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Puissant effet inhibiteur par l’utilisation combinée de l’everolimus et de l’octréotide sur la prolifération de cellules de méningiomes in vitro
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Société de Neurochirurgie de Langue Franc¸aise. Réunion annuelle de Paris (26–28 novembre 2012) / Neurochirurgie 58 (2012) 409–450
Oral-Re2
Étude préclinique d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par un dispositif ultrasonore implantable (SonoCloud) C. Horodyckid a,b , K. Beccaria a,b , M. Canney a,c , C. Lafon c , J.-Y. Chapelon c , A. Prigent d , R. Boisgard a,b,c,d , P. Merlet a,b,c,d , A. Carpentier a,b,c,d a CarThéra, IpepsICM, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, France b Service de neurochirurgie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, Paris, France c Inserm U1032, LabTau, 69003 Lyon, France d IC, France Introduction.– La barrière hémato-encéphalique (BHE) est la limitation principale à l’efficacité des chimiothérapies sur les tumeurs cérébrales. Les ultrasons focalisés permettent une ouverture transitoire et réversible de la BHE. Nous avons développé un dispositif ultrasonore (SonoCloud) IRM invisible qui, implanté dans la voûte crânienne, émet des ultrasons défocalisés de contact (1,05 MHz, 0,6–0,8 MPa). Nos précédentes études ont montré une ouverture de la BHE avec augmentation (× 4) de la biodisponibilité intraparenchymateuse de molécules sans complication histologique. Notre étude a recherché une toxicité des ouvertures répétées de la BHE sur trois mois. Matériel et méthode.– Quatre chiens et trois primates ont été implantés avec le dispositif ultrasonore au sein d’un trou de trépan au contact de la dure-mère. L’émission d’ultrasons défocalisés avec injection intraveineuse concomitante d’agent de contraste ultrasonore (SonoVue® , Bracco) a été réalisée une fois sur les chiens et sept fois sur les primates. IRM multimodale, TEPscan, électrophysiologie et analyse comportementale ont été réalisés à chaque traitement pour recherche de phénomènes hémorragiques, ischémiques, métaboliques, épileptiques, fonctionnels et comportementaux suivi d’une analyse histologique après sacrifice. Résultats.– Les données IRM après sonication montrent une prise de contraste en T1 au niveau du champ ultrasonore sur une profondeur de 3,8 cm pour un diamètre de 0,9 cm, témoin de l’ouverture de la BHE sans phénomène hémorragique ou ischémique. Les séquences flair retrouvent une zone œdémateuse de petit volume sans effet de masse ni retentissement neurologique. Les IRM de contrôles sont normales ainsi que les analyses comportementales. L’analyse histologique macroscopique ne montre pas de pétéchies hémorragiques. Conclusions.– Les premiers résultats de cette étude confirment que l’émission d’ultrasons défocalisés peut ouvrir temporairement la BHE avec efficacité à des pressions acoustiques de 0,6 à 0,8 MPa sans induire de lésions tissulaires aiguës, sub-aiguës ou chroniques, permettant d’envisager la mise en place d’un essai clinique chez l’homme. Travail supporté par CarThéra SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.10.035 Oral-Re3
Puissant effet inhibiteur par l’utilisation combinée de l’everolimus et de l’octréotide sur la prolifération de cellules de méningiomes in vitro T. Graillon , C. Defilles , S. Fuentes , P. Metellus , A. Barlier , H. Dufour Marseille, France Introduction.– Aucune chimiothérapie n’a clairement prouvé son efficacité dans les méningiomes récidivants (particulièrement les grades 2 et 3) en situation d’impasse thérapeutique, avec une issue le plus souvent fatale. La voie Pi3Kinase-Akt-mTor est activée dans les méningiomes par inactivation de la protéine Merlin (encodée par le gène NF2). Les récepteurs somatostatinergiques SST2 sont fortement exprimés dans les méningiomes. Ces récepteurs sont la cible de l’octréotide, dont l’effet inhibiteur est bien connu dans
d’autres types de tumeurs. L’objectif de cette étude est de tester in vitro l’effet d’un inhibiteur de mTor, l’everolimus et d’un agoniste somatostatinergique, l’octréotide sur des cellules de méningiomes humaines en culture primaire. Résultats.– L’expression des récepteurs SST2 a été confirmée dans tous les méningiomes testés par PCR en temps réel. Le niveau d’expression de la protéine Merlin était très variable et était inversement corrélé au niveau d’activation de la voie mTor (p < 0,025). L’everolimus entrainait une diminution dose-dépendante de la viabilité cellulaire sur dix méningiomes analysés, incluant des méningiomes de grade 2 et 3. Cependant, on observait une augmentation paradoxale de l’activation d’Akt. Nous avons observé une diminution dose-dépendante de la viabilité cellulaire sous octréotide en culture primaire, par inactivation d’Akt. Un effet inhibiteur additif sur la viabilité cellulaire de l’octréotide et de l’everolimus a été observé sur six différents méningiomes incluant des grades 2 et 3. Le pourcentage d’inhibition passe d’approximativement 25 % sous une drogue à 40 % en présence des deux drogues. De plus, un effet additif des deux drogues a clairement été mis en évidence sur les voies Akt et mTor. Conclusions.– Cette étude constitue la première preuve de concept in vitro de l’intérêt de l’association de l’everolimus et de l’octréotide dans le contrôle de la croissance tumorale de méningiomes humains. Cette étude pose les fondations d’une étude clinique. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.10.036 Vidéo-V1
Résection des tumeurs rachidiennes intra-durale extra-médullaire par voie d’abord mini-invasive trans-musculaire S. Fuentes , T. Adechessi , P. Metellus , H. Dufour CHRU de la Timone, Marseille, France Introduction.– Les abords rachidiens mini-invasifs transmusculaires se sont développés depuis 20 ans. Initialement réservés à la chirurgie de la hernie discale lombaire, les indications se sont progressivement entendues à la chirurgie du canal lombaire étroit puis aux arthrodèses lombaires. Nous rapportons notre expérience de l’utilisation des abords rachidiens mini-invasifs dans la prise en charge des tumeurs rachidiennes thoraciques et lombaires intra-durales extra-médullaires. Matériel et méthode.– La série comporte l’analyse de 14 patients opérés de janvier 2008 à juin 2012. Il y avait huit femmes pour six hommes, la moyenne d’âge était de 59 ans (30–85 ans). Les tumeurs réséquées étaient dans sept cas des méningiomes, six cas des neurinomes et dans un cas un épendymome. Les lésions étaient thoraciques dans dix cas, lombaires dans quatre cas. Neuf patients avaient un déficit moteur avant la chirurgie et cinq, des douleurs radiculaires. Les auteurs se proposent de décrire la technique chirurgicale sous forme d’une vidéo descriptive, pas à pas, de la voie d’abord trans-musculaire mini-invasive. Résultats.– La chirurgie a permis une résection complète dans 14/14 cas. La durée de la chirurgie était en moyenne de 95 mn (60 mn à 125 mn). Les pertes sanguines liées à cette intervention étaient inférieures à 200 mL. Quand le déficit le permettait, soit 12/14 patients, les patients étaient levés le lendemain de la chirurgie. La durée moyenne du séjour hospitalier a été de six jours (4–10 jours). Nous n’avons pas eu de complications infectieuses, de fuite de LCR ni d’hématome épidural postopératoire. Conclusions.– Les techniques de chirurgie mini-invasive peuvent permettre la résection des tumeurs intra-durales extramédullaires. Elles peuvent être particulièrement utiles chez les patients obèses ou âgés et dans la chirurgie des lésions thoraciques hautes ou des jonctions. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.10.037
Société de Neurochirurgie de Langue Franc¸aise. Réunion annuelle de Paris (26–28 novembre 2012) / Neurochirurgie 58 (2012) 409–450
Oral-Re2
Étude préclinique d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par un dispositif ultrasonore implantable (SonoCloud) C. Horodyckid a,b , K. Beccaria a,b , M. Canney a,c , C. Lafon c , J.-Y. Chapelon c , A. Prigent d , R. Boisgard a,b,c,d , P. Merlet a,b,c,d , A. Carpentier a,b,c,d a CarThéra, IpepsICM, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, France b Service de neurochirurgie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, Paris, France c Inserm U1032, LabTau, 69003 Lyon, France d IC, France Introduction.– La barrière hémato-encéphalique (BHE) est la limitation principale à l’efficacité des chimiothérapies sur les tumeurs cérébrales. Les ultrasons focalisés permettent une ouverture transitoire et réversible de la BHE. Nous avons développé un dispositif ultrasonore (SonoCloud) IRM invisible qui, implanté dans la voûte crânienne, émet des ultrasons défocalisés de contact (1,05 MHz, 0,6–0,8 MPa). Nos précédentes études ont montré une ouverture de la BHE avec augmentation (× 4) de la biodisponibilité intraparenchymateuse de molécules sans complication histologique. Notre étude a recherché une toxicité des ouvertures répétées de la BHE sur trois mois. Matériel et méthode.– Quatre chiens et trois primates ont été implantés avec le dispositif ultrasonore au sein d’un trou de trépan au contact de la dure-mère. L’émission d’ultrasons défocalisés avec injection intraveineuse concomitante d’agent de contraste ultrasonore (SonoVue® , Bracco) a été réalisée une fois sur les chiens et sept fois sur les primates. IRM multimodale, TEPscan, électrophysiologie et analyse comportementale ont été réalisés à chaque traitement pour recherche de phénomènes hémorragiques, ischémiques, métaboliques, épileptiques, fonctionnels et comportementaux suivi d’une analyse histologique après sacrifice. Résultats.– Les données IRM après sonication montrent une prise de contraste en T1 au niveau du champ ultrasonore sur une profondeur de 3,8 cm pour un diamètre de 0,9 cm, témoin de l’ouverture de la BHE sans phénomène hémorragique ou ischémique. Les séquences flair retrouvent une zone œdémateuse de petit volume sans effet de masse ni retentissement neurologique. Les IRM de contrôles sont normales ainsi que les analyses comportementales. L’analyse histologique macroscopique ne montre pas de pétéchies hémorragiques. Conclusions.– Les premiers résultats de cette étude confirment que l’émission d’ultrasons défocalisés peut ouvrir temporairement la BHE avec efficacité à des pressions acoustiques de 0,6 à 0,8 MPa sans induire de lésions tissulaires aiguës, sub-aiguës ou chroniques, permettant d’envisager la mise en place d’un essai clinique chez l’homme. Travail supporté par CarThéra SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.10.035 Oral-Re3
Puissant effet inhibiteur par l’utilisation combinée de l’everolimus et de l’octréotide sur la prolifération de cellules de méningiomes in vitro T. Graillon , C. Defilles , S. Fuentes , P. Metellus , A. Barlier , H. Dufour Marseille, France Introduction.– Aucune chimiothérapie n’a clairement prouvé son efficacité dans les méningiomes récidivants (particulièrement les grades 2 et 3) en situation d’impasse thérapeutique, avec une issue le plus souvent fatale. La voie Pi3Kinase-Akt-mTor est activée dans les méningiomes par inactivation de la protéine Merlin (encodée par le gène NF2). Les récepteurs somatostatinergiques SST2 sont fortement exprimés dans les méningiomes. Ces récepteurs sont la cible de l’octréotide, dont l’effet inhibiteur est bien connu dans
d’autres types de tumeurs. L’objectif de cette étude est de tester in vitro l’effet d’un inhibiteur de mTor, l’everolimus et d’un agoniste somatostatinergique, l’octréotide sur des cellules de méningiomes humaines en culture primaire. Résultats.– L’expression des récepteurs SST2 a été confirmée dans tous les méningiomes testés par PCR en temps réel. Le niveau d’expression de la protéine Merlin était très variable et était inversement corrélé au niveau d’activation de la voie mTor (p < 0,025). L’everolimus entrainait une diminution dose-dépendante de la viabilité cellulaire sur dix méningiomes analysés, incluant des méningiomes de grade 2 et 3. Cependant, on observait une augmentation paradoxale de l’activation d’Akt. Nous avons observé une diminution dose-dépendante de la viabilité cellulaire sous octréotide en culture primaire, par inactivation d’Akt. Un effet inhibiteur additif sur la viabilité cellulaire de l’octréotide et de l’everolimus a été observé sur six différents méningiomes incluant des grades 2 et 3. Le pourcentage d’inhibition passe d’approximativement 25 % sous une drogue à 40 % en présence des deux drogues. De plus, un effet additif des deux drogues a clairement été mis en évidence sur les voies Akt et mTor. Conclusions.– Cette étude constitue la première preuve de concept in vitro de l’intérêt de l’association de l’everolimus et de l’octréotide dans le contrôle de la croissance tumorale de méningiomes humains. Cette étude pose les fondations d’une étude clinique. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.10.036 Vidéo-V1
Résection des tumeurs rachidiennes intra-durale extra-médullaire par voie d’abord mini-invasive trans-musculaire S. Fuentes , T. Adechessi , P. Metellus , H. Dufour CHRU de la Timone, Marseille, France Introduction.– Les abords rachidiens mini-invasifs transmusculaires se sont développés depuis 20 ans. Initialement réservés à la chirurgie de la hernie discale lombaire, les indications se sont progressivement entendues à la chirurgie du canal lombaire étroit puis aux arthrodèses lombaires. Nous rapportons notre expérience de l’utilisation des abords rachidiens mini-invasifs dans la prise en charge des tumeurs rachidiennes thoraciques et lombaires intra-durales extra-médullaires. Matériel et méthode.– La série comporte l’analyse de 14 patients opérés de janvier 2008 à juin 2012. Il y avait huit femmes pour six hommes, la moyenne d’âge était de 59 ans (30–85 ans). Les tumeurs réséquées étaient dans sept cas des méningiomes, six cas des neurinomes et dans un cas un épendymome. Les lésions étaient thoraciques dans dix cas, lombaires dans quatre cas. Neuf patients avaient un déficit moteur avant la chirurgie et cinq, des douleurs radiculaires. Les auteurs se proposent de décrire la technique chirurgicale sous forme d’une vidéo descriptive, pas à pas, de la voie d’abord trans-musculaire mini-invasive. Résultats.– La chirurgie a permis une résection complète dans 14/14 cas. La durée de la chirurgie était en moyenne de 95 mn (60 mn à 125 mn). Les pertes sanguines liées à cette intervention étaient inférieures à 200 mL. Quand le déficit le permettait, soit 12/14 patients, les patients étaient levés le lendemain de la chirurgie. La durée moyenne du séjour hospitalier a été de six jours (4–10 jours). Nous n’avons pas eu de complications infectieuses, de fuite de LCR ni d’hématome épidural postopératoire. Conclusions.– Les techniques de chirurgie mini-invasive peuvent permettre la résection des tumeurs intra-durales extramédullaires. Elles peuvent être particulièrement utiles chez les patients obèses ou âgés et dans la chirurgie des lésions thoraciques hautes ou des jonctions. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.10.037