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Ptosis unilatéral induit par la vincristine : à propos d’un cas et revue de la littérature
Journal français d’ophtalmologie (2013) 36, 683—686
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
COMMUNICATION DE LA SFO
Ptosis unilatéral induit par la vincristine : à propos d’un cas et revue de la littérature夽 Vincristine-induced unilateral ptosis: Case report and review of the literature B. Batta ∗, F. Trechot , V. Cloché , J.-L. George , K. Angioi Service d’ophtalmologie, hôpitaux de Brabois, CHU de Nancy, rue du Morvan, 54500 Vandoeuvre-Les-Nancy, France Rec ¸u le 25 janvier 2013 ; accepté le 5 mars 2013 Disponible sur Internet le 26 juillet 2013
MOTS CLÉS Ptosis ; Vincristine ; Toxicité médicamenteuse ; Nerfs oculomoteurs
KEYWORDS Ptosis; Vincristine; Drug-induced toxicity; Oculomotor nerves 夽 ∗
Résumé Nous rapportons le cas d’une enfant de 31 mois traitée par un protocole ifosfamidevincristine-actinomycine (IVA) pour un rhabdomyosarcome vaginal, qui a présenté un ptosis unilatéral gauche au 36e jour de chimiothérapie, soit sept jours après la cinquième dose de vincristine, à la posologie de 1,5 mg/m2 soit 0,90 mg. La dose cumulée de vincristine était alors de 4,50 mg. Le reste de l’examen neurologique était sans particularité ainsi que le bilan biologique. Un scanner cérébral, orbitaire et cervicothoracique ne mettait pas en évidence d’autre étiologie à ce ptosis. Le ptosis diminuait à distance de l’injection pour s’accentuer à la réintroduction de vincristine. Il a finalement cédé après diminution de la posologie de la vincristine. Dans notre observation, l’imputabilité intrinsèque de la vincristine dans la genèse de ce ptosis est « vraisemblable ». Le maintien du traitement avec adaptation des posologies reste possible mais nécessite un suivi clinique régulier. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary We report the case of a 31-month-old girl, treated by the ifosfamide-vincristineactinomycin chemotherapy protocol for vaginal rhabdomyosarcoma, who developed a unilateral left ptosis on day 36 of chemotherapy, i.e. 7 days after the fifth vincristine dose (1.5 mg/m2 or 0.90 mg). The cumulative vincristine dose was thus 4.50 mg. The remainder of the neurological and systemic examinations were unremarkable. Laboratory testing and thoracic-cervical-cranial CT were normal. Other causes of ptosis were excluded. The ptosis decreased a few days after the
Communication orale présentée lors du 118e congrès de la Société franc ¸aise d’ophtalmologie en avril 2012. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Batta).
0181-5512/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2013.03.007
684
B. Batta et al. infusion of vincristine and re-increased just after a new dose. It finally resolved upon lowering the dose of vincristine. According to our observations, the role of vincristine in the pathogenesis of this ptosis appears ‘‘likely’’. In such cases, maintenance of treatment is possible with adjustment of vincristine doses, but requires regular follow-up. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La vincristine (VCR) est un alcaloïde de la pervenche communément utilisé dans le traitement des lymphomes, des leucémies et de certaines tumeurs solides. La neurotoxicité est une des complications très fréquentes de cet agent anticancéreux et constitue de ce fait un facteur dose-limitant. Au niveau oculopalpébral les atteintes sont fréquentes et variées, représentées le plus souvent par un ptosis, une paralysie oculomotrice, une paralysie faciale ou une hyperesthésie cornéenne [1]. Le ptosis est le plus souvent bilatéral. Nous rapportons le cas d’une enfant de deux ans et sept mois vue en consultation pour un ptosis unilatéral gauche isolé survenu au cours d’un traitement par VCR.
Description du cas Une enfant de deux ans et sept mois a été amenée en consultation pour un ptosis unilatéral gauche. Elle était suivie pour une rhabdomyosarcome embryonnaire vaginal de type botryoïde, localisé, sans atteinte ganglionnaire. Le traitement consistait, selon le protocole RMS 2005, en une chimiothérapie néo-adjuvante de type ifosfamidevincristine-actinomycine (IVA) suivie d’une chirurgie. Un ptosis unilatéral gauche est survenu à j36 du début de la chimiothérapie, soit sept jours après la cinquième dose de VCR administrée à la posologie de 1,5 mg/m2 soit 0,90 mg. La dose cumulée de VCR était alors de 4,50 mg soit 7,50 mg/m2 (Tableau 1). À l’examen clinique l’acuité visuelle était conservée, le ptosis était unilatéral gauche, laissant l’aire pupillaire dégagée. Il n’y avait ni atteinte oculomotrice ou pupillaire associée, ni énophtalmie, ni inflammation locale (Fig. 1 et 2). L’examen neurologique était normal. Sur le
Tableau 1 Doses de vincristine administrées et dose cumulée correspondante. Cure
Injection
Dose (mg)
Dose cumulée (mg)
Cure no 1
j1 j8 j15
0,90 0,90 0,90
0,90 1,80 2,70
Cure no 2
j22 j29 j36
0,90 0,90 0
3,60 4,50 4,50
Cure no 3
j43
0,58
5,08
o
j64
0,58
5,66
o
j78
0,70
6,36
Cure n 4 Cure n 5
Figure 1.
Ptosis unilatéral gauche.
plan biologique, la numération formule sanguine ainsi que les paramètres hépatiques et rénaux étaient normaux. Le scanner cérébral, orbitaire et cervicothoracique ne mettait pas en évidence de cause locorégionale à ce ptosis. Une origine iatrogénique médicamenteuse a été évoquée et l’injection de VCR à j36 n’a pas été réalisée. En l’absence d’autres signes de toxicité, il a été alors décidé de poursuivre le traitement en diminuant d’un tiers la dose de VCR. La patiente a rec ¸u ainsi 0,58 mg de VCR à j43 puis à j64. Malgré l’adaptation des posologies le ptosis se majorait à chaque administration de VCR et régressait partiellement entre les cures. À j78, le ptosis ayant complètement disparu, la dose de VCR a été augmentée de 10 %, soit 0,70 mg. Le ptosis n’a pas récidivé les semaines suivantes. Par la suite, du fait d’un échappement thérapeutique, le protocole de chimiothérapie a été substitué par l’association carboplatine-doxorubicine. La dose cumulée de VCR était alors de 6,36 mg (Tableau 1).
Discussion La VCR fait partie des alcaloïdes de la pervenche, au même titre que la vinblastine et la vindésine. Bien qu’utilisés depuis longtemps, leur mode d’action cytotoxique n’est pas
Figure 2. cié.
Ptosis unilatéral gauche sans trouble oculomoteur asso-
Ptosis unilatéral induit par la vincristine encore totalement élucidé. En se fixant à la tubuline, ces alcaloïdes inhiberaient l’assemblage des microtubules et entraîneraient la dissolution du fuseau mitotique. Ils bloqueraient ainsi la cellule en phase G2 de la métaphase de la mitose. L’élimination de la VCR est principalement biliaire (80 %) et pour le reste urinaire. Sa demi-vie d’élimination est estimée entre 19 et 155 heures [2], ce qui explique qu’un intervalle d’au moins une semaine est nécessaire entre chaque prise. Aux posologies recommandées elle n’a que peu d’effets suppressifs sur la moelle osseuse [3]. Les posologies habituelles sont de 1 à 2 mg/m2 par injection, sans dépasser 3 mg. Les indications de la VCR sont multiples : leucémie aiguë lymphoblastique, lymphome malin non hodgkinien, certaines tumeurs solides (tumeur de Wilms par exemple), purpura thrombopénique idiopathique et anémie hémolytique autoimmune. Ses effets secondaires sont essentiellement liés à sa neurotoxicité qui semble être dose-dépendante. Leurs délais d’apparition sont variables après l’instauration du traitement. Ils peuvent être répartis en quatre entités cliniques : une neuropathie périphérique, une neuropathie dysautonomique, une encéphalopathie et une atteinte des nerfs crâniens [4]. La neuropathie périphérique consiste en une atteinte sensitivomotrice prédominant dans les régions distales [5]. L’atteinte neurovégétative peut être responsable de troubles digestifs et urinaires [5]. Les nerfs crâniens peuvent aussi être atteints, notamment le nerf optique (neuropathie optique) et les nerfs oculomoteurs [4—8]. Le ptosis est la complication oculaire la plus fréquente. Il est le plus souvent bilatéral. Les déficits oculomoteurs constituent la deuxième complication en termes de fréquence. Ainsi Albert et al. [1] décrivent, parmi 40 patients traités par vincristine ou vinblastine, neuf cas de ptosis bilatéral associé à un trouble oculomoteur, cinq cas de ptosis bilatéral isolé et quatre cas de déficit oculomoteur isolé. Dans trois cas, l’atteinte ophtalmologique est le premier symptôme de la neurotoxicité. Quant à Sandler et al. [5], ils retrouvent, parmi 50 patients traités par VCR, cinq cas de ptosis bilatéral et trois cas de diplopie. Dans tous ces cas le ptosis est bilatéral, parfois asymétrique. Il n’existe que quelques rares cas de ptosis unilatéral rapportés dans la littérature. Revannasiddaiah et Bhattacharyya [9] signalent un cas de ptosis unilatéral induit par la vincristine et traité avec succès par modafinil. Un ptosis unilatéral induit par la vinblastine, un autre alcaloïde de la pervenche, est rapporté par Parentin et al. [10]. Si certains sont isolés [2,11], d’autres sont associés à une paralysie du VI homolatérale [4]. La chronologie du cas que nous rapportons est en faveur d’une hypothèse iatrogénique liée à la VCR. En effet, dans la littérature, le délai d’apparition des troubles varie entre deux et 19 semaines après le début du traitement [12]. Dans notre observation, le ptosis est apparu au 36e jour, sept jours après la cinquième injection de VCR. De plus le ptosis diminue à distance des injections de VCR, il récidive lors d’une nouvelle administration et l’événement est dose dépendant. Au niveau sémiologique, les examens d’imagerie ont permis d’éliminer une cause locorégionale telle qu’un processus compressif sur le trajet du nerf oculomoteur (autre tumeur, métastase) ou un phénomène ischémique ou hémorragique. Le bilan biologique visant à éliminer une origine infectieuse
685 ou inflammatoire aurait pu être complété par une ponction lombaire, mais devant l’absence de gravité du tableau clinique et le jeune âge de l’enfant, nous avons opté pour un bilan le moins invasif possible. Le postulat d’un ptosis bilatéral asymétrique a été écarté grâce aux examens itératifs de l’enfant et à la comparaison de photographies antérieures. Par ailleurs, dans l’hypothèse d’un effet indésirable médicamenteux, aucun des autres traitements pris par la patiente (ifosfamide et actinomycine) n’a une imputabilité suffisante dans la genèse de ce ptosis. La dose cumulée de VCR au moment de l’apparition du ptosis est elle aussi compatible avec les doses citées dans la littérature. En effet, les valeurs sont comprises entre 4,5 et 19,5 mg/m2 [8] tandis que chez notre patiente la dose est de 4,50 mg soit 7,50 mg/m2 . Enfin, cette atteinte peut survenir à tout âge, chez l’adulte [6,8,9], le jeune enfant [2—4,11,13,14], et le nourrisson [15]. Selon la méthode franc ¸aise d’imputabilité [16], l’imputabilité chronologique de l’effet indésirable est très suggestive avec réintroduction et réinduction positive (C3 ). Sa sémiologie est évocatrice du rôle du médicament en l’absence cependant d’un examen complémentaire spécifique fiable (S2 ). L’imputabilité intrinsèque est de I3 , c’est-à-dire « vraisemblable ». Pour la prise en charge des complications liées à la neurotoxicité de la VCR, plusieurs stratégies sont décrites dans la littérature mais aucune n’a montré à ce jour sa supériorité. Si la symptomatologie est non invalidante, on peut proposer le maintien à l’identique du traitement, avec une surveillance accrue [4]. En l’absence de signes cliniques de gravité, d’autres auteurs proposent une diminution des doses de VCR sans traitement adjuvant [14]. C’est le cas dans notre observation, où après une courte interruption, les doses ont été ensuite diminuées. Gursel et al. [2] optent pour une interruption de traitement. Par ailleurs, il a été proposé un traitement spécifique de la neuropathie sans diminution des doses de VCR. La prise en charge consiste alors en l’administration par voie générale de pyridoxine (150 à 300 mg/m2 par jour) associée ou non à de la pyridostigmine (3 à 6 mg/kg par jour) [3,8,11,13,15,17]. Ce traitement est basé, lors d’études sur l’animal avec injections intrathécales de VCR [3], sur l’effet neuroprotecteur présumé de la pyridoxine (une des formes de la vitamine B6). Ce rôle de neuroprotection n’a toutefois jamais été prouvé chez l’Homme. Quant à la pyridostigmine, il s’agit d’un inhibiteur de l’acétylcholinestérase utilisé dans le traitement des troubles du transit par diminution du péristaltisme intestinal induits par la VCR. Depuis 2010, certains auteurs proposent d’utiliser la pyridoxine seule [8,15] ou en association avec la pyridostigmine [3,11,13] dans la prise en charge des neuropathies périphériques induites par la VCR. Ces deux molécules auraient un effet neuroprotecteur et neurorégénératif et semblent être bien tolérées. Aucun effet secondaire majeur n’est retrouvé dans la littérature [13]. L’intérêt de ce traitement adjuvant serait double, d’une part, les doses de VCR ne sont pas modifiées, ce qui est très utile dans le cas d’une tumeur à haut degré de malignité avec nécessité de maintenir une chimiothérapie agressive, et, d’autre part, il accélère la récupération neurologique, qui est d’une à deux semaines [13] versus six semaines si l’on diminue les doses de VCR sans traitement adjuvant. À notre connaissance, aucune étude n’a permis de démontrer
686 la supériorité d’une stratégie thérapeutique par rapport à l’autre. Ainsi, dans le cas que nous rapportons, l’absence de signes de gravité et le caractère agressif de la tumeur ont motivé l’interruption momentanée du traitement, suivie d’une reprise à doses moindres. Le ptosis a finalement cédé six semaines plus tard.
Conclusion L’apparition d’un ptosis, même unilatéral, chez un patient traité par VCR doit faire évoquer un effet iatrogénique médicamenteux. Cette hypothèse ne sera retenue qu’après avoir éliminé les autres étiologies telles qu’une localisation tumorale secondaire ou un processus vasculaire ischémique. Une fois le diagnostic établi ou fortement suspecté, plusieurs stratégies thérapeutiques peuvent être proposées, en fonction de la sévérité du tableau clinique. Le maintien du traitement à l’identique ou à des doses moindres peut être envisagé au prix d’une surveillance clinique rapprochée. Un traitement neuroprotecteur adjuvant peut également être proposé. Bien que la neurotoxicité de la vincristine soit un effet secondaire bien établi, il n’existe pour le moment aucun consensus sur sa prise en charge.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.
Références [1] Albert DM, Wong VG, Henderson ES. Ocular complications of vincristine therapy. Arch Ophthalmol 1967;78:709—13. [2] Gursel O, Sari E, Altun D, Atay AA, Akin R. Vincristine-induced unilateral ptosis in a child. Pediatr Neurol 2009;41:461—3. [3] Müller L, Kramm CM, Tenenbaum T, Wessalowski R, Göbel U. Treatment of vincristine-induced bilateral ptosis with pyridoxine and pyridostigmine. Pediatr Blood Cancer 2004;42:287—8.
B. Batta et al. [4] Lash SC, Williams CPR, Marsh CS, Crithchley C, Hodkins PR, Mackie EJ. Acute sixth-nerve palsy after vincristine therapy. J AAPOS 2004;8:67—8. [5] Sandler SG, Tobin W, Henderson ES. Vincristine-induced neuropathy: a clinical study of fifty leukemic patients. Neurology 1969;19:367—74. [6] Soysal T, Ferhanolu B, Bilir M, Akman N. Oculomotor nerve palsy associated with vincristine treatment. Acta Heamatologica 1993;90:209—10. [7] McCarthy GM, Skilling JR. A prospective cohort study of the orofacial effects of vincristine neurotoxicity. J Oral Path 1991;20:345—9. [8] Ngamphaiboon N, Sweeney R, Wetzler M, Wang ES. Pyridoxine treatment of vincristine-induced cranial polyneuropathy in an adult patient with acute lymphocytic leukemia: case report and review of the literature. Leuk Res 2010;34: e194—6. [9] Revannasiddaiah S, Bhattacharyya T. Vincristine-induced unilateral ptosis with serendipitous response to modafinil. BMJ Case Rep 2011, http://dx.doi.org/10.1136/bcr.07.2010.3178 [Published online 2011 May 3]. [10] Parentin F, Liberali T, Perissutti P, Rabusin M. Unilateral palpebral ptosis associated with vinblastine therapy. Neuroophthalmology 2005;29:133—5. [11] Dejan S, Dragana B, Ivana P, Borivoje B, Marko P. Vincristine induced unilateral ptosis. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:463—4. [12] Legha SS. Vincristine neurotoxicity: pathophysiology and management. Med Toxicol 1986;1:421—7. [13] Akbayram S, Akgun C, Dogan M, Sayin R, Caksen H, Oner AF. Use of pyridoxine and pyridostigmine in children with vinscristineinduced neuropathy. Indian J Pediatr 2010;77:681—3. [14] Ariffin H, Omar KZ, Ang EL, Shekhar K. Severe vincristine neurotoxicity with concomitant use of itraconazole. J Paediatr Child Health 2003;39:638—9. [15] Baker SK, Lipson DM. Vincristine-induced peripheral neuropathy in a neonate with congenital acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32:114—7. [16] Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilité des effets inattendus ou toxique des médicaments. Actualisation de la méthode utilisée en France. Therapie 1985;40: 111—4. [17] Ozyurek H, Turker H, Akballik M, Bayrak AO, Ince H, Duru F. Pyridoxine and pyridostigmine treatment in vincristine-induced neuropathy. Pediatr Hematol Oncol 2007;24:447—52.
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Ptosis unilatéral induit par la vincristine : à propos d’un cas et revue de la littérature夽 Vincristine-induced unilateral ptosis: Case report and review of the literature B. Batta ∗, F. Trechot , V. Cloché , J.-L. George , K. Angioi Service d’ophtalmologie, hôpitaux de Brabois, CHU de Nancy, rue du Morvan, 54500 Vandoeuvre-Les-Nancy, France Rec ¸u le 25 janvier 2013 ; accepté le 5 mars 2013 Disponible sur Internet le 26 juillet 2013
MOTS CLÉS Ptosis ; Vincristine ; Toxicité médicamenteuse ; Nerfs oculomoteurs
KEYWORDS Ptosis; Vincristine; Drug-induced toxicity; Oculomotor nerves 夽 ∗
Résumé Nous rapportons le cas d’une enfant de 31 mois traitée par un protocole ifosfamidevincristine-actinomycine (IVA) pour un rhabdomyosarcome vaginal, qui a présenté un ptosis unilatéral gauche au 36e jour de chimiothérapie, soit sept jours après la cinquième dose de vincristine, à la posologie de 1,5 mg/m2 soit 0,90 mg. La dose cumulée de vincristine était alors de 4,50 mg. Le reste de l’examen neurologique était sans particularité ainsi que le bilan biologique. Un scanner cérébral, orbitaire et cervicothoracique ne mettait pas en évidence d’autre étiologie à ce ptosis. Le ptosis diminuait à distance de l’injection pour s’accentuer à la réintroduction de vincristine. Il a finalement cédé après diminution de la posologie de la vincristine. Dans notre observation, l’imputabilité intrinsèque de la vincristine dans la genèse de ce ptosis est « vraisemblable ». Le maintien du traitement avec adaptation des posologies reste possible mais nécessite un suivi clinique régulier. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary We report the case of a 31-month-old girl, treated by the ifosfamide-vincristineactinomycin chemotherapy protocol for vaginal rhabdomyosarcoma, who developed a unilateral left ptosis on day 36 of chemotherapy, i.e. 7 days after the fifth vincristine dose (1.5 mg/m2 or 0.90 mg). The cumulative vincristine dose was thus 4.50 mg. The remainder of the neurological and systemic examinations were unremarkable. Laboratory testing and thoracic-cervical-cranial CT were normal. Other causes of ptosis were excluded. The ptosis decreased a few days after the
Communication orale présentée lors du 118e congrès de la Société franc ¸aise d’ophtalmologie en avril 2012. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Batta).
0181-5512/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2013.03.007
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B. Batta et al. infusion of vincristine and re-increased just after a new dose. It finally resolved upon lowering the dose of vincristine. According to our observations, the role of vincristine in the pathogenesis of this ptosis appears ‘‘likely’’. In such cases, maintenance of treatment is possible with adjustment of vincristine doses, but requires regular follow-up. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La vincristine (VCR) est un alcaloïde de la pervenche communément utilisé dans le traitement des lymphomes, des leucémies et de certaines tumeurs solides. La neurotoxicité est une des complications très fréquentes de cet agent anticancéreux et constitue de ce fait un facteur dose-limitant. Au niveau oculopalpébral les atteintes sont fréquentes et variées, représentées le plus souvent par un ptosis, une paralysie oculomotrice, une paralysie faciale ou une hyperesthésie cornéenne [1]. Le ptosis est le plus souvent bilatéral. Nous rapportons le cas d’une enfant de deux ans et sept mois vue en consultation pour un ptosis unilatéral gauche isolé survenu au cours d’un traitement par VCR.
Description du cas Une enfant de deux ans et sept mois a été amenée en consultation pour un ptosis unilatéral gauche. Elle était suivie pour une rhabdomyosarcome embryonnaire vaginal de type botryoïde, localisé, sans atteinte ganglionnaire. Le traitement consistait, selon le protocole RMS 2005, en une chimiothérapie néo-adjuvante de type ifosfamidevincristine-actinomycine (IVA) suivie d’une chirurgie. Un ptosis unilatéral gauche est survenu à j36 du début de la chimiothérapie, soit sept jours après la cinquième dose de VCR administrée à la posologie de 1,5 mg/m2 soit 0,90 mg. La dose cumulée de VCR était alors de 4,50 mg soit 7,50 mg/m2 (Tableau 1). À l’examen clinique l’acuité visuelle était conservée, le ptosis était unilatéral gauche, laissant l’aire pupillaire dégagée. Il n’y avait ni atteinte oculomotrice ou pupillaire associée, ni énophtalmie, ni inflammation locale (Fig. 1 et 2). L’examen neurologique était normal. Sur le
Tableau 1 Doses de vincristine administrées et dose cumulée correspondante. Cure
Injection
Dose (mg)
Dose cumulée (mg)
Cure no 1
j1 j8 j15
0,90 0,90 0,90
0,90 1,80 2,70
Cure no 2
j22 j29 j36
0,90 0,90 0
3,60 4,50 4,50
Cure no 3
j43
0,58
5,08
o
j64
0,58
5,66
o
j78
0,70
6,36
Cure n 4 Cure n 5
Figure 1.
Ptosis unilatéral gauche.
plan biologique, la numération formule sanguine ainsi que les paramètres hépatiques et rénaux étaient normaux. Le scanner cérébral, orbitaire et cervicothoracique ne mettait pas en évidence de cause locorégionale à ce ptosis. Une origine iatrogénique médicamenteuse a été évoquée et l’injection de VCR à j36 n’a pas été réalisée. En l’absence d’autres signes de toxicité, il a été alors décidé de poursuivre le traitement en diminuant d’un tiers la dose de VCR. La patiente a rec ¸u ainsi 0,58 mg de VCR à j43 puis à j64. Malgré l’adaptation des posologies le ptosis se majorait à chaque administration de VCR et régressait partiellement entre les cures. À j78, le ptosis ayant complètement disparu, la dose de VCR a été augmentée de 10 %, soit 0,70 mg. Le ptosis n’a pas récidivé les semaines suivantes. Par la suite, du fait d’un échappement thérapeutique, le protocole de chimiothérapie a été substitué par l’association carboplatine-doxorubicine. La dose cumulée de VCR était alors de 6,36 mg (Tableau 1).
Discussion La VCR fait partie des alcaloïdes de la pervenche, au même titre que la vinblastine et la vindésine. Bien qu’utilisés depuis longtemps, leur mode d’action cytotoxique n’est pas
Figure 2. cié.
Ptosis unilatéral gauche sans trouble oculomoteur asso-
Ptosis unilatéral induit par la vincristine encore totalement élucidé. En se fixant à la tubuline, ces alcaloïdes inhiberaient l’assemblage des microtubules et entraîneraient la dissolution du fuseau mitotique. Ils bloqueraient ainsi la cellule en phase G2 de la métaphase de la mitose. L’élimination de la VCR est principalement biliaire (80 %) et pour le reste urinaire. Sa demi-vie d’élimination est estimée entre 19 et 155 heures [2], ce qui explique qu’un intervalle d’au moins une semaine est nécessaire entre chaque prise. Aux posologies recommandées elle n’a que peu d’effets suppressifs sur la moelle osseuse [3]. Les posologies habituelles sont de 1 à 2 mg/m2 par injection, sans dépasser 3 mg. Les indications de la VCR sont multiples : leucémie aiguë lymphoblastique, lymphome malin non hodgkinien, certaines tumeurs solides (tumeur de Wilms par exemple), purpura thrombopénique idiopathique et anémie hémolytique autoimmune. Ses effets secondaires sont essentiellement liés à sa neurotoxicité qui semble être dose-dépendante. Leurs délais d’apparition sont variables après l’instauration du traitement. Ils peuvent être répartis en quatre entités cliniques : une neuropathie périphérique, une neuropathie dysautonomique, une encéphalopathie et une atteinte des nerfs crâniens [4]. La neuropathie périphérique consiste en une atteinte sensitivomotrice prédominant dans les régions distales [5]. L’atteinte neurovégétative peut être responsable de troubles digestifs et urinaires [5]. Les nerfs crâniens peuvent aussi être atteints, notamment le nerf optique (neuropathie optique) et les nerfs oculomoteurs [4—8]. Le ptosis est la complication oculaire la plus fréquente. Il est le plus souvent bilatéral. Les déficits oculomoteurs constituent la deuxième complication en termes de fréquence. Ainsi Albert et al. [1] décrivent, parmi 40 patients traités par vincristine ou vinblastine, neuf cas de ptosis bilatéral associé à un trouble oculomoteur, cinq cas de ptosis bilatéral isolé et quatre cas de déficit oculomoteur isolé. Dans trois cas, l’atteinte ophtalmologique est le premier symptôme de la neurotoxicité. Quant à Sandler et al. [5], ils retrouvent, parmi 50 patients traités par VCR, cinq cas de ptosis bilatéral et trois cas de diplopie. Dans tous ces cas le ptosis est bilatéral, parfois asymétrique. Il n’existe que quelques rares cas de ptosis unilatéral rapportés dans la littérature. Revannasiddaiah et Bhattacharyya [9] signalent un cas de ptosis unilatéral induit par la vincristine et traité avec succès par modafinil. Un ptosis unilatéral induit par la vinblastine, un autre alcaloïde de la pervenche, est rapporté par Parentin et al. [10]. Si certains sont isolés [2,11], d’autres sont associés à une paralysie du VI homolatérale [4]. La chronologie du cas que nous rapportons est en faveur d’une hypothèse iatrogénique liée à la VCR. En effet, dans la littérature, le délai d’apparition des troubles varie entre deux et 19 semaines après le début du traitement [12]. Dans notre observation, le ptosis est apparu au 36e jour, sept jours après la cinquième injection de VCR. De plus le ptosis diminue à distance des injections de VCR, il récidive lors d’une nouvelle administration et l’événement est dose dépendant. Au niveau sémiologique, les examens d’imagerie ont permis d’éliminer une cause locorégionale telle qu’un processus compressif sur le trajet du nerf oculomoteur (autre tumeur, métastase) ou un phénomène ischémique ou hémorragique. Le bilan biologique visant à éliminer une origine infectieuse
685 ou inflammatoire aurait pu être complété par une ponction lombaire, mais devant l’absence de gravité du tableau clinique et le jeune âge de l’enfant, nous avons opté pour un bilan le moins invasif possible. Le postulat d’un ptosis bilatéral asymétrique a été écarté grâce aux examens itératifs de l’enfant et à la comparaison de photographies antérieures. Par ailleurs, dans l’hypothèse d’un effet indésirable médicamenteux, aucun des autres traitements pris par la patiente (ifosfamide et actinomycine) n’a une imputabilité suffisante dans la genèse de ce ptosis. La dose cumulée de VCR au moment de l’apparition du ptosis est elle aussi compatible avec les doses citées dans la littérature. En effet, les valeurs sont comprises entre 4,5 et 19,5 mg/m2 [8] tandis que chez notre patiente la dose est de 4,50 mg soit 7,50 mg/m2 . Enfin, cette atteinte peut survenir à tout âge, chez l’adulte [6,8,9], le jeune enfant [2—4,11,13,14], et le nourrisson [15]. Selon la méthode franc ¸aise d’imputabilité [16], l’imputabilité chronologique de l’effet indésirable est très suggestive avec réintroduction et réinduction positive (C3 ). Sa sémiologie est évocatrice du rôle du médicament en l’absence cependant d’un examen complémentaire spécifique fiable (S2 ). L’imputabilité intrinsèque est de I3 , c’est-à-dire « vraisemblable ». Pour la prise en charge des complications liées à la neurotoxicité de la VCR, plusieurs stratégies sont décrites dans la littérature mais aucune n’a montré à ce jour sa supériorité. Si la symptomatologie est non invalidante, on peut proposer le maintien à l’identique du traitement, avec une surveillance accrue [4]. En l’absence de signes cliniques de gravité, d’autres auteurs proposent une diminution des doses de VCR sans traitement adjuvant [14]. C’est le cas dans notre observation, où après une courte interruption, les doses ont été ensuite diminuées. Gursel et al. [2] optent pour une interruption de traitement. Par ailleurs, il a été proposé un traitement spécifique de la neuropathie sans diminution des doses de VCR. La prise en charge consiste alors en l’administration par voie générale de pyridoxine (150 à 300 mg/m2 par jour) associée ou non à de la pyridostigmine (3 à 6 mg/kg par jour) [3,8,11,13,15,17]. Ce traitement est basé, lors d’études sur l’animal avec injections intrathécales de VCR [3], sur l’effet neuroprotecteur présumé de la pyridoxine (une des formes de la vitamine B6). Ce rôle de neuroprotection n’a toutefois jamais été prouvé chez l’Homme. Quant à la pyridostigmine, il s’agit d’un inhibiteur de l’acétylcholinestérase utilisé dans le traitement des troubles du transit par diminution du péristaltisme intestinal induits par la VCR. Depuis 2010, certains auteurs proposent d’utiliser la pyridoxine seule [8,15] ou en association avec la pyridostigmine [3,11,13] dans la prise en charge des neuropathies périphériques induites par la VCR. Ces deux molécules auraient un effet neuroprotecteur et neurorégénératif et semblent être bien tolérées. Aucun effet secondaire majeur n’est retrouvé dans la littérature [13]. L’intérêt de ce traitement adjuvant serait double, d’une part, les doses de VCR ne sont pas modifiées, ce qui est très utile dans le cas d’une tumeur à haut degré de malignité avec nécessité de maintenir une chimiothérapie agressive, et, d’autre part, il accélère la récupération neurologique, qui est d’une à deux semaines [13] versus six semaines si l’on diminue les doses de VCR sans traitement adjuvant. À notre connaissance, aucune étude n’a permis de démontrer
686 la supériorité d’une stratégie thérapeutique par rapport à l’autre. Ainsi, dans le cas que nous rapportons, l’absence de signes de gravité et le caractère agressif de la tumeur ont motivé l’interruption momentanée du traitement, suivie d’une reprise à doses moindres. Le ptosis a finalement cédé six semaines plus tard.
Conclusion L’apparition d’un ptosis, même unilatéral, chez un patient traité par VCR doit faire évoquer un effet iatrogénique médicamenteux. Cette hypothèse ne sera retenue qu’après avoir éliminé les autres étiologies telles qu’une localisation tumorale secondaire ou un processus vasculaire ischémique. Une fois le diagnostic établi ou fortement suspecté, plusieurs stratégies thérapeutiques peuvent être proposées, en fonction de la sévérité du tableau clinique. Le maintien du traitement à l’identique ou à des doses moindres peut être envisagé au prix d’une surveillance clinique rapprochée. Un traitement neuroprotecteur adjuvant peut également être proposé. Bien que la neurotoxicité de la vincristine soit un effet secondaire bien établi, il n’existe pour le moment aucun consensus sur sa prise en charge.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.
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