Quoi de neuf en allergologie pédiatrique en 2007–2008 ? Partie 2 : allergie oculaire et respiratoire (une revue de la littérature internationale de septembre 2007–octobre 2008)

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Quoi de neuf

Quoi de neuf en allergologie pédiatrique en 2007–2008 ? Partie 2 : allergie oculaire et respiratoire (une revue de la littérature internationale de septembre 2007–octobre 2008) What’s new in pediatric allergology in 2007–2008? Part 2: Ocular and respiratory allergy (a review of the international literature from September 2007–October 2008) C. Ponvert Département de pédiatrie, service de pneumologie, allergologie et dermatologie, université Paris-5 René-Descartes, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France Reçu le 22 décembre 2008 ; accepté le 26 de´cembre 2008 Disponible sur Internet le 21 fe´vrier 2009

Résumé De nombreuses études portant sur la physiopathologie, l’épidémiologie, le diagnostic (précoce), la prévention et le traitement des allergies respiratoires de l’enfant ont été publiées depuis octobre 2007. Il se confirme que des antécédents parentaux d’atopie et/ou d’asthme ou d’hyperréactivité bronchique, des problèmes gynéco-obstétricaux maternels pendant la grossesse, une prématurité, une exposition maternelle aux polluants domestiques pendant la grossesse, un tabagisme passif in utero et pendant le début de la vie, une exposition précoce aux acariens et aux moisissures, des infections respiratoires précoces, y compris inapparentes, et des antécédents personnels d’atopie sont associés à un risque accru de bronchites sifflantes et d’asthme ultérieurs. Toutefois, tous ces facteurs de risque sont influencés par des interactions complexes avec de multiples gènes et par des interactions intergéniques. Chez les nourrissons siffleurs, une hyperéosinophilie bronchique et sanguine, une hyperréactivité bronchique et la gravité des bronchiolites présenteraient une bonne valeur prédictive du risque asthmatique du grand enfant. Le traitement des bronchiolites aiguës à virus respiratoire syncytial par la ribavirine diminuerait significativement le risque asthmatique ultérieur. Globalement, les traitements de fond par les corticoïdes inhalés contrôlent mieux l’asthme que les antagonistes des récepteurs des leucotriènes, mais ces derniers paraissent mieux contrôler l’inflammation éosinophilique. La désensibilisation par voie sublinguale pourrait, comme la désensibilisation injectable, modifier l’histoire naturelle de l’allergie respiratoire et diminuer le risque d’acquisition de nouvelles sensibilisations chez les enfants initialement monosensibilisés. Cependant, la compliance à ce type de traitement paraît médiocre, et un nouveau cas de réaction anaphylactique grave à la désensibilisation sublinguale vient d’être rapporté. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Numerous studies on pathophysiology, epidemiology, (early) diagnosis, prevention and treatment of respiratory allergy in children have been published since October 2007. Parental atopy and/or asthma and bronchial hyperreactivity, gynecological and obstetrical problems during pregnancy, prematurity, maternal exposure to domestic pollutants during pregnancy, passive smoking in utero and during early life, early exposure to high levels of mites and molds, respiratory infections and a personal history of atopy (atopic dermatitis, food allergy, sensitizations detected by means of prick-tests and/or specific IgE determination) are associated with an increased risk of wheezing and asthma. However, these risk factors are dependent on complex interactions with numerous genes and interactions between genes themselves. In wheezing infants, bronchial and blood eosinophilia, bronchial hyperreactivity and severity of bronchiolitis are significant risk factors for asthma in childhood. Ribavirin treatment of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infants significantly reduces the risk of asthma in children. The control of asthma exacerbations is better in children treated with inhaled corticosteroids than in children treated with leukotriene receptor antagonists. However, these drugs may be more

Adresse e-mail : [email protected]. 1877-0320/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reval.2008.12.002

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effective than inhaled corticosteroids in the control of the bronchial eosinophilic inflammation. Sublingual immunotherapy may be as effective as subcutaneous immunotherapy in the prevention of neosensitizations in children sensitized to one or a low number of allergens. However, adherence to sublingual immunotherapy is far from excellent and a new case of severe anaphylactic reaction to sublingual immunotherapy has been reported recently. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : Allergie respiratoire ; Enfant ; Épidémiologie ; Prévention ; Traitement Keywords: Child; Epidemiology; Prevention; Respiratory allergy; Treatment

1. Physiopathologie et immunopathogénie Diverses études ont suggéré que les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles jouaient tous deux un rôle dans la physiopathologie des bronchiolites aiguës virales du nourrisson, mais peu d’études se sont attachées à déterminer les rôles respectifs de ces deux types de cellules en fonction de la gravité de la bronchiolite. Marguet et al. [1] ont donc dénombré les éosinophiles et les neutrophiles et dosé les taux d’albumine, d’interleukine (IL)-8, d’éotaxine et de la protéine cationique des éosinophiles (eosinophil-derived cationic protein : ECP), dans les sécrétions bronchiques de 37 nourrissons atteints d’une première bronchiolite aiguë virale et corrélé les résultats de ces examens avec la gravité de la bronchiolite. Si des éosinophiles ont été détectés chez 54 % des enfants, un nombre, souvent élevé, de polynucléaires neutrophiles a été détecté chez la quasi-totalité des enfants. Si, globalement, la majorité des paramètres étudiés a été plus ou moins bien corrélée avec la gravité de la bronchiolite, seuls les taux de l’IL-8 ont été positivement et significativement corrélés avec la durée de l’hospitalisation. Ces résultats suggèrent donc que ce sont les processus inflammatoires dépendants de l’IL-8, une cytokine essentiellement active sur les neutrophiles, qui sont impliqués dans les bronchiolites aiguës sévères, plus que les processus conduisant à une inflammation éosinophilique. L’inflammation neurogénique, à laquelle participent des tachykinines diverses comme la substance P (SP) et la neurokinine A (NKA), libérées par les terminaisons nerveuses sensorielles et les cellules de l’inflammation, joue un rôle bien établi dans la physiopathologie de l’asthme. Dans le but de déterminer la part précise jouée par ce type d’inflammation, Mostafa et al. [2] ont dosé la NKA dans l’expectoration de 24 enfants et adolescents égyptiens consultant aux urgences pour crise d’asthme aiguë plus ou moins grave, à l’arrivée des enfants, puis après régression des symptômes sous l’influence des nébulisations de bronchodilatateurs. Les valeurs normales de la NKA ont par ailleurs été déterminées chez des enfants témoins non asthmatiques, consultant aux urgences pour des problèmes autres que respiratoires. Les taux initiaux de NKA ont été significativement plus élevés chez les enfants consultant pour asthme que chez les enfants témoins (217,5 versus 10 ng/ml ; p < 0,001), et ont été positivement et significativement corrélés avec la gravité de la crise, appréciée sur les altérations du débit expiratoire de pointe (DEP ; p < 0,001) et sur l’éosinophilie dans l’expectoration ( p < 0,001). La rémission des symptômes a été associée à une diminution significative des taux de NKA, qui sont toutefois

resté significativement supérieurs à ceux observés chez les enfants témoins. Ces résultats confirment donc le rôle joué par l’inflammation neurogénique dans la physiopathologie des crises d’asthme aiguës graves et suggèrent que le dosage de la NKA dans l’expectoration pourrait permettre d’apprécier la gravité des crises. Plusieurs études ont montré que le remodelage bronchique se développait très précocement chez les enfants appelés à devenir asthmatiques, malgré une prise en charge optimale. Dans l’article ici rapporté, Tillie-Leblond et al. [3] ont étudié les relations entre le remodelage bronchique et la gravité de l’asthme chez 25 enfants asthmatiques, dont 15 présentaient une obstruction permanente et dix sans obstruction intercritique. L’hypertrophie du muscle lisse bronchique, le nombre des vaisseaux sanguins et l’expression de la kinase musculaire lisse ont été significativement plus importants chez les enfants présentant une obstruction intercritique que chez les autres enfants ( p = 0,009 ; 0,008 et 0,03 respectivement). La distance entre la membrane basale et le muscle lisse bronchique a été significativement plus faible chez les enfants atteints d’obstruction permanente que chez les enfants sans obstruction intercritique ( p = 0,007). Enfin, toutes ces anomalies ont été positivement et significativement corrélées avec la diminution des débits expiratoires. Ces résultats confirment donc l’existence d’un remodelage bronchique chez les enfants asthmatiques et montrent que ce remodelage est d’autant plus important que l’asthme est grave. 2. Épidémiologie 2.1. Facteurs génétiques Les relations entre les antécédents parentaux d’asthme et/ou d’atopie et les risques d’asthme et/ou d’atopie chez les enfants sont bien établies, mais n’ont pas été finement analysées. Bjerg et al. [4] ont analysé les prévalences de l’asthme et de l’atopie en fonction du statut parental, atopique et/ou asthmatique, chez 3430 enfants âgés de sept à huit ans. La prévalence globale de l’asthme a été de 5,3 %. Elle a été plus faible (2,8 %) chez les enfants nés de parents non atopiques et non asthmatiques et, après ajustement en fonction du statut, asthmatique ou non, des parents, l’atopie parentale n’a représenté qu’un facteur de risque mineur, bien que significatif, d’asthme de l’enfant. Enfin, l’asthme parental a représenté un facteur de risque multiplicatif, tandis que l’atopie parentale n’a représenté qu’un facteur de risque additif. Ces résultats montrent donc que, bien que fréquemment intriqués, les antécédents parentaux d’asthme

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et d’atopie représentent des facteurs de risque distincts et indépendants d’asthme de l’enfant. À ce titre, Ozdemir et al. [5] ont étudié les antécédents atopiques, les fonctions respiratoires, l’hyperréactivité bronchique (HRB) non spécifique et les taux des IgE sériques totales des parents de 51 enfants, dont 27 atteints d’asthme allergique et 24 d’asthme non allergique/non atopique. Si des antécédents paternels d’asthme et d’HRB non spécifique ont été retrouvés plus fréquemment chez les enfants atteints d’asthme non atopique que chez les enfants atteints d’asthme allergique, seuls l’existence et le niveau d’HRB maternels ont représenté des facteurs de risque significatifs d’asthme non atopique de l’enfant. La fréquence des tests cutanés positifs aux aéroallergènes courants et l’augmentation des taux d’IgE sériques totales ont été identiques chez les parents des enfants atteints d’asthme allergique et d’asthme non atopique. Ces résultats suggèrent donc que la transmission par les parents, et notamment par la mère, de gènes prédisposant à une HRB non spécifique représente le principal facteur de risque d’asthme non atopique de l’enfant. Des études antérieures, effectuées dans des pays divers, ont montré que la prévalence des maladies allergiques et de l’asthme augmentait chez les migrants de pays peu développés ou en voie de développement vers les pays industrialisés, à mode de vie occidental. Pereg et al. [6] ont analysé la prévalence de l’asthme chez près de 1,5 million d’adolescents israéliens en fonction de leur pays d’origine et du temps passé en Israël depuis leur immigration. Chez les adolescents nés en Israël, la prévalence de l’asthme, estimée sur la base de l’histoire clinique et des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR), a été de 4,7 % et donc sensiblement identique à celle rapportée chez les adolescents nés dans les pays occidentaux (5,6 %) ou dans l’ancienne Union soviétique (4,8 %). Chez les adolescents nés en Éthiopie ou dans l’ancienne Union soviétique, la prévalence de l’asthme a augmenté avec l’ancienneté de l’immigration en Israël, mais la prévalence de l’asthme est restée beaucoup plus faible chez les adolescents originaires d’Éthiopie (2,6 %) que chez les autres adolescents. Ces résultats confirment donc ceux d’études antérieures, mais montrent aussi que la prévalence de l’asthme est influencée par des facteurs ethniques dont la nature (facteurs génétiques et/ou environnementaux pendant la grossesse et/ou le début de la vie) reste à déterminer. De nombreuses études ont rapporté des associations entre asthme et de nombreux gènes prédisposants. Certaines de ces études ont suggéré l’existence d’associations entre l’asthme de l’adulte et le polymorphisme des gènes codant pour la chymase mastocytaire, une enzyme connue pour exercer des effets proinflammatoires et pour participer au remodelage bronchique. Dans une étude ayant porté sur 30 enfants égyptiens, dont 15 enfants asthmatiques et 15 enfants témoins, non asthmatiques et non atopiques, Hossny et al. [7] montrent l’existence d’une association significative entre les allèles G du gène 1903 G/A et 39 du gène (TG)n(GA)m, tous deux situés dans la région promotrice des gènes de la chymase mastocytaire, et l’asthme, alors que les allèles les plus courants chez les enfants témoins sont les allèles A du 1903 G/A et 37 du (TG)n(GA)m. Ces

résultats tendent donc à confirmer l’existence d’associations entre les gènes codant pour la chymase mastocytaire et le risque d’asthme, y compris chez l’enfant. L’asthme est une maladie qui résulte d’interactions complexes entre des gènes divers et entre ces gènes et l’environnement. Dans le but de mieux connaître les interactions entre gènes, Chan et al. [8] ont étudié les polymorphismes d’une dizaine de gènes candidats de l’asthme chez 298 enfants chinois asthmatiques et 175 enfants témoins bien portants et les relations possibles entre ces polymorphismes, le taux des IgE sériques et le nombre des éosinophiles sanguins. Des interactions significatives ont ainsi été mises en évidence entre les allèles R-130Q du gène de l’IL-13 et 150 V du gène codant pour la chaîne a du récepteur de l’IL-4, d’une part, et, d’autre part, le taux des IgE sériques. De même, des interactions significatives ont été objectivées entre les allèles C431T du thymus and activation-regulated cytokine (TARC) et RSAI de la chaîne b du récepteur de forte affinité pour les IgE (FceRIB), d’une part, et, d’autre part, le nombre des éosinophiles sanguins. Des relations entre le polymorphisme des gènes de l’IL-10, une cytokine immunorégulatrice, et la susceptibilité à l’atopie et à l’asthme ont été mises en évidence dans diverses études. Hunninghake et al. [9] ont étudié les possibles relations entre certains de ces polymorphismes, le niveau d’exposition aux allergènes d’acariens, le taux des IgE sériques spécifiques et les risques d’exacerbation chez plus de 400 enfants asthmatiques du Costa Rica. Pour certains allèles, un génotype homozygote a représenté un facteur de risque de relation positive entre le niveau d’exposition aux acariens, le taux des IgE spécifiques, le risque de survenue d’asthme et la gravité des crises. Par leurs interactions avec les substances d’origine microbienne, les récepteurs Toll-like (TLR) pourraient, en stimulant l’immunité innée et en favorisant l’activation des lymphocytes T helper de type 1 (Th1), exercer des effets protecteurs vis-à-vis des risques d’allergie et d’asthme. Dans une étude cas-témoins ayant porté sur plus de 1800 enfants, Kormann et al. [10] ont étudié les relations possibles entre les polymorphismes des TLR et les risques d’asthme atopique et non atopique. Certains polymorphismes des TLR1, 6 et 10, tous capables de former des hétérodimères avec le TLR2, ont été associés à une réduction du risque relatif d’asthme atopique (0,54–0,58 ; p = 0,02–0,06 selon les polymorphismes). Les cellules mononucléées sanguines des enfants porteurs de ces polymorphismes ont exprimé, après activation in vitro, plus d’ARN messagers (mARN) et plus de protéines correspondant à ces récepteurs et ont produit plus de cytokines du type Th1 et moins de cytokines du type Th2 que les cellules mononucléées des autres enfants. Ces résultats confirment donc la notion selon laquelle le polymorphisme des gènes codant pour les TLR influence les risques d’allergie et d’asthme. La fillagrine est une protéine de structure épithéliale qui joue un rôle important dans la différenciation et la cohésion de la peau. Les mutations dites « nulles » de certains gènes codant pour la fillagrine sont associées à un risque accru de dermatite atopique (DA). Suite à une étude récente ayant suggéré que ces mêmes gènes étaient associés à une résistance des patients

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asthmatiques aux traitements usuels de l’asthme, Basu et al. [11] ont étudié les mutations R501X et 2282de14 des gènes codant pour la fillagrine chez 1135 enfants et jeunes adultes asthmatiques, de nationalité britannique, et analysé les possibles corrélations entre ces mutations et divers paramètres de gravité de l’asthme. Les risques d’exacerbation, les besoins en corticoïdes oraux et l’absentéisme scolaire ont été significativement plus importants ( 1,5–2) chez les patients porteurs d’au moins une de ces mutations, en particulier lorsqu’il s’est agi de patients atteints d’asthme bénin à modéré, bien contrôlé par les corticoïdes inhalés. Ces résultats suggèrent donc que certaines mutations portant sur les gènes codant pour la fillagrine prédisposent non seulement à un risque accru de DA, mais aussi à un risque accru d’instabilité de l’asthme chez les enfants et les jeunes adultes asthmatiques. 2.2. Facteurs de risque non génétiques En ce qui concerne les facteurs de risque périnatals, diverses études ont suggéré que l’augmentation de la prévalence des maladies allergiques et de l’asthme résultait, au moins en partie, de l’augmentation du nombre des accouchements par césarienne. Sur la base des données informatisées du système de santé norvégien, Tollånes et al. [12] ont étudié les possibles relations entre naissance par césarienne et asthme médicalement diagnostiqué chez près de 1,8 million de jeunes adultes de 18 ans. L’incidence cumulative de l’asthme a été de 4 % et le risque d’asthme a été significativement augmenté chez les sujets nés par césarienne ( 1,52 par rapport aux sujets nés par voie vaginale), notamment lorsque la césarienne a été effectuée en urgence. Les raisons susceptibles d’expliquer cette relation restent à déterminer (absence de contact avec la flore vaginale maternelle lors de l’accouchement, pathologies respiratoires néonatales, autres ?). La majorité des études épidémiologiques s’accorde sur le fait que la prématurité représente un facteur de risque d’asthme, mais peu de données concernent les relations entre asthme de l’enfant et chorioamnionites. Plus d’un millier d’enfants américains ont été suivis, de la grossesse jusqu’à l’âge moyen de deux ans, et les prévalences du wheezing et des maladies allergiques (DA, allergie alimentaire, asthme) médicalement diagnostiquées ont été analysées en fonction des antécédents maternels pendant la grossesse et de l’âge gestationnel des enfants [13]. Les risques de wheezing et d’asthme ont été significativement augmentés chez les enfants grands prématurés et/ou nés de mères ayant présenté une chorioamnionite, le risque maximum ( 4,0–4,4) étant observé chez les enfants cumulant les deux facteurs de risque, notamment lorsqu’il s’agissait d’enfants d’origine afro-américaine ( 5,2–5,4). En revanche, aucune relation n’a été mise en évidence entre prématurité et chorioamnionites, d’une part, et risques de DA et d’allergie alimentaire, d’autre part. Enfin, dans la mesure où les taux de prématurité ne sont pas identiques dans tous les groupes ethniques et socioéconomiques et où prématurité et poids de naissance sont des paramètres en partie indépendants, Dombrowski et al. [14] ont étudié l’influence de la prématurité et/ou d’un petit poids de naissance

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sur le risque asthmatique ultérieur chez plus de 150 000 enfants américains défavorisés d’origines ethniques diverses, suivis de la naissance jusqu’à l’âge de cinq à 18 ans. La prévalence générale de l’asthme a été de 8,3 % (8,6 % chez les noirs contre 7,8 % chez les blancs). Près de 12 % des enfants nés très prématurément ( 32 semaines de grossesse) ont été asthmatiques contre seulement 8 % des enfants nés après la 32e semaine. En revanche, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les enfants de race noire et les enfants de race blanche pour un âge gestationnel et/ou un poids de naissance identiques. Ces résultats suggèrent donc que si la prévalence de l’asthme est plus importante chez les enfants d’origine afro-américaine que chez les enfants de race blanche, cette différence résulte au moins en partie du fait que les taux de prématurité et d’hypotrophie fœtale sont plus élevés chez les premiers que chez les seconds. Les résultats des études portant sur l’influence des facteurs environnementaux (modalités d’allaitement et du sevrage, expositions aux allergènes, au tabagisme passif et aux infections virales, etc.) sur le risque d’asthme chez l’enfant sont contradictoires. Chan-Yeung et al. [15] ont effectué très régulièrement des dosages des aéroallergènes domestiques, des recherches de virus dans les secrétions nasales, des examens cliniques et des prick-tests aux allergènes courants chez 560 enfants à risque asthmatique élevé, dont 380 ont pu être suivis de la naissance jusqu’à l’âge de sept ans. À peu près la moitié des enfants a bénéficié de mesures poussées d’éviction des allergènes, y compris des animaux domestiques, et du tabagisme passif, d’un allaitement maternel prolongé et d’une introduction retardée des aliments solides. Près de 20 % des enfants ont été considérés comme asthmatiques, dont 15 % seulement des enfants du groupe « protégé » contre 23 % des autres enfants. Après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, les principaux facteurs de risque d’asthme, y compris dans le groupe d’enfants ayant bénéficié de mesures préventives, ont été les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) pendant les 12 premiers mois de vie et une exposition au chien pendant les deux premières années. De façon inattendue, une exposition à un tabagisme passif, maternel notamment, pendant les premières années de vie a été plutôt associée à une diminution du risque d’asthme. Dans une étude prospective ayant porté sur 871 enfants non sélectionnés, dont la grande majorité a pu être suivie jusqu’à l’âge de sept ans, le fait de dormir dans une literie usagée, probablement riche en acariens, pendant la première année de la vie, a été, après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, l’un des principaux facteurs de risque de wheezing ou d’asthme aux âges de 3,5 et sept ans [16]. Il en a été de même pour la vie au contact d’un chien. Enfin, la fréquentation de la crèche et un usage fréquent des antibiotiques pendant les 12 premiers mois de la vie ont représenté des facteurs de risque significatifs d’asthme à l’âge de sept ans, mais pas à l’âge de 3,5 ans. Crisafulli et al. [17] ont dosé, de façon pluriannuelle, les allergènes d’acariens dans la literie de près de 600 enfants australiens âgés de moins de cinq ans et vivant dans la ville de Sidney. Des variations des taux d’allergènes, allant d’un à trois, ont été observées en fonction

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des saisons et corrélées avec les variations des taux d’humidité dans l’atmosphère pendant les mois précédents. Les taux les plus faibles ont ainsi été observés pendant l’été et les taux les plus élevés en fin d’automne. Ont également été observées des variations interannuelles, les taux les plus élevés ayant été observés pendant la période 1999 à 2001, pendant laquelle le degré hygrométrique de l’air a été particulièrement élevé. Enfin, bien que les taux d’allergènes d’acariens aient été plus faibles dans la literie des enfants bénéficiant de mesures d’éviction bien suivies, ces taux ont subi les mêmes variations saisonnières et annuelles que les taux d’allergènes observés dans la literie des autres enfants. Les relations entre les variations ainsi rapportées et les variations, pendant la même période, de la fréquence et de la gravité de l’asthme chez les enfants vivant à Sidney sont en cours d’étude. Les moisissures sont également des allergènes importants dans la genèse de l’allergie et de l’asthme chez les enfants prédisposés. Antova et al. [18] présentent les résultats d’une étude multicentrique et multinationale, ayant porté sur près de 58 000 enfants âgés de six à 12 ans et dans laquelle ont été analysées les fréquences de divers symptômes respiratoires (bronchites, toux nocturne, wheezing, asthme, rhinite pollinique, etc.) en fonction de l’exposition des enfants aux moisissures, cette exposition ayant été déterminée sur la base des réponses des parents à un questionnaire détaillé. Une exposition visible aux moisissures a été rapportée par 14 % (Russie) à 39 % (Amérique du Nord) des parents. Les fréquences de la toux nocturne, de la toux matinale, de la réactivité aux allergènes inhalés et de l’asthme ont été positivement et significativement corrélées au niveau visible d’exposition des enfants aux moisissures. Malgré les lacunes méthodologiques de cette étude exclusivement basée sur les réponses des parents à un questionnaire et n’ayant comporté aucune mesure objective d’exposition aux allergènes de moisissures ni aucun examen clinique et fonctionnel respiratoire des enfants, ces résultats tendent à confirmer que les expositions aux moisissures ont une influence négative sur la santé respiratoire des enfants et, en particulier, sur les symptômes apparentés à l’asthme et sur l’asthme lui-même. Des résultats comparables sont observés dans une autre étude ayant porté sur 526 enfants néerlandais asthmatiques et montrant que, après ajustement en fonction des facteurs de biais classiques, l’exposition des enfants à l’humidité et aux moisissures est associée à une augmentation importante et significative du risque d’HRB non spécifique ( 3,95), de la variabilité du DEP ( p = 0,03) et de la fréquence des crises [19]. Certaines études ont suggéré que les expositions précoces aux animaux domestiques pourraient être associées à une réduction relative des risques d’allergie et d’asthme. D’autres études ont suggéré que, tout en réduisant le risque atopique, ces expositions précoces étaient associées à une augmentation des risques de toux spasmodique, wheezing et asthme. Dans une étude ayant porté sur près de 17 000 enfants chinois des jardins d’enfants et des écoles maternelles dont les parents ont eu à répondre à un questionnaire détaillé, Dong et al. [20] montrent que la vie au contact d’animaux domestiques est associée à une augmentation des risques de toux spasmodique ( 1,71), de

sifflements respiratoires ( 1,37) et d’asthme médicalement diagnostiqué ( 1,49), ces risques étant tout particulièrement augmentés chez les enfants de parents atopiques. De fait, les risques liés aux contacts précoces avec des animaux domestiques pourraient dépendre du niveau d’exposition global, dans la population générale, aux allergènes de ces animaux. C’est ainsi que certaines études ont suggéré que les contacts précoces avec les chats augmenteraient les risques de sensibilisation au chat et d’asthme chez les enfants vivant dans des groupes de population où les animaux domestiques sont peu répandus, alors que les contacts précoces avec les chats diminueraient les risques atopique et asthmatique chez les enfants vivant dans des groupes de population où la possession d’animaux domestiques est fréquente. Perzanowski et al. [21] ont suivi de la naissance jusqu’à l’âge de cinq ans plus de 300 enfants new-yorkais sur la base des réponses des parents à un questionnaire et des résultats fournis par les dosages des IgE sériques spécifiques de chat, effectués aux âges de deux et cinq ans. Si la vie en compagnie d’un chat a bien représenté un facteur de risque de sensibilisation aux allergènes de chat, notamment à l’âge de deux ans, la prévalence d’un wheezing médicalement diagnostiqué, notamment à l’âge de cinq ans, a été plutôt plus faible chez les enfants vivant ou ayant vécu en compagnie d’un chat, que ces enfants soient ou non sensibilisés aux allergènes de chat, que chez les autres enfants. Ces résultats tendent donc à confirmer la notion selon laquelle, s’ils augmentent le risque de sensibilisation au chat, les contacts précoces avec des chats tendraient à diminuer le risque de wheezing et, peut-être, d’asthme chez les jeunes enfants vivant dans des environnements riches en animaux domestiques. De nombreuses études ont suggéré que les expositions précoces, y compris in utero, aux polluants domestiques et atmosphériques, représentaient des facteurs de risque d’allergie et d’asthme chez l’enfant. Cette notion semble être confirmée par les résultats de l’étude de Fedulov et al. [22], qui ont exposé des souris gestantes à des particules issues de la combustion du diesel exhaust particles parès (DEP) ou des particules inertes de dioxyde de titane. Dans un second temps, les souriceaux nouveaux-nés ont été sensibilisés par de l’ovalbumine, puis exposés à des aérosols de ce même allergène. Chez les souriceaux, l’inhalation d’ovalbumine a induit une importante inflammation bronchique et une forte HRB non spécifique, sans différence significative entre les souriceaux nés de mères exposées aux DEP et les souriceaux nés de mères exposées au dioxyde de titane. Ces résultats, qui restent à confirmer dans l’espèce humaine, suggèrent donc que les expositions maternelles aux particules polluantes atmosphériques, quelle qu’en soit la nature, sont susceptibles de majorer le risque d’asthme chez les enfants. Le tabagisme passif pendant la grossesse et le début de la vie est associé à une augmentation du taux des IgE sériques totales et représente un facteur de risque d’HRB de l’enfant. Par ailleurs, des relations ont été mises en évidence dans certaines études entre le polymorphisme des gènes codant pour les récepteurs bêta-2adrénergiques, l’affinité de ces récepteurs pour les bêta-2adrénergiques et la gravité de l’asthme. Mais, aucune étude n’a porté sur l’influence du polymorphisme des gènes codant pour

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les récepteurs bêta-2-adrénergiques et les conséquences du tabagisme passif sur la santé respiratoire des enfants. Dans une étude ayant porté sur plus de 3000 enfants américains âgés de huit à dix ans, Wang et al. [23] confirment qu’un tabagisme passif pendant la grossesse et le début de la vie représente un facteur de risque significatif de sifflements respiratoires, ce risque étant significativement accru chez les enfants homozygotes pour l’allèle Arg 16 des récepteurs bêta-2-adrénergiques et chez les enfants massivement exposés à un tabagisme passif pendant les premières années de la vie. Une fois de plus, ces résultats montrent que, comme dans de nombreuses autres affections, les interactions entre gènes et environnement jouent un rôle important dans l’induction et/ou la progression des maladies allergiques et de l’asthme. Dans une étude ayant porté sur 23 000 écoliers japonais âgés de six à 15 ans, et basée sur les réponses des parents au questionnaire ISAAC, les risques relatifs de wheezing et d’asthme ont été significativement augmentés chez les enfants régulièrement exposés à un tabagisme passif ( p = 0,01–0,008), alors que cette exposition n’a pas influencé les risques de DA et de rhinoconjonctivite [24]. Enfin, il est hautement probable que le tabagisme passif des enfants est sous-estimé lorsque son appréciation se fait sur la base des réponses des parents à un questionnaire, comme le suggèrent les résultats de Farber et al. [25], dans une étude comparant l’estimation effectuée par les parents de 520 enfants asthmatiques et les résultats du rapport des dosages de cotinine/créatinine dans les urines de ces enfants. Certaines études épidémiologiques et des études expérimentales effectuées chez l’animal avaient suggéré qu’une exposition maternelle, pendant la grossesse, aux polluants domestiques augmentait les risques d’atopie et d’asthme chez les enfants. Henderson et al. [26] ont analysé l’histoire clinique de près de 14 000 enfants de 7,5 à 8,5 ans chez lesquels ont, par ailleurs, été effectués des prick-tests aux allergènes courants et des EFR. Les résultats ont été corrélés avec le niveau d’utilisation des produits ménagers considérés comme polluants (désinfectants, produits blanchissants, nettoyeurs de vitres, désodorisants et parfums d’ambiance, insecticides volatils, etc.) pendant la grossesse. Après correction en fonction des facteurs confondants classiques, le niveau d’exposition maternelle aux polluants domestiques pendant la grossesse a été positivement corrélé avec les risques de wheezing précoce, de wheezing persistant et de wheezing de survenue tardive, ainsi qu’avec une diminution des débits expiratoires. Cette corrélation, hautement significative chez les enfants non atopiques, a été à la limite de la significativité chez les enfants atopiques. Si ces résultats n’objectivent pas de relation entre exposition maternelle aux polluants domestiques pendant la grossesse et risque atopique des enfants, ils confirment la notion selon laquelle cette exposition est associée à une augmentation des risques de wheezing et, peut-être, d’asthme chez l’enfant. D’autres études ont suggéré que les expositions de l’enfant aux polluants aériens pendant les premiers mois ou les premières années de la vie augmentaient le risque d’asthme ultérieur et plusieurs études épidémiologiques récentes ont clairement montré que les variations de la pollution atmosphérique affectaient la santé respiratoire des enfants asthmatiques.

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Andersen et al. [27] ont inclus plus de 200 nourrissons à risque asthmatique élevé dans une étude prospective où les parents ont eu à noter et scorer quotidiennement les symptômes respiratoires de leurs enfants pendant trois années consécutives. Ces données ont été analysées tous les six mois en fonction des modifications des taux des divers polluants atmosphériques (PM10, NO2, NOx et CO). Après ajustement en fonction des antécédents parentaux d’asthme, de l’exposition des enfants à un tabagisme passif, du sexe et de l’âge des enfants, des saisons et de la température de l’air, une association significative a été mise en évidence entre les augmentations des taux des divers polluants atmosphériques et une dégradation de l’état respiratoire des enfants pendant les trois à quatre jours suivants. Enfin, les taux moyens des polluants liés à la circulation automobile (NO2, NOx), sur les trois années de l’étude, ont été positivement et significativement corrélés avec la fréquence des épisodes de wheezing, notamment chez les enfants de moins d’un an. Une corrélation positive et significative entre les augmentations, même faibles, des taux de NO2, SO2 et des PM2,5 et la fréquence des sifflements respiratoires et des crises d’asthme a également été retrouvée par O’Connor et al. chez 861 enfants asthmatiques suivis tous les deux mois pendant deux ans [28]. Il n’est pas toutefois certain que les mesures des taux des polluants dans l’atmosphère reflète exactement le niveau d’exposition de chaque individu. Delfino et al. [29] ont équipé 53 enfants asthmatiques de dosimètres individuels mesurant heure par heure l’exposition des enfants aux particules fines (PM2,5), aux particules de carbone et au NO2 pendant dix jours consécutifs. Les mesures ainsi effectuées ont été comparées aux mesures effectuées dans la zone de vie des enfants par des stations de mesures et ont été corrélées avec les mesures du DEP effectuées de façon pluriquotidienne par les enfants. Les modifications du DEP ont été plus étroitement corrélées avec les modifications instantanées et quotidiennes de l’exposition directe des enfants aux divers polluants qu’avec les modifications indiquées par les stations de mesure de la pollution atmosphérique. Ces résultats confirment donc les notions selon lesquelles, chez les enfants asthmatiques, les variations de la pollution atmosphérique affectent les fonctions respiratoires et selon lesquelles l’exposition précise des enfants aux polluants atmosphériques ne peut être convenablement déterminée que par des dosimètres individuels. Les produits chlorés représentent enfin un important polluant volatil et certaines études ont suggéré que, chez l’enfant, la fréquentation régulière des piscines municipales serait associée à une augmentation du risque asthmatique. Sur la base des données des études ISAAC, Nickmilder et al. [30] montrent que, chez les enfants âgés de 13 à 14 ans, les prévalences du wheezing et de l’asthme sont positivement et significativement corrélées avec le nombre de piscines à eau chlorée pour 10 000 habitants. La même relation, mais moins significative, est retrouvée chez les enfants âgés de six à sept ans. Ces relations sont indépendantes du lieu de vie des enfants, de l’altitude et du climat et du produit national brut. Enfin, il n’existe aucune relation détectable entre le nombre de piscines à eau chlorée et les autres maladies allergiques de l’enfant (DA, rhinite allergique). Ces résultats suggèrent donc fortement que l’exposition à l’eau chlorée des piscines, par ses effets irritants

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et pro-inflammatoires sur les voies respiratoires, est l’une des causes importantes de l’augmentation de la prévalence de l’asthme pédiatrique pendant les dernières décennies. Toutefois, pour pouvoir conclure avec certitude, il reste à déterminer si le nombre et la fréquentation de ces piscines par les enfants ont augmenté de façon significative pendant les dernières décennies. Les relations entre infections et antibiothérapies précoces de l’enfant, d’une part, et, d’autre part, risques allergique et asthmatique ultérieurs font l’objet de nombreux débats. C’est ainsi que certaines études ont suggéré que, en modifiant la flore intestinale des enfants, les antibiothérapies précoces pourraient augmenter les risques de sensibilisation aux allergènes et d’asthme. Cependant, ces études ne permettent pas d’établir une relation de cause à effet et l’on peut imaginer que c’est le risque atopique et/ou asthmatique des enfants (bronchites sifflantes fréquentes, considérées comme infectieuses, par exemple) qui est responsable d’une prescription précoce d’antibiotiques. Alm et al. [31] ont étudié, aux âges de six et 12 mois, la prévalence des bronchites sifflantes chez plus de 8000 enfants, dont près de 5000 ont eu des dossiers complets et interprétables, en fonction de l’existence ou non d’une antibiothérapie néonatale. Après ajustement en fonction des facteurs de risque classiques et du nombre de traitements antibiotiques administrés ultérieurement, le risque de bronchites sifflantes à l’âge de 12 mois a été significativement augmenté chez les enfants ayant reçu une antibiothérapie néonatale ( 2,9). Ces résultats tendent donc à confirmer la notion selon laquelle, en perturbant précocement les mécanismes physiologiques d’acquisition de la tolérance aux antigènes/allergènes, les antibiothérapies précoces pourraient majorer le risque ultérieur de bronchites sifflantes, voire d’asthme. D’ailleurs, certaines études avaient suggéré que, dans une certaine mesure, les infections précoces pourraient diminuer les risques ultérieurs d’allergie et/ou d’asthme (théorie hygiéniste). Cependant, d’autres études ont suggéré que ces infections, en particulier lorsqu’il s’agit d’infections respiratoires, pourraient, probablement par leurs effets pro-inflammatoires, augmenter le risque d’asthme pédiatrique. Bisgaard et al. [32] ont étudié la colonisation bactérienne des voies respiratoires supérieures de 321 nouveaux-nés danois âgés d’un mois et les possibles corrélations entre cette colonisation et les risques ultérieurs de wheezing et d’asthme jusqu’à l’âge de cinq ans. Les voies respiratoires supérieures de 21 % des nouveaux-nés ont été colonisées par S. pneumoniae, M. cattharalis et/ou H. influenzae. Une contamination par un ou plusieurs de ces germes a été positivement et significativement associée à un risque accru de wheezing persistant ( 2,40), d’exacerbations graves ( 2,99) et d’hospitalisation ( 3,85) pour wheezing sévère. À l’âge de quatre à cinq ans, le taux des IgE sériques totales, le pourcentage des éosinophiles sanguins, la prévalence de l’asthme et la résistance aux bronchodilatateurs inhalés ont été significativement plus élevés chez les enfants chez lesquels avait été détectée une colonisation bactérienne néonatale des voies respiratoires supérieures que chez les autres enfants. Ces résultats tendent donc à confirmer la notion selon laquelle les

infections précoces des voies respiratoires, même inapparentes, sont associées à une augmentation des risques ultérieurs d’allergie et d’asthme. D’autres études ont suggéré que la prévalence de l’asthme serait augmentée chez les enfants et les adultes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Toutefois, ces résultats n’ont pas été retrouvés par tous les auteurs. Foster et al. [33] ont étudié l’incidence de l’asthme chez 2664 enfants nés de mères VIH-positives, dont 2471 enfants non infectés et 193 enfants infectés, selon que ces enfants recevaient ou non un traitement antirétroviral puissant et selon la durée du traitement. À l’âge de 13 à 14 ans, l’incidence cumulative de l’asthme a été de 11,5 % chez les enfants infectés et non traités, une incidence identique à celle retrouvée chez les enfants non infectés. En revanche, l’incidence cumulative de l’asthme a été de 33,5 % chez les enfants infectés et traités par des antirétroviraux ( p = 0,01 par rapport aux autres enfants), et, chez ces enfants, le risque d’asthme a augmenté parallèlement à l’augmentation du nombre des lymphocytes T CD4+. Les mécanismes susceptibles d’expliquer cette relation entre asthme et immunoreconstitution des enfants infectés par le VIH restent à déterminer (capacités de production de cytokines pro-inflammatoires et proallergiques, etc. ?). Bien qu’il soit cliniquement difficile de distinguer les bronchites sifflantes liées à des infections virales des voies respiratoires et l’asthme « vrai », plusieurs études ont montré que, à moyen terme, le pronostic des premières était meilleur que celui de l’asthme et que de nombreux enfants ayant présenté des bronchites sifflantes précoces ne développaient pas d’asthme. Plus de 5700 enfants anglais âgés de sept à 12 ans ont été inclus dans une étude se proposant d’identifier les facteurs de risque potentiels des divers types de wheezing (wheezing bénin, d’origine infectieuse ou induit par des facteurs plus ou moins bien identifiés, wheezing grave et wheezing grave d’origine multifactorielle) pendant les trois années précédentes [34]. Le taux de réponse des parents au questionnaire qui leur avait été adressé a été de 57,3 %. Un wheezing bénin à modérément sévère a été rapporté chez 7,4 % des enfants, et un wheezing multifactoriel (exposition aux allergènes, infections respiratoires, effort physique, etc.) chez 17,2 %. Après ajustement en fonction du sexe et de l’âge, les facteurs de risque de gravité ont été les antécédents personnels d’atopie (DA, rhinite allergique), les antécédents familiaux d’atopie, un tabagisme parental et un milieu socioéconomique défavorisé. Enfin, par comparaison avec des études antérieures, effectuées sur les mêmes sites, seule la prévalence du wheezing d’origine multifactorielle a augmenté alors que la prévalence des autres types de wheezing est restée stable. Ces résultats tendent donc à confirmer la notion selon laquelle il existe plusieurs types de wheezing, dont les wheezing associés à des infections respiratoires, le plus souvent bénins à modérément sévères, et les wheezing associés à un terrain atopique, plutôt plus graves que les précédents. Les wheezing précoces, associés à des infections respiratoires, sont fréquemment rapportés chez les nourrissons vivant en collectivité et, toujours dans le cadre de la théorie hygiéniste, les infections précoces liées à la fréquentation de la crèche par

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les jeunes enfants ou à la vie dans des familles nombreuses pourrait être associée à une réduction des risques ultérieurs d’atopie et d’asthme. Nicolaou et al. [35] ont suivi prospectivement près de 1000 enfants anglais non sélectionnés de la naissance jusqu’à l’âge de cinq ans. À cet âge, les parents ont eu à répondre à un questionnaire et les enfants ont été explorés par des prick-tests aux aéroallergènes courants et des EFR. Selon les résultats de cette étude, la fréquentation de la crèche pendant les premières années de la vie, notamment lorsqu’elle a débuté entre les âges de six mois et un an, a bien été associée à une diminution du risque de bronchites sifflantes à l’âge de cinq ans, indépendamment du statut, atopique ou non, des enfants. En revanche, la fréquentation précoce de la crèche a été associée à une augmentation du risque de sensibilisation aux aéroallergènes courants. Bien que controversés et démentis par plusieurs métaanalyses, les résultats de diverses études ont suggéré que les vaccinations précoces de l’enfant pourraient majorer les risques allergique et asthmatique ultérieurs. Balicer et al. [36] ont effectué une méta-analyse des articles portant sur les possibles relations entre asthme de l’enfant et de l’adolescent et vaccination par le BCG et le vaccin contre la coqueluche. Seules sept études portant sur la vaccination anticoquelucheuse (186 663 individus) et cinq études portant sur le BCG (41 479 sujets) ont été jugées de bonne qualité (études cas-témoins ou études de cohortes portant sur un nombre suffisamment élevé d’individus ayant des antécédents clairement documentés). Aucune relation significative, ni positive ni négative, n’a été mise en évidence entre la vaccination anticoquelucheuse ou par le BCG et le risque de développement d’un asthme chez l’enfant et l’adolescent. Plusieurs études ont suggéré que la consommation de paracétamol par le jeune enfant était éssociée à un risque accru d’asthme ultérieur, peut-être en diminuant les taux pulmonaires de glutathion, un peptide doué de propriétés anti-inflammatoires. Les résultats de l’étude de Del-Rio-Navarro et al. [37], dérivée de la phase 3 de l’étude ISAAC et ayant porté sur plus de 4000 enfants vivant dans trois grandes villes mexicaines, montrent que la consommation de paracétamol pendant la première année de vie est tantôt associée (Victoria City et Merida) et tantôt non associée (Mexique) à une augmentation des risques de wheezing persistant, de wheezing tardif et d’asthme à l’âge de six à sept ans. En revanche, la consommation de paracétamol pendant l’année précédant l’étude a été associée à une augmentation de la prévalence de tous ces symptômes dans les trois villes sélectionnées pour cette étude. Ces résultats confirment donc ceux d’études antérieures, mais suggèrent aussi que, plus que la consommation précoce, c’est la consommation plus tardive de paracétamol qui pourrait être, au moins en partie, à l’origine de l’augmentation de la prévalence de l’asthme et des affections apparentées chez l’enfant. L’existence de relations réciproques entre asthme infantile et obésité a bien été établie. Dans l’étude de Taveras et al. [38], ayant porté sur plus de 900 enfants non sélectionnés suivis de la naissance jusqu’à l’âge de trois ans, une relation positive et significative a été objectivée entre l’index de masse corporelle

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(IMC) à l’âge de six mois et les risques de wheezing et d’asthme aux âges de deux et trois ans ( 1,22–1,46). Si la prévalence de l’asthme est relativement élevée chez les enfants vivant dans les pays développés, la prévalence des asthmes sévères, mal contrôlés par les traitements usuels et nécessitant des traitements ponctuels par des corticoïdes oraux et/ou sujets à des hospitalisations plus ou moins fréquentes, est mal connue. Lang et al. [39] ont suivi de façon prospective plus de 1000 nouveaux-nés norvégiens non sélectionnés, dont plus de 600 ont bénéficié d’EFR pendant les premières années de la vie, jusqu’à l’âge de dix ans. La prévalence cumulée de l’asthme sévère a été de 0,5 % et, pour les enfants asthmatiques à l’âge de dix ans, la prévalence de l’asthme sévère a été de 4,5 %. Les facteurs de risque les plus significatifs d’asthme sévère ont été une réduction du VEMS, une HRB non spécifique et un IMC élevé. D’autres études ont montré que, chez les enfants hospitalisés pour asthme aigu grave, une obésité était associée à un allongement de la durée d’hospitalisation, suggérant donc l’existence d’une relation entre obésité et gravité de l’asthme. En revanche, les relations entre obésité et taux d’hospitalisation pour asthme aigu grave n’ont été que très peu étudiées. Dans l’étude rétrospective de Carroll et al. [40], ayant porté sur 813 enfants américains de plus de deux ans ayant consulté 844 fois aux urgences pour crise d’asthme plus ou moins grave pendant l’année 2005, 31 % des consultations ont été suivis d’une hospitalisation simple (27 %) ou dans un service de soins intensifs (4 %). Après ajustement en fonction de l’âge et du sexe des enfants, et du statut socioéconomique des familles, le risque d’hospitalisation a été significativement augmenté chez les enfants en surcharge pondérale ( 1,76). Ces résultats confirment donc la notion selon laquelle l’obésité représente un facteur de risque de gravité de l’asthme. Dans une autre étude, ayant porté sur plus de 17 000 écoliers espagnols non sélectionnés, dont près de 1400 atteints d’asthme intermittent et 390 d’asthme chronique, Garcia-Marcos et al. [41] montrent aussi l’existence d’une relation positive et significative entre le niveau de surcharge pondérale et la gravité de l’asthme, mais seulement chez les enfants atteints d’asthme non allergique, alors que cette relation n’est pas retrouvée chez les enfants atteints d’asthme allergique. Toutefois, ces résultats doivent être considérés avec une certaine réserve dans la mesure où seuls les asthmes associés à une rhinite ont été considérés comme allergiques. Comme cela sera évoqué un peu plus loin, s’il est vrai que l’association d’une rhinite et d’un asthme est fréquente chez l’enfant, un pourcentage non négligeable d’enfants présente un asthme isolé, sans rhinite associée. Surcharge pondérale, manque d’exercice physique et asthme sont liés dans une espèce de cercle vicieux ou l’un entretient l’autre. Vogelberg et al. [42] ont donc analysé les possibles relations entre exercice physique et développement d’un wheezing ou d’un asthme chez près de 4000 adolescents allemands, dont 330 rapportaient l’apparition de sifflements respiratoires pendant les 12 derniers mois. La pratique régulière d’un exercice physique a été associée à une réduction significative du risque de développement récent de sifflements respiratoires, alors que ce risque a été significativement augmenté chez les adolescents ne pratiquant pas d’exercice

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physique et fréquentant régulièrement les discothèques. Ces résultats tendent donc à confirmer les effets « protecteurs » de l’exercice physique sur les risques de wheezing et/ou d’asthme. Toutefois, le risque accru observé chez les adolescents fréquentant les discothèques pourrait aussi être lié à une exposition importante à un tabagisme passif et/ou actif. Les mécanismes susceptibles d’expliquer les relations réciproques entre obésité et asthme restent encore incomplètement connus. Certaines études ont suggéré que la production de cytokines pro-inflammatoires par les adipocytes pourrait être l’un des mécanismes responsables des effets aggravants de l’obésité sur l’asthme. Kim et al. [43] ont étudié les possibles relations entre l’IMC, les éventuelles modifications des paramètres EFR, incluant l’HRB à la métacholine, les résultats des prick-tests aux aéroallergènes courants et des dosages des IgE sériques totales et de l’ECP, la numération des éosinophiles sanguins et les résultats des dosages de diverses cytokines (leptine, adiponectine, résistine) chez 149 enfants atteints d’asthme allergique et 37 enfants atteints d’asthme non allergique. Les résultats ont été comparés avec ceux observés chez 54 enfants témoins bien portants. Les taux de résistine ont été significativement et positivement corrélés avec le niveau d’HRB non spécifique et ont été plus fréquemment élevés chez les enfants asthmatiques, non allergiques notamment. En revanche, aucune association significative, ni positive ni négative, n’a été objectivée entre les taux de leptine et d’adiponectine, d’une part et le risque d’asthme, d’autre part. Les mécanismes susceptibles d’expliquer la relation positive entre les taux de résistine et le risque asthmatique restent obscurs (induction de molécules d’adhésion intercellulaire ?). La relation entre rhinite allergique et asthme de l’enfant est bien établie, mais les aspects chronologiques de cette relation ont été peu étudiés. Sur la base des indications fournies par la base tasmanienne informatisée de l’asthme, recueillies depuis 1968, une rhinite allergique pendant l’enfance a représenté un important facteur de risque de développement d’un asthme pendant la préadolescence, l’adolescence et l’âge adulte ( 2–7) [44]. De plus, chez les patients ayant développé un asthme pendant l’enfance ou l’adolescence, l’existence d’une rhinite allergique préexistante a été associée à un risque accru ( 3) de persistance de l’asthme à l’âge adulte. Ces résultats suggèrent qu’une prise en charge sérieuse et précoce de la rhinite allergique pourrait non seulement diminuer le risque ultérieur de développement d’un asthme, mais aussi le risque de persistance de cet asthme. Cette notion est confirmée par les résultats de l’étude de Kessel et al. [45]. Les auteurs ont étudié les fonctions respiratoires de 50 enfants non asthmatiques atteints de rhinite allergique aux acariens domestiques, et l’influence des corticoïdes nasaux sur les fonctions respiratoires des enfants dont les EFR étaient perturbées. Vingt-deux pour cent des enfants présentaient une obstruction bronchique plus ou moins importante, réversible sous bronchodilatateurs inhalés dans 80 % des cas. Une normalisation des fonctions respiratoires a été observée chez 70 % de ces enfants après trois mois de corticothérapie nasale quotidienne. Ces résultats montrent donc que, même en l’absence d’asthme, la rhinite

allergique perturbe les fonctions respiratoires des enfants et que la corticothérapie nasale améliore non seulement la rhinite, mais aussi les fonctions respiratoires des enfants. Si la rhinite peut précéder l’asthme, elle peut aussi lui être associée. Sur la base du questionnaire score for allergic rhinitis (SFAR), Hamouda et al. [46] ont interrogé les parents de plus de 400 enfants et adolescents consultant dans un service de pneumoallergologie pédiatrique parisien. Une rhinite allergique a été diagnostiquée chez près de 60 % des enfants asthmatiques, sans qu’il existe de corrélations significatives entre l’existence et la gravité de la rhinite, d’une part, et, d’autre part, la gravité de l’asthme. Ces résultats confirment donc la fréquence élevée de l’association entre rhinite allergique et asthme chez l’enfant et montrent que le questionnaire SFAR est tout à fait adapté au diagnostic de la rhinite allergique de l’enfant. Enfin, si la rhinite précède souvent l’asthme et si une importante proportion des asthmes de l’enfant est associée à une rhinite, la survenue d’un asthme peut aussi précéder le développement de la rhinite. Les résultats des études portant sur les prévalences de la rhinite préexistant à l’asthme, de la rhinite associée à l’asthme et de l’asthme préexistant à la rhinite sont extrêmement variables d’une étude à une autre. Dans l’étude de Masuda et al. [47], ayant porté sur 130 enfants asthmatiques et basée sur les réponses des parents à un questionnaire, un examen ORL approfondi des enfants et des tests de provocation nasale, une rhinite allergique a été détectée chez près de 75 % des enfants. Le développement de la rhinite a précédé celui de l’asthme dans à peu près le tiers des cas, a été simultané dans un tiers des cas, et a suivi l’apparition de l’asthme dans un tiers des cas. Enfin, dans environ 30 % des cas, une aggravation de la rhinite a été associée à une aggravation de l’asthme. Ces résultats confirment donc bien que la rhinite représente un facteur de risque d’asthme ultérieur, mais montrent aussi qu’un asthme représente un facteur de risque de rhinite, à rechercher et à traiter chez tout enfant asthmatique. On sait enfin qu’un asthme de l’enfant peut persister ou récidiver à l’âge adulte. Stern et al. [48] ont pu suivre jusqu’à l’âge de 22 ans 849 enfants non sélectionnés, enrôlés dès la naissance et chez lesquels un interrogatoire des parents, des prick-tests aux aéroallergènes courants et des EFR avec recherche d’HRB non spécifique avaient été effectués avant l’âge de six ans. Des antécédents d’asthme médicalement diagnostiqué et persistant à l’âge de 22 ans ont été retrouvés chez 181 patients (21,3 %), dont 49 cas (27 %) d’apparition récente/tardive. Les principaux facteurs de risque de persistance de l’asthme ont été le sexe féminin, des antécédents parentaux d’asthme, des antécédents personnels de DA et/ou de wheezing persistant pendant l’enfance, une sensibilisation précoce aux aéroallergènes courants (alternaria notamment), une HRB non spécifique précoce et un faible VEMS/CV avant l’âge de six ans. Les principaux facteurs de risque de développement d’un asthme à l’âge adulte ont été, quant à eux, le sexe féminin, des antécédents parentaux d’asthme, des antécédents personnels de wheezing, persistant notamment, pendant l’enfance et une HRB non spécifique avant la sixième année de vie. Ainsi, ces résultats confirment que plus les antécédents familiaux et personnels d’atopie, de wheezing et

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d’asthme sont importants, plus grand est le risque de conserver ou développer un asthme à l’âge adulte. Plusieurs études plus ou moins récentes ont suggéré que l’augmentation de la prévalence de l’asthme pendant les dernières décennies résulterait, au moins partiellement, des modifications des habitudes alimentaires avec, par exemple, une diminution de la consommation des acides gras polyinsaturés n-3 et une augmentation de la consommation des acides gras polyinsaturés n-6. Miyake et al. [49] ont analysé, sur la base des réponses des parents à un questionnaire détaillé portant sur les aliments consommés par leurs enfants, les niveaux de consommation des divers acides gras chez plus de 25 000 enfants et adolescents japonais. Globalement, après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, le niveau de consommation des acides gras polyinsaturés a été positivement et significativement corrélé au risque de wheezing, quels qu’aient été les acides gras consommés fréquemment par les enfants. Depuis quelques années, les relations entre stress parental et asthme de l’enfant ont fait l’objet de nombreuses études. Selon ces études, l’augmentation de la fréquence de l’asthme pédiatrique dans les pays occidentaux pourrait être liée à l’augmentation des conditions de vie stressantes pour les parents, mères notamment. Kozyrskyj et al. [50] ont étudié la prévalence de l’asthme chez près de 14 000 enfants canadiens et corrélé les résultats de cette étude avec l’existence ou l’absence de difficultés psychosociales maternelles, ces dernières ayant été appréciées sur la consommation maternelle de médicaments anxiolytiques et antidépresseurs pendant les 12 premiers mois de vie des enfants, puis après cet âge. La prévalence de l’asthme médicalement diagnostiqué, à l’âge de sept ans, a été proche de 7 %. Si aucune relation n’a été mise en évidence entre le risque d’asthme et l’existence de difficultés psychosociales maternelles pendant la première année de vie, le risque a été significativement augmenté ( 1,25) chez les enfants de mères présentant des difficultés psychosociales durables, persistant pendant les sept premières années de vie des enfants. Ce sont les enfants des milieux socioéconomiques favorisés chez lesquels le risque a été le plus augmenté ( 1,44). Turyk et al. [51] ont étudié, par interrogatoire, les possibles relations entre asthme et stress familiaux et/ou personnels (chômage, divorce, maladie grave d’un membre de la famille, problèmes scolaires, abus sexuels, problèmes de violence, tentative de suicide, etc.) chez plus de 2000 adolescents américains. Chez ces adolescents, le risque et la gravité de l’asthme, appréciée sur le nombre de crises rapportées et le nombre des consultations aux urgences et/ou des hospitalisations pour asthme, ont été positivement et significativement corrélés avec le niveau de stress familial et personnel. Bien que ces résultats ne permettent pas formellement de conclure à une relation de cause à effet, ils confirment néanmoins l’existence d’une relation étroite entre l’asthme et le stress chez les adolescents. Enfin, alors que, classiquement, les enfants des milieux défavorisés présentent un asthme plus sévère ou, pour tout le moins, moins bien équilibré que les enfants des milieux socioéconomiques plus favorisés, plusieurs études ont montré

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que les enfants des milieux défavorisés étaient moins souvent hospitalisés pour crise d’asthme aiguë grave que les enfants des milieux socioéconomiquement favorisés. Forbes et al. [52] ont effectué une étude cas-témoins, sur 1018 enfants anglais ayant consulté aux urgences, pour crise d’asthme aiguë grave, pendant les 12 derniers mois, et sur 394 enfants asthmatiques n’ayant pas eu à recourir aux services d’urgence, dans le but de déterminer les possibles facteurs de risque de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, et les éventuelles différences entre les enfants issus de milieux socioéconomiques plus ou moins favorisés. Contrairement à ce qui avait été rapporté dans diverses études antérieures, le taux de consultation aux urgences a été plus important chez les enfants issus de milieux défavorisés que chez les autres enfants. Aucune relation significative n’a été mise en évidence entre le risque de consultation aux urgences et l’environnement domestique (humidité, moisissures, tabagisme passif, etc.), non plus qu’avec la prise en charge thérapeutique de l’asthme. Les seuls facteurs de risque significatifs identifiés ont été le niveau d’anxiété des parents et l’espoir que l’enfant serait pris en charge plus rapidement aux urgences que par un médecin généraliste ou un pédiatre. Ces résultats, qui confirment l’existence de relations entre le psychisme des parents et l’asthme des enfants, suggèrent aussi que le taux de passage aux urgences n’est peut-être pas un excellent critère de gravité de l’asthme pédiatrique. 3. Diagnostic (précoce) Les résultats d’une étude récente ont montré que la maturation des précurseurs des éosinophiles était altérée dans le sang de cordon des nouveaux-nés à risque élevé d’atopie et/ou d’asthme, et ont suggéré que cette altération pouvait être partiellement corrigée par une supplémentation de l’alimentation maternelle, pendant la grossesse, par des acides gras v-3 polyinsaturés. Dans la mesure où les wheezing précoces viroinduits de l’enfant représentent un facteur de risque d’asthme ultérieur, Fernandes et al. [53] ont étudié, chez une quarantaine d’enfants à risque élevé d’atopie et/ou d’asthme, les relations entre le phénotype et les fonctions des précurseurs des éosinophiles du sang de cordon et le risque ultérieur de bronchites sifflantes d’origine virale prouvée par l’examen virologique des sécrétions respiratoires supérieures. Une augmentation du nombre et du pourcentage des précurseurs exprimant des récepteurs pour l’IL-3 et le granulocyte– macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) et une hyperactivabilité de ces cellules par ces cytokines ont été positivement et significativement corrélées avec le risque de bronchite sifflante viro-induite, tant en terme de nombre qu’en terme de gravité de ces bronchites. Ces résultats suggèrent donc que, chez les enfants à risque atopique et/ou asthmatique élevé, il existe, de façon très précoce, un terrain prédisposant au développement de réactions inflammatoires éosinophiliques et suggèrent aussi que l’étude des précurseurs des éosinophiles du sang de cordon pourrait présenter une bonne valeur prédictive du risque ultérieur de wheezing, voire d’asthme.

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Les enfants un peu plus grands ayant des antécédents familiaux d’allergie et/ou d’asthme et des antécédents personnels d’atopie (DA, allergie alimentaire) présentent un risque plus élevé que les autres enfants de développer un asthme. Il serait intéressant de disposer de facteurs permettant, chez ces enfants, de prédire avec une bonne précision le risque asthmatique ultérieur. Tepper et al. [54] ont effectué des EFR avec recherche d’HRB à la métacholine et des dosages du NO expiré (eNO) chez 114 nourrissons non siffleurs atteints de DA. Une réduction significative des débits 75 et une importante HRB non spécifique ont été mis en évidence chez les enfants sensibilisés au lait et/ou à l’œuf ( p < 0,03 et 0,02 respectivement, par rapport aux enfants sans sensibilisation détectable) et les taux d’eNO ont été significativement plus élevés chez les enfants ayant des taux d’IgE sériques totales supérieurs ou égaux à 20 UI/ml que chez les autres enfants ( p < 0,023). Ces résultats suggèrent donc que, chez les nourrissons atteints de DA, des EFR couplées à une étude de l’HRB non spécifique et à une mesure de l’eNO pourraient permettre d’identifier très précocement les enfants à risque asthmatique élevé. Il serait aussi intéressant de disposer de facteurs prédictifs chez l’enfant encore plus grand et ayant déjà présenté un ou plusieurs épisodes de sifflements respiratoires. Just et al. [55] ont suivi, jusqu’à l’âge de six ans, plus de 200 nourrissons siffleurs, dans le but de mettre en évidence d’éventuels facteurs susceptibles de prédire l’évolution ultérieure vers un asthme. Au moment de l’inclusion, ont été déterminés le nombre et la gravité des épisodes de wheezing, le nombre des éosinophiles sanguins, le taux des IgE sériques totales et les taux des IgE sériques spécifiques des trophallergènes et aéroallergènes courants. Le devenir des enfants, à l’âge de six ans, a été déterminé sur la base des réponses des parents à un questionnaire détaillé et validé. Un wheezing/asthme persistant a été diagnostiqué chez 27 % des enfants. Les principaux facteurs de risque de persistance ont été l’existence de sensibilisations précoces aux aéroallergènes et/ou trophallergènes, un taux d’IgE sériques totales supérieur ou égal à 45 UI/ml, et surtout, une éosinophilie sanguine supérieure ou égale à 470 par millimètre cube, à l’âge de deux ans. La valeur prédictive de la numération des éosinophiles sanguins a été très élevée puisque plus de 90 % des enfants siffleurs ayant, à l’âge de deux ans, un nombre normal d’éosinophiles ne présentaient plus de wheezing/asthme à l’âge de six ans. Ces résultats incitent donc à effectuer de façon systématique une numération des éosinophiles sanguins chez les nourrissons siffleurs. Toujours dans le but de déterminer des facteurs prédictifs de l’asthme de l’enfant, Lovett et al. [56] ont effectué une numération des éosinophiles dans l’expectoration induite d’une centaine d’enfants asthmatiques de cinq ans et réévalué ces enfants une dizaine d’années plus tard sur la base des réponses des parents à un questionnaire. La fréquence des crises (27 % versus 6 % ; p < 0,0001), des réveils nocturnes (28 % versus 3 % ; p = 0,01), de la dégradation de la qualité de vie ( p = 0,04) et des besoins en bronchodilatateurs d’action rapide ( p = 0,02) a été significativement plus importante chez les enfants ayant, à l’âge de cinq ans, une éosinophilie bronchique supérieure à 2,5 % que chez les autres enfants. De même, la diminution du

VEMS (79 % versus 27 %) et la prévalence des sensibilisations allergéniques, aux pollens de graminées notamment, ont été plus importantes chez les enfants ayant une éosinophilie bronchique initiale que chez les autres enfants. Ces résultats suggèrent donc que, lors des premières crises de wheezing/ asthme, la numération des éosinophiles dans l’expectoration induite des enfants représente un examen ayant une bonne valeur prédictive du risque ultérieur de persistance ou de rémission de l’asthme. Peut-être, toutefois, est-il plus simple de numérer les éosinophiles sanguins, comme cela est suggéré dans l’étude rapportée un peu plus haut, que les éosinophiles de l’expectoration induite. La toux chronique de l’enfant représente un des diagnostics différentiels de l’asthme et il serait intéressant de disposer de critères fiables permettant de distinguer les toux chroniques non asthmatiques des toux chroniques représentant un équivalent de l’asthme. Dans ce but, Ferreira et al. [57] ont effectué des études cytologiques du liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) recueilli chez 24 enfants atteints de toux chronique, dont 11 enfants ayant des taux élevés d’IgE sériques totales et/ou au moins un RAST positif pour les aéroallergènes courants (enfants atopiques) et 13 enfants ayant des taux normaux d’IgE totales et des RAST négatifs (enfants non atopiques). Les résultats ont été comparés avec ceux obtenus chez des enfants témoins non atopiques et non tousseurs. Le nombre des cellules inflammatoires a été significativement plus élevé chez les enfants tousseurs, qu’ils soient atopiques (39  104 par millilitre) ou non atopiques (22  104 par millilitre), que chez les enfants témoins (11  104 par millilitre). Les cellules prédominantes ont été les polynucléaires neutrophiles (6–17 % versus 1,55 % chez les enfants témoins) et une augmentation du pourcentage des éosinophiles n’a été observée que chez 50 % des enfants atopiques. Ces résultats suggèrent donc que, contrairement à ce qui a été rapporté chez les enfants siffleurs, la numération des éosinophiles dans les secrétions bronchiques ne présente qu’une valeur diagnostique et prédictive relative chez les enfants tousseurs. Enfin, Devulapalli et al. [58] ont suivi de façon prospective, de l’âge de deux ans jusqu’à l’âge de dix ans, 250 enfants dont la moitié avait présenté plusieurs bronchiolites aiguës virales et l’autre moitié non. Un interrogatoire des parents, un examen clinique, des EFR avec recherche d’HRB à la métacholine et à l’effort et des prick-tests aux aéroallergènes courants ont été effectués chez tous les enfants, à l’âge de dix ans. Par comparaison avec les enfants n’ayant pas présenté de bronchiolites, le risque d’asthme à l’âge de dix ans a été significativement augmenté chez les enfants qui avaient présenté des bronchiolites et cette augmentation a été positivement et significativement corrélée avec le stade de gravité des bronchiolites (de 7,9 pour un score de bronchiolite inférieur ou égal à 5 et jusqu’à 20,2 pour un score supérieur à 5). La même tendance a été retrouvée entre le score de sévérité des bronchiolites et le degré d’HRB non spécifique ( p < 0,004). Ces résultats, obtenus sur un nombre élevé d’enfants, suggèrent donc fortement que la gravité des bronchiolites aiguës du nourrisson représente un bon facteur prédictif du risque asthmatique ultérieur.

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La nécessité d’identifier des facteurs ayant une bonne valeur prédictive du risque d’évolution des bronchiolites aiguës virales vers un asthme est clairement mise en évidence par les résultats de Zuidgeest et al. [59], qui, dans le cadre de l’étude Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy (PIAMA), ont suivi 165 nourrissons siffleurs jusqu’à l’âge de trois à quatre ans. Tous ces enfants avaient reçu un traitement antiasthmatique (bronchodilatateurs inhalés ou per os, associés ou non à des corticoïdes inhalés) pendant la première année de vie. Ce traitement a été interrompu chez 40 % des enfants au bout de trois mois, mais de nombreux enfants ont continué à prendre leur traitement pendant de nombreux mois, voire plusieurs années. À l’âge de trois à quatre ans, 10 % des enfants recevaient encore un traitement antiasthmatique. Pour l’essentiel, il s’est agi d’enfants chez lesquels avait été porté un diagnostic médical d’asthme et/ou chez lesquels avaient été initialement prescrits des corticoïdes inhalés, même en l’absence de diagnostic d’asthme. Enfin, de nombreuses études ont montré que l’asthme de l’enfant, s’il était parfois diagnostiqué par excès, était bien souvent sous-diagnostiqué. Dans le but d’estimer l’importance de ce sous-diagnostic, d’apprécier le délai entre l’apparition des symptômes annonciateurs et le diagnostic d’asthme et d’identifier les facteurs à l’origine du retard au diagnostic, Molis et al. [60] ont examiné les dossiers médicaux informatisés de 839 enfants américains du Minnesota, âgés de sept à 13 ans et suivis jusqu’à l’âge de 18 ans. À cet âge, le tiers des enfants a été considéré comme asthmatique depuis plusieurs années, le diagnostic d’asthme n’ayant été porté que chez 30 % d’entre eux à l’âge de sept à 13 ans. Chez les autres enfants, le retard moyen au diagnostic a été de 3,3 ans. Les principaux facteurs susceptibles d’expliquer ce retard au diagnostic ont été l’absence d’antécédents familiaux d’asthme et/ou d’atopie, l’absence d’antécédents personnels d’atopie et le caractère peu ou modérément évocateur des symptômes initiaux (toux spasmodique, wheezing intermittent, etc.). Ces résultats incitent donc à renforcer la formation des étudiants en médecine, des généralistes et des pédiatres en matière d’asthme pédiatrique. 4. Prévention et traitement Les résultats des études portant sur l’influence de l’allaitement maternel sur les risques de wheezing et d’asthme sont contradictoires. Certaines études ont conclu à un effet protecteur durable, d’autres à une absence d’effets, tant protecteurs que néfastes, d’autres à un effet protecteur pendant les premières années de la vie, mais néfastes après la cinquième à sixième année de vie et d’autres, enfin, à un effet néfaste précoce et durable. Miyake et al. [61] ont suivi, pendant la grossesse, entre un et neuf mois, puis entre 16 et 24 mois, un groupe de 763 nourrissons non sélectionnés dans le but d’étudier l’influence de l’allaitement maternel sur les risques de wheezing et/ou d’asthme. À l’âge de 16 à 24 mois, les incidences cumulatives de ces pathologies ont été respectivement de 22,1 et 4,3 %. Après ajustement en fonction des biais classiques (âge maternel, antécédents atopiques et/ou asthmatiques des parents, exposition des enfants à des animaux

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domestiques et à un tabagisme passif, sexe des enfants, taille de la fratrie, etc.), aucune relation significative n’a été mise en évidence entre la nature, exclusive ou non, et la durée de l’allaitement maternel, d’une part, et, d’autre part, les risques de wheezing et d’asthme, mis à part une légère, mais non significative, réduction du risque chez les enfants nés de parents allergiques. Ces résultats suggèrent donc que l’allaitement maternel, qu’il soit exclusif ou non et prolongé ou bref, n’a que peu d’influence sur les risques ultérieurs de wheezing et d’asthme chez les jeunes enfants. Les bronchiolites aiguës à VRS du nourrisson représentent un facteur de risque d’asthme ultérieur. Actuellement, la ribavirine est le seul traitement efficace de ces infections, mais cette molécule tend à être réservée aux enfants ayant des maladies cardiaques et/ou cardiopulmonaires graves et ses effets à long terme sur le risque asthmatique restent inconnus. Dans l’étude de Chen et al. [62], ayant porté sur 175 nourrissons atteints de bronchiolites aiguës plus ou moins graves à VRS, la moitié des enfants environ a été traitée par la ribavirine et l’autre moitié non. Ces enfants ont été revus à l’âge de 6,2 ans, âge auquel ont été étudiés leurs antécédents médicaux et leurs sensibilisations aux aéroallergènes courants. La prévalence cumulée du wheezing/asthme a été significativement plus faible chez les enfants qui avaient été traités par la ribavirine que chez les enfants non traités (15 % versus 34 % ; p = 0,049), sans, toutefois, qu’il existe de différences concernant le taux de sensibilisation entre les deux groupes. Ces résultats, qui restent à confirmer par d’autres études, suggèrent donc fortement que, chez les nourrissons atteints de bronchiolite aiguë virale à VRS, les traitements par la ribavirine réduisent de façon significative le risque asthmatique ultérieur. Par leurs effets délétères sur les voies respiratoires, les infections grippales sont susceptibles de favoriser le déclenchement des crises d’asthme chez les enfants asthmatiques et d’aggraver la sévérité des crises chez ces enfants. Miller et al. [63] ont comparé les prévalences des infections grippales nécessitant une hospitalisation chez les enfants asthmatiques et non asthmatiques et les prévalences de l’asthme médicalement diagnostiqué ou de l’absence d’asthme chez les enfants hospitalisés suite à une infection grippale, entre 2000 et 2004, dans trois comtés américains. Quel qu’ait été le paramètre étudié et quel qu’ait été l’âge des enfants, une relation positive et significative a été mise en évidence entre asthme de l’enfant et hospitalisation pour infection grippale. Par ailleurs, très peu d’enfants, asthmatiques ou non, étaient vaccinés contre la grippe. Ces résultats, qui confirment le rôle déclenchant et aggravant des infections grippales dans l’asthme de l’enfant, incitent donc à promouvoir la vaccination contre la grippe chez les enfants asthmatiques, même si l’efficacité de cette vaccination est incomplète. De nombreuses études ont montré que l’asthme de l’enfant était non seulement sous-diagnostiqué, mais aussi sous-traité. Cope et al. [64] ont évalué, par une interview directe des parents, le contrôle de l’asthme chez près de 900 enfants canadiens asthmatiques âgés d’un à 18 ans et étudié les facteurs susceptibles d’influer sur ce contrôle. Seuls 11 % des enfants se trouvaient dans une situation (éviction des allergènes et des

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facteurs adjuvants non allergéniques, traitements médicamenteux) permettant un contrôle optimal de l’asthme. Les mesures de contrôle étaient incomplètes et très incomplètes chez respectivement 20 et 69 % des enfants. Après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, le risque de mauvais contrôle de l’asthme a été particulièrement élevé chez les enfants vivant dans un milieu socioéconomique défavorisé. Ces résultats qui confirment donc qu’une très importante proportion des enfants asthmatiques est sous-traitée, malgré l’existence et le remboursement de moyens médicaux et de médicaments efficaces, incitent à développer des mesures d’accompagnement de type psychosocial, notamment à destination des familles socioéconomiques défavorisées. Par ailleurs, la relation médecin–parents est probablement déterminante dans l’appréciation que se fait le médecin de la gravité de l’asthme de l’enfant et dans le processus de décision thérapeutique. Okelo et al. [65] ont envoyé un questionnaire détaillé, portant non seulement sur les aspects médicaux de l’asthme mais aussi sur les aspects psychologiques et sociologiques familiaux, à près de 500 médecins membres de l’Académie américaine de pédiatrie. Le taux de réponses interprétables a été de 69 %. L’analyse de ces réponses montre que la prise en charge de l’asthme de l’enfant par les pédiatres est influencée non seulement par des facteurs purement médicaux (données de l’auscultation, à l’occasion des visites des enfants, contrôle des symptômes, hospitalisations, etc.), mais aussi par des facteurs psychologiques, et notamment par le niveau d’anxiété et la qualité de vie des parents. Les auteurs suggèrent donc que ces facteurs non médicaux devraient être analysés et inclus dans les consensus et recommandations portant sur la prise en charge de l’asthme pédiatrique. Les bronchodilatateurs bêta-2-adrénergiques sont l’un des médicaments importants de l’asthme, mais leur efficacité tend à diminuer avec la prolongation du traitement chez un certain nombre de patients. Diverses études ont suggéré que ce phénomène serait lié à certains polymorphismes des récepteurs bêta-2-adrénergiques. Ginbergia et al. [66] ont étudié les génotypes des récepteurs bêta-2-adrénergiques chez 117 enfants argentins asthmatiques, dont 101 ont été traités par l’albutérol pendant quatre semaines consécutives. L’efficacité du traitement a été déterminée par l’étude du VEMS, avant et après la prise de bronchodilatateur, au début et à la fin de l’étude. Le génotype Gln 27 (glutamine en position 27) a été plus fréquent dans la population pédiatrique argentine que dans les autres pays caucasiens, et un caractère homozygote pour ce génotype a été associé à une réduction des effets bronchodilatateurs de l’albuterol à la quatrième semaine de l’étude. Ces résultats qui confirment donc l’influence du polymorphisme des gènes des récepteurs bêta-2-adrénergiques sur la réponse aux bronchodilatateurs bêta-2-adrénergiques suggèrent aussi un possible intérêt prédictif de l’étude du polymorphisme des gènes sur l’efficacité du traitement chez les enfants asthmatiques. Des exacerbations d’asthme surviennent fréquemment, même chez les enfants recevant un traitement antiasthmatique de fond jugé optimal. Dans le but de déterminer les facteurs de risque à l’origine de ces exacerbations, Covar et al. [67] ont suivi pendant un an 285 enfants asthmatiques traités par des

corticoïdes inhalés (fluticasone 100 mg  2 par 24 heures), une association de corticoïdes et de bronchodilatateurs inhalés à longue durée d’action (fluticasone 100 mg + salmeterol  2 par 24 heures) ou un antagoniste des récepteurs des leucotriènes (montelukast, 5 mg par 24 heures). Pendant les 12 mois qu’ont duré l’étude, 48 % des enfants ont présenté 281 exacerbations d’asthme nécessitant le recours aux corticoïdes par voie orale et/ou un passage aux urgences ou une hospitalisation. Parmi les divers facteurs de risque potentiels étudiés (sexe et âge des enfants, fonctions respiratoires, inflammation bronchique, etc.), le seul facteur de risque significatif a été l’existence d’exacerbations d’asthme pendant l’année précédant l’étude (RR = 2,10 ; p < 0,001). Le risque a également été significativement plus important chez les enfants traités par le montelukast que chez les autres enfants (RR = 2 ; p = 0,005). Ces résultats montrent donc que, chez les enfants traités de façon optimale, le risque d’exacerbation d’asthme est plus important lorsque, malgré ce traitement, l’asthme est instable et/ou n’a pas bien été contrôlé l’année précédente. Ils montrent aussi que les corticoïdes inhalés, seuls ou associés aux bronchodilatateurs à longue durée d’action, contrôlent mieux les risques d’exacerbation que les antagonistes des récepteurs des leucotriènes. Dans l’étude de Szefler et al. [68], près de 400 enfants atteints d’asthme persistant bénin ont reçu, pendant 12 mois consécutifs, des corticoïdes inhalés (budésonide : 0,5 mg  1 par 24 heures) ou du montelukast (4 ou 5 mg  1 par 24 heures). Le DEP des enfants, le nombre et la gravité des crises d’asthme et les besoins en médicaments additionnels ont été régulièrement évalués. Sur les 12 mois de l’étude, le nombre des exacerbations d’asthme et le pourcentage d’enfants ayant eu recours aux corticoïdes par voie orale ont été significativement plus faibles chez les enfants traités par la fluticasone que chez les enfants traités par le montelukast. Enfin, le DEP et la qualité de vie familiale ont été meilleurs chez les enfants sous fluticasone que chez les enfants sous montelukast. L’efficacité relative des corticoïdes inhalés et des antagonistes des récepteurs des leucotriènes est également discutée par Kooi et al. [69]. Ces auteurs présentent les résultats d’une étude multicentrique prospective, ayant porté sur 63 enfants de deux à six ans traités en double insu contre double placebo par du montelukast (4 mg par 24 heures) ou de la fluticasone (200 mg par 24 heures), pendant trois mois consécutifs, pour des symptômes de type asthmatique. Le critère d’efficacité principal a été le score symptomatique, établi journellement par les parents, et les critères secondaires ont été les besoins en médicaments d’appoint, l’éosinophilie sanguine et les résultats des EFR. Une amélioration du score symptomatique a été observée dans les trois groupes d’enfants et notamment chez les enfants traités par la fluticasone ( p = 0,021 versus placebo). En revanche, seul le montelukast a induit une réduction significative du nombre des éosinophiles sanguins. Enfin, aucune modification significative des fonctions respiratoires n’a été observée dans aucun des deux groupes, peut-être parce que la durée du traitement a été trop courte. Ces résultats suggèrent donc que la fluticasone est plus efficace que le montelukast dans le contrôle des symptômes et que le montelukast est plus efficace que la fluticasone dans le contrôle de l’inflammation éosinophilique.

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Le propionate de fluticasone est un corticoïde inhalé qui est en principe contre-indiqué chez les enfants de moins de quatre ans et pour lequel la dose minimale efficace doit être recherchée, compte tenu de ses effets adverses potentiels (insuffisance surrénalienne aiguë chez les patients traités par de fortes doses, insuffisance surrénalienne chronique et retards de croissance chez les enfants traités par des doses modérées). Cependant, de nombreux enfants asthmatiques de moins de quatre ans sont traités par ce corticoïde inhalé. Iles et al. [70] se sont proposés d’étudier la tolérance du propionate de fluticasone chez les jeunes enfants. À cet effet, 11 enfants asthmatiques âgés de cinq à 24 mois ont reçu quotidiennement 250 mg de fluticasone, en chambre d’inhalation, pendant 18 mois consécutifs. La taille, le poids, l’IMC et les fonctions surrénaliennes (test au Synacthène1) des enfants ont été étudiés régulièrement pendant cette période. Les seules modifications observées ont été une prise de poids et une augmentation de l’IMC plus importantes que les normes admises. Aucun retentissement sur la croissance staturale ni sur les fonctions surrénaliennes n’a été mis en évidence. Ces résultats, qui restent à confirmer sur un plus grand nombre d’enfants, suggèrent donc que les doses modérées de propionate de fluticasone, en traitement au long cours, n’altèrent pas significativement les fonctions surrénaliennes des très jeunes enfants. Le ciclésonide est un nouveau corticoïde inhalé, qui n’est pas encore mis sur le marché en France. Les résultats des études préliminaires qui ont déjà été effectuées suggèrent que son efficacité est sensiblement identique à celle du budésonide et du propionate de fluticasone, mais son possible retentissement sur la croissance des enfants n’a pas, ou que peu, été étudié. Skoner et al. [71] ont suivi 660 enfants, âgés de cinq à 8,5 ans, tous atteints d’asthme persistant bénin à modéré et traités, pendant un an, par 40 ou 160 mg par 24 heures de ciclésonide ou par du placebo. La vitesse de croissance et les taux de cortisol urinaire ont été étudiés régulièrement pendant la période de traitement, ainsi que deux mois après l’arrêt du traitement. Aucune différence significative, pour aucun des paramètres étudiés, n’a été mise en évidence entre les trois groupes d’enfants. Ces résultats suggèrent donc que, même à des doses modérément élevées, les traitements au long cours par le ciclésonide n’affectent pas la croissance des enfants. Même si des études montrent que les corticoïdes inhalés au long cours sont pratiquement dépourvus d’effets secondaires sur les fonctions surrénaliennes et la croissance des enfants, sous réserve d’être administrés à la dose minimale efficace, la tendance est à tenter de réduire au maximum les doses administrées. Turpeinen et al. [72] ont étudié la tolérance et l’efficacité des corticoïdes inhalés administrés à la demande chez une soixantaine d’enfants asthmatiques traités, par ailleurs, par du cromoglycate disodique au long cours. Les résultats observés chez ces enfants ont été comparés avec ceux observés chez une soixantaine d’enfants sans traitement de fond, autorisés à user des corticoïdes inhalés à la demande, et chez une soixantaine d’enfants recevant un traitement de fond par corticoïdes inhalés à la dose minimale efficace. La durée de l’étude a été de 18 mois. Si les groupes d’enfants traités à la demande ont présenté une croissance staturopondérale nor-

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male, alors que les enfants traités quotidiennement par des corticoïdes inhalés ont eu une croissance légèrement ralentie, le contrôle de l’asthme, en termes de fonctions respiratoires, de nombre et de gravité des crises, a été significativement meilleur chez les enfants sous traitement de fond par corticoïdes inhalés. Ces résultats confirment donc la supériorité des corticoïdes inhalés sur le cromoglycate disodique et incitent fortement à prescrire des corticoïdes inhalés en traitement de fond, et non en traitement d’appoint, chez les enfants asthmatiques. L’influence des corticoïdes oraux, administrés lors des crises chez les enfants asthmatiques recevant un traitement de fond par des doses minimales efficaces de corticoïdes inhalés, sur la maturation osseuse des enfants n’a pas été étudiée à long terme de façon prospective. Kelly et al. [73] ont effectué régulièrement des scanners osseux chez près de 900 enfants asthmatiques traités au long cours par des corticoïdes inhalés. Le risque d’ostéopénie et de retard de développement de la masse osseuse a été positivement et significativement corrélé au nombre de cures de corticoïdes oraux administrés pendant la durée de l’étude, mais chez les garçons seulement. Toujours chez les garçons, le retard de développement de la masse osseuse a été positivement, mais non significativement, corrélé à la dose cumulée de corticoïdes inhalés administrée. Ces résultats, qui montrent que les corticoïdes affectent le développement osseux des enfants, garçons notamment, asthmatiques, montrent aussi que les corticoïdes oraux sont plus délétères que les corticoïdes inhalés et suggèrent qu’il serait préférable d’administrer des doses supraoptimales de corticoïdes inhalés, contrôlant mieux l’asthme que les doses minimales efficaces, de façon à diminuer les besoins en corticoïdes oraux. Les effets bénéfiques de la désensibilisation (DS ou immunothérapie spécifique ou vaccination antiallergique) par voie injectable sont maintenant bien établis chez l’enfant allergique, sous réserve, bien entendu, que ses indications soient respectées. Ajduk et al. [74] ont désensibilisé 16 enfants atteints d’asthme allergique aux acariens. Les modifications des scores clinique et médicamenteux, des paramètres EFR, du taux des IgE sériques spécifiques et des divers paramètres immunologiques étudiés (pourcentage des lymphocytes T régulateurs, marqueurs d’activation cellulaire) ont été appréciées aux troisième et 12e mois de la désensibilisation et comparées avec les résultats observés avant le début de la DS, ainsi qu’avec les modifications observées chez dix enfants témoins, également allergiques aux acariens mais non désensibilisés. Une amélioration clinique significative n’a été observée que chez les enfants désensibilisés. Des divers paramètres immunologiques étudiés, seule l’expression du transforming growth factor-b1 (TGF-b1, une cytokine immunorégulatrice) a été positivement et significativement corrélée à l’efficacité de la DS. Ces résultats confirment donc l’efficacité clinique de la DS chez les enfants atteints d’allergie respiratoire aux acariens et tendent à confirmer, au moins en partie, la notion selon laquelle l’efficacité de la DS résulte de la production accrue de cytokines immunorégulatrices et antiinflammatoires. Lizaso et al. [75] ont désensibilisé par voie injectable 14 enfants atteints de rhinite et/ou d’asthme liés à une

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monosensibilisation à alternaria. Les modifications de la réactivité cutanée et conjonctivale à cet allergène, et les taux des IgE, IgG, IgG1 et IgG4 spécifiques ont été étudiés, en comparant les résultats obtenus après un an de DS à ceux observés avant le début de la désensibilisation. Enfin, ces résultats ont été comparés avec ceux obtenus chez 14 autres enfants, également atteints de rhinite et/ou d’asthme allergiques à alternaria, mais ayant reçu des injections de placebo. À un an, mis à part une augmentation de la réactivité cutanée, aucune modification significative des divers paramètres étudiés n’a été mise en évidence chez les enfants du groupe placebo. Chez les autres enfants, ont été mis en évidence une diminution à la limite de la significativité de la réactivité conjonctivale à l’allergène, une diminution significative du taux des IgE sériques spécifiques ( p < 0,05) et une augmentation significative des taux des IgG ( p < 0,05), IgG1 ( p < 0,05) et IgG4 ( p < 0,01) spécifiques. Ces résultats montrent donc que la DS à alternaria induit des modifications immunologiques identiques à celles rapportées pour les DS par voie injectable à d’autres allergènes. On regrette toutefois que les auteurs n’indiquent pas si les différences entre les deux groupes d’enfants sont significatives ou non. L’efficacité et la tolérance de la DS à alternaria ont été étudiées par les mêmes auteurs, chez les mêmes enfants [76]. Tous les enfants désensibilisés par l’extrait actif ont atteint la dose d’entretien et seuls deux enfants ont présenté deux réactions généralisées bénignes, ne récidivant pas lors des injections suivantes. Au sixième mois de l’étude, une amélioration significative des symptômes de rhinite a été observée dans les deux groupes d’enfants, mais une amélioration du DEP et du score clinique d’asthme n’a été observée que chez les enfants traités par l’extrait allergénique. Ces résultats confirment donc que, chez l’enfant, la DS à alternaria est à la fois efficace et bien tolérée. Si la DS par voie sublinguale (sublingual immunotherapy : SLIT) est, pour des raisons évidentes, préférée à la DS par voie injectable par les enfants, et si plusieurs études récentes attestent de son efficacité, il n’en reste pas moins que cette efficacité est contestée par diverses études, revues systématiques et méta-analyses. Nuhoglu et al. [77] ont revu, de façon rétrospective, les dossiers d’une quarantaine d’enfants désensibilisés pendant trois ans par voie sublinguale pour rhinite et asthme liés à une monosensibilisation aux acariens domestiques. Par rapport aux données cliniques établies avant le début de la DS, le nombre moyen des crises d’asthme a significativement diminué après trois ans de DS (0,44  0,79 versus 8,8  2,3 par an ; p < 0,001) et une rémission complète de la rhinite et de l’asthme a été diagnostiquée chez respectivement 82 et 95 % des enfants. Enfin, aucun effet adverse notable n’a été rapporté. Ces résultats, peut-être un peu trop beaux pour être complètement vrais, suggèrent donc que la SLIT aux acariens est à la fois très efficace et parfaitement tolérée chez les enfants allergiques à ces allergènes. Si, malgré quelques controverses, l’efficacité curative de la SLIT est dans l’ensemble bien attestée, ses effets préventifs sur les risques d’évolution d’une rhinite vers un asthme et d’acquisition secondaire de néosensibilisations chez les patients initialement mono- ou paucisensibilisés

restent incertains. Marogna et al. [78] ont suivi, pendant trois ans, 216 enfants atteints de rhinite allergique aux acariens, pollens de graminées ou pariétaire, associée à un asthme intermittent dans la moitié des cas. Les deux tiers des enfants ont, en sus de leur traitement médicamenteux, été désensibilisés par voie sublinguale et les autres non. Le suivi des enfants a été basé sur leur histoire clinique et sur les résultats des prick-tests aux aéroallergènes courants et des EFR avec recherche d’HRB à la métacholine. Huit à dix pour cent des enfants ont abandonné l’étude, sans différence significative entre les deux groupes, et très peu d’effets adverses à la SLIT ont été rapportés. À la troisième année de l’étude et par rapport aux enfants du groupe témoin, les scores cliniques de rhinite et d’asthme ont été significativement diminués chez les enfants désensibilisés ( p < 0,001), de même que le pourcentage d’enfants présentant une HRB ( p < 0,001). Enfin, seuls 3,1 % des enfants désensibilisés ont développé de nouvelles sensibilisations contre 34,8 % des enfants non désensibilisés ( p < 0,001). Même si cette étude n’a pas été effectuée en double insu contre placebo, ces résultats, sur un nombre élevé d’enfants, suggèrent fortement que la SLIT aux acariens et aux pollens exerce, au même titre que la DS par voie injectable, un effet préventif significatif sur le risque de néosensibilisation. Les mécanismes de la DS par voie sublinguale restent encore incomplètement connus. Antúnez et al. [79] ont étudié divers marqueurs immunologiques (IgE sériques totales, IgE et IgG4 spécifiques, marqueurs CD3, CD4, CD8 et CD25 des lymphocytes T, expression intracellulaire des cytokines IL-2, IL-4, IFN-g et TNF-a) et les variations dans le temps de ces marqueurs chez 23 enfants désensibilisés pendant deux ans par voie sublinguale (n = 11) ou sous-cutanée (n = 12) pour rhinite et/ou asthme liés à une monosensibilisation aux acariens domestiques. Bien qu’une augmentation des taux des IgE et IgG4 sériques spécifiques n’ait été observée que chez les enfants désensibilisés par voie sous-cutanée, une réduction significative du rapport IgE/IgG4 spécifiques a été mise en évidence dans les deux groupes d’enfants. Si le rapport CD4/CD8 a augmenté dans les deux groupes d’enfants, une augmentation du pourcentage des lymphocytes T CD4+,CD25+ et une diminution du pourcentage des lymphocytes T CD8+,CD25+ n’ont été observées que chez les enfants désensibilisés par voie sous-cutanée. Enfin, si l’expression intracellulaire de l’IL-2 et du TNF-a a été observée chez les enfants désensibilisés par voie sublinguale et par voie souscutanée, ce n’est que chez ces derniers qu’a été objectivée une augmentation significative du rapport IFN-g/IL-4, reflétant une réorientation de la réponse immunitaire vers une réponse Th1prédominante. Ces résultats confirment donc la notion selon laquelle les mécanismes immunologiques de la SLIT ne sont pas strictement identiques à ceux qui sont impliqués dans la DS par voie injectable. La grande majorité des études portant sur la désensibilisation sublinguale conclut à une bonne compliance. Toutefois, qu’elles aient été effectuées chez l’enfant ou chez l’adulte, ces études ont analysé le pourcentage de patients ayant abandonné le traitement et très peu ont analysé de façon précise la consommation réelle d’extrait allergénique par les patients.

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Röder et al. [80] ont effectué une étude en double insu contre placebo chez 204 enfants et adolescents atteints de rhinite pollinique. La compliance a été analysée, d’une part, sur le nombre d’abandons et, d’autre part, sur la pesée des flacons délivrés aux enfants, lors de chaque visite de contrôle. Le taux d’abandon a été de 24 %, justifié dans la majorité des cas par des difficultés pratiques de suivre les règles de prise du traitement, sans différence significative entre les enfants désensibilisés par l’extrait allergénique et les enfants recevant du placebo. Chez les enfants ayant poursuivi leur traitement pendant les deux ans de l’étude, la compliance a été jugée bonne à très bonne dans les trois quarts des cas, à la fois sur l’autoestimation des enfants et de leurs parents et sur la consommation réelle d’extrait allergénique ou de placebo. Là encore, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes d’enfants. Les auteurs concluent donc à une bonne compliance des enfants à la désensibilisation par voie sublinguale. Cependant, si l’on additionne les enfants ayant abandonné la désensibilisation et ceux chez lesquels la prise du traitement a été mauvaise, le taux de compliance jugée bonne à très bonne passe à 59 %, ce qui ne paraît pas particulièrement enthousiasmant. D’ailleurs, dans une revue systématique de la littérature, les mêmes auteurs [81] concluent que, même si la grande majorité des auteurs est enthousiaste sur l’efficacité et la tolérance de la DS, qu’elle soit effectuée par voie injectable ou sublinguale, des conclusions définitives ne pourront être tirées qu’après que de nouvelles études en double insu contre placebo auront été effectuées, portant sur un nombre élevé d’enfants et d’adolescents traités pendant des durées suffisamment longues, et basées sur des scores cliniques et médicamenteux bien standardisés, un choix judicieux des méthodes d’analyse statistique, une analyse précise de la compliance des patients et de l’impact de la DS sur leur qualité de vie, etc. Les réactions adverses à la DS injectable ne sont pas exceptionnelles, même s’ils sont bénins à modérément graves dans la majorité des cas. Caubet et al. [82] ont recensé les réactions adverses imputables à la DS par voie injectable survenues entre 2001 et 2006 chez 44 enfants suisses désensibilisés pour allergie respiratoire ou aux venins d’hyménoptères. Sur les 1278 injections d’extrait allergénique effectuées chez ces enfants, 173 (13,6 %) ont été associées à une réaction, dont 120 réactions locales importantes (9,4 %) et 53 réactions systémiques plus ou moins graves (4,1 %). Ainsi, pour une moyenne de 29 injections par patient, le nombre moyen de réactions a été de 4 (13,4 %). Quatre-vingt-six pour cent des réactions systémiques ont été jugées bénignes ou modérées (urticaire et/ou œdème simples, rhinite, etc.) et la moitié de ces réactions est survenue après la 30e minute suivant l’injection d’extrait allergénique. Les sept réactions systémiques graves rapportées sont survenues moins de 30 minutes après l’injection. Ces résultats montrent que des réactions systémiques, le plus souvent bénignes à modérément graves, peuvent survenir, de façon non exceptionnelle, après la 30e minute suivant l’administration d’extrait allergénique, chez les enfants désensibilisés par voie injectable. Il convient donc d’informer les parents de cette éventualité et de leur fournir une ordonnance d’urgence au cas où une telle réaction se produirait.

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La SLIT est considérée comme étant très bien tolérée et n’exposant pas au risque de réaction anaphylactique. Blazowski [83] rapporte le cas d’une adolescente, désensibilisée depuis plus de deux ans par voie sublinguale pour rhinoconjonctivite et asthme aux acariens. Après une interruption fortuite du traitement d’entretien (10 gouttes à 100 IR/ml) pendant trois semaines, la patiente s’est administré 60 gouttes d’extrait allergénique et a présenté un choc anaphylactique de chronologie immédiate associant urticaire géante, asthme grave et hypotension. Les symptômes ont régressé en 24 heures, après hospitalisation dans une unité de soins intensifs. Ce cas, qui s’ajoute à quelques autres cas déjà rapportés, montre que la SLIT n’est pas complètement dénuée de dangers, incluant le risque de réaction anaphylactique grave. Rappelons toutefois que la majorité des réactions graves rapportées à la désensibilisation sublinguale est imputable à une erreur grossière du médecin ou du patient. Enfin, pour conclure, Bacharier et al. [84] présentent un rapport très complet des Académies américaine et européenne d’allergologie et d’immunologie clinique portant sur l’histoire naturelle et l’épidémiologie, le diagnostic (histoire clinique, examen clinique, examens fonctionnels respiratoires, tests in vivo et in vitro d’allergie, etc.) et la prise en charge (éviction des allergènes et des facteurs adjuvants non allergéniques, traitements médicamenteux, désensibilisation) de l’asthme de l’enfant. Ce rapport consensuel mériterait d’être traduit en français et publié dans la Revue française d’allergologie. Références [1] Marguet C, Bocquel N, Benichou J, Basuyau JP, Hellot MF, Couderc L, et al. Neutrophil but not eosinophil inflammation is related to the severity of a first acute epidemic bronchiolitis in young infants. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:157–65. [2] Mostafa GA, Reda SM, Abd El-Aziz MM, Ahmed SA. Sputum neurokinin A in Egyptian asthmatic children and adolescents: relation to exacerbation severity. Allergy 2008;63:1244–7. [3] Tillie-Leblond I, de Blic J, Jaubert F, Wallaert B, Scheinmann P, Gosset P. Airway remodeling is correlated with obstruction in children with severe asthma. Allergy 2008;63:533–41. [4] Bjerg A, Hedman L, Perzanowski MS, Platts-Mills T, Lundbäck O, Rönmark E. Family history of asthma and atopy: in-depth analyses of the impact on asthma and wheeze in 7 to 8-year-old children. Pediatrics 2007;120:741–8. [5] Ozdemir C, Ceyhan BB, Yazi D, Eifan EO, Yesil O, Bahceciler NN, et al. Non-atopic asthma in children is related to maternal bronchial hyperreactivity. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:248–54. [6] Pereg D, Tirosh A, Lishner M, Goldberg A, Shochat T, Confino-Cohen R. Prevalence of asthma in a large group of Israeli adolescents influence of country of birth and age at migration. Allergy 2008;63:1040–5. [7] Hossny EM, Amr NH, Elsayed SB, Nasr RA, Ibraheim EM. Associations of polymorphisms in the mast cell chymase gene promoter region ( 1903G/A) and (TG)n(GA)m repeat downstream of the gene with bronchial asthma in children. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18:376–81. [8] Chan IHS, Tang NLS, Leung TF, Huang W, Lam YYO, Li CY, et al. Study of gene-gene interactions for endophenotypic quantitative traits in Chinese asthmatic children. Allergy 2008;63:1031–9. [9] Hunninghake GM, Soto-Quirós ME, Lasky-Su J, Avila L, Ly NP, Liang C, et al. Dust mite exposure modifies the effect of functional IL-10 polymorphisms on allergy and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2008;122:93–8.

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