciation thymique. Cet ensemble de caractéristiques fait des gènes HLA d’excellents candidats dans la prédisposition génétique à la MB. L’association génétique entre la MB et HLA-B51 a été décrite, pour la première fois en 1982, par Ohno [2] dans la population japonaise. L’antigène HLA-B51 était présent chez 57 % des patients alors qu’il n’était retrouvé que dans 16 % de la population générale (Pc < 0,001). Cette association a été confirmée depuis dans de nombreuses autres populations d’origine géographique et ethnique différentes (française, anglaise, italienne, grecque, turque, tunisienne, israélienne, iranienne, saoudienne, koweïtienne, chinoise, coréenne, taiwanaise et mexicaine) [3]. La fréquence de l’antigène HLA-B51 varie de 40 à 80 % chez les malades, et est deux à trois fois supérieure à celle observée chez les témoins, cela quelle que soit la prévalence de cet allèle dans la population générale. Le risque relatif (défini par l’odd ratio) de MB en présence de l’allèle B51 varie entre 3 et 15 (Tableau 1). L’antigène HLA-B51 serait plus fréquent chez les malades ayant une uvéite postérieure, une atteinte du système nerveux central ou une thrombophlébite [4]. Ces associations phénotype–génotype sont toutefois controversées car elles varient en fonction de l’origine ethnique des patients, de l’activité de la maladie et du type de l’étude. Le fait que la maladie de Behçet soit associée au même allèle HLA dans les différentes ethnies étudiées est en faveur d’une hypothèse séduisante selon laquelle cette maladie s’est développée dans les pays du pourtour méditerranéen et à travers l’Asie jusqu’au Japon, suivant la route de la soie qu’empruntaient les tribus nomades ou turques porteuses de l’antigène B51, qui auraient ainsi diffusé la maladie (effet fondateur)

Pays

Asie Japon Corée Chine Iran Irak Turquie Arabie Saoudite Jordanie Israël Afrique Égypte Tunisie Europe Russie Grande-Bretagne France Grèce Espagne Amérique États-Unis Mexique

Maladie de Behçet Nombre HLAB51+ (%)

Groupe témoin Nombre HLAB51+ (%)

Odd ratio

91 52 120

140 42 100

43 790

14 17 12 33 29 26 26 23 21

7,9 4,0 9,3 2,3 3,9 9,2 9,0 9,2 11,5

52 520 85 68 126

57 44 56 53 62 77 72 74 75

84 55

58 62

200 80

7 24

20,1 5,2

19 107 105 170 100

37 25 51 79 42

150 2032 591 670 452

15 9 13 28 21

3,2 3,3 6,7 9,7 2,7

32 10

13 70

523 105

10 31

1,3 5,1

175 1106

[3]. Les nouvelles techniques de séquençage ont montré que la spécificité HLA-B51 regroupait en fait 25 variants alléliques B51 différents, ou sous-types, appelés selon la nomenclature internationale HLA-B*5101 à B*5125. Ces variants alléliques ont en commun certains acides aminés qui les distinguent des autres allèles HLA-B, mais diffèrent entre eux par quelques acides aminés à d’autres positions. L’analyse des populations japonaise, grecque, espagnole et italienne, indique que la distribution des sous-types B51 chez les malades est exactement la même que chez les sujets contrôles, même si l’allèle B*5101 est dans tous les cas le plus fréquent. Ainsi, si le HLA-B51 est bien impliqué dans la prédisposition à la maladie de Behçet, c’est probablement par l’intermédiaire des acides aminés communs à tous les sous-types. En revanche, l’antigène HLA-B52, seconde sous-division de l’antigène B5, n’est pas associé à la MB. La différence de séquence entre HLA-B*5101 et HLAB52 porte uniquement sur deux acides aminés en position 63 et 67, localisés dans le site de fixation peptidique au niveau d’une poche qui accueille le résidu ancré majeur du peptide (résidu P2). Ces positions sont fortement impliquées dans la spécificité et l’affinité de la liaison peptidique, et pourraient avoir un rôle important dans la présentation d’un antigène pathogène, par exemple en favorisant la fixation sur les molé-

Fig. 1. Gènes HLA, MIC et TNF.

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cules HLA-B51 de peptides issus de protéines virales ou bactériennes. Le rôle exact joué par la présence du HLA-B51 dans la MB n’est toujours pas connu. Les neutrophiles des patients HLA-B51 et des souris transgéniques HLA-B51 ont une production accrue d’ions superoxyde [5]. Les souris transgéniques HLA-B51 ne présentent cependant aucune lésion clinique ou histologique de la MB [5]. Ces observations rappellent le rôle potentiel joué par HLA-B51 dans le dysfonctionnement des neutrophiles observé au cours de la maladie mais soulignent le fait que sa présence est un facteur insuffisant pour expliquer la prédisposition à la MB. 2.1.2. Autres molécules HLA-B D’autres molécules HLA-B ont été possiblement impliquées dans la susceptibilité génétique à la LT. La fréquence du HLAB5701 était significativement augmentée dans une étude anglaise portant sur des patients caucasiens [6]. Dans une étude marocaine, l’allèle HLA-B15 était plus fréquemment retrouvé chez les femmes, et chez les hommes avec un début de tardif de la maladie [7]. Cette étude suggérerait l’intervention de facteurs liés au sexe interagissant avec les molécules HLA dans la susceptibilité à la maladie. Enfin, une étude turque a montré l’existence d’une faible association de la MB avec l’allèle HLA-B*2702 [8]. 2.1.3. Gènes proches de HLA B L’absence de rôle fonctionnel précis de HLA-B51 dans la physiopathologie de la MB a fait évoquer la possibilité qu’il soit un marqueur génétique en déséquilibre de liaison avec un autre gène proche, qui serait lui-même le gène impliqué dans la physiopathologie de la MB. 2.1.3.1. Gènes MIC. En 1994, une nouvelle famille de gènes nommée MIC pour « MHC Class I Chain related gene » a été identifiée [9]. Parmi les cinq gènes MIC (MICA à MICE), deux sont bien caractérisés : le gène MICA, situé à 40 kb centromérique de HLA-B, et le gène MICB localisé à 110 kb de HLA-B. Les gènes MICA et MICB présentent entre eux plus de 90 % d’homologie de séquence. Les gènes MIC et les gènes HLA de classe I classiques ne partagent que 20 à 35 % d’homologie de séquence. Les gènes MICA et MICB codent un polypeptide de 383 acides aminés fortement glycosylé, dont la structure générale est similaire à celle d’une chaîne lourde α de classe I. Les molécules MIC sont formées de trois domaines extracellulaires, d’une région transmembranaire et d’une région cytoplasmique courte. Comme les molécules du CMH de classe I, les molécules MIC présentent un polymorphisme allélique. La signification fonctionnelle de ce polymorphisme n’est pas claire. Les protéines MIC ne sont pas associées à la β2 microglobuline à la surface cellulaire. Les molécules MIC ne jouent aucun rôle de présentation antigénique. La distribution cellulaire et tissulaire des molécules MIC diffère également de celle des molécules de classe I classiques. À l’état basal, les molécules MIC ne sont exprimées qu’à la surface des cellules épithéliales intestinales et thymiques. Il semble par ailleurs que l’on trouve des molé-

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cules MIC intracellulaires dans les kératinocytes, les cellules endothéliales et les fibroblastes. Les molécules MIC peuvent être induites à la surface de nombreux types cellulaires à l’occasion de stress cellulaire, notamment au cours d’infections virales ou bactériennes. Ce phénomène est lié à la présence dans la région promotrice des gènes MIC d’éléments régulés par le choc thermique (heat shock responsive elements) similaires à ceux qui sont présents dans le promoteur du gène HSP70. Le ligand de MICA est le récepteur NKG2D [10], de type C-lectine. NKG2D fait partie de la famille NKG2 qui constitue l’une des deux grandes familles de récepteurs NK et comprend six membres (A, B, C, D, E et F). NKG2D est associé, à la membrane cellulaire, avec la protéine DAP10 qui possède un domaine de fixation pour la sous-unité p85 de la phosphatidylinositol 3 kinase. L’interaction de MICA avec le complexe NKG2D–DAP10 conduit à l’activation des LT cytotoxiques et NK. Elles fonctionnent comme signal de « danger » cellulaire conduisant à l’activation de la réponse immune à la fois innée (NK) et adaptative (T CD8), en déclenchant des mécanismes de cytotoxicité, de sécrétion cytokinique et de prolifération cellulaire. L’infection de culture de fibroblastes ou de cellules endothéliales par le CMV entraîne l’expression de MIC par ces cellules, responsable via sa liaison à NKG2D d’une activation des cellules cytotoxiques [11]. L’étude de la structure tridimensionnelle du complexe formé par MIC et son récepteur, NKG2D, montre que la majorité des régions polymorphes de MICA sont en contact direct avec NKG2D. Certains polymorphismes de MICA pourraient donc jouer un rôle dans son affinité pour NKG2D, en particulier l’acide aminé en position 129, et influenceraient ainsi l’activation des lymphocytes NK ou T CD8. La proximité des gènes MIC avec le locus HLA B, a fait évoquer la possibilité que l’association de la MB avec le HLA-B51 reflète en fait une association avec MICA ou MICB. L’étude [12] du microsatellite transmembranaire de 77 patients japonais atteints de MB a mis en évidence une association significative avec l’allèle A6 (répétition de six résidus alanine) : 74 % des patients exprimaient l’allèle MICA-A6 qui n’était présent que chez 47 % des sujets contrôles (Pc = 0,0005). Cette association semblait supérieure à celle avec HLA-B51, qui n’était exprimée que chez 57 % des patients japonais de cette étude. Tous les patients HLA-B51 portaient l’allèle MICA-A6. Cette première étude suggérait une association préférentielle entre l’allèle MICA-A6 et la prédisposition à la MB, qui paraissait supérieure à celle décrite avec HLA-B51. D’autres études, sur des cohortes plus larges de patients, n’ont cependant pas confirmé cette hypothèse. L’association de MICA-A6 avec la MB résultait en fait d’un déséquilibre de liaison entre MICA-A6 et HLA-B51. Des résultats similaires ont été retrouvés pour l’allèle MICA-A9 extramembranaire [13]. L’hypothèse qui prévaut actuellement est celle d’un effet combiné entre les allèles MICA6 et B51, ainsi que MICA-A9 et B51. Des peptides de certains allèles de MICA pourraient, lorsqu’ils sont présentés au sein de HLA-

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B51, provoquer une réponse cytotoxique [14]. Le gène MICB, en revanche, ne semble pas associé à la MB [13].

associés à la MB dans une étude portant également sur une population turque [23].

2.1.3.2. Gène du TNF. Le TNFα est une des cytokines majeures de la MB. Le gène du TNF est proche du locus HLA-B. Plusieurs polymorphismes de la région du promoteur du TNF sont connus. Dans une étude britannique portant sur 133 patients caucasiens comparés à 354 contrôles sains, l’allèle– 1031C était fortement associé avec la MB [6]. Cette association était également trouvée chez des malades ne portant pas HLA-B*51 ou HLA-B*5701 suggérant qu’elle n’était pas liée à un déséquilibre de liaison entre l’allèle HLA-B*51 et l’allèle TNF-1031C. Le polymorphisme du gène du TNF pourrait influencer la production de TNF qui est augmentée au cours de la MB [15].

2.1.4.4. Gène ICAM. La molécule ICAM est une glycoprotéine de surface qui appartient à la superfamille des immunoglobulines. C’est une molécule d’adhérence intercellulaire. Elle interagit avec les molécules LFA-1 à la surface des lymphocytes et Mac-1 à la surface des macrophages et permet leur adhésion à l’endothélium vasculaire, leur migration transendothéliale et leur activation. La molécule ICAM-1 est codée par un seul gène sur le chromosome 19 et contient au moins deux sites polymorphes (codon 241 et 469). Une association faible mais significative a été trouvée entre la MB et la présence de l’allèle ICAM-1 E469 chez des populations palestiniennes et jordaniennes [24]. Chez des patients italiens, une association significative a été retrouvée avec l’allèle R241 [25]. Ces deux allèles sont également plus fréquents chez les patients d’origine coréenne [26]. Ces résultats contradictoires sont peut-être liés aux origines différentes des populations chez qui la répartition des allèles varie. Ce polymorphisme pourrait être impliqué dans l’augmentation des taux sériques de la protéine ICAM soluble observée au cours de la MB [27].

2.1.4. Autres Gènes 2.1.4.1. Gène MEFV. Ce gène est lié à la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). La MB présente des similitudes épidémiologiques et anatomopathologiques avec la FMF qui ont conduit des auteurs à proposer que la MB pourrait appartenir au groupe des maladies auto-inflammatoires. [16]. Dans une étude [17] portant sur 114 chromosomes issus de patients atteints de MB, les mutations M694V, V726A et E184Q du gène MEFV étaient présentes chez 2,6, 2,6 et 5,2 % des patients alors qu’elles n’étaient trouvées que chez 0, 0 et 5,2 % des contrôles appariés pour l’origine ethnique. L’allèle P706 du gène MEFV était significativement plus fréquent chez les patients atteints de MB (10,5 %) comparée aux chromosomes contrôles (1,6 % ; p = 0,01). D’autres études ont confirmé ces associations [18,19]. Dans cette dernière étude, la présence de mutations de MEFV, en particulier M694V, était un marqueur de susceptibilité des manifestations vasculaires de la MB. Des analyses complémentaires ont néanmoins besoin d’être menées pour confirmer cette hypothèse. 2.1.4.2. Gènes du récepteur du TNF. Deux gènes, TNFRS1A et TNFRS1B codent les récepteurs du TNF. Des mutations de TNFRS1A sont associées avec un syndrome auto-inflammatoire, la fièvre périodique associée au récepteur du TNF (syndrome TRAPS). Dans une étude de 74 patients européens non apparentés atteints de MB, nous avons montré qu’il existait une surprévalence de la mutation R92Q du gène TNFRS1A qui était associée à un risque de thrombose veineuse périphérique [20]. 2.1.4.3. Gènes de l’IL1. Les gènes de l’IL1 (IL-1A et IL-1 B) sont situés sur le chromosome 2 à proximité l’un de l’autre. L’IL1 induit des réponses immunes pro-inflammatoires, active les cellules endothéliales et induit l’expression de molécules d’adhésion. Une production accrue d’IL-1 a été rapportée au cours de la MB [21]. Dans une population turque adulte, les allèles IL-1A-889C et IL-1B+5887T étaient liés statistiquement avec la MB [22]. D’autres allèles du gène de l’IL-1 ont été

2.1.5. Loci de susceptibilité Récemment, l’étude de familles multiplex de MB a révélé deux loci prédominants de susceptibilité : 12p12-13 et 6p22-24 [28]. Le transcrit de ces loci n’est pas encore connu. 3. Facteurs environnementaux 3.1. Infections virales Dès 1937, Behçet avait mis en évidence des inclusions intra- et extranucléaires dans les frottis d’aphtes et d’hypopion suggérant une origine virale. Plusieurs virus de la famille Herpès ont été incriminés dans la genèse des lésions muqueuses de la MB : herpes simplex virus 1, [29,30], cytomégalovirus [31], virus d’Epstein-Barr [32] et virus de la varicelle [33]. Cette hypothèse était fondée sur une séroprévalence antiherpès virus accrue chez les malades, sur la mise en evidence de l’ADN des virus par amplification génomique dans les lésions muqueuses des patients et sur un modèle murin de MB induite par une infection par HSV [34]. Ces données n’ont toutefois pas été confirmées et l’absence d’efficacité des thérapeutiques antiherpès sur l’évolutivité de la maladie rend cette hypothèse peu plausible. 3.2. Infections streptococciques La présence constante des aphtes buccaux au cours de la MB a suggéré que la flore microbienne orale, notamment streptococcique, pouvait être impliquée dans la pathogénie de la maladie. L’incidence de la maladie semble plus élevée chez des sujets ayant une hygiène buccale déficiente et de nombreu-

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ses caries. Plusieurs observations ont rapporté l’exacerbation de la maladie après des soins dentaires ou après des tests d’hypersensibilité par injection intradermique d’extraits de streptocoques [35]. Il semblerait que les streptocoques atypiques prédominent dans la flore buccale des patients. Des améliorations de la maladie après un traitement antistreptococcique ont également été rapportées [36]. KTH-1, antigène de Streptococcus sanguis, peut activer les LT des malades, notamment les LTγδ, qui produisent des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α, l’IFNγ l’IL-6 et l’IL-8 [37,38]. Cette réponse cytokinique n’apparaît cependant pas spécifique des Streptocoques. Un profil de sécrétion analogue est obtenu après une stimulation par des extraits d’Escherichia coli ou de Staphylococcus aureus ou par des antigènes non-peptidiques communs à des bactéries d’origine diverse. Ces données suggèrent que les LT des patients avec une MB auraient une hyperréactivité aux antigènes bactériens plutôt qu’une susceptibilité à une espèce bactérienne en particulier.

signal de danger et provoquerait une réponse inflammatoire rapide avec production d’IL6, IL12, IL15 et TNFα, l’expression de molécules d’adhésion comme la E selectine, VCAM et ICAM et une réponse immune de type Th1 [47,48]. Enfin, HSP60 pourrait également activer le gène MICA par l’intermédiaire des éléments régulés par les heat shock responsive elements) contenus dans la région promotrice des gènes MIC [49]. L’αβ-cristalline est une protéine proche des HSP. Des taux élevés d’anticorps anti-αβ-cristalline ont été trouvés dans le sérum et le LCR des patients avec un neuro-Behçet [50]. L’hypothèse du rôle des HSP dans la physiopathologie de la MB pose un problème qui est celui de la sélectivité des tissus. En effet, les molécules HSP sont exprimées par tous les tissus dans des conditions de stress, alors que la MB ne touche qu’un nombre limité de tissus. Cette sélectivité pourrait s’expliquer par des différences dans l’expression locale des protéines HSP, comme par exemple une expression préférentielle au niveau de la rétine ou de la peau.

4. Anomalies de la réponse inflammatoire

4.2. Rôle du NO

4.1. Rôle des protéines du choc thermique

L’oxyde nitrique (NO) est produit à partir de la L-arginine par la nitrite oxide synthétase endothéliale (eNOS), qui est exprimée à la surface des cellules endothéliales. Le NO est synthétisé en réponse à divers stimuli comme les infections, certaines cytokines (IFNγ) ou les lipopolysaccharides. Le NO est un médiateur important impliqué dans l’inflammation de l’uvée [51]. Une augmentation des concentrations de NO a été rapportée au cours de la MB, dans le sérum [52], les érythrocytes [53] le liquide synovial [54] et l’humeur aqueuse [55]. Cette augmentation est corrélée avec l’activité de la MB. L’augmentation de NO intratissulaire inhiberait la migration des polynucléaires neutrophiles présents au sein des lésions de la MB entraînant la persistance in situ de ces cellules activées. Plusieurs études ont montré que la MB était associée à un polymorphisme du gène de la NO synthase endothéliale (allèle Asp298) [56,57] qui pourrait influencer la production de NO. Cette association est indépendante de la présence du HLAB51. D’autres facteurs capables d’induire une secrétion de NO, semblent intervenir dans la production accrue de NO, comme l’augmentation du taux sérique du vascular endothelial growth factor (VEGF) [58], du TNF [59] ou de l’homocystéinémie [60]. D’autres équipes ont cependant rapporté une diminution du taux sérique de NO [61,62] et de la vasodilatation induite par le NO [63]. Cette vasodilation défaillante participerait à la prédisposition des patients aux thromboses artérielles.

Les protéines du choc thermique (en anglais heat shock proteins; HSP), spécialement celles de 60 et 65 kDa, sont des antigènes candidats potentiels comme initiateurs de l’apparition de la MB ou des poussées. Les HSP jouent le rôle de protéines transporteuses pour les autres protéines intracellulaires quand la cellule est soumise à des conditions de stress comme l’infection, l’hypoxie, les traumatismes, les irradiations par les UV et les drogues toxiques. La protéine HSP-60 (60 kDa) est principalement exprimée au sein des mitochondries. Sous l’effet du stress, elle subit une redistribution tissulaire et se localise à la surface cellulaire. HSP-60 est surrexprimée dans les lésions cutanées actives de la maladie de Behçet, comme l’érythème noueux ou les papulopustules [39] et également par les leucocytes des patients. L’homologie de séquence (60 %) qui existe entre HSP60 humaine et HSP65 d’origine microbienne (notamment streptococcique), pourrait expliquer cette lymphoprolifération. La réponse des cellules T vis-à-vis des HSP bactériennes pourrait entraîner secondairement, par réactivité croisée, la prolifération de cellules T autoréactives vis-à-vis des HSP humaines [40]. Cette réponse T anti-HSP paraît cependant peu spécifique, car elle est retrouvée également chez des sujets sains [41]. Des IgG et des IgA anti-HSP65 sont détectées chez les patients atteints de MB [42]. L’injection de peptides de HSP65 à des rats Lewis induit la production d’IgG et d’IgA et l’apparition d’une uvéite [43]. Cette uvéite est également provoquée lorsque les peptides sont administrés par voie orale ou nasale [44] ; ces données expérimentales ont justifié un essai de phase I/II utisant un peptide de HSP65 couplé à la toxine B du choléra [45]. Des anticorps monoclonaux antiHSP60 sont capables de lier des extraits rétiniens, suggérant une parenté antigénique entre HSP60 et un antigène rétinien [46]. HSP-60 est un ligand des récepteurs Toll-Like 2 et 4 et pourrait stimuler l’immunité innée. HSP60 agirait comme un

4.3. Stress et radical libres Au cours de la MB, notamment active, il existe une production excessive de l’anion superoxide (O2-) et de l’eau oxygénée (H2O2) provoquant une augmentation des radicaux libre et du stress oxydant [63]. L’activité des enzymes chargées de lutter contre le stress oxydatif comme la superoxyde dismutase, le

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glutathion peroxidase et la catalase est diminuée [64]. Cette diminution est corrélée avec une augmentation de l’activité de l’adénosine désaminase (ADA), marqueur d’activation des polynucléaires neutrophiles [64]. Les polynucléaires neutrophiles seraient de ce fait moins bien régulés, hyperréactifs et capables de produire des dommages tissulaires.

5. Anomalies de l’immunité

5.1. Hyperactivité des monocytes et polynucléaires neutrophiles

La réponse initiale de la réaction pathergique est médiée par les monocytes et les neutrophiles, avec une accumulation rapide de neutrophiles au point de ponction de l’aiguille. Par la suite, au bout de 48 heures, le derme est infiltré majoritairement par des cellules mononuclées (LT, monocytes et macrophages, les neutrophiles ne constituant que moins de 5 % de l’infiltrat cellulaire). Les monocytes sont activés et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, IL-1, IL-6, TNFα, GMCSF et IL-8, capables d’attirer et d’activer les polynucléaires au sein des tissus. [65,66]. Une étude turque [67] a montré, en étudiant les marqueurs d’activation à la surface des polynucléaires, qu’il existe chez les patients atteints de maladie de Behçet, un état de préactivation in vivo des polynucléaires, qui pourrait expliquer la rapidité avec laquelle s’installent les lésions. Les neutrophiles des patients atteints de MB expriment des récepteurs d’activation, des protéines d’adhésion, des récepteurs de chimiokine (CXCR2), produisent des radicaux libres en excès et ont une activité phagocytaire accrue. Les LT participent également au recrutement et à l’activation des neutrophiles au sein des lésions [68]. Ils sécrètent notamment de l’IL-8 qui attire les polynucléaires neutrophiles. Les cellules endothéliales produisent également de l’IL-8. Cette sécrétion de cytokines par les LT et les cellules endothéliales serait déclenchée par des souches particulières de Streptococcus sanguis [69]. D’autres agents bactériens que le streptococoque pourraient cependant avoir des effets similaires. Ces données suggèrent que le chimiotactisme augmenté des polynucléaires est à l’origine de la réaction inflammatoire, alors que l’activation lymphocytaire est indispensable au développement ultérieur de la réaction pathergique globale. La présence du HLA-B51 prédisposerait les patients à l’hyperactivité des polynucléaires par un mécanisme qui n’est pas encore élucidé. Les patients porteurs du HLA-B51 et les souris exprimant le transgène HLA-B51 ont une hyperactivation des polynucléaires neutrophiles [5]. L’hyperproduction de NO favorise également l’activation des polynucléaires neutrophiles. Cette hyperactivité est, en effet, diminuée en présence d’inhibiteurs de la production de NO [70]. Le rôle fondamental des polynucléaires neutrophiles au sein des lésions de la MB a poussé certains auteurs à traiter les patients par leukaphérèse pour les dépléter en neutrophiles et en monocytes [71].

5.2. Rôle des lymphocytes T Au cours de la MB, les LT expriment des marqueurs d’activation comme CD29 et CD69 dans le sang périphérique et dans les tissus. Les lymphocytes CD4+ et CD8+ produisent des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL2, l’IFNγ, l’IL6, l’IL-8, l’IL12 et le TNF. Les concentrations sériques de ces cytokines sont augmentées au cours de la MB. L’augmentation du nombre des LTh-1 dans le sang périphérique est corrélée à l’activité de la maladie. Au sein des tissus lésés, on retrouve une infiltration par des LTh1 [72]. Les lymphocytes intratissulaires (peau, tube digestif) expriment la protéine Txk, membre de la famille des tyrosine kinases Tec, marqueur des LTh1 [73]. Ces LT activés persisteraient plus longtemps au sein des lésions car ils surexpriment le facteur de transcription NF-KappaB et sont résistants à la mort cellulaire programmée Fas-dépendante [74]. HSP-60 stimule la production d’IFNγ et d’IL-12 par les LT des patients [72]. Les LT expriment des récepteurs aux chémokines, CCR5, CCR6, ou CXCR3 [75], ce qui expliquerait leur routage préférentiel vers les sites lésés. MIP-1alpha et MIP-1beta, ligands de CCR5, sont en effet sécrétés dans les tissus malades. D’autres chémokines comme MCP-1 sont produites en grande quantité dans les lésions cutanéomuqueuses de la MB [76]. L’activité cytotoxique des LT et des lymphocytes NK est augmentée au cours de la MB. Le pourcentage de LT exprimant l’antigène CD56 est augmenté dans le sang et l’humeur aqueuse des patients avec une MB, [77–79]. L’analyse fonctionnelle de ces LT CD8+ CD56+, isolés du sang ou de l’humeur aqueuse des patients avec une uvéite, a montré qu’ils étaient des effecteurs cytotoxiques capables de lyser les cellules K562 et Raji [80]. Les inhibiteurs du système perforine– granzyme, comme la concanamycine A, sont capables d’inhiber leur activité cytotoxique. Cette population cytotoxique paraît spécifique des uvéites de la MB car elle n’est pas retrouvée chez des patients avec une uvéite d’autre origine. Le taux de granzyme A est élevé dans le plasma des patients avec une MB active [81]. Cette augmentation de l’activité cytotoxique pourrait être liée à une stimulation par des antigènes de Streptococcus sanguis (antigène KTH-1) ou par HSP-60 [78]. Les lymphocytes activés produisent des cytokines notamment l’IL8, cytokine chimiotactique pour les neutrophiles [82]. L’activation des neutrophiles observée au cours de la MB est donc en partie la conséquence de l’hyperactivation des LT vis-à-vis de divers antigènes comme les antigènes streptococciques ou les HSP. La cible cellulaire des LT cytoxiques pourrait être les cellules présentant au sein d’un HLA-1 particulier, HLAB51, un peptide de MIC. Cette hypothèse séduisante a été récemment proposée par une équipe japonaise [83]. Yasuoka et al. ont montré qu’il existait chez les patients atteints de MB, une population des LT CD8+ cytotoxiques dirigée contre un peptide de MIC, lui-même étant présenté au sein d’une molécule HLA-B51. Ces lymphocytes cytotoxiques n’étaient présents que chez les patients atteints de MB et ayant une maladie active. L’hypothèse de départ était que les molécules MIC étant surexprimées au sein des tissus cibles de la maladie,

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par exemple en réponse à une stimulation par des HSP, elles pouvaient alors être processées. La réponse cytotoxique contre l’antigène formé par MIC et le HLA-B51 serait à l’origine des lésions et de la pérennisation de l’inflammation. Cela sousentend alors que les molécules MIC interviendraient en association avec l’antigène HLA-B51 dans la physiopathologie de la maladie par le biais de leur rôle antigénique et non pas par le biais de leur rôle fonctionnel. Ces résultats intéressants méritent d’être confirmés sur des plus grandes séries de patients. La sous-population lymphocytaire Tγδ semble jouer un rôle prépondérant dans la physiopathologie de la MB [84]. La majeure partie des lymphocytes γδ est constituée par les LT Vγ9Vλ2, qui reconnaissent des antigènes non peptidiques produits par les bactéries. Une seconde population, les lymphocytes Vλ1, sont largement présents au sein des muqueuses, et reconnaissent des lipides présentés par CD1 et les molécules MICA et MICB. Ces lymphocytes jouent un rôle important comme première ligne de défense contre les micro-organismes. Plusieurs auteurs ont montré qu’il existe, chez les patients atteints de maladie de Behçet, une proportion accrue de LT γδ circulants [84]. Les LTγδ expriment des marqueurs d’activation comme CD25, CD69, et CD29, et produisent des cytokines inflammatoires. Il existe des LTγδ au sein des lésions actives de MB où l’expression de HSP 65 est augmentée, suggérant une possible interaction des molécules HSP et des LTγδ. Des LTγδ, principalement Vγ9Vλ2, ont été retrouvés dans l’humeur aqueuse des patients avec uvéite [85]. Le pourcentage des LT Vγ9Vλ2 du sang serait corrélé à l’activité de la MB. Les LTγδ des patients atteints de MB sont activables par des extraits de flore orale qui contiennent des antigènes HSP. L’antigène streptococcique KTH-1 stimule la production d’IL6 et d’IFNγ par les cellules Tγδ des patients [86,87]. Un antigène non peptidique, le prenyl pyrophosphate (PPP) peut activer les lymphocytes Vγ9Vλ2 de l’humeur aqueuse de patients avec une uvéite du Behçet [85,88]. Le PPP est un métabolite essentiel pour la survie des cellules eucaryotes et procaryotes. Le PPP est sécrété par de nombreux micro-organismes, notamment bactériens. Les LT Vγ9Vλ2 stimulés par les antigènes pyrophosphates acquièrent une activité cytolytique [85,88]. La cytotoxicité cellulaire ne serait pas provoquée par des antigènes spécifiques de certaines souches streptococciques mais serait une réponse générale à des stimuli bactériens d’origine diverse.

5.3. Antigène S rétinien

Une autre hypothèse pouvant expliquer les lésions de la MB, notamment oculaires, est celle de la réactivité croisée entre certains peptides dérivés des molécules HLA de classe I et l’antigène S rétinien (AgS). L’AgS est une protéine de la rétine, à l’abri du système immunitaire (sanctuaire immunologique). Des réponses cellulaires T contre AgS ont été décrites, chez l’homme, au cours d’uvéites parmi lesquelles l’uvéite du Behçet. Un des peptides immunodominants issus de l’AgS, le

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peptide PDS-Ag (acides aminés 342-355), a une homologie avec un peptide de la région conservée de certaines molécules HLA-B51 (peptide B27PD, aa 125-138). Ce peptide n’est pas spécifique du HLA-B51 puisqu’il est également présent sur HLA-B27. En présence du peptide Ag-S, les LT des patients atteints de MB avec une uvéite prolifèrent [89]. Cette réponse est fortement corrélée à la présence d’une lymphoprolifération induite par le peptide B27PD. Il a également été démontré que des peptides provenant de molécules HLA de classe I pouvaient être présentés aux LT CD4, au sein des molécules HLA de classe II. Sur la base de ces données expérimentales, l’hypothèse physiopathologique suvante a été proposée. Dans des conditions inflammatoires, il y aurait une augmentation de l’expression des molécules HLA à la surface cellulaire, et donc une dégradation accrue de ces antigènes. Les peptides dérivés du HLA de classe I seraient alors présentés aux LT et activeraient les LT dirigés contre ces peptides HLA. Par réactivité croisée, ces LT réagiraient contre l’AgS et lyseraient les cellules rétiniennes. Cette réaction immunitaire, à l’origine des lésions rétiniennes, ne pourrait être observée que chez les patients porteurs d’antigène HLA B partageant des homologies avec l’AgS, comme HLA-B51 ou HLA-B27. Une réponse T anti-Ag S a été effectivement observée chez les patients atteints d’une uvéite active de la MB [90]. Cette hypothèse est à l’origine d’essais d’induction de tolérance avec l’AgS dans le traitement de l’uvéite du Behçet [91,92]. 5.4. Immunité humorale Bien que le nombre de lymphocytes B de patients atteints de MB soit normal, plusieurs arguments suggèrent que l’immunité humorale participe à la physiopathologie de la MB. Les lymphocytes B des patients avec MB expriment des niveaux élevés de marqueurs d’activation tels que le CD13, CD33, CD80 et CD45RO [93]. L’analyse des mutations somatiques des gènes des immunoglobulines effectuée sur les LB isolés du liquide articulaire d’un patient avec une arthrite de la MB a montré qu’il existait un taux élevé de mutations somatiques suggérant que la réponse B se faisait par expansion clonale des LB sous pression d’un antigène [94]. Des anticorps anticellules endothéliales ont été retrouvés au cours de la MB [95]. Leur présence est associée à l’existence d’une atteinte ophtalmologique active ou de lésions de thrombose vasculaire aiguë. Ces anticorps pourraient favoriser la réponse inflammatoire en augmentant l’expression des molécules d’adhésion à la surface de l’endothélium vasculaire. La cible antigénique des anticorps anticellules endothéliales de la MB a été identifiée en 2003 [96]. Il s’agit d’une protéine nommée α-enolase qui intervient dans la fibrinolyse. Des anticorps anti-α-enolase ont également été retrouvés chez des malades ayant une autre pathologie inflammatoire, mais la présence d’IgM paraît spécifique de la MB. L’alpha-tropomyosine est un antigène reconnu par les immunoglobulines des patients atteints de MB [97]. Les rats Lewis immunisés avec cette protéine produisent des anticorps et développent une uvéite [97]. Un tiers des patients atteints

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d’uvéite postérieure de la MB ont une réponse proliférative après stimulation par l’alpha-tropomyosine [98]. Cette réponse n’est pas observée dans les populations contrôles malades

(uvéites infectieuses) ou saines. Des anticorps anti-alphatropomyosine ont été détectés chez un quart des patients avec une uvéite postérieure de la MB [98].

Fig. 2. Physiopathologie de la maladie de Behçet. Première étape : les cellules effectrices sont les monocytes et les polynucléaires neutrophiles : a : infection par une bactérie (streptocoques) sur un terrain génétique particulier (HLA-B51, MICA) ; b : activation excessive des monocytes et stimulation de l’expression des HSP et de MICA par des cellules épithéliales et endothéliales (tube digestif, œil, peau, vaisseaux), sécrétion de cytokines par les monocytes, notamment l’IL-8 qui engendrerait un recrutement des polynucléaires neutrophiles intratissulaires ; c : hyperactivation des neutrophiles sous la dépendance notamment de la susceptibilité génétique (hyperexpression des protéines d’adhésion, ICAM, et production accrue de radicaux libres, production de NO) ; d : premières lésions tissulaires par les neutrophiles hyperactifs,

Fig. 3. Physiopathologie de la maladie de Behçet. Seconde étape : les cellules effectrices sont les lymphocytes. a : développement d’une réponse T cytotoxique dirigée contre les cellules exprimant les HSP, le peptide formé par l’association HLA–B51–MICA (susceptibilité génétique) ou l’Ag-S ; b : lésions tissulaires liées à lyse dépendant des LT cytotoxiques dirigés contre les HSP, le peptide formé par l’association HLA–B51–MICA (susceptibilité génétique) ou l’Ag-S (réactivité croisée) ; c : recrutement des neutrophiles lié à la sécrétion de cytokines par les LT ; d : pérennisation et amplification de la réponse inflammatoire et immunitaire ; e : production d’autoanticorps dont certains (antitropomyosine) pourrait avoir un effet pathogène.

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6. Conclusion Sur la base des données expérimentales, un modèle physiopathologique a progressivement émergé (Figs. 2, 3) permettant de mieux comprendre les étapes successives qui président à l’apparition des lésions tissulaires de la MB. Ce schéma met en exergue le rôle effecteur majeur joué par polynucléaires neutrophiles et les LT cytotoxiques. Ces cellules constituent les cibles cellulaires visées par les nouvelles thérapeutiques. Références [1]

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