- Email: [email protected]
Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u pacjentów uczulonych na jad owadów błonkoskrzydłych
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/alergo
Praca poglądowa/Review
Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u pacjentów uczulonych na jad owadów błonkoskrzydłych Diagnostic and therapeutic proceeding in patients allergic to Hymenoptera venom Krzysztof Pałgan * Katedra i Klinika Alergologii Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych Uniwerstytet im. Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Kierownik: profesor zwyczajny dr hab. nauk med. Zbigniew Bartuzi, Bydgoszcz, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
The aim of this article is to review the most important questions concerning diagnosis
Otrzymano: 20.05.2014
and treatment of insect venom allergy. The article describes reactions after hymenoptera
Zaakceptowano: 03.06.2014
stings and diagnostic methods in practical terms. A special attention was devoted to the
Dostępne online: 13.06.2014
therapy. Pharmacological treatment and venom immunotherapy were discussed. © 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o.
Słowa kluczowe: anafilaksja
All rights reserved.
osy pszczoły VIT Keywords: Anaphylaxis Wasp Bee VIT
Wstęp Opracowania Światowego Komitetu Alergii (World Allergy Organization; WAO) dotyczące anafilaksji wskazują na żądlenia owadów błonkoskrzydłych jako drugą co do częstości
przyczynę rozwoju anafilaksji. Raporty i wytyczne tego komitetu już od kilku lat pokazują sukcesywnie wzrastającą liczbę osób uczulonych na jad owadów błonkoskrzydłych, komitet ten jednocześnie sugeruje zwiększenie uwagi lekarzy na wczesną diagnostykę i prewencję tego typu reakcji [1].
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Alergologii Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych UMT, ul. Ujejskiego 75, 85-168 Bydgoszcz, Polska. Tel.: +48 501 056 765. Adres email: [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.alergo.2014.06.004 2353-3854/© 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Owady błonkoskrzydłe W okresie wiosennym, letnim i jesiennym nasila się aktywność owadów błonkoskrzydłych (Hymenoptera). Z punktu widzenia medycznego i problemów chorobowych największe znaczenie mają pszczoły (Apoidea) i osy (Vespoidea). Do gatunku pszczół, poza pszczołą miodną (Apis mellifera L.) zaliczane są także trzmiele (Bombinae), z których w Polsce najczęściej występuje trzmiel ziemny (Bombus terrestris), trzmiel rudy (Bombus pascuorum), trzmiel ogrodowy (Bombus hortorum) i trzmiel parkowy (Bombus hypnorum). Z kolei rodzina os, poza najliczniejszymi osami zwyczajnymi (Paravespula vulgaris), osami niemieckimi (Paravespula germanica) i czerwonymi (Paravespula rufa) obejmuje również szerszenie (Vespa crabo germana). Podstawowym ograniczeniem aktywności owadów błonkoskrzydłych są niesprzyjające warunki atmosferyczne. Szczególnie zaś ważna jest temperatura powietrza. Dla owadów błonkoskrzydłych sprzyjający zakres temperatury waha się 16–268C. W przypadku pszczół największą liczbę lotów owady te wykonują w temperaturze 13–168C. Problemy medyczne po ukłuciach owadów błonkoskrzydłych wiążą się z różnego typu reakcjami chorobowymi związanymi aplikacją jadu. Częstość uczuleń, które zostały potwierdzone diagnostyką alergologiczną na jad owadów błonkoskrzydłych, kształtuje się w granicach 9,3–28,7%. W obserwacjach epidemiologicznych zwraca uwagę fakt, że osoby obarczone atopią częściej wykazują nadwrażliwość alergiczną na jady błonkówek. Podobnie jak w przypadku innych uczuleń, obserwuje się trend wzrostowy uczuleń na tego typu jady. W etiologii nadwrażliwości na jad owadów błonkoskrzydłych, podobnie jak w przypadku innych alergii, dużą rolę odgrywa czynnik genetyczny [2].
Reakcje po ukłuciach owadów błonkoskrzydłych Ukłucia owadów błonkoskrzydłych u osób zdrowych i niewykazujących nadwrażliwości najczęściej wywołują ból, pieczenie, zaczerwienienie oraz lokalny obrzęk. Nasilenie powyższych objawów zależy od rodzaju owada, ilości zaaplikowanego jadu oraz wrażliwości osobniczej. U osób wykazujących nadwrażliwość alergiczną mogą wystąpić nadmierne odczyny miejscowe (large local reactions; LLRs) i reakcje uogólnione (systemic reactions; SRs). LLRs zdefiniowano jako odczyny utrzymujące się powyżej 24 godzin o średnicy powyżej 10 cm. Częstość tego typu reakcji wynosi 2,4–26,4% w populacji generalnej, natomiast u pszczelarzy może dochodzić do 36%. Z punktu widzenia praktycznego istotne jest ryzyko wystąpienia reakcji systemowych u osób z LLRs. Zdaniem Bilo i Bonifaziego [2], ryzyko progresji reakcji po kolejnym ukłuciu wynosi jedynie 5–15%. Reakcje ogólnoustrojowe, w ocenie epidemiologicznej, w Europie występują w 0,3–8,9% populacji generalnej i są częstsze w porównaniu z USA, gdzie częstość SRs wynosi 0,5–3,3%. Do typowych objawów SRs należą uogólniona pokrzywka i świąd, obrzęk naczynio-ruchowy, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (bóle, nudności, biegunka), układu oddechowego (blokada nosa, wodnisty katar, uczucie
61
Tabela I – Zmodyfikowana klasyfikacja reakcji systemowych wg Ringa i Meßmera Table I – Modified classification of systemic reactions acc. Ring and Meßmer Stopień I Stopień II
Stopień III Stopień IV
uogólnione objawy skórne (zaczerwienienie i uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) objawy łagodne i średniozaawansowane ze strony układu oddechowego, sercowo-naczyniowego i/lub przewodu pokarmowego. wstrząs anafilaktyczny, utrata przytomności zatrzymanie czynności serca, bezdech
drapania w gardle, kaszel, duszność), ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zawroty głowy, drgawki) oraz najgroźniejsze dolegliwości ze strony układu sercowo-naczyniowego (tachykardia, arytmia, hipotonia, wstrząs anafilaktyczny). Liczba zgonów z powodu wstrząsu anafilaktycznego po ukłuciu przez owady błonkoskrzydłe wynosi 0,03–0,48:1 mln osób (Tab. I). Omawiając reakcje po żądleniach przez owady błonkoskrzydłe, nie można pominąć reakcji toksycznych oraz lękowych. Reakcje toksyczne rozwijają się na skutek aplikacji dużej ilości jadu przez liczne żądlenia owadów błonkoskrzydłych. Objawy chorobowe mogą częściowo przypominać reakcje anafilaktyczne (zmiany skórne, ogólne osłabienie, nudności), jednak powodują w głównej mierze uszkodzenie komórek i tkanek. Reakcje toksyczne doprowadzają do hemolizy, rabdomiolizy, uszkodzenia serca, nerek, wątroby i ośrodkowego układu nerwowego. W przeciwieństwie do reakcji anafilaktycznych, toksyczne objawy żądleń rozwijają się wolno i mogą doprowadzać do śpiączki [2, 3].
Czynniki ryzyka Zachowania i czynniki zwiększające ryzyko ataku owadów błonkoskrzydłych zestawiono w tabeli II.
Czynniki genetyczne W piśmiennictwie poświęconym reakcjom uczuleniowym na jady owadów błonkoskrzydłych często wymieniane są czynniki genetyczne. Jednak poza genetycznymi uwarunkowaniami do nadprodukcji swoistych IgE nie wykazano konkretnego mechanizmu odpowiedzialnego za rozwój tego typu anafilaksji.
Tabela II – Zachowania mogące zwiększać ryzyko ukłuć owadów błonkoskrzydłych Table II – Behavior that may increase the risk of Hymenoptera stings Jedzenie i picie na wolnym powietrzu Chodzenie boso po trawie Praca w ogrodzie (ścinanie żywopłotu, kwiatów) Zbieranie owoców Sporty (z odkryte ciało, otwarte usta) Przebywanie w pobliżu pasieki w czasie zbiórki miodu Likwidacja gniazd os bez odpowiedniego zabezpieczenia
62
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Atopia W przypadku pszczelarzy stwierdzono, że osoby z atopią wykazują zwiększone ryzyko anafilaksji po ukłuciach przez owady błonkoskrzydłe. Hipoteza mówiąca o zwiększonym ryzyku anafilaksji pożądleniowej u atopików nie zyskała potwierdzenia w badaniach populacji generalnej. Podobnie, przebyta anafilaksja spowodowana innymi alergenami nie zwiększa ryzyka wystąpienia groźnych SRs po kontakcie z błonkoskrzydłymi.
Ekspozycja na ukłucia Istotne znaczenie w rozwoju groźnych reakcji anafilaktycznych ma liczba ukłuć. Stwierdzono, że osoby żądlone 50-krotnie w tym samym czasie wykazują znamiennie większe ryzyko rozwoju anafilaksji po żądleniu w próżniejszym czasie. Wyjątek stanowią pszczelarze, u których liczba żądleń może dochodzić nawet do 200 w ciągu roku i bardzo często nie dochodzi do reakcji anafilaktycznych. W tym przypadku wytłumaczeniem jest wytwarzanie tolerancji immunologicznej. Czas pomiędzy ukłuciami również odgrywa znaczenie, ustalono bowiem, że kolejne ukłucia występujące w odstępie czasowym dwóch miesięcy aż w 58% zwiększają ryzyko SRs.
Wiek Występują różnice w przebiegu klinicznym SRs pomiędzy dziećmi i dorosłymi. U dzieci reakcje ogólnoustrojowe w 60% ograniczają się do uogólnionej pokrzywki o łagodnym przebiegu. Natomiast u dorosłych tego typu reakcje wyzwalają objawy ze strony układu oddechowego i krążenia. U osób starszych szczególnie często występują ciężkie reakcje anafilaktyczne.
swój jad. Średnia ilość aplikowanego jadu wynosi 50 mcg. Użądlenia przez pszczoły wywołują groźniejsze reakcje uczuleniowe niż osy. Natomiast najgroźniejsze są żądlenia szerszenia (Vespa crabo). Różnice w składzie jadu os i pszczół zestawiono w tabeli III.
Czynniki osobnicze Ryzyko wystąpienia ciężkiej anafilaksji mogą zwiększać choroby współistniejące. Liczne doniesienia wskazują na mastocytozę i podwyższone stężenie tryptazy w surowicy krwi jako ważny czynnik predysponujący do rozwoju anafilaksji z jednej strony i nastręczający problemów w czasie immunoterapii alergenowej z drugiej, co zostanie omówione w dalszej części tego opracowania. Choroby przebiegające z obturacją oskrzeli są kolejnym czynnikiem uspasabiającym do rozwoju anafilaksji po żądleniach przed owady błonkoskrzydłe. Dowiedziono, że astma oskrzelowa aż pięciokrotnie zwiększa takie ryzyko. Choroby układu sercowo-naczyniowego należą również do ważnych czynników anafilaksji. Problem pogarszają b-blokery, które często stosowane są w terapii chorób serca. Z innych czynników wymienia się również niewyrównane zaburzenia czynności tarczycy (Tab. IV). W ostatnim czasie zwrócono uwagę na czynnik aktywujący płytki krwi (Platelet-Activating Factor; PAF) i actylohydrolazę PAF-u jako kolejny, ważny element rozwoju reakcji anafilaktycznych. Obniżona aktywność enzymu neutralizującego PAF doprowadza do podwyższonego stężenia czynnika aktywującego płytki krwi i zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej anafilaksji po pokarmach oraz ukłuciach owadów błonkoskrzydłych.
Płeć Liczne doniesienia wskazują, że płeć męska w większym stopniu predysponuje do wystąpienia zarówno LLRs jak SRs. Wstrząsy anafilaktyczne po ukłuciach owadów błonkoskrzydłych również częściej występują u mężczyzn.
Tabela III – Skład jadu pszczoły i osy Table III – The composition of bee and wasp venom Składniki jadu Peptydy
Pszczoła melittyna apamina kardiopeptyd
Miejsce ukłuć Ze względu na lokalizację niektóre ukłucia owadów błonkoskrzydłych mogą być szczególnie groźne. Aplikacja jadu w śluzówki jamy ustnej, a szczególnie podniebienia czy gardła może doprowadzić do bezpośredniego zagrożenia życia. Rozwijający się stan zapalny i lokalny obrzęk może doprowadzić do groźnego zwężenia górnych dróg oddechowych.
Rodzaj owada błonkoskrzydłego Znajomość specyfiki poszczególnych owadów błonkoskrzydłych pozwala na podstawie wywiadu na wstępną identyfikację owada. Pszczoły żądlą, a więc wbijają w skórę ofiary harpun zakończony woreczkiem jadowym. Ilość jadu aplikowanego przez pszczołę zależy od jej wieku i funkcji, jaką pełni w ulu. Największą ilość jadu mają dorosłe pszczoły strażniczki. Osy z kolei kłują i mogą wielokrotnie aplikować
Enzymy
sekapina tetriapina fosfolipaza A2 lizofosfolipaza hialuronidaza fosfataza kwaśna a-glukozydaza esterazy
Substancje o niskiej masie cząsteczkowej
feromony histamina dopamina noradrenalina aminokwasy oligopeptydy fosfolipidywęglowodany
Inne składniki
adolapina alergen c
Osa kininy mastoparan peptyd chemotaktyczny hemolizyna fosfolipazy A i B hialuronidaza fosfataza kwaśna fosfataza zasadowa proteaza cholinesteraza sacharydaza feromony histamina serotonina acetylocholina katecholaminy węglowodany aminokwasy antygen 5
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Tabela IV – Czynniki zwiększające ryzyko ciężkich reakcji po żądleniach owadów błonkoskrzydłych Table IV – Factors increasing the risk of a severe reaction to Hymenoptera stings Nasilenie reakcji po poprzednich żądleniach: uprzednio występowały objawy ze strony układu krążenia, układu oddechowego Osoby w starszym wieku, obciążone innymi schorzeniami Choroby współistniejące: astma, POCHP, choroby serca Przyjmowane leki: b-bloker, w tym także przyjmowane w postaci kropli do oczu, inhibitory konwertazy Okolica ciała: żądlenia w głowę, śluzówki jamy ustnej i gardła Mastocytoza: podwyższone stężenia tryptazy w surowicy krwi
Zawód Pszczelarze i ich rodziny oraz sąsiedzi, z racji wykonywanego zawodu i dużego prawdopodobieństwa kontaktu z pszczołami stanowią grupę dużego ryzyka uczuleń na jad pszczół. Inne zawody to pracownicy zatrudnieni w sklepach owocowo-warzywnych, cukierniach czy innych miejscach, gdzie występują słodycze, które uwielbiają osy [2, 4].
Diagnostyka reakcji po żądleniach przez owady błonkoskrzydłe Przed podjęciem decyzji o diagnostyce należy sklasyfikować reakcję, która wystąpiła po ukłuciu przez owada błonkoskrzydłego. Wskazaniem po diagnostyki są reakcje uogólnione.
63
Podobnie jak w przypadku innych schorzeń, wywiad odgrywa kluczowe znaczenie. Szczególnie ważne są pytania o rodzaj owada, nasilenie i czas reakcji, które wystąpiły po ukłuciach przez owady błonkoskrzydłe. Rozmiar poprzednich reakcji pożądleniowych ma ogromne znaczenie w ustalaniu czynników ryzyka rozwoju wstrząsu anafilaktycznego. W diagnostyce alergologicznej pomocne jest oznaczanie stężenia swoistych IgE, IgE całkowitej, testy śródskórne z jadem podejrzanego owada. W przypadkach wątpliwych możliwa jest również diagnostyka in vitro, która polega na badaniu uwalniania histaminy z aktywowanych bazofilów tzw. BAT-test (basophil activation test). W czasie anafilaksji z komórek tucznych poza histaminą i innymi mediatorami uwalniana jest tryptaza. Oznaczanie stężenia tego enzymu okazało się pomocne w diagnostyce uogólnionej anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego [5, 6].
Leczenie Pacjenci żądleni przez pszczoły powinni mieć jak najszybciej usunięte żądło wraz z woreczkiem jadowym, bowiem pozostawienie aparatu żądlącego pszczoły w ciele ofiary powoduje aplikację dodatkowej dawki jadu. W terapii farmakologicznej anafilaksji pożądleniowej przebiegającej z objawami uogólnionymi mają zastosowanie sympatykomimetyki, antyhistaminiki oraz glikokortykosteroidy. Postępowanie terapeutyczne, w zależności od zaawansowania anafilaksji zestawiono w tabeli V. Szczególne znaczenie w terapii wstrząsu anafilaktycznego odgrywa epinefryna, którą zaleca się podawać już
Tabela V – Postępowanie terapeutyczne u pacjentów żądlonych przez owady błonkoskrzydłe z reakcjami ogólnoustrojowymi Table V – Therapeutic management in patients after Hymenoptera sting, with systemic reactions Rodzaj reakcji Pokrzywka uogólniona Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Obrzęk krtani Obturacja drzewa oskrzelowego Wstrząs anafilaktyczny
Leki leki przeciwhistaminowe doustnie lub prenteralnie zabezpieczenie dostępu do dużego naczynia żylnego wlew z 0,9% NaCl i.v. antyhistaminiki doustnie lub parentaralnie, glikokortykosteroidy doustnie lub parenteralnie w przypadku progresji objawów: Epinephryna (1mg/1ml) dorośli 0,3–0,5 mg i.m. dzieci 0,01ml/kg i.m. Epinephryna w inhalacji i domięśniowo b2-agoniści szybko działający w postaci inhalacji, w ciężkich przypadkach Epinephryna w inhalacji, a w przypadku uporczywej oturacji i.v. lekiem pierwszego rzutu jest Epinephryna (1mg/ml) u dorosłych 0,3–0,5 mg i.m. u dzieci 0,01ml/kg i.m. w razie potrzeby Epinephryna może być podawana co 5–15 min i.m. tlenoterapia 5–10 l/min antyhistaminiki i.v. glikokortykosteroidy i.v. w razie potrzeby dopamina lub norepinephryna we wlewie ciągłym Glukagon 0,1mg/kg i.v.
Uwagi wskazana ok. godzinna obserwacja pacjenta, monitorowanie tętna, ciśnienia, obserwacja pacjenta
w zaawansowanych obrzękach krtani: intubacja, tracheotomia lub konikotomia pacjent z obturacją powinien być hospitalizowany
bezwzględnie konieczna hospitalizacja pacjenta
Glukagon zalecany jest u pacjentów przyjmujących b2-blokery z uporczywą hipotonią i obturacją oskrzeli.
64
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Tabela VI – Względne przeciwwskazania do VIT Table VI – Relative contraindications to VIT Brak współpracy, akceptacji ze strony chorego Ciąża Terapia b-blokerami Nowotwory Astma ciężka, niekontrolowana Dzieci poniżej 5. roku życia
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
w czasie pierwszych objawów wstrząsu. Preferowaną drogą podania tego leku jest wstrzyknięcie domięśniowe. Podanie epinefryny może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych, zwłaszcza u osób obciążonych chorobami serca [7]. Kolejny problem, który się wyłania u pacjentów po przebytej reakcji systemowej, to dalsze postępowanie prewencyjne i terapeutyczne. Pacjenci po przebytym incydencie uogólnionej anafilaksji winni być poinformowani o postępowaniu w przypadku kolejnych żądleń. W okresie aktywności owadów błonkoskrzydłych powinni mieć przy sobie własny ,,zestaw natychmiastowej pomocy doraźnej’’. Podstawowym lekiem tego zestawu jest adrenalina w postaci ampułko-strzykawki, gotowa do zastosowania po żądleniu i rozpoczynających się objawach anafilaksji. Ponadto zaleca się antyhistaminik, np. cetyryzynę, oraz glikortykosterid doustny, np. prednizon. Istotne jest to, aby pacjent był dokładnie poinstruowany o sposobie stosowania wymienionych leków oraz o konieczności natychmiastowej konsultacji medycznej (Tab. V). Poza pomocą doraźną należy podjąć decyzję o ewentualnej kwalifikacji pacjenta do immunoterapii swoistej (venom immunotherapy; VIT). Należy pamiętać, że immunoterapia jest skuteczną metodą zapobiegającą przed wystąpieniem objawów zagrażających życiu pacjenta. Podstawą do takiej kwalifikacji jest pewność, że reakcja, która wystąpiła u pacjenta, była IgE-zależna, a więc należy wykazać poprzez badania alergologiczne (testy śródskórne, skórne ,,prick’’, swoiste IgE), że doszło do reakcji anafilaktycznej typu I wg Gella i Coombsa. Drugie, ważne pytanie kwalifikujące do immunoterapii to objawy kliniczne, które występowały po kłuciach przez owady błonkoskrzydłe. Wskazaniem do podjęcia immunoterapii są przebyte ciężkie reakcje ustrojowe (objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, układu oddechowego) oraz uogólnione pokrzywki u pacjentów z wysokim ryzykiem ponownego żądlenia i/lub zła jakość życia pacjenta. Immunoterapia jadem owadów błonkoskrzydłych, zwłaszcza inicjacja tej terapii, może być wikłana reakcjami anafilaktycznymi. Z tego względu VIT powinna być prowadzona w ośrodkach wyspecjalizowanych, dysponujących odpowiednim zapleczem. Od kilku lat w piśmiennictwie wskazuje się na Omalizumab – lek stosowany w premedykacji, który zmniejsza działanie niepożądane VIT [8]. Omawiając wskazania, nie sposób pominąć przeciwskazań do VIT. Ze względu na możliwość śmiertelnego zagrożenia po ponownym żądleniu ustalono względne przeciwskazania zawarte w tabeli VI [9, 10].
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Simons FE, Ardusso LR, Bilò MB, Dimov V, Ebisawa M, El-Gamal YM, et al. World Allergy Organization. 2012 Update: World Allergy Organization Guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12(4):389–399. [2] Bilo MB, Bonifazi F. The natural history and epidemilology of insect venom allergy: clinical implications. Clin Exp Allergy 2009;39:1467–1476. [3] Smallheer BA. Bee and wasp stings: reactions and anaphylaxis. Crit Care Nurs Clin North Am 2013;25(2):151–164. [4] Pesek RD, Lockey RF. Management of insect sting hypersensitivity: an update. Allergy Asthma Immunol Res 2013;5(3):129–137. [5] Korošec P, Silar M, Eržen R, Celesnik N, Bajrović N, Zidarn M, et al. Clinical Routine Utility of Basophil Activation Testing for Diagnosis of Hymenoptera-Allergic Patients with Emphasis on Individuals with Negative Venom-Specific IgE Antibodies. Int Arch Allergy Immunol 2013;161(4):363–368. [6] Alvarez-Twose I, Bonadonna P, Matito A, Zanotti R, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, et al. Systemic mastocytosis as a risk factor for severe Hymenoptera stinginduced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013;131 (2):614–615. [7] Kemp SF, Lockey RF, Simons FE. Epinephrine: the drug of choice for anaphylaxis. A statement of the World Allergy Organization. World Allergy Organization ad hoc Committee on Epinephrine in Anaphylaxis. Allergy 2008; 63(8):1061–1070. [8] Pałgan K, Bartuzi Z, Gotz-Zbikowska M. Treatment with a combination of omalizumab and specific immunotherapy for severe anaphylaxis after a wasp sting. Int J Immunopathol Pharmacol 2014;27(1):109–112. [9] Ruëff F, Biló MB, Cichocka-Jarosz E, Müller U, Oude Elberink H, Sturm G. Immunotherapy for hymenoptera venom allergy: too expensive for European health care? Allergy 2013;68(4):407–408. [10] von Moos S, Graf N, Johansen P, Müllner G, Kündig TM, Senti G. Risk assessment of Hymenoptera re-sting frequency: implications for decision-making in venom immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2013;160(1):86–92.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/alergo
Praca poglądowa/Review
Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u pacjentów uczulonych na jad owadów błonkoskrzydłych Diagnostic and therapeutic proceeding in patients allergic to Hymenoptera venom Krzysztof Pałgan * Katedra i Klinika Alergologii Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych Uniwerstytet im. Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Kierownik: profesor zwyczajny dr hab. nauk med. Zbigniew Bartuzi, Bydgoszcz, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
The aim of this article is to review the most important questions concerning diagnosis
Otrzymano: 20.05.2014
and treatment of insect venom allergy. The article describes reactions after hymenoptera
Zaakceptowano: 03.06.2014
stings and diagnostic methods in practical terms. A special attention was devoted to the
Dostępne online: 13.06.2014
therapy. Pharmacological treatment and venom immunotherapy were discussed. © 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o.
Słowa kluczowe: anafilaksja
All rights reserved.
osy pszczoły VIT Keywords: Anaphylaxis Wasp Bee VIT
Wstęp Opracowania Światowego Komitetu Alergii (World Allergy Organization; WAO) dotyczące anafilaksji wskazują na żądlenia owadów błonkoskrzydłych jako drugą co do częstości
przyczynę rozwoju anafilaksji. Raporty i wytyczne tego komitetu już od kilku lat pokazują sukcesywnie wzrastającą liczbę osób uczulonych na jad owadów błonkoskrzydłych, komitet ten jednocześnie sugeruje zwiększenie uwagi lekarzy na wczesną diagnostykę i prewencję tego typu reakcji [1].
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Alergologii Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych UMT, ul. Ujejskiego 75, 85-168 Bydgoszcz, Polska. Tel.: +48 501 056 765. Adres email: [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.alergo.2014.06.004 2353-3854/© 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Owady błonkoskrzydłe W okresie wiosennym, letnim i jesiennym nasila się aktywność owadów błonkoskrzydłych (Hymenoptera). Z punktu widzenia medycznego i problemów chorobowych największe znaczenie mają pszczoły (Apoidea) i osy (Vespoidea). Do gatunku pszczół, poza pszczołą miodną (Apis mellifera L.) zaliczane są także trzmiele (Bombinae), z których w Polsce najczęściej występuje trzmiel ziemny (Bombus terrestris), trzmiel rudy (Bombus pascuorum), trzmiel ogrodowy (Bombus hortorum) i trzmiel parkowy (Bombus hypnorum). Z kolei rodzina os, poza najliczniejszymi osami zwyczajnymi (Paravespula vulgaris), osami niemieckimi (Paravespula germanica) i czerwonymi (Paravespula rufa) obejmuje również szerszenie (Vespa crabo germana). Podstawowym ograniczeniem aktywności owadów błonkoskrzydłych są niesprzyjające warunki atmosferyczne. Szczególnie zaś ważna jest temperatura powietrza. Dla owadów błonkoskrzydłych sprzyjający zakres temperatury waha się 16–268C. W przypadku pszczół największą liczbę lotów owady te wykonują w temperaturze 13–168C. Problemy medyczne po ukłuciach owadów błonkoskrzydłych wiążą się z różnego typu reakcjami chorobowymi związanymi aplikacją jadu. Częstość uczuleń, które zostały potwierdzone diagnostyką alergologiczną na jad owadów błonkoskrzydłych, kształtuje się w granicach 9,3–28,7%. W obserwacjach epidemiologicznych zwraca uwagę fakt, że osoby obarczone atopią częściej wykazują nadwrażliwość alergiczną na jady błonkówek. Podobnie jak w przypadku innych uczuleń, obserwuje się trend wzrostowy uczuleń na tego typu jady. W etiologii nadwrażliwości na jad owadów błonkoskrzydłych, podobnie jak w przypadku innych alergii, dużą rolę odgrywa czynnik genetyczny [2].
Reakcje po ukłuciach owadów błonkoskrzydłych Ukłucia owadów błonkoskrzydłych u osób zdrowych i niewykazujących nadwrażliwości najczęściej wywołują ból, pieczenie, zaczerwienienie oraz lokalny obrzęk. Nasilenie powyższych objawów zależy od rodzaju owada, ilości zaaplikowanego jadu oraz wrażliwości osobniczej. U osób wykazujących nadwrażliwość alergiczną mogą wystąpić nadmierne odczyny miejscowe (large local reactions; LLRs) i reakcje uogólnione (systemic reactions; SRs). LLRs zdefiniowano jako odczyny utrzymujące się powyżej 24 godzin o średnicy powyżej 10 cm. Częstość tego typu reakcji wynosi 2,4–26,4% w populacji generalnej, natomiast u pszczelarzy może dochodzić do 36%. Z punktu widzenia praktycznego istotne jest ryzyko wystąpienia reakcji systemowych u osób z LLRs. Zdaniem Bilo i Bonifaziego [2], ryzyko progresji reakcji po kolejnym ukłuciu wynosi jedynie 5–15%. Reakcje ogólnoustrojowe, w ocenie epidemiologicznej, w Europie występują w 0,3–8,9% populacji generalnej i są częstsze w porównaniu z USA, gdzie częstość SRs wynosi 0,5–3,3%. Do typowych objawów SRs należą uogólniona pokrzywka i świąd, obrzęk naczynio-ruchowy, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (bóle, nudności, biegunka), układu oddechowego (blokada nosa, wodnisty katar, uczucie
61
Tabela I – Zmodyfikowana klasyfikacja reakcji systemowych wg Ringa i Meßmera Table I – Modified classification of systemic reactions acc. Ring and Meßmer Stopień I Stopień II
Stopień III Stopień IV
uogólnione objawy skórne (zaczerwienienie i uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) objawy łagodne i średniozaawansowane ze strony układu oddechowego, sercowo-naczyniowego i/lub przewodu pokarmowego. wstrząs anafilaktyczny, utrata przytomności zatrzymanie czynności serca, bezdech
drapania w gardle, kaszel, duszność), ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zawroty głowy, drgawki) oraz najgroźniejsze dolegliwości ze strony układu sercowo-naczyniowego (tachykardia, arytmia, hipotonia, wstrząs anafilaktyczny). Liczba zgonów z powodu wstrząsu anafilaktycznego po ukłuciu przez owady błonkoskrzydłe wynosi 0,03–0,48:1 mln osób (Tab. I). Omawiając reakcje po żądleniach przez owady błonkoskrzydłe, nie można pominąć reakcji toksycznych oraz lękowych. Reakcje toksyczne rozwijają się na skutek aplikacji dużej ilości jadu przez liczne żądlenia owadów błonkoskrzydłych. Objawy chorobowe mogą częściowo przypominać reakcje anafilaktyczne (zmiany skórne, ogólne osłabienie, nudności), jednak powodują w głównej mierze uszkodzenie komórek i tkanek. Reakcje toksyczne doprowadzają do hemolizy, rabdomiolizy, uszkodzenia serca, nerek, wątroby i ośrodkowego układu nerwowego. W przeciwieństwie do reakcji anafilaktycznych, toksyczne objawy żądleń rozwijają się wolno i mogą doprowadzać do śpiączki [2, 3].
Czynniki ryzyka Zachowania i czynniki zwiększające ryzyko ataku owadów błonkoskrzydłych zestawiono w tabeli II.
Czynniki genetyczne W piśmiennictwie poświęconym reakcjom uczuleniowym na jady owadów błonkoskrzydłych często wymieniane są czynniki genetyczne. Jednak poza genetycznymi uwarunkowaniami do nadprodukcji swoistych IgE nie wykazano konkretnego mechanizmu odpowiedzialnego za rozwój tego typu anafilaksji.
Tabela II – Zachowania mogące zwiększać ryzyko ukłuć owadów błonkoskrzydłych Table II – Behavior that may increase the risk of Hymenoptera stings Jedzenie i picie na wolnym powietrzu Chodzenie boso po trawie Praca w ogrodzie (ścinanie żywopłotu, kwiatów) Zbieranie owoców Sporty (z odkryte ciało, otwarte usta) Przebywanie w pobliżu pasieki w czasie zbiórki miodu Likwidacja gniazd os bez odpowiedniego zabezpieczenia
62
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Atopia W przypadku pszczelarzy stwierdzono, że osoby z atopią wykazują zwiększone ryzyko anafilaksji po ukłuciach przez owady błonkoskrzydłe. Hipoteza mówiąca o zwiększonym ryzyku anafilaksji pożądleniowej u atopików nie zyskała potwierdzenia w badaniach populacji generalnej. Podobnie, przebyta anafilaksja spowodowana innymi alergenami nie zwiększa ryzyka wystąpienia groźnych SRs po kontakcie z błonkoskrzydłymi.
Ekspozycja na ukłucia Istotne znaczenie w rozwoju groźnych reakcji anafilaktycznych ma liczba ukłuć. Stwierdzono, że osoby żądlone 50-krotnie w tym samym czasie wykazują znamiennie większe ryzyko rozwoju anafilaksji po żądleniu w próżniejszym czasie. Wyjątek stanowią pszczelarze, u których liczba żądleń może dochodzić nawet do 200 w ciągu roku i bardzo często nie dochodzi do reakcji anafilaktycznych. W tym przypadku wytłumaczeniem jest wytwarzanie tolerancji immunologicznej. Czas pomiędzy ukłuciami również odgrywa znaczenie, ustalono bowiem, że kolejne ukłucia występujące w odstępie czasowym dwóch miesięcy aż w 58% zwiększają ryzyko SRs.
Wiek Występują różnice w przebiegu klinicznym SRs pomiędzy dziećmi i dorosłymi. U dzieci reakcje ogólnoustrojowe w 60% ograniczają się do uogólnionej pokrzywki o łagodnym przebiegu. Natomiast u dorosłych tego typu reakcje wyzwalają objawy ze strony układu oddechowego i krążenia. U osób starszych szczególnie często występują ciężkie reakcje anafilaktyczne.
swój jad. Średnia ilość aplikowanego jadu wynosi 50 mcg. Użądlenia przez pszczoły wywołują groźniejsze reakcje uczuleniowe niż osy. Natomiast najgroźniejsze są żądlenia szerszenia (Vespa crabo). Różnice w składzie jadu os i pszczół zestawiono w tabeli III.
Czynniki osobnicze Ryzyko wystąpienia ciężkiej anafilaksji mogą zwiększać choroby współistniejące. Liczne doniesienia wskazują na mastocytozę i podwyższone stężenie tryptazy w surowicy krwi jako ważny czynnik predysponujący do rozwoju anafilaksji z jednej strony i nastręczający problemów w czasie immunoterapii alergenowej z drugiej, co zostanie omówione w dalszej części tego opracowania. Choroby przebiegające z obturacją oskrzeli są kolejnym czynnikiem uspasabiającym do rozwoju anafilaksji po żądleniach przed owady błonkoskrzydłe. Dowiedziono, że astma oskrzelowa aż pięciokrotnie zwiększa takie ryzyko. Choroby układu sercowo-naczyniowego należą również do ważnych czynników anafilaksji. Problem pogarszają b-blokery, które często stosowane są w terapii chorób serca. Z innych czynników wymienia się również niewyrównane zaburzenia czynności tarczycy (Tab. IV). W ostatnim czasie zwrócono uwagę na czynnik aktywujący płytki krwi (Platelet-Activating Factor; PAF) i actylohydrolazę PAF-u jako kolejny, ważny element rozwoju reakcji anafilaktycznych. Obniżona aktywność enzymu neutralizującego PAF doprowadza do podwyższonego stężenia czynnika aktywującego płytki krwi i zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej anafilaksji po pokarmach oraz ukłuciach owadów błonkoskrzydłych.
Płeć Liczne doniesienia wskazują, że płeć męska w większym stopniu predysponuje do wystąpienia zarówno LLRs jak SRs. Wstrząsy anafilaktyczne po ukłuciach owadów błonkoskrzydłych również częściej występują u mężczyzn.
Tabela III – Skład jadu pszczoły i osy Table III – The composition of bee and wasp venom Składniki jadu Peptydy
Pszczoła melittyna apamina kardiopeptyd
Miejsce ukłuć Ze względu na lokalizację niektóre ukłucia owadów błonkoskrzydłych mogą być szczególnie groźne. Aplikacja jadu w śluzówki jamy ustnej, a szczególnie podniebienia czy gardła może doprowadzić do bezpośredniego zagrożenia życia. Rozwijający się stan zapalny i lokalny obrzęk może doprowadzić do groźnego zwężenia górnych dróg oddechowych.
Rodzaj owada błonkoskrzydłego Znajomość specyfiki poszczególnych owadów błonkoskrzydłych pozwala na podstawie wywiadu na wstępną identyfikację owada. Pszczoły żądlą, a więc wbijają w skórę ofiary harpun zakończony woreczkiem jadowym. Ilość jadu aplikowanego przez pszczołę zależy od jej wieku i funkcji, jaką pełni w ulu. Największą ilość jadu mają dorosłe pszczoły strażniczki. Osy z kolei kłują i mogą wielokrotnie aplikować
Enzymy
sekapina tetriapina fosfolipaza A2 lizofosfolipaza hialuronidaza fosfataza kwaśna a-glukozydaza esterazy
Substancje o niskiej masie cząsteczkowej
feromony histamina dopamina noradrenalina aminokwasy oligopeptydy fosfolipidywęglowodany
Inne składniki
adolapina alergen c
Osa kininy mastoparan peptyd chemotaktyczny hemolizyna fosfolipazy A i B hialuronidaza fosfataza kwaśna fosfataza zasadowa proteaza cholinesteraza sacharydaza feromony histamina serotonina acetylocholina katecholaminy węglowodany aminokwasy antygen 5
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Tabela IV – Czynniki zwiększające ryzyko ciężkich reakcji po żądleniach owadów błonkoskrzydłych Table IV – Factors increasing the risk of a severe reaction to Hymenoptera stings Nasilenie reakcji po poprzednich żądleniach: uprzednio występowały objawy ze strony układu krążenia, układu oddechowego Osoby w starszym wieku, obciążone innymi schorzeniami Choroby współistniejące: astma, POCHP, choroby serca Przyjmowane leki: b-bloker, w tym także przyjmowane w postaci kropli do oczu, inhibitory konwertazy Okolica ciała: żądlenia w głowę, śluzówki jamy ustnej i gardła Mastocytoza: podwyższone stężenia tryptazy w surowicy krwi
Zawód Pszczelarze i ich rodziny oraz sąsiedzi, z racji wykonywanego zawodu i dużego prawdopodobieństwa kontaktu z pszczołami stanowią grupę dużego ryzyka uczuleń na jad pszczół. Inne zawody to pracownicy zatrudnieni w sklepach owocowo-warzywnych, cukierniach czy innych miejscach, gdzie występują słodycze, które uwielbiają osy [2, 4].
Diagnostyka reakcji po żądleniach przez owady błonkoskrzydłe Przed podjęciem decyzji o diagnostyce należy sklasyfikować reakcję, która wystąpiła po ukłuciu przez owada błonkoskrzydłego. Wskazaniem po diagnostyki są reakcje uogólnione.
63
Podobnie jak w przypadku innych schorzeń, wywiad odgrywa kluczowe znaczenie. Szczególnie ważne są pytania o rodzaj owada, nasilenie i czas reakcji, które wystąpiły po ukłuciach przez owady błonkoskrzydłe. Rozmiar poprzednich reakcji pożądleniowych ma ogromne znaczenie w ustalaniu czynników ryzyka rozwoju wstrząsu anafilaktycznego. W diagnostyce alergologicznej pomocne jest oznaczanie stężenia swoistych IgE, IgE całkowitej, testy śródskórne z jadem podejrzanego owada. W przypadkach wątpliwych możliwa jest również diagnostyka in vitro, która polega na badaniu uwalniania histaminy z aktywowanych bazofilów tzw. BAT-test (basophil activation test). W czasie anafilaksji z komórek tucznych poza histaminą i innymi mediatorami uwalniana jest tryptaza. Oznaczanie stężenia tego enzymu okazało się pomocne w diagnostyce uogólnionej anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego [5, 6].
Leczenie Pacjenci żądleni przez pszczoły powinni mieć jak najszybciej usunięte żądło wraz z woreczkiem jadowym, bowiem pozostawienie aparatu żądlącego pszczoły w ciele ofiary powoduje aplikację dodatkowej dawki jadu. W terapii farmakologicznej anafilaksji pożądleniowej przebiegającej z objawami uogólnionymi mają zastosowanie sympatykomimetyki, antyhistaminiki oraz glikokortykosteroidy. Postępowanie terapeutyczne, w zależności od zaawansowania anafilaksji zestawiono w tabeli V. Szczególne znaczenie w terapii wstrząsu anafilaktycznego odgrywa epinefryna, którą zaleca się podawać już
Tabela V – Postępowanie terapeutyczne u pacjentów żądlonych przez owady błonkoskrzydłe z reakcjami ogólnoustrojowymi Table V – Therapeutic management in patients after Hymenoptera sting, with systemic reactions Rodzaj reakcji Pokrzywka uogólniona Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Obrzęk krtani Obturacja drzewa oskrzelowego Wstrząs anafilaktyczny
Leki leki przeciwhistaminowe doustnie lub prenteralnie zabezpieczenie dostępu do dużego naczynia żylnego wlew z 0,9% NaCl i.v. antyhistaminiki doustnie lub parentaralnie, glikokortykosteroidy doustnie lub parenteralnie w przypadku progresji objawów: Epinephryna (1mg/1ml) dorośli 0,3–0,5 mg i.m. dzieci 0,01ml/kg i.m. Epinephryna w inhalacji i domięśniowo b2-agoniści szybko działający w postaci inhalacji, w ciężkich przypadkach Epinephryna w inhalacji, a w przypadku uporczywej oturacji i.v. lekiem pierwszego rzutu jest Epinephryna (1mg/ml) u dorosłych 0,3–0,5 mg i.m. u dzieci 0,01ml/kg i.m. w razie potrzeby Epinephryna może być podawana co 5–15 min i.m. tlenoterapia 5–10 l/min antyhistaminiki i.v. glikokortykosteroidy i.v. w razie potrzeby dopamina lub norepinephryna we wlewie ciągłym Glukagon 0,1mg/kg i.v.
Uwagi wskazana ok. godzinna obserwacja pacjenta, monitorowanie tętna, ciśnienia, obserwacja pacjenta
w zaawansowanych obrzękach krtani: intubacja, tracheotomia lub konikotomia pacjent z obturacją powinien być hospitalizowany
bezwzględnie konieczna hospitalizacja pacjenta
Glukagon zalecany jest u pacjentów przyjmujących b2-blokery z uporczywą hipotonią i obturacją oskrzeli.
64
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 60–64
Tabela VI – Względne przeciwwskazania do VIT Table VI – Relative contraindications to VIT Brak współpracy, akceptacji ze strony chorego Ciąża Terapia b-blokerami Nowotwory Astma ciężka, niekontrolowana Dzieci poniżej 5. roku życia
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
w czasie pierwszych objawów wstrząsu. Preferowaną drogą podania tego leku jest wstrzyknięcie domięśniowe. Podanie epinefryny może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych, zwłaszcza u osób obciążonych chorobami serca [7]. Kolejny problem, który się wyłania u pacjentów po przebytej reakcji systemowej, to dalsze postępowanie prewencyjne i terapeutyczne. Pacjenci po przebytym incydencie uogólnionej anafilaksji winni być poinformowani o postępowaniu w przypadku kolejnych żądleń. W okresie aktywności owadów błonkoskrzydłych powinni mieć przy sobie własny ,,zestaw natychmiastowej pomocy doraźnej’’. Podstawowym lekiem tego zestawu jest adrenalina w postaci ampułko-strzykawki, gotowa do zastosowania po żądleniu i rozpoczynających się objawach anafilaksji. Ponadto zaleca się antyhistaminik, np. cetyryzynę, oraz glikortykosterid doustny, np. prednizon. Istotne jest to, aby pacjent był dokładnie poinstruowany o sposobie stosowania wymienionych leków oraz o konieczności natychmiastowej konsultacji medycznej (Tab. V). Poza pomocą doraźną należy podjąć decyzję o ewentualnej kwalifikacji pacjenta do immunoterapii swoistej (venom immunotherapy; VIT). Należy pamiętać, że immunoterapia jest skuteczną metodą zapobiegającą przed wystąpieniem objawów zagrażających życiu pacjenta. Podstawą do takiej kwalifikacji jest pewność, że reakcja, która wystąpiła u pacjenta, była IgE-zależna, a więc należy wykazać poprzez badania alergologiczne (testy śródskórne, skórne ,,prick’’, swoiste IgE), że doszło do reakcji anafilaktycznej typu I wg Gella i Coombsa. Drugie, ważne pytanie kwalifikujące do immunoterapii to objawy kliniczne, które występowały po kłuciach przez owady błonkoskrzydłe. Wskazaniem do podjęcia immunoterapii są przebyte ciężkie reakcje ustrojowe (objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, układu oddechowego) oraz uogólnione pokrzywki u pacjentów z wysokim ryzykiem ponownego żądlenia i/lub zła jakość życia pacjenta. Immunoterapia jadem owadów błonkoskrzydłych, zwłaszcza inicjacja tej terapii, może być wikłana reakcjami anafilaktycznymi. Z tego względu VIT powinna być prowadzona w ośrodkach wyspecjalizowanych, dysponujących odpowiednim zapleczem. Od kilku lat w piśmiennictwie wskazuje się na Omalizumab – lek stosowany w premedykacji, który zmniejsza działanie niepożądane VIT [8]. Omawiając wskazania, nie sposób pominąć przeciwskazań do VIT. Ze względu na możliwość śmiertelnego zagrożenia po ponownym żądleniu ustalono względne przeciwskazania zawarte w tabeli VI [9, 10].
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Simons FE, Ardusso LR, Bilò MB, Dimov V, Ebisawa M, El-Gamal YM, et al. World Allergy Organization. 2012 Update: World Allergy Organization Guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12(4):389–399. [2] Bilo MB, Bonifazi F. The natural history and epidemilology of insect venom allergy: clinical implications. Clin Exp Allergy 2009;39:1467–1476. [3] Smallheer BA. Bee and wasp stings: reactions and anaphylaxis. Crit Care Nurs Clin North Am 2013;25(2):151–164. [4] Pesek RD, Lockey RF. Management of insect sting hypersensitivity: an update. Allergy Asthma Immunol Res 2013;5(3):129–137. [5] Korošec P, Silar M, Eržen R, Celesnik N, Bajrović N, Zidarn M, et al. Clinical Routine Utility of Basophil Activation Testing for Diagnosis of Hymenoptera-Allergic Patients with Emphasis on Individuals with Negative Venom-Specific IgE Antibodies. Int Arch Allergy Immunol 2013;161(4):363–368. [6] Alvarez-Twose I, Bonadonna P, Matito A, Zanotti R, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, et al. Systemic mastocytosis as a risk factor for severe Hymenoptera stinginduced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013;131 (2):614–615. [7] Kemp SF, Lockey RF, Simons FE. Epinephrine: the drug of choice for anaphylaxis. A statement of the World Allergy Organization. World Allergy Organization ad hoc Committee on Epinephrine in Anaphylaxis. Allergy 2008; 63(8):1061–1070. [8] Pałgan K, Bartuzi Z, Gotz-Zbikowska M. Treatment with a combination of omalizumab and specific immunotherapy for severe anaphylaxis after a wasp sting. Int J Immunopathol Pharmacol 2014;27(1):109–112. [9] Ruëff F, Biló MB, Cichocka-Jarosz E, Müller U, Oude Elberink H, Sturm G. Immunotherapy for hymenoptera venom allergy: too expensive for European health care? Allergy 2013;68(4):407–408. [10] von Moos S, Graf N, Johansen P, Müllner G, Kündig TM, Senti G. Risk assessment of Hymenoptera re-sting frequency: implications for decision-making in venom immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2013;160(1):86–92.