Purpura rhumatoïde

Ne ´rapeutique (2009) 5, 663—675 ´phrologie & The

´DICALE CONTINUE EN NE ´PHROLOGIE EXPERTISE ME

Purpura rhumatoı¨de§ ¨ nlein purpura Henoch-Sho ´ Eric Thervet c Evangeline Pillebout a,*, Dominique Nochy b, ´ a

´phrologie et transplantation re ´nale, ho Service de ne ˆpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France ´en Georges-Pompidou, 20—40, rue Leblanc, 75015 Paris, France Service d’anatomopathologie, ho ˆpital europe c ´phrologie et transplantation re ´nale, ho `vres, 75015 Paris, France Service de ne ˆpital Necker, 149, rue de Se b

´S MOTS CLE Purpura rhumatoı¨de ; Vascularite ; IgA ; Glome ´rulone ´phrite

KEYWORDS Henoch-Scho ¨nlein purpura;

´sume ´ Le purpura rhumatoı¨de ou syndrome de Scho Re ¨nlein-Henoch est une vascularite syste ´mique des petits vaisseaux ou ` se de ˆts immuns d’immunoglobuline A (IgA). Il est ´posent des de ´po caracte ´rise ´ par l’association d’un purpura vasculaire cutane ´a ` des signes articulaires et gastrointestinaux, qui peuvent survenir par pousse ´es successives. Une atteinte re ´nale s’associe parfois a ˆts me ` ces signes. Il s’agit alors classiquement d’une glome ´rulone ´phrite a ` de ´po ´sangiaux d’IgA. Plus rarement des localisations neurologiques, pulmonaires, cardiaques ou uroge ´nitales peuvent s’observer. En ce qui concerne sa pathophysiologie, peu de progre `s ont e ´te ´ re ´alise ´s. La re ´ponse anormale d’un syste `me immun immature a ` une agression antige ´nique externe est l’hypothe `se la plus souvent avance ˆle central, re ´e. Les IgA joueraient un ro ´pondant a ` un antige `ne pre ´sente ´ par les cellules immunitaires des muqueuses. Cette pathologie est beaucoup plus fre ´quente chez l’enfant chez qui l’e ´volution est ge ´ne ´ralement favorable. La maladie de l’adulte semble en effet diffe ´rer, par l’incidence et la gravite ´ des manifestations cliniques. Chez l’adulte, comme chez l’enfant, le pronostic a ´pend de la se ´ve ´rite ´ de l’atteinte digestive et ` court terme de la maladie de le pronostic a ` long terme, de la se ´ve ´rite ´ de l’atteinte re ´nale. Les e ´tudes avec un suivi suffisamment prolonge ´ retrouvent jusqu’a ` un tiers d’e ´volution de la ne ´phropathie vers l’insuffisance re ´nale terminale. Lorsque la symptomatologie est peu se ´ve `re, ou uniquement cutane ´e, seul un traitement symptomatique est conseille ´. En revanche, dans les formes de moins bon pronostic, comportant une atteinte digestive se ´ve `re ou une ne ´phropathie prolife ´rative, des traitements plus agressifs associant, le plus souvent, des corticoste ´roı¨des a ` du cyclophosphamide ont e ´te ´ propose ´s. Leur efficacite ´ est en cours d’e ´valuation. # 2009 Association Socie ´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve´s. ´te ´ de ne ´phrologie. Publie Summary Henoch-Sho ¨nlein purpura (HSP) is an immunoglobulin A (IgA) vasculitis that affects the small vessels. It is a multi-organ system disease that may include cutaneous purpura, arthralgia, acute enteritis and nephritis. Nephritis is characterized by mesangial proliferation with IgA deposits. Neurological, pulmonary, cardiac or genitourinary complications occur rarely.

§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris) Ne ´phrologie, 18-037-A-15, 2006. Nous remercions la re ´daction de EMC-Ne ´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction. * Auteur correspondant. ´. Pillebout). Adresse e-mail : [email protected] (E

1769-7255/$ — see front matter # 2009 Association Socie ´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve ´s. ´te ´ de ne ´phrologie. Publie doi:10.1016/j.nephro.2009.02.001

´. Pillebout et al. E

664 Vasculitis; IgA; Nephritis

The acute stage progresses by successive flare-ups of limited duration. Although the cause is unknown, it is clear that IgA plays a central role in the immunopathogenesis of HSP. The syndrome usually affects children in which evolution is generally favourable. In adults the disease is rare and seems different from children with much more severe manifestations and prognosis. Shortterm outcome, in children as in adults, depends on the severity of gastrointestinal manifestations. Long-term outcome depends on renal involvement. In studies with enough observation time, as much as one third of the patients will progress to end stage renal failure. The benign manifestations of the disease are managed by appropriate symptomatic measures. In case of severe involvement, including severe gastrointestinal complications or proliferative glomerulonephritis, immunosuppressive drugs may be required including steroids. These specific treatments are still controversial and their efficacy has to be evaluated. # 2009 Association Socie ´te ´ de ne ´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Le purpura rhumatoı¨de ou purpura de Scho ¨nlein-Henoch est une vascularite syste ´mique des vaisseaux de petit calibre en rapport avec des de ˆts immuns pre ´po ´dominants d’immunoglobuline A (IgA). C’est cette de ´finition qui a e ´te ´ retenue en 1994 a ` Chapel Hill pour la classification des ange ´ites qui comprennent le purpura rhumatoı¨de [1]. Pour cette vascularite, la pre ˆts d’IgA est exige ´sence de de ´po ´e dans les vaisseaux de petit calibre de la peau, de l’intestin ou du rein (glome ´rule). Le purpura rhumatoı¨de est caracte ´rise ´ par l’association de signes cutane ´s, articulaires et gastro-intestinaux, qui peuvent survenir par pousse ´es successives. Une atteinte re ´nale s’associe parfois a ` ces signes. La fre ´quence de cette atteinte est extre ˆmement variable selon les se ´ries [2]. Plus rarement, d’autres organes tels que le poumon, le cœur ou le syste ˆtre concerne `me nerveux peuvent e ´s. Le pronostic de la maladie a ` court terme de ´pend de la se ´ve ´rite ´ de l’atteinte digestive mais a ` long terme elle est tributaire de l’atteinte re ´nale. La ` aussi, le pronostic reste controverse ´ malgre ´ des publications re ´centes de se ´ries pe ´diatrique et adulte montrant l’existence d’une insuffisance re ´nale chronique, e ´volutive parfois plus de dix ans apre `s la premie `re pousse ´e [3—5].

´ ´miologie Epide Le purpura rhumatoı¨de peut se manifester a ˆge (de ` tout a cinq mois a ` 89 ans) mais atteint principalement l’enfant entre trois et 15 ans. Chez l’enfant, l’incidence annuelle de cette maladie est de l’ordre de 15 a ` 20,5 cas pour 100 000 enfants par an [6—8]. Il est beaucoup plus rare chez l’adulte ou ` son incidence serait pluto ˆt de l’ordre de 0,1 pour 100 000 adultes [9,10], le ratio enfants/adultes varierait ainsi de 16 a ` 22. Le purpura rhumatoı¨de de l’adulte diffe `re de celui de l’enfant par son incidence et la gravite ´ des manifestations cliniques [5,11,12]. Chez l’enfant comme chez l’adulte, la maladie est plus fre ´quente chez les patients de sexe masculin (sex-ratio : 1,5). La maladie semble plus fre ´quente l’hiver mais l’incidence peut e ˆtre tre `s variable d’une anne ´e a ` l’autre. Le purpura rhumatoı¨de est rapporte ´ dans tous les pays du monde, mais sa distribution est variable. Il apparaıˆt plus fre ´quent au Japon, en Asie du Sud-Est, en Europe et en

Australie, qu’en Ame ´rique du Nord et Afrique du Sud. On l’observe dans toutes les ethnies mais il est plus rare chez les sujets de race noire [5].

Physiopathologie En ce qui concerne sa physiopathologie, peu de progre `s ont e ´te ´ faits. La re ´ponse anormale d’un syste `me immun immature ` a une agression antige ´nique externe a e ´te ´ l’hypothe `se la plus souvent avance ´e [2,13]. On observe, en effet, chez certains de ces patients, des anomalies du syste `me immunitaire portant surtout sur les IgA qui joueraient un ro ˆle central au cours du purpura rhumatoı¨de, re ´pondant a ` un antige `ne pre ´sente ´ par les cellules immunitaires des muqueuses. On note une augmentation du taux se ´rique d’IgA, de ´se ´quilibre ´ en faveur des sous-classes IgA1, une circulation de complexes immuns compose ´s d’IgA, des anomalies de la glycosylation des IgA et une augmentation du nombre de lymphocytes B circulants porteurs d’IgA membranaires et capables in vitro de produire un exce `s d’IgA. D’ailleurs, la maladie est souvent pre ´ce ´de ´e d’une infection de la sphe `re otorhinolaryngologique (ORL) ou respiratoire (streptocoque, ade parvovirus, ´novirus, Mycoplasma pneumoniae. . .) ou d’une prise me ´dicamenteuse, toxique et alimentaire, en particulier chez l’enfant. Elle a e ´galement e ´te ´ associe ´e a ` d’autres infections virales telles que parvovirus B19, Epstein-Barr virus (EBV), cytome ´galovirus (CMV) ou le virus de l’immunode ´ficience humaine (VIH) [2,14—19]. Plus re ´cemment, il a e ´te ´ montre ´ chez l’adulte l’association a ` certains cancers, et particulie `rement des e ´pithe ´liums muqueux, plus fre ´quents au cours de l’intoxication alcoolotabagique (tumeurs des voies ae ´rodigestives supe ´rieures et pulmonaires), sans qu’un ve ´ritable syndrome parane ˆtre affirme ´oplasique puisse e ´ [20—26]. Enfin, l’association purpura rhumatoı¨de et fie `vre me ´diterrane ´enne familiale, notamment chez les enfants pre ´sentant la mutation M694 V du ge a 5 % [27—29]. `ne FMF, est fre ´quente, e ´value ´e ` Une e ´tude propose la recherche syste ´matiquement de cette mutation, dans les populations a ` risque, lorsque le purpura rhumatoı¨de survient avant le diagnostic de FMF [30]. L’ensemble des facteurs environnementaux implique ´s dans le de ´clenchement du purpura rhumatoı¨de est re ´sume ´ dans le Tableau 1 [2,14—23,31].

Purpura rhumatoı¨de Tableau 1

665

Facteurs de ´clenchants implique ´s dans le purpura rhumatoı¨de.

Bacte ´ries

Virus

Parasites

Me ´dicaments et toxiques Tumeurs

Streptococcus b-heamolytica Varicelle/zona

Toxocarac anis Aspirine

Streptococcus pneumoniae

Parvovirus B19

Amibiasis

Campylobacter jejuni

Poumon

´rythromycine E

Tube digestif (œsophage, estomac)

Rougeole

Grise ´ofulvine

Prostate

Haemophilus parainfluenzae

Rube ´ole

Pe ´nicilline

Sein

Bartonella henselae

VIH

Phe ´nace ´tine

Lymphome non hodgkinien

Mycobacterium tuberculosis

He ´patite A, B, C

Phe ´nothiazines

Hodgkin

Helicobacter pylori

Coxsackie

Quinines

Mye ´lome a ` IgA

Mycoplasma pneumoniae

EBV

Sulphonamide

Yersinia enterocolitica

Ade ´novirus

Te ´tracycline

Salmonella hirschfeldii

Diure ´tiques thiazidiques

Legionella

Chlorpromazine

Staphylococcus aureus

Carbamaze ´pine

Shigella

Parace ´tamol/code ´ine

Morganella morganii

Streptokinase

Kingella kingae

´nalapril E Lisonopril Fluoroquinolone Ranitidine Acenocoumarol Cocaı¨ne Divers aliments

La plupart des agents cite ´s n’ont fait l’objet que d’un cas reporte ´. Seules les infections a ` streptocoque b-he ´molytique et a ` parvovirus B19 ont fait l’objet de publications plus conse ˆme que l’association a ´quentes, de me ` des cancers du poumon [2,14—23,31]. VIH : virus de l’immunode ´ficience humaine ; EBV : Epstein-Barr virus ; Ig : immunoglobulines.

Manifestations cliniques `res diagnostiques Crite Le diagnostic de purpura rhumatoı¨de repose sur l’association de signes cliniques extre ˆmement e ´vocatrice. Il s’agit de l’association d’un purpura vasculaire cutane ´, a ` des manifestations articulaires, digestives et re ´nales. Il n’existe aucun signe biologique spe ´cifique de la maladie. Le taux se ´rique d’IgA est e ´leve ´ dans 60 % des cas mais cela ne constitue en aucun cas un argument formel pour affirmer le diagnostic [5,32,33]. L’histologie cutane ´e (vascularite leucocytoclasique) et re ´nale (glome ´rulone ´phrite endocapillaire prolife ´rative) associe ˆts d’IgA dans ces tissus ´e a ` la pre ´sence de de ´po peut e ˆtre utile, surtout chez l’adulte [34]. En 1990, l’American College of Rheumatology a propose ´, pour distinguer le purpura rhumatoı¨de des autres vascularites, les crite `res suivants : un a ˆge infe ´rieur a ` 20 ans, un purpura vasculaire, des douleurs abdominales aigue ¨s ou une vascularite leucocytoclasique cutane ´e [35]. La pre ´sence d’au moins deux de ces signes a une sensibilite ´ de 87,1 % et une spe ´cificite ´ de 87,7 %. En 1994, au cours de la confe ´rence de consensus de Chapel Hill, est ajoute ´ comme crite `re obligatoire la pre ´sence de de ˆts d’IgA dans les petits vaisseaux cutane ´po ´s, intestinaux ou re ´naux [1]. Les crite `res les plus re ´cents sont propose ´s par

Helander et al. : chez un patient ayant une vascularite leucocytoclasique, le diagnostic de purpura rhumatoı¨de peut e ˆtre fait si au moins trois des crite `res suivants sont pre ´sents : de ˆts vasculaires dermiques d’IgA, a ˆge infe ´po ´rieur a ` 20 ans, atteinte gastro-intestinale (douleur abdominale ou pre ´sence de sang dans les selles), infection re ´cente des voies ae ´riennes supe ´rieures et pre ´sence d’une ne ´phropathie me ´sangiale avec ou sans de ˆts d’IgA a ´po ` la biopsie [36]. Ces deux classifications sont tre `s utiles pour faire le diagnostic de la maladie chez l’enfant mais ne sont pas adapte a l’adulte, l’a ˆge infe ´es ` ´rieur a ` 20 ans e ´tant un des crite `res principaux.

´ne ´raux Signes ge La fie `vre, ge ´ne ´ralement peu e ´leve ´e, est pre ´sente chez la moitie ´ des patients. Chez l’enfant, un syndrome ne ´phrotique se ´ve `re peut se compliquer d’une franche alte ´ration de l’e ´tat ge ´ne ´ral avec perte de poids importante. Un syndrome inflammatoire biologique est fre ´quent, mais ge ´ne ´ralement mode ´re ´.

´s Signes cutane L’atteinte cutane ´e est quasiment constante et inaugure le tableau clinique dans plus de deux tiers des cas. Elle de ´bute

´. Pillebout et al. E

666

Figure 1 Purpura rhumatoı¨de, le ´sions cutane ´es. A. Purpura vasculaire des membres infe ´rieurs, syme ´trique, de ´clive, pre ´dominant aux chevilles. B. Le ´sions ne ´croticobulleuses et e ´le ´ments purpuriques de plus petite taille. C. Purpura pe ´te ´chial infiltre ´, confluant pour former des macules, voire des ecchymoses.

souvent par des le ´sions urticariennes mais la le ´sion caracte ´ristique est un purpura vasculaire (Fig. 1). Il est syme ´trique, non prurigineux, pre ´domine aux zones de pression et aux extre ´mite ´s, en particulier autour des chevilles et sur les fesses mais peut s’e ´tendre a ` l’ensemble du te ´gument. Il e ´pargne ge ´ne ´ralement le tronc, l’abdomen, le visage et le cuir chevelu. L’atteinte du visage n’est observe ´e que chez le tre `s jeune enfant. La le ´sion primitive est ge ´ne ´ralement un purpura pe ´te ´chial infiltre ´, qui peut confluer pour former des macules, voire des ecchymoses avec parfois des aspects en cocarde. Les le ´sions purpuriques sont parfois tre `s discre `tes, de la taille d’une te ˆte d’e ´pingle. Chez l’adulte, elle se complique de ne ´crose ou de bulles he ´morragiques dans 35 % des cas, ce qui est exceptionnel chez l’enfant [5,37]. Il peut n’y avoir qu’un seul rash de re ´solution rapide ou plusieurs pousse ´es successives. Les re ´cidives fre ´quentes peuvent cependant laisser une dyschromie bruna ˆtre ou des cicatrices blancha ˆtres en cas de purpura ne ´crotique [38]. La biopsie cutane ´e en peau le ´se ´e d’une le ´sion re ´cente montre, typiquement, une vascularite leucocytoclasique des vaisseaux dermiques avec ne ´crose fibrinoı¨de et infiltrat pe ´rivasculaire (capillaires et veinules postcapillaires) fait de neutrophiles et de cellules mononucle ´e ´es dont les noyaux sont pycnotiques et fragmente ´s (leucocytoclasie) (Fig. 2A). En immunofluorescence, faite sur des le ´sions re ´centes (< 24 heures) et infiltre ´es, on observe, dans la paroi des vaisseaux le ˆts granuleux, dessinant la paroi ´se ´s, des de ´po du vaisseau, d’IgA polyclonale, de C3 et de fibrine/fibrinoge ˆts d’IgM et plus rarement d’IgG `ne (Fig. 2B). Des de ´po peuvent e ˆtre pre ´sents dans la paroi des vaisseaux. Au-dela ` de 24 heures, l’e ´tude en immunofluorescence est souvent ne ´gative.

Signes articulaires Les manifestations articulaires sont pre ´sentes dans deux tiers des cas et inaugurales dans un tiers des cas. Chez l’adulte, il s’agit le plus souvent d’arthralgies que d’arthrites. Elles se traduisent par des oligoarthralgies d’horaire inflammatoire touchant principalement les chevilles et les genoux. Les atteintes articulaires sont fixes, syme ´triques, d’intensite ´ variable, souvent rapidement re ´solutives. Une ou plusieurs articulations sont touche ´es, simultane ´ment ou successive` la douleur peut s’associer un gonflement pe ment. A ´riarticulaire, en rapport le plus souvent avec une synovite qui, par de ´finition, ne de ´truit jamais l’articulation. La radiologie de l’articulation peut montrer un œde `me pe ´riarticulaire, sans modification de l’espace interarticulaire [2,5,39].

Signes abdominaux Les manifestations digestives sont fre ´quentes, variables en fonction des se ´ries (en moyenne 66 % chez l’enfant et 50 % chez l’adulte), inaugurales dans 10 % des cas [40—42]. Il s’agit de douleurs mode ˆtre ´re ´es de type colique mais pouvant e se ´ve `res conduisant alors a ` la laparotomie. Elles s’accompagnent souvent de troubles digestifs a ` type de nause ´es ou de vomissements. Elles peuvent s’associer a ` une he ´morragie digestive occulte (pre ´sence de sang dans les selles a ` la bandelette) mais parfois gravissime (he ´mate ´me `se ou me ´le ´na), engageant le pronostic vital. L’endoscopie digestive retrouve alors un e ´rythe `me de la muqueuse avec purpura pe ´te ´chial, des e ´rosions, voire de ve ´ritables plages de ne ´crose de la paroi digestive [43]. Chez l’enfant, l’invagination

Purpura rhumatoı¨de

667

´nale Atteinte re

Figure 2 Purpura rhumatoı¨de, histologie cutane ´e. Dans le derme superficiel, la majorite ´ des vaisseaux est ne ´crose ´e (* : ne ´crose fibrinoı¨de). A. Le chorion est œde ´mateux et contient d’abondants polynucle ´aires neutrophiles dont de nombreux leucocytoclasiques (he ´matoxyline-e ´osine-safran  400). B. Immunofluorescence cutane ˆts d’IgA granuleux ´e montrant des de ´po dans la paroi d’un capillaire du derme superficiel ( 400).

intestinale est une complication classique de l’atteinte digestive, repre ´sentant 80 % des complications chirurgicales du purpura rhumatoı¨de chez l’enfant [42]. L’histologie digestive est superposable a ` celle de la peau et l’examen en immunofluorescence confirme le diagnostic en pre ´sence de de ˆts d’IgA des vaisseaux de la sous-muqueuse. ´po

´nales Autres manifestations extrare Les autres manifestations sont beaucoup plus rares. Dans le cadre des manifestations neurologiques, on peut observer des ce ´phale ´es, convulsions, pare ´sies, voire un coma. Plus exceptionnellement sont de ´crites des orchie ´pididymites (le plus souvent chez le jeune garc¸on), ure ´trites, pancre ´atites, parotidites, myosites, e ´piscle ´rites, he ´morragies pulmonaires (gravissime) et myocardites.

Une atteinte re ´nale survient dans 20 a ` 54 % des cas de purpura rhumatoı¨de chez l’enfant (Tableau 2) [2—4,11,14,32,44—67] et dans 45 a ` 85 % chez l’adulte (Tableau 3) [2,5,9,11, 12,57,68—80]. L’incidence varie selon les se ´ries, en fonction du mode de recrutement des malades et des crite `res diagnostiques retenus pour affirmer l’atteinte re ´nale. Parmi l’ensemble des glome ´rulone ´phrites de l’enfant, celle du purpura rhumatoı¨de repre ´sente 10 a ` 15 % des cas et 2,5 % des insuffisances re ´nales terminales [54]. Chez l’adulte, l’atteinte re ´nale du purpura rhumatoı¨de ne repre ´senterait que 0,6 ` a 2 % des ne ´phropathies [9]. L’atteinte re ´nale survient ge ´ne ´ralement au cours du premier mois de la maladie mais des anomalies urinaires peuvent e ˆtre observe ´es apre `s plusieurs mois, parfois au cours d’une nouvelle pousse ´e de purpura cutane ´. L’he ´maturie, le plus souvent microscopique, est le signe le ` cette he plus pre ´coce. A ´maturie peuvent s’associer d’autres signes e ´vocateurs de glome ´rulone ´phrite : prote ´inurie de de ˆtre ne ´bit variable, pouvant e ´phrotique, et insuffisance re ´nale. Chez l’adulte, l’atteinte re ´nale est non seulement plus fre ´quente, mais e ´galement plus se ´ve `re. La pre ´sence d’une insuffisance re ´nale au moment du diagnostic est exceptionnelle chez l’enfant, alors que son incidence peut atteindre 32 % chez l’adulte [2,5]. Une hypertension arte ´rielle peut s’associer a ˆtre isole ` ces signes ou e ´e. La ne ´phropathie du purpura rhumatoı¨de est une ne ´phropathie glome ˆts d’IgA comparable a ´rulaire a ` de ´po ` celle observe ´e au cours de la maladie de Berger [81]. Seul le contexte clinique permet de les distinguer. Les le ´sions observe ´es au cours du purpura rhumatoı¨de seraient plus inflammatoires et ne ˆtre explique ´crotiques. Cela peut e ´ par le fait que, contrairement a ` la maladie de Berger, la biopsie est ge ´ne ´ralement pratique ´e a ` la phase aigue ¨ de la maladie. L’e ´tude en immunofluorescence confirme le diagnostic de glome ˆts d’IgA. Les de ˆts me ´rulone ´phrite a ` de ´po ´po ´sangiaux sont pre ´sents dans tous les glome ´rules, leur abondance est variable et ils peuvent me ˆme de ´border le long des parois des ` capillaires glome ˆle vasculaire (Fig. 3A). A ´rulaires, voire du po ces de ˆts d’IgA (essentiellement IgA1 lambda plus intense ´po que kappa) s’associent constamment des de ˆts de C3, ´po parfois d’IgG (40 % des cas) et plus rarement d’IgM (20 % des cas). Les de ˆts me ´po ´sangiaux d’IgA sont observe ´s dans les glome ´rules scle ´reux, permettant de porter un diagnostic re ´trospectif. Les le ´sions ne ´crotiques et les croissants fixent le se ˆts de fibrino´rum antifibrinoge `ne. L’association de de ´po ge ˆme en l’absence de ne `ne et d’IgA me ´sangiale, me ´crose fibrinoı¨de, serait e ´vocatrice de la ne ´phropathie du purpura rhumatoı¨de pluto ˆt que de la maladie de Berger (Fig. 3B) [82]. L’examen en microscopie optique montre une grande diversite ´ de type et de se ´ve ´rite ´ des le ´sions glome ´rulaires. De nombreuses classifications ont e ´te ´ propose ´es, aucune n’est encore unanimement admise. Toutes sont fonde ´es sur le degre ´ de prolife ´ration endocapillaire, le nombre de croissants et l’importance de la scle ´rose glome ´rulaire. La classification la plus couramment utilise ´e chez l’enfant est celle de l’International Study of Kidney Disease in Childhood (ISKDC) modifie ´e par Heaton en 1977 (Tableau 4) [83]. Nous avons propose ´ [5], pour l’adulte, une classification pour laquelle il existe une forte corre ´lation anatomoclinique (Tableau 5). Elle distingue :

´. Pillebout et al. E

668 Tableau 2

´volution re E ´nale a ` long terme des patients pe ´diatriques atteints de purpura rhumatoı¨de : revue de la litte ´rature.

Auteurs

Anne ´es

Wedgwood et Klaus [44] Allen et al. [45] Burke et al. [46] Sterky et Thilen [47] Lelong et Deroubaix [48] Ansell [49] Meadow et al. [50] Levy et al. [32] Kobayashi et al. [51] Koskimies et al. [52] Counahan et al. [53] Niaudet et Habib [54] Yoshikawa et al. [55] Goldstein et al. [3] Stewart et al. [56] Coppo et al. [57] Kumar et al. [58] Saulsbury [14] Blanco et al. [11] Scharer et al. [59] Ronkainen et al. [60] Tarshish et al. [61] Kaku et al.[62] Kawasaki et al. [63] Calvino et al. [64] Sano [65] Huber et al. [66] Halling et al. [67]

1938—1953

Total % patients avec atteinte re ´nale

1935—1958 1946—1958 1959—1963 1948—1970 1962—1970 1958—1975 1974—1997 1964—1976 1977 1980—1994 1965—1979 1962—1992 1988 1997 1993—1997 1079—1999 1975—1994 1969—1996 1964—1999 1973—1990 1988—1995 1974—1997 1980—1999 1991—2000 1996—2000 1990—2005

Nombre Patients avec Nombre Suivi de cas atteinte re ´nale de PBR (mois) 26 131 88 224 36 75 88 100 203 141 88 151 83 78 270 57 45 100 116 64 52 79 194 114 78 134 40 23

10 53 39 49 23 35 88 100 123 39 88 151 83 78 55 57 14 40 29 64 43 79 0 114 42 65 6 23

0

2878

1590

984

55,2

62

0 0 1 88 100 122 0 83 151 83 0 57 0 0 0 64 19 79 0 114 0 0 0 23

54 (6—180) 48 60—288 6—144 —120 3—192 12— 114 (2—221) 86 (36—166) 119 (78—252) 12—192 71 (12—156) 281 (228—420) 100 58 (12—240) 1—36 60 19,4  27,7 73 (12—276) 288 (197—438) 83 (60—168) 174 (1—76,1) 132  55 84 (12—240) 8—108 12 240

Nombre de Nombre Nombre re d’IRCT ´missions d’IRC comple `tes ou SN 18 33 28 24 20 16 42 29 69 36 61 66 44 51 53 18 45 60 107 24 30 43 69 34 44 35 10

4

1 4

0 12 11 1 2 8 7 5 7 0 3 0 0 13 7 8 4 5 0

0 3 6 20 10 1 3 22 5 15 1 4 0 2 0 9 2 8

0 4

0 0 0 0 9

1109

101

125

69,7

6,3

7,8

PBR : ponction-biopsie re ´nale ; IRC : insuffisance re ´nale chronique ; SN : syndrome ne ´phrotique persistant ; IRCT : insuffisance re ´nale chronique terminale.

 la glome ´rulone ´phrite me ´sangiopathique, caracte ´rise ´e par la pre ´sence de glome ´rules normaux ou subnormaux avec un discret e ´paississement de l’axe me ´sangial (Fig. 4A) ;  la glome ´rulone ´phrite segmentaire et focale caracte ´rise ´e par la pre ´sence de le ´sions segmentaires touchant moins de 50 % des glome ´rules. Ces le ´sions segmentaires peuvent avoir diffe ´rents aspects. Il peut s’agir de prolife ´ration me ´sangiale focale avec augmentation de la matrice, parfois accompagne ´e d’une ne ´crose segmentaire du flocculus et toujours d’une adhe ´rence, soit a ` un croissant e ´pithe ´lial segmentaire, soit re ´alisant une syne ´chie fibreuse ou fibrocellulaire du flocculus a ` la capsule de Bowman (Fig. 4B,C). Parfois se surajoutent a ` ces le ´sions de ve ´ritables le ´sions de hyalinose segmentaire et focale du flocculus ;  la glome ´rulone ´phrite prolife ´rative endocapillaire diffuse, caracte ´rise ´e par l’association d’une hypercellularite ´ me ´sangiale a ` un e ´paississement de la matrice me ´sangiale. Les classes IIIa et IIIb se distinguent par l’intensite ´ de la prolife ´ration endocapillaire et/ou son association a ` une prolife ´ration extracapillaire (Fig. 5A) ;  la glome ´rulone ´phrite endocapillaire et extracapillaire, caracte ´rise ´e par la pre ´sence de croissants, touchant plus

de 50 % des glome ˆtre circonfe ´rules, pouvant e ´rentiels, associe ´e a ` une glome ´rulone ´phrite prolife ´rative endocapillaire diffuse (Fig. 5B,C) ;  et enfin, le rein fibreux, terminal. Chez l’enfant, la le ´sion la plus fre ´quemment rencontre ´e est la glome ´rulone ´phrite segmentaire et focale [2,9,54,55,59] ; alors que chez l’adulte, la le ´sion la plus fre ´quemment rencontre ´e est la glome ´rulone ´phrite prolife ´rative endocapillaire diffuse (classe III). La prolife ´ration endo- et extracapillaire est rare, observe ´e dans moins de 10 % des cas. On peut e ´galement observer des le ´sions moins spe ´cifiques comme la ne ´crose fibrinoı¨de qui s’observe surtout a ` la phase aigue ¨ [5]. Des le ´sions tubulo-interstitielles sont fre ´quemment associe ´es aux le ´sions glome ´rulaires et sont fortement corre ´le ´es a ` la pre ´sence d’une insuffisance re ´nale [5]. Il existe volontiers des cylindres he ´matiques. Les le ´sions vasculaires sont e ´galement fre ˆme chez l’adulte jeune. Il s’agit ´quentes, me d’hypertrophie me ´dio-intimale des petites arte `res et d’arte ´rioloscle ´rose, moins souvent, d’arte ´rioscle ´rose ou d’une endarte ´rite fibreuse des arte `res interlobulaires et

Purpura rhumatoı¨de Tableau 3

669

´volution re E ´nale a ` long terme des patients adultes atteints de purpura rhumatoı¨de : revue de la litte ´rature.

Auteurs

Anne ´es

Bernhardt [68] Cream et al. [69] Bar-On et Rosenmann [70] Debray et al. [71] Fillastre et al. [72] Sinniah et al. [73] Lee et al. [74] Faull et al. [75] De Groc et al. [76] Fogazzi et al. [77] Kuster et al. [78] Blanco et al. [11] Coppo et al. [57] Lasseur et al. [79] Garcia-Porrua et al. [80] Pillebout et al. [5]

1956—1966 18 1956—1968 77 1959—1969 21 1959—1969 22 1971 28 1968—1975 12 1979—1982 17 1975—1985 27 1987 40 1988 16 1993 29 1975—1994 46 1995 95 1996 40 1980—2000 31 1983—2000 250

15 38 12 10 28 12 17 27 40 16 29 39 95 33 18 250

5 0 8 0 19 12 17 27 40 16 17 0 95 24 0 250

46 (1—84) 6—120 6—72 8 j—120 4—156 80 (43—114) 38 (5—72) 28 (0,5—108) 62 (16—216) 90 (16—261) 53 (4—98) 21,5  33,5 12—180 27 (3—156) 60 (16—245) 62 (6—251)

769

679

530

1—261

88

78

Total

Nombre Patients avec Nombre Suivi de cas atteinte de PBR (mois) re ´nale

% patients avec atteinte re ´nale

Nombre de Nombre Nombre re d’ IRCT ´missions d’ IRC comple `tes 5 26 4 5 9 1 10 6 4 0 33 31 11 19 41

5 1 3 0 0 1 0 4 2 8 14 4 15 8 3 135

3 3 1 0 3 0 0 5 4 3 2 0 15 8 0 27

205

213

73

30

30

11

PBR : ponction-biopsie re ´nale ; IRC : insuffisance re ´nale chronique ; SN : syndrome ne ´phrotique persistant ; IRCT : insuffisance re ´nale chronique terminale.

Tableau 4 Le ´sions glome ´rulaires du purpura rhumatoı¨de, suivant la classification de l’International Study of Kidney Disease in childhood (ISKDC) modifie ´e par Heaton en 1977 [83]. I Pas de le ´sion glome ´rulaire II Prolife ´ration me ´sangiale pure III Prolife ´ration me ´sangiale avec croissants (< 50 % des glome ´rules) IV Prolife ´ration me ´sangiale avec croissants (de 50 a ` 75 % des glome ´rules) V Prolife ´ration me ´sangiale avec croissants (> 75 % des glome ´rules) VI Glome ´rulone ´phrite membranoprolife ´rative Chaque classe est divise ´e en a : focale ; b : diffuse.

exceptionnellement d’une ange ˆts ´ite ne ´crosante (avec de ´po d’IgA) plus ou moins inflammatoire touchant les arte `res musculaires. En microscopie e ´lectronique, en plus des le ´sions visibles en microscopie optique, on observe la pre ˆts ´sence de de ´po e ´lectron-denses dans le me ´sangium auxquels s’ajoutent parfois des de ˆts sous-endothe ˆts ´po ´liaux et rarement des de ´po sous-e ´pithe ´liaux qui, lorsqu’ils sont volumineux, prennent un aspect de humps [83] (Encadre ´ 1).

´ Evolution Chez l’enfant, le purpura rhumatoı¨de se manifeste le plus souvent par une pousse ´e unique. Chez l’adulte, 22 % des patients auront plusieurs pousse ´es et 33 % des adultes passeront a ` la chronicite ´.

Encadre´ 1. Points forts  Vascularite des petits vaisseaux, a ˆts d’IgA. ` de ´po  Association de signes cutane ´s, articulaires et gastrointestinaux.  Concerne le plus souvent l’enfant entre trois et 15 ans.  Le pronostic a ` long terme de ´pend de l’atteinte re ´nale.  Le traitement des formes se ´ve `res n’est pas encore de ´fini mais les corticoı¨des intraveineux restent le traitement privile ´gie ´ chez l’enfant.

Le risque vital est avant tout lie ´a ` l’atteinte digestive, lorsque celle-ci se complique de perforation ou d’he ´morragie gastro-intestinale non contro ˆle ´e. Ces complications, plus fre ´quentes chez l’enfant, sont ne ´anmoins exceptionnelles. L’atteinte pulmonaire (he ´morragie intra-alve ´olaire) est tre a long `s rare mais souvent fatale. Le pronostic ` terme de ´pend essentiellement de l’e ´volution de l’atteinte re ´nale.

Tableau 5 Classification histologique des le ´sions glome ´rulaires du purpura rhumatoı¨de de l’adulte [5]. I Glome ´rulone ´phrite me ´sangiopathique II Glome ´rulone ´phrite segmentaire et focale III Glome ´rulone ´phrite prolife ´rative endocapillaire diffuse a : mode ´re ´e b : se ´ve `re IV Glome ´rulone ´phrite prolife ´rative endo- et extracapillaire V Rein fibreux

670

´. Pillebout et al. E

Figure 3 Purpura rhumatoı¨de, atteinte re ´nale. A. Immunofluorescence. De ˆts granuleux, me ´po ´sangiaux d’immunoglobulines A. B. Pre ˆme ´sence de fibrinoge `ne/fibrine dans la me localisation ( 400).

Le risque d’e ´volution vers l’insuffisance re ´nale terminale ne ´cessitant la dialyse chez l’enfant est variable, de l’ordre de 2,5 a ` 25 %, mais en moyenne de l’ordre de 8 % (Tableau 2) [3,11,14,32,44—67]. En Europe, 3 % des enfants dialyse ´s le sont en raison d’un purpura rhumatoı¨de [3]. Deux e ´tudes concernant des enfants suivis plus de 20 ans apre `s le diagnostic de purpura rhumatoı¨de donnent un recul suffisant visa `-vis de cette pathologie [3,4]. Elles soulignent la ne ´cessite ´ d’un suivi ne ˆme les ´phrologique prolonge ´. En effet, me enfants conside ´re ´s en re ´mission dix ans apre `s le diagnostic ont de ´veloppe ´ 20 ans plus tard une hypertension arte ´rielle ou une insuffisance re ´nale chronique. Cette surveillance est indispensable en cas de grossesse survenant chez des patients ayant des ante ´ce ´dents de purpura rhumatoı¨de. Un tiers des grossesses de la premie `re se ´rie et 70 % de la seconde sont complique ´es d’hypertension arte ´rielle gravidique ou toxe ´mique et jusqu’a ` 16 % de mort fœtale [3,4]. Chez l’adulte, le risque de de ´velopper une insuffisance re ´nale chronique est fre ´quent, de 8 a ` 68 % (Tableau 3)

Figure 4 Purpura rhumatoı¨de, atteinte re ´nale. Le ´sions e ´le ´mentaires histologiques glome ´rulaires de la classe I et de la classe II. A. Classe I : glome ´rulone ´phrite me ´sangiopathique, discrets e ´paississement et hyperplasie des aires me ´sangiales. B, C. Classe II : glome ´rulone ´phrite segmentaire et focale au contact d’un de ˆt fibrinoı¨de. Cylindre he ´po ´matique (e ´toile) (trichrome de Masson  400).

Purpura rhumatoı¨de

671 [5,11,57,68—80]. Ces diffe ´rences d’incidences sont dues a ` de nombreux facteurs : petites se ´ries de patients, grande discordance d’a ˆge d’une e ´tude a ` l’autre, mode de recrutement (avec ou sans atteinte re ´nale) et recul des e ´tudes. Parmi les e ´tudes re ´centes incluant un nombre suffisant de patients, tous ayant une atteinte re ´nale justifiant une biopsie re ´nale, une e ´tude italienne retrouve une incidence d’insuffisance re ´nale terminale de 17 % chez les 97 adultes suivis en moyenne 4,9 anne ´es [57]. Notre e ´tude re ´trospective retrouve une incidence d’insuffisance re ´nale terminale de 18,6 % chez les 250 adultes suivis en moyenne 5,2 anne ´es [5]. Les re ´sultats des se ´ries publie ´es, tant en pe ´diatrie que chez les adultes, sont re ´sume ´s dans les Tableaux 2 et 3 et permettent de conclure que, au cours du purpura rhumatoı¨de, l’atteinte re ´nale chez l’enfant est plus rare et de meilleur pronostic. Cependant, la ` aussi, il est important de souligner la grande disparite ´ de ces e ´tudes, tant en nombre de patients inclus, qu’en nombre de patients avec atteinte re ´nale, confirme ´e ou non par une biopsie re ´nale, mais aussi en recul de suivi, parfois tre `s court et surtout en ce qui concerne les traitements rec¸us.

`res pronostiques Crite

Figure 5 Purpura rhumatoı¨de, atteinte re ´nale. Le ´sions e ´le ´mentaires histologiques glome ´rulaires de la classe III et de la classe IV. A. Classe IIIb : glome ´rulone ´phrite endocapillaire diffuse et se ´ve `re, la prolife ´ration endocapillaire obstrue les lumie `res des capillaires glome ´rulaires, pre ´sence de polynucle ´aires neutrophiles et de pycnose. Aucune le ´sion de la chambre urinaire. B, C. Classe IV : glome ´rulone ´phrite endocapillaire diffuse se ´ve `re et

La plupart des e ´tudes, que ce soit chez l’enfant ou chez l’adulte, s’accordent a ` dire qu’il n’existe aucune corre ´lation entre la pre ´sentation ou l’intensite ´ des signes extrare ´naux et l’histologie ou l’e ´volution de l’atteinte re ´nale. Chez l’enfant, il existe une assez bonne corre ´lation entre la pre ´sentation clinique ne ´phrologique, l’examen histologique re ´nal et l’e ´volution re ´nale. La pre ´sence d’un syndrome ne ´phrotique avec insuffisance re ´nale ou d’un syndrome ne ´phritique est plus souvent associe ´e aux stades IV et V histologique de la classification ISKDC et est un facteur de risque important de l’e ´volution vers l’insuffisance re ´nale. Une he ´maturie isole ´e et/ou une prote ´inurie mode ´re ´e infe ´rieure a ` 1 g/l est, a ` l’oppose ´, plus souvent associe ´e aux stades I a ` III de la classification ISKDC et e ´volue ge ´ne ´ralement vers la re ´mission [9,50,59,84,85]. Les trois crite `res principaux retenus par la plupart des auteurs restent ainsi la pre ´sence d’un syndrome ne ´phrotique et/ou d’une insuffisance re ´nale au diagnostic [32,50,59,60,86,87] et la pre ´sence, sur la biopsie re ´nale, de croissants occupant plus de 50 % de la chambre urinaire et plus de 50 % des glome ´rules [32,50,53,54,57,63]. D’autres facteurs ont e ´te ´ corre ´le ´s a ` une moins bonne survie re ´nale, retrouve ´s pour chacun dans des e ˆge de l’enfant entre cinq et dix ans, la ´tudes isole ´es : l’a persistance du purpura cutane ´ ou la pre ´sence d’un purpura abdominal, une symptomatologie abdominale se ´ve `re [65], une activite ´ du facteur XIII abaisse ´e [62,63]. Chez l’adulte, il s’agit souvent de petites se ´ries et aucune corre ˆtre faite. L’e ´lation ne peut e ´tude italienne [57] retrouve, comme facteur de mauvais pronostic re ´nal, une prote ´inurie au diagnostic supe ´rieure a ` 1,5 g/j ainsi que la pre ´sence d’une insuffisance re ´nale et d’une hypertension arte ´rielle. Nous avons montre ´e ´galement, en analyse multivarie ´e, que l’existence d’une insuffisance re ´nale et d’une prote ´inurie extracapillaire. La prolife ´ration extracapillaire est circonfe ´rentielle, remplissant toute la chambre urinaire. Foyer de ne ´crose fibrinoı¨de (e ´toile) (trichrome de Masson  400).

´. Pillebout et al. E

672 supe ´rieure a ` 1 g/j e ´taient des facteurs pronostiques d’insuffisance re ´nale se ´ve `re a ` long terme [5]. Il existe e ´galement des facteurs pronostiques histologiques : ne ´crose fibrinoı¨de glome ´rulaire, scle ´rose glome ´rulaire globale et fibrose interstitielle, dont la valeur pronostique est d’ailleurs maintenant admise pour de nombreuses glome ´rulopathies, et en particulier pour la maladie de Berger. Contrairement a ` ce que l’on observe chez l’enfant, la pre ´sence d’une prolife ´ration extracapillaire ne semble pas influencer le pronostic [5].

la ` aussi les re ´sultats de ces e ´tudes [95—103] sont d’interpre ´tation de ´licate puisqu’elles n’incluent que peu de patients et qu’elles sont re ´trospectives ou sans groupe te ´moin [67,92]. En pratique, les traitements immunosuppresseurs sont utilise ´s dans les formes se ´ve `res avec insuffisance re ´nale rapidement progressive. Les e ´changes plasmatiques, seuls ou en association avec des ste ´roı¨des et/ou des immunosuppresseurs, ont e ´te ´ propose ˆme que les Ig ´s dans les formes les plus graves, de me intraveineuses [104—109].

Traitement Traitement symptomatique Le repos au lit limite l’extension du purpura cutane ´ mais n’influence en rien l’e ´volution de l’atteinte digestive ou re ˆtre limite ´nale. Il doit e ´ aux patients ayant des douleurs articulaires telles que la mobilisation est difficilement envisageable. En premie `re intention, les antalgiques simples sont propose ´s. Les anti-inflammatoires non ste ´roı¨diens (AINS) sont bien entendu contre-indique ´s en pre ´sence d’une atteinte digestive ou re ´nale. Enfin, les mesures de ne ´phroprotection sont recommande ´es chez tout patient ayant une atteinte re ´nale. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, associe ´s si besoin aux antagonistes des re ˆtre ´cepteurs de l’angiotensine II, doivent e utilise ˆle optimal ´s en premie `re intention pour obtenir un contro de la pression arte ´rielle et du de ´bit de prote ´inurie. Un suivi spe ´cialise ´ est ne ´cessaire tant qu’il persiste des anomalies cliniques ou biologiques. Puis, s’il n’existe plus aucune anomalie urinaire, que la fonction re ´nale est normale et la pression arte ˆle ´rielle contro ´e, un suivi annuel est recommande ´. Ces mesures symptomatiques sont ge ´ne ´ralement suffisantes chez la plupart des patients. Des traitements plus spe ´cifiques ont e ´te ´ propose ´s aux patients ayant une forme clinique pre ´occupante.

´roı¨des Corticoste Les corticoste ´roı¨des sont efficaces pour diminuer les douleurs abdominales et articulaires, comme les antalgiques usuels. Ils n’ont pas de ´montre ´ leur efficacite ´ pour pre ´venir les complications digestives [66] mais sont ge ´ne ´ralement utilise ´s en cas d’atteinte se ´ve `re avec stricte surveillance me ´dicochirurgicale [88]. Les auteurs s’accordent a ` dire qu’ils sont inefficaces sur l’atteinte cutane ´e. Pour pre ´venir les complications re ´nales, les re ´sultats des e ´tudes utilisant les ste ´roı¨des seuls sont contradictoires. Deux e ´tudes [62,89] montrent leur effet be ´ne ´fique, les autres [14,57,66,75,90,91] ne retrouvent en revanche aucun effet du traitement [88]. En ce qui concerne le traitement curatif, la ` aussi les e ´tudes sont d’interpre ´tation difficile puisque le plus souvent re ´trospectives et que les patients traite ´s pre ´sentent ge ´ne ´ralement la forme la plus se ´ve `re [92]. Les ste ´roı¨des utilise ´s par voie intraveineuse semblent efficaces chez l’enfant [93,94].

Traitements immunosuppresseurs Des traitements plus agressifs, associant ste ´roı¨des et cyclophosphamide ou azathioprine, semblent plus efficaces, mais

´cidive sur le transplant re ´nal Re La ne ´phropathie du purpura rhumatoı¨de peut re ´cidiver sur le transplant re ´nal, d’autant plus que la transplantation est intrafamiliale. Ge ´ne ´ralement, la re ´cidive est restreinte au rein et les patients ne pre ´sentent pas de signes extrare ´naux. Le risque actuariel de re ´cidive est estime ´ autour de 40 % et de perte de greffon en rapport avec la re ´cidive a ` 11 % a ` cinq ans [110,111]. Un de ´lai court entre la transplantation re ´nale et les premiers signes cliniques de la maladie est un facteur de risque a ` prendre en compte et il est habituellement recommande ´ de respecter un an de de ´lai avant de greffer le patient. L’utilisation de la ciclosporine ne semble pas diminuer le risque de re ´cidive.

´re Conflits d’inte ˆts Aucun.

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