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Protocolo diagnóstico y tratamiento empírico de las infecciones del sistema nervioso central en el paciente inmunocomprometido sin infección por el VIH
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Protocolo diagnóstico y tratamiento empírico de las infecciones del sistema nervioso central en el paciente inmunocomprometido sin infección por el VIH C. Collado Pérez*, E. Sánchez Rodríguez, C. Rodríguez Leal, N. Caro Gómez y A. Martín-Aspas Unidad de Gestión Clínica. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Infección del SNC - Meningitis - Inmunodeprimido
Keywords: - Infection of the CNS - Meningitis - Inmunosuppressed - Fungi
Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) son enfermedades con una elevada morbimortalidad, que constituye una emergencia sanitaria para la población en general. Los pacientes inmunocomprometidos, como los sometidos a trasplantes alogénicos de células madre o a tratamientos inmunosupresores, en general, presentan un alto riesgo de padecer este tipo de infecciones. Los organismos causantes de las mismas varían dependiendo de la enfermedad de base. Entre ellos destacan Toxoplasma gondii y los hongos, pero también virus herpes simple o virus JC, entre otros. El presente protocolo resume las opciones de diagnóstico, mediante imágenes radiológicas y técnicas de laboratorio, y el tratamiento aplicado a cada uno de los posibles agentes causales.
Abstract Protocol for the diagnosis and empirical treatment of infections of the central nervous system in non-HIV infected, immunocompromised patients Central nervous system (CNS) infections are diseases with high morbidity and mortality. Immunocompromised patients, such as those who undergo allogeneic stem cell transplants or undergoing immunosuppressive therapeutic regimens, present a high risk of this type of infections. The organisms that cause them vary depending on the underlying disease. Among them, Toxoplasma gondii and fungi, but also viruses such as herpes simplex virus or JC virus, among others. Here, the diagnostic options, radiological images as well as laboratory techniques, and the treatment applied to each of the possible causal agents are summarized.
Introducción La meningitis es una enfermedad infecciosa que afecta al sistema nervioso central (SNC), constituyendo una emergencia sanitaria que aumenta la morbimortalidad. Existe escasa literatura acerca de ella en pacientes inmunodeprimidos, y la mayoría ha sido obtenida a partir de estudios realizados en pacientes con síndrome *Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
3226
Medicine. 2018;12(54):3226-30
de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA), individuos sometidos a trasplantes alogénicos de células madre, sobre todo pediátricos, así como otros trasplantados.
Epidemiología y clínica En pacientes inmunodeprimidos, la incidencia de infecciones del SNC se sitúa en torno al 15%, aunque los datos son limi-
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LAS INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO SIN INFECCIÓN POR EL VIH
tados. La enfermedad de base, o el propio tratamiento (quimioterapia o radioterapia) constituyen los principales factores de riesgo. Los dispositivos intracerebrales o catéteres implantados pueden contribuir a transmitir infecciones al cerebro, por invasión directa o por contigüidad (por ejemplo, sinusitis por Aspergillus spp.). Los síntomas típicos incluyen fiebre, rigidez de nuca, alteraciones del nivel de conciencia, convulsiones y parálisis, e incluso afectación psiquiátrica. Hay que considerar, en pacientes con cáncer, la necesidad de hacer el diagnóstico diferencial con cuadros paraneoplásicos o neurotoxicidad por quimioterapia1. En ocasiones, las manifestaciones extracerebrales preceden a la afectación del SNC, por ejemplo, la aspergilosis pulmonar o la retinitis por citomegalovirus (CMV), por lo que, si existiese la sospecha, habría que comenzar con tratamiento empírico de forma inmediata.
Diagnóstico Está basado en la historia clínica, técnicas de imagen (tomografía axial computadorizada –TAC– o resonancia magnética –RM–), así como en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), obtenido de una punción lumbar (tabla 1). El análisis debe incluir recuento celular, concentración de glucosa y proteínas en el líquido, frotis, tinción de Gram y cultivos (bacterias y hongos), técnicas de biología molecular si se dispone de las mismas, así como hemocultivos de sangre periférica. La biopsia cerebral se realiza en escasas ocasiones2. El recuento de leucocitos en LCR en pacientes inmunodeprimidos podría ser bajo en pacientes afectos de meningitis bacteriana, debido a la neutropenia provocada por la enfermedad de base o su tratamiento.
Etiología Hongos Aspergillus En la actualidad, se ha registrado un incremento de la incidencia de infecciones por Aspergillus fumigatus y A. flavus como causantes de abscesos cerebrales o infarto, incluso por
delante de las infecciones por Candida spp. La mortalidad por aspergilosis invasiva es muy elevada; un diagnóstico temprano y un tratamiento dirigido mejora el pronóstico de los pacientes. El marcador diagnóstico para la aspergilosis invasiva es el galactomanano, que puede ser detectado por ELISA en sangre, LCR y lavado broncoalveolar con una sensibilidad del 60 al 92%. Recientemente, se ha debatido la utilidad clínica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aunque los expertos desaconsejan su uso de forma rutinaria, debido a la falta de validación concluyente para ensayos comercialmente disponibles y a la variedad metodológica3.
Candida Del 1 al 6% de los pacientes con candidemia presentan de forma concomitante afectación del SNC, siendo C. albicans la especie aislada con más frecuencia. El diagnóstico se realiza principalmente por cultivo del LCR, en el que es preciso considerar una serie de cuestiones: primero, el lento crecimiento y la necesidad de un volumen grande de muestra (5 ml); segundo, en pacientes inmunocomprometidos nunca se trata de un contaminante y tercero, el perfil citológico y bioquímico que es variable. La beta-D-glucano es una prueba que podría ser útil como coadyuvante al cultivo del LCR, aunque no se encuentra disponible en todos los laboratorios. La TAC suele ser normal, pero la RM podría visualizar microabscesos4. Cryptococcus neoformans Suele afectar a individuos con alteraciones del linfocito T y presentar un curso subagudo/crónico. El método más utilizado es la detección del antígeno mediante aglutinación por látex en sangre o la PCR, con una sensibilidad en torno al 100%5. Zigomicetos (Mucor ) Mucormicosis es una infección oportunista que se caracteriza por la invasión vascular, con trombosis, infarto y necrosis del tejido. La infección primaria se localiza tanto en el tracto respiratorio superior (sinusitis) como inferior y la sospecha suele proporcionarla la imagen radiológica; los cultivos suelen ser negativos y el diagnóstico procede de la histología de una muestra de biopsia.
TABLA 1
Diagnóstico diferencial de las meningitis en enfermos inmunodeprimidos, basado en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) Leucocitos/mcl Bacteriana
50-30.000
Proteínas (mg/dl)
Glucosa (mg/dl)
Tinción de Gram
Tinción de BAAR
> 100
< 40
+ en 80% de casos
Negativa
< 100
Normal
Negativa
Negativa
Negativa
Positiva
(predominio PMN) Vírica
< 500 (predominio linfocitos)
Tuberculosa
25-100 linfocitos
> 100
< 40
Hongos
50-500 linfocitos
> 100
Normal o < 40
Negativa
Negativa
Herpética *
0-500 linfocitos
60-200
Normal o > 40
Negativa
Negativa
Hasta 500 hematíes BAAR: bacterias ácido-alcohol resistentes; PMN: polimorfonucleares. *En meningitis virales inicialmente pueden predominar los PMN. Hasta el 50% de meningitis herpéticas tienen hematíes en el LCR. Medicine. 2018;12(54):3226-30
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Inmunodeprimido Fiebre Rigidez nucal Alteración del estado de conciencia
Historia clínica Analítica TAC cráneo
Hemocultivos Punción lumbar (si no contraindicado)
¿Pleocitosis?
No
Sí
Descartar causas infecciosas fuera de SNC Valorar causas farmacológicas Valorar causas neoplásicas
Predominio polimorfonuclear
Predominio mononuclear
Meningitis vírica
Meningitis tuberculosa
Iniciar aciclovir
BAAR PCR Cultivo
Meningitis bacteriana (poco frecuente)
Tratamiento precoz Ceftazidima + vancomicina + ampicilina
Tratamiento específico ¿Mejoría clínica? Meningitis fúngica
Sí
No
Resolución
Reevaluar (punción lumbar, cultivos)
PCR Cultivo
Tratamiento específico
Valorar otras etiologías
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Algoritmo de diagnóstico y tratamiento de las meningitis agudas en pacientes inmunocomprometidos sin infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Fig. 1.
BAAR: bacilos ácido-alcohol resistentes; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografía axial computarizada.
Virus Existen varios virus causantes de meningoencefalitis en inmunodeprimidos. De todos ellos, el herpes virus simplex es el más frecuente. El método de elección para el diagnóstico 3228
Medicine. 2018;12(54):3226-30
es la PCR, con una sensibilidad de prácticamente el 100%. En caso de que fuese negativa, podría ser por una fase muy temprana (a las 24-48 horas del inicio de los síntomas) o muy tardía (a los 10-14 días). El electroencefalograma presenta en el 90% de los casos anomalías en la fase temprana
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LAS INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO SIN INFECCIÓN POR EL VIH TABLA 2
Tratamiento etiológico de las infecciones fúngicas, víricas y parasitarias del sistema nervioso central en pacientes inmunocomprometidos Germen
Tratamiento de primera línea
Tratamiento alternativo
Hongos Aspergillus spp.
Voriconazol 6 mg/kg/12 h (1er día) seguido de 4 mg/kg/12 h iv
Candida spp.
AmB deoxicolato 5 mg/kg/día
AmB deoxicolato 3-5 mg/kg/día o Isavuconazol 200 mg/8 h seguido de 200 mg/día ABLC 6 mg/kg/día
± flucitosina 25 mg/kg/6 h Cryptococcus neoformans complex
AmB liposomal 3-4 mg/kg/día + flucitosina 100 mg/kg/6 h
Zigomicetos o Mucor
AmB liposomal 5-7,5 mg/kg/día
Posaconazol 300 mg/12 h o Isavuconazol 200 mg/8 h
Virus Herpes simplex (1 y 2)
Aciclovir 10 mg/kg/8 h
Tratamiento supresivo: famciclovir 250 mg/12 h o valaciclovir 500 mg/24 h
Virus herpes tipo 6
Foscarnet 60 mg/kg/8 h o
Foscarnet + ganciclovir o
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h
Cidofovir 5 mg/kg/semana
Varicela-zoster
Aciclovir 10 mg/kg/8 h
Citomegalovirus
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h
Foscarnet 60 mg/kg/8 h o 90 mg/kg/12 h
Virus de Epstein-Barr
Sintomático
En pacientes graves: aciclovir 10 mg/kg/8 h
Toxoplasma gondii
Pirimetamina 200 mg/día seguido de 50-75 mg/día
Cotrimoxazol: TMP 5 mg/kg/12 h
+ ácido folínico 10-25 mg/24 h
Pirimetamina + ácido folínico + uno de los siguientes: atovacuona 1.500 mg/12 h; claritromicina 500 mg/12 h
Parásitos
+ sulfadiazina 1-1,5 g/6 h
Azitromicina 1.000 mg/día Dapsona 100 mg/día AmB: anfotericina B; TMP: trimetoprim.
de la encefalitis. El virus varicela zoster puede causar además mielitis, síndrome de Guillain-Barré o parálisis de pares craneales. Al diagnóstico se llega mediante PCR, al igual que ocurre con el CMV, virus de Epstein-Barr y herpes humano tipo 6 (VHH-6). El virus JC es el causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva que puede cursar con síntomas focales, bulbares o ataxia. En ocasiones la PCR es negativa, y se necesita biopsia cerebral para el diagnóstico definitivo. Otros virus que pueden afectar a estos pacientes son el virus del Nilo oriental, VHH-7 y VHH-8.
Parásitos Diversas infecciones parasitarias pueden asentar en el SNC: malaria, microsporidiosis, leishmaniasis y tripanosomiasis, aunque es la toxoplasmosis (Toxoplasma gondii) la más frecuente en este grupo, siendo la segunda causa de abscesos cerebrales en pacientes inmunodeprimidos (por detrás de los hongos). El diagnóstico se basa en la demostración de taquizoitos y quistes en tejidos o en LCR por Wright-Giemsa o por imágenes en RM (masa con realce en anillo).
Tratamiento En pacientes con inmunodeficiencia celular será necesario iniciar un tratamiento con ceftazidima y ampicilina, con o sin vancomicina (dependiendo de la resistencia local al neumo-
coco, de la gravedad del paciente o de si se tratase de una infección nosocomial), previa extracción de cultivos, puesto que la cobertura de piógenos cobra especial importancia por la agresividad de estos casos. La terapia con corticoides no está recomendada en pacientes con inmunosupresión, aunque habrá que individualizar en función de las complicaciones1,2. Si en 24-48 horas no hay mejoría clínica, deben contemplarse otras posibilidades (fig. 1). El tratamiento de elección para Aspergillus spp. es voriconazol, dejándose anfotericina B liposomal (AmB) e isavuconazol para los casos de intolerancia o refractariedad a voriconazol (tabla 2). La intervención quirúrgica para resecar tejidos infectados o abscesos es un tema que en la actualidad es controvertido, pese a que eliminaría áreas que contienen hongos viables, aunque debería llevarse a cabo en los casos que sea factible. En el caso de aspergilosis epidural, el tratamiento de elección es la asociación de la terapia antifúngica sistémica y el drenaje quirúrgico, según la experiencia clínica5. Para el tratamiento inicial de infecciones por Candida spp. se recomienda una dosis diaria de AmB liposomal con o sin flucitosina. Después que el paciente haya respondido al tratamiento inicial, se recomienda fluconazol. La terapia debe continuar hasta que se hayan resuelto todos los signos y síntomas y hayan desaparecido las alteraciones del LCR y radiológicas, con monitorización estrecha de los niveles de flucitosina (por efectos indeseables sobre médula ósea e hígado). Los dispositivos infectados deben eliminarse si es posible4,6. Medicine. 2018;12(54):3226-30
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VI)
El tratamiento de inducción de Cryptococcus neoformans es la combinación de AmB con flucitosina durante al menos 4 semanas, y posteriormente una fase de consolidación con fluconazol hasta completar 6-12 meses. El tratamiento de la mucormicosis implica la combinación de desbridamiento quirúrgico de los tejidos implicados y la terapia antimicótica con AmB liposomal5,7. Cuando los pacientes no respondan al tratamiento anteriormente descrito o no lo toleren, se recomienda el uso de posaconazol o isavuconazol. En el caso de los virus, habrá que plantear medidas de soporte y sintomáticas. El tratamiento de elección para la encefalitis herpética es aciclovir, durante 7 a 14 días. Es importante que una vez que finalice el tratamiento, se mantenga tratamiento supresivo con famciclovir o valaciclovir al menos durante 6 meses, ya que puede reducir la tasa de secuelas neurológicas. Si se presentan crisis comiciales, considerar el uso de levetirazetam. Para el tratamiento de la toxoplasmosis, la primera línea de tratamiento está constituida por pirimetamina más ácido folínico asociada a sulfadiazina, durante 6 a 8 semanas. El edema cerebral y el efecto masa pueden tratarse con corticoides si comprometen la vida del enfermo. Es preciso un tratamiento de mantenimiento mientras se mantenga la inmunosupresión.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Schmidt-Hieber M, Zweigner J, Uharek L, Blau I, Thiel E. Central ner✔ vous system infections in immunocompromised patients – update on diagnostics and therapy. Leuk Lymphoma. 2009;50:24-36.
2. Sánchez D, Aomar I, Fernández C, Parra J. Protocolo diagnóstico y tra✔ tamiento empírico de las meningitis. Medicine. 2006;9:3549-51. 3. rr Patterson T, Thompson G, Denning D, Fishman J, Hadley S, ✔ Herbrecht R, et al. Practice guidelines for the diagnosis and mana4. ✔
gement of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63:e1-e60. Mattiuzzi G, Giles FJ. Management of intracranial fungal infections in patients with haematological malignancies. Br J Haematol. 2005;131:287300. Azuero L, Quintero P, Mayor L, González G. Meningitis en paciente VIH negativo. Rev Cienc Salud. 2006;4:75-8. Pappas P, Kauffman C, Andes D, Clancy C, Marr K, OstroskyZeichner L, et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62:e1-50. Wright A, Fishman J. Central nervous system syndromes in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis. 2014;59:1001-11.
5. ✔ 6. rr ✔ 7. r ✔
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Medicine. 2018;12(54):3226-30
Protocolo diagnóstico y tratamiento empírico de las infecciones del sistema nervioso central en el paciente inmunocomprometido sin infección por el VIH C. Collado Pérez*, E. Sánchez Rodríguez, C. Rodríguez Leal, N. Caro Gómez y A. Martín-Aspas Unidad de Gestión Clínica. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Infección del SNC - Meningitis - Inmunodeprimido
Keywords: - Infection of the CNS - Meningitis - Inmunosuppressed - Fungi
Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) son enfermedades con una elevada morbimortalidad, que constituye una emergencia sanitaria para la población en general. Los pacientes inmunocomprometidos, como los sometidos a trasplantes alogénicos de células madre o a tratamientos inmunosupresores, en general, presentan un alto riesgo de padecer este tipo de infecciones. Los organismos causantes de las mismas varían dependiendo de la enfermedad de base. Entre ellos destacan Toxoplasma gondii y los hongos, pero también virus herpes simple o virus JC, entre otros. El presente protocolo resume las opciones de diagnóstico, mediante imágenes radiológicas y técnicas de laboratorio, y el tratamiento aplicado a cada uno de los posibles agentes causales.
Abstract Protocol for the diagnosis and empirical treatment of infections of the central nervous system in non-HIV infected, immunocompromised patients Central nervous system (CNS) infections are diseases with high morbidity and mortality. Immunocompromised patients, such as those who undergo allogeneic stem cell transplants or undergoing immunosuppressive therapeutic regimens, present a high risk of this type of infections. The organisms that cause them vary depending on the underlying disease. Among them, Toxoplasma gondii and fungi, but also viruses such as herpes simplex virus or JC virus, among others. Here, the diagnostic options, radiological images as well as laboratory techniques, and the treatment applied to each of the possible causal agents are summarized.
Introducción La meningitis es una enfermedad infecciosa que afecta al sistema nervioso central (SNC), constituyendo una emergencia sanitaria que aumenta la morbimortalidad. Existe escasa literatura acerca de ella en pacientes inmunodeprimidos, y la mayoría ha sido obtenida a partir de estudios realizados en pacientes con síndrome *Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
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de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA), individuos sometidos a trasplantes alogénicos de células madre, sobre todo pediátricos, así como otros trasplantados.
Epidemiología y clínica En pacientes inmunodeprimidos, la incidencia de infecciones del SNC se sitúa en torno al 15%, aunque los datos son limi-
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LAS INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO SIN INFECCIÓN POR EL VIH
tados. La enfermedad de base, o el propio tratamiento (quimioterapia o radioterapia) constituyen los principales factores de riesgo. Los dispositivos intracerebrales o catéteres implantados pueden contribuir a transmitir infecciones al cerebro, por invasión directa o por contigüidad (por ejemplo, sinusitis por Aspergillus spp.). Los síntomas típicos incluyen fiebre, rigidez de nuca, alteraciones del nivel de conciencia, convulsiones y parálisis, e incluso afectación psiquiátrica. Hay que considerar, en pacientes con cáncer, la necesidad de hacer el diagnóstico diferencial con cuadros paraneoplásicos o neurotoxicidad por quimioterapia1. En ocasiones, las manifestaciones extracerebrales preceden a la afectación del SNC, por ejemplo, la aspergilosis pulmonar o la retinitis por citomegalovirus (CMV), por lo que, si existiese la sospecha, habría que comenzar con tratamiento empírico de forma inmediata.
Diagnóstico Está basado en la historia clínica, técnicas de imagen (tomografía axial computadorizada –TAC– o resonancia magnética –RM–), así como en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), obtenido de una punción lumbar (tabla 1). El análisis debe incluir recuento celular, concentración de glucosa y proteínas en el líquido, frotis, tinción de Gram y cultivos (bacterias y hongos), técnicas de biología molecular si se dispone de las mismas, así como hemocultivos de sangre periférica. La biopsia cerebral se realiza en escasas ocasiones2. El recuento de leucocitos en LCR en pacientes inmunodeprimidos podría ser bajo en pacientes afectos de meningitis bacteriana, debido a la neutropenia provocada por la enfermedad de base o su tratamiento.
Etiología Hongos Aspergillus En la actualidad, se ha registrado un incremento de la incidencia de infecciones por Aspergillus fumigatus y A. flavus como causantes de abscesos cerebrales o infarto, incluso por
delante de las infecciones por Candida spp. La mortalidad por aspergilosis invasiva es muy elevada; un diagnóstico temprano y un tratamiento dirigido mejora el pronóstico de los pacientes. El marcador diagnóstico para la aspergilosis invasiva es el galactomanano, que puede ser detectado por ELISA en sangre, LCR y lavado broncoalveolar con una sensibilidad del 60 al 92%. Recientemente, se ha debatido la utilidad clínica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aunque los expertos desaconsejan su uso de forma rutinaria, debido a la falta de validación concluyente para ensayos comercialmente disponibles y a la variedad metodológica3.
Candida Del 1 al 6% de los pacientes con candidemia presentan de forma concomitante afectación del SNC, siendo C. albicans la especie aislada con más frecuencia. El diagnóstico se realiza principalmente por cultivo del LCR, en el que es preciso considerar una serie de cuestiones: primero, el lento crecimiento y la necesidad de un volumen grande de muestra (5 ml); segundo, en pacientes inmunocomprometidos nunca se trata de un contaminante y tercero, el perfil citológico y bioquímico que es variable. La beta-D-glucano es una prueba que podría ser útil como coadyuvante al cultivo del LCR, aunque no se encuentra disponible en todos los laboratorios. La TAC suele ser normal, pero la RM podría visualizar microabscesos4. Cryptococcus neoformans Suele afectar a individuos con alteraciones del linfocito T y presentar un curso subagudo/crónico. El método más utilizado es la detección del antígeno mediante aglutinación por látex en sangre o la PCR, con una sensibilidad en torno al 100%5. Zigomicetos (Mucor ) Mucormicosis es una infección oportunista que se caracteriza por la invasión vascular, con trombosis, infarto y necrosis del tejido. La infección primaria se localiza tanto en el tracto respiratorio superior (sinusitis) como inferior y la sospecha suele proporcionarla la imagen radiológica; los cultivos suelen ser negativos y el diagnóstico procede de la histología de una muestra de biopsia.
TABLA 1
Diagnóstico diferencial de las meningitis en enfermos inmunodeprimidos, basado en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) Leucocitos/mcl Bacteriana
50-30.000
Proteínas (mg/dl)
Glucosa (mg/dl)
Tinción de Gram
Tinción de BAAR
> 100
< 40
+ en 80% de casos
Negativa
< 100
Normal
Negativa
Negativa
Negativa
Positiva
(predominio PMN) Vírica
< 500 (predominio linfocitos)
Tuberculosa
25-100 linfocitos
> 100
< 40
Hongos
50-500 linfocitos
> 100
Normal o < 40
Negativa
Negativa
Herpética *
0-500 linfocitos
60-200
Normal o > 40
Negativa
Negativa
Hasta 500 hematíes BAAR: bacterias ácido-alcohol resistentes; PMN: polimorfonucleares. *En meningitis virales inicialmente pueden predominar los PMN. Hasta el 50% de meningitis herpéticas tienen hematíes en el LCR. Medicine. 2018;12(54):3226-30
3227
Inmunodeprimido Fiebre Rigidez nucal Alteración del estado de conciencia
Historia clínica Analítica TAC cráneo
Hemocultivos Punción lumbar (si no contraindicado)
¿Pleocitosis?
No
Sí
Descartar causas infecciosas fuera de SNC Valorar causas farmacológicas Valorar causas neoplásicas
Predominio polimorfonuclear
Predominio mononuclear
Meningitis vírica
Meningitis tuberculosa
Iniciar aciclovir
BAAR PCR Cultivo
Meningitis bacteriana (poco frecuente)
Tratamiento precoz Ceftazidima + vancomicina + ampicilina
Tratamiento específico ¿Mejoría clínica? Meningitis fúngica
Sí
No
Resolución
Reevaluar (punción lumbar, cultivos)
PCR Cultivo
Tratamiento específico
Valorar otras etiologías
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Algoritmo de diagnóstico y tratamiento de las meningitis agudas en pacientes inmunocomprometidos sin infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Fig. 1.
BAAR: bacilos ácido-alcohol resistentes; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografía axial computarizada.
Virus Existen varios virus causantes de meningoencefalitis en inmunodeprimidos. De todos ellos, el herpes virus simplex es el más frecuente. El método de elección para el diagnóstico 3228
Medicine. 2018;12(54):3226-30
es la PCR, con una sensibilidad de prácticamente el 100%. En caso de que fuese negativa, podría ser por una fase muy temprana (a las 24-48 horas del inicio de los síntomas) o muy tardía (a los 10-14 días). El electroencefalograma presenta en el 90% de los casos anomalías en la fase temprana
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LAS INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO SIN INFECCIÓN POR EL VIH TABLA 2
Tratamiento etiológico de las infecciones fúngicas, víricas y parasitarias del sistema nervioso central en pacientes inmunocomprometidos Germen
Tratamiento de primera línea
Tratamiento alternativo
Hongos Aspergillus spp.
Voriconazol 6 mg/kg/12 h (1er día) seguido de 4 mg/kg/12 h iv
Candida spp.
AmB deoxicolato 5 mg/kg/día
AmB deoxicolato 3-5 mg/kg/día o Isavuconazol 200 mg/8 h seguido de 200 mg/día ABLC 6 mg/kg/día
± flucitosina 25 mg/kg/6 h Cryptococcus neoformans complex
AmB liposomal 3-4 mg/kg/día + flucitosina 100 mg/kg/6 h
Zigomicetos o Mucor
AmB liposomal 5-7,5 mg/kg/día
Posaconazol 300 mg/12 h o Isavuconazol 200 mg/8 h
Virus Herpes simplex (1 y 2)
Aciclovir 10 mg/kg/8 h
Tratamiento supresivo: famciclovir 250 mg/12 h o valaciclovir 500 mg/24 h
Virus herpes tipo 6
Foscarnet 60 mg/kg/8 h o
Foscarnet + ganciclovir o
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h
Cidofovir 5 mg/kg/semana
Varicela-zoster
Aciclovir 10 mg/kg/8 h
Citomegalovirus
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h
Foscarnet 60 mg/kg/8 h o 90 mg/kg/12 h
Virus de Epstein-Barr
Sintomático
En pacientes graves: aciclovir 10 mg/kg/8 h
Toxoplasma gondii
Pirimetamina 200 mg/día seguido de 50-75 mg/día
Cotrimoxazol: TMP 5 mg/kg/12 h
+ ácido folínico 10-25 mg/24 h
Pirimetamina + ácido folínico + uno de los siguientes: atovacuona 1.500 mg/12 h; claritromicina 500 mg/12 h
Parásitos
+ sulfadiazina 1-1,5 g/6 h
Azitromicina 1.000 mg/día Dapsona 100 mg/día AmB: anfotericina B; TMP: trimetoprim.
de la encefalitis. El virus varicela zoster puede causar además mielitis, síndrome de Guillain-Barré o parálisis de pares craneales. Al diagnóstico se llega mediante PCR, al igual que ocurre con el CMV, virus de Epstein-Barr y herpes humano tipo 6 (VHH-6). El virus JC es el causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva que puede cursar con síntomas focales, bulbares o ataxia. En ocasiones la PCR es negativa, y se necesita biopsia cerebral para el diagnóstico definitivo. Otros virus que pueden afectar a estos pacientes son el virus del Nilo oriental, VHH-7 y VHH-8.
Parásitos Diversas infecciones parasitarias pueden asentar en el SNC: malaria, microsporidiosis, leishmaniasis y tripanosomiasis, aunque es la toxoplasmosis (Toxoplasma gondii) la más frecuente en este grupo, siendo la segunda causa de abscesos cerebrales en pacientes inmunodeprimidos (por detrás de los hongos). El diagnóstico se basa en la demostración de taquizoitos y quistes en tejidos o en LCR por Wright-Giemsa o por imágenes en RM (masa con realce en anillo).
Tratamiento En pacientes con inmunodeficiencia celular será necesario iniciar un tratamiento con ceftazidima y ampicilina, con o sin vancomicina (dependiendo de la resistencia local al neumo-
coco, de la gravedad del paciente o de si se tratase de una infección nosocomial), previa extracción de cultivos, puesto que la cobertura de piógenos cobra especial importancia por la agresividad de estos casos. La terapia con corticoides no está recomendada en pacientes con inmunosupresión, aunque habrá que individualizar en función de las complicaciones1,2. Si en 24-48 horas no hay mejoría clínica, deben contemplarse otras posibilidades (fig. 1). El tratamiento de elección para Aspergillus spp. es voriconazol, dejándose anfotericina B liposomal (AmB) e isavuconazol para los casos de intolerancia o refractariedad a voriconazol (tabla 2). La intervención quirúrgica para resecar tejidos infectados o abscesos es un tema que en la actualidad es controvertido, pese a que eliminaría áreas que contienen hongos viables, aunque debería llevarse a cabo en los casos que sea factible. En el caso de aspergilosis epidural, el tratamiento de elección es la asociación de la terapia antifúngica sistémica y el drenaje quirúrgico, según la experiencia clínica5. Para el tratamiento inicial de infecciones por Candida spp. se recomienda una dosis diaria de AmB liposomal con o sin flucitosina. Después que el paciente haya respondido al tratamiento inicial, se recomienda fluconazol. La terapia debe continuar hasta que se hayan resuelto todos los signos y síntomas y hayan desaparecido las alteraciones del LCR y radiológicas, con monitorización estrecha de los niveles de flucitosina (por efectos indeseables sobre médula ósea e hígado). Los dispositivos infectados deben eliminarse si es posible4,6. Medicine. 2018;12(54):3226-30
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VI)
El tratamiento de inducción de Cryptococcus neoformans es la combinación de AmB con flucitosina durante al menos 4 semanas, y posteriormente una fase de consolidación con fluconazol hasta completar 6-12 meses. El tratamiento de la mucormicosis implica la combinación de desbridamiento quirúrgico de los tejidos implicados y la terapia antimicótica con AmB liposomal5,7. Cuando los pacientes no respondan al tratamiento anteriormente descrito o no lo toleren, se recomienda el uso de posaconazol o isavuconazol. En el caso de los virus, habrá que plantear medidas de soporte y sintomáticas. El tratamiento de elección para la encefalitis herpética es aciclovir, durante 7 a 14 días. Es importante que una vez que finalice el tratamiento, se mantenga tratamiento supresivo con famciclovir o valaciclovir al menos durante 6 meses, ya que puede reducir la tasa de secuelas neurológicas. Si se presentan crisis comiciales, considerar el uso de levetirazetam. Para el tratamiento de la toxoplasmosis, la primera línea de tratamiento está constituida por pirimetamina más ácido folínico asociada a sulfadiazina, durante 6 a 8 semanas. El edema cerebral y el efecto masa pueden tratarse con corticoides si comprometen la vida del enfermo. Es preciso un tratamiento de mantenimiento mientras se mantenga la inmunosupresión.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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