Quoi de neuf en allergologie pédiatrique en 2007–2008 ? Partie 1 : épidémiologie, diagnostic précoce et prévention (une revue de la littérature internationale d’octobre 2007 à septembre–octobre 2008)

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Quoi de neuf

Quoi de neuf en allergologie pédiatrique en 2007–2008 ? Partie 1 : épidémiologie, diagnostic précoce et prévention (une revue de la littérature internationale d’octobre 2007 à septembre–octobre 2008) What’s new in pediatric allergology in 2007–2008? Part 1: Epidemiology, early diagnosis and prevention (a review of the international literature from October 2007 to September–October 2008) C. Ponvert Service de pneumologie, allergologie et dermatologie, département de pédiatrie, hôpital Necker–Enfants-Malades, université Paris-Descartes, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France Reçu le 21 octobre 2008 ; accepté le 31 octobre 2008

Résumé Plus les années passent, plus les études portent sur un nombre important d’enfants, suivis pendant plus longtemps, parfois même jusqu’à l’âge adulte. Bon nombre des études analysées dans cette revue de la littérature sont donc des études prospectives ambitieuses qui, le plus souvent, confirment et/ou précisent des notions déjà acquises. L’influence des facteurs environnementaux, allergéniques ou non, sur les risques atopique et allergique varie en fonction du patrimoine génétique des enfants, de l’origine ethnique et du mode de vie, de la nature des facteurs environnementaux eux-mêmes et de l’importance, du moment et de la durée de l’exposition. Si l’allaitement maternel, éventuellement exclusif et/ou prolongé, ou, à défaut, les hydrolysats poussées de protéines du lait de vache, diminuent le risque précoce d’allergie de l’enfant, leur efficacité à moyen et long termes est très douteuse. Toujours à long terme, il ne semble y avoir aucune relation significative entre infections précoces et vaccinations de l’enfant et risques atopique et allergique ultérieurs. Enfin, actuellement, en sus des facteurs génétiques prédisposants, le tabagisme passif, in utero et pendant le début de la vie, et la consommation de paracétamol par la mère en fin de grossesse et par l’enfant pendant les premières années de la vie paraissent être des facteurs de risque déterminants. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract As far as the years go on, more and more studies include larger and larger numbers of children prospectively followed during longer periods. Many of the studies analysed in this review are very large prospective studies and meta-analyses. Most of them confirm and/or clarify previous results published in the recent years. The influence of allergenic and non-allergenic environmental factors on the prevalence of atopy and allergy is highly variable upon genetic factors, ethnicity and lifestyle of the children, and upon the type of environmental factors and the timing, the level and length of exposure. Breastfeeding and feeding with extensively hydrolyzed cow’s milk proteins are associated with a lower prevalence of allergic diseases in young children. However, their long-term efficacy is highly doubtful. There are no significant relationships between infections and vaccinations in young children, and prevalence of atopy and allergic diseases in teenagers and adults. At present, with genetic predisposing factors, passive smoking in utero and during the first months of age and paracetamol (acetaminophen) consumption by mothers during the last months of pregnancy and the child during the first years of life are considered as major risk factors for atopy and allergy in children. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : Allergie ; Diagnostic précoce ; Enfant ; Épidémiologie ; Prévention Keywords: Allergy; Child; Early diagnosis; Epidemiology; Prevention

Adresse e-mail : [email protected]. 1877-0320/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reval.2008.10.002

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1. Épidémiologie générale 1.1. Facteurs ante- et périnatals De nombreuses études ont montré que les atopiques présentaient des anomalies quantitatives et/ou fonctionnelles portant sur les lymphocytes T régulateurs (Treg), mais on ignore si ces anomalies préexistent au développement des maladies allergiques et, ainsi, pourraient expliquer ce développement, ou bien si elles accompagnent les maladies allergiques dont elles pourraient être la conséquence. Schaub et al. [1] ont comparé les réponses in vitro aux activateurs de l’immunité non spécifique (lipide A, peptidoglycanes) et aux activateurs de l’immunité spécifique (phytohémaglutinine, allergène majeur des acariens Der p 1) des cellules du sang de cordon de 66 nouveau-nés de mères atopiques et comparé les résultats obtenus chez ces enfants avec ceux observés chez 105 nouveau-nés de mères non atopiques. L’expression des marqueurs d’activation des lymphocytes Treg impliqués dans l’immunité non spécifique (CD4+CD25+, LAF, Foxp3), de l’interleukine (IL)-10 et de l’interféron-gamma (IFN-g) a été significativement plus faible chez les nouveau-nés des mères atopiques que chez les autres enfants. Il en a été de même pour les fonctions suppressives des lymphocytes Treg impliqués dans le contrôle des réponses immunitaires spécifiques. Seuls les lymphocytes Th17 ont été significativement activables par les stimuli non spécifiques, et la production d’IL-17 par ces cellules a été positivement et significativement corrélée avec la production d’IL-13, indépendamment du statut maternel, atopique ou non. Selon ces résultats, il existerait donc, chez les nouveau-nés à risque atopique élevé, un déficit à la fois quantitatif et fonctionnel des lymphocytes Treg, dont l’origine reste à déterminer (génétique ou acquise in utero, sous l’influence de facteurs d’origine maternelle), mais qui, au moins en partie, pourrait être à l’origine du développement ultérieur des maladies allergiques. L’activité des cytokines immunorégulatrices est elle-même controlée par des protéines intracellulaires (suppressors of cytokine signaling [SOCS]) dont, actuellement, huit ont été identifiées, parmi lesquelles SOCS-1 et SOCS-3, qui contrôlent l’activité des cytokines du type Th1, SOCS-5, qui contrôle l’activité des cytokines du type Th2 et cytokine-induced srchomology protein (CIS), qui favorise le développement des réponses Th2. Daegelmann et al. [2] ont étudié l’expression de ces protéines dans les cellules mononucléées sanguines de 248 enfants âgés de six ans et corrélé les résultats obtenus avec l’existence ou l’absence de sensibilisations allergéniques détectées par des dosages des IgE sériques spécifiques des trophallergènes et aéroallergènes courants. Une relation hautement positive et significative a été mise en évidence entre l’expression de SOCS-1, l’expression d’IL-4 et le risque de sensibilisation. Une relation inverse, mais non/peu significative, a été objectivée entre l’expression des protéines SOCS-3, SOCS-5 et CIS et l’expression de l’IL-4, alors que l’expression de ces protéines a été positivement corrélée avec l’expression de Foxp3. Ces résultats suggèrent donc que l’expression des protéines intracellulaires du type SOCS et CIS

modulant l’activité des cytokines immunorégulatrices est impliquée dans l’orientation des réponses immunitaires vers une réponse Th1 ou Th2, et que la surexpression de SOCS-1 joue un rôle dans l’augmentation du risque de sensibilisation aux allergènes. Mais, là encore, rien, à l’heure actuelle, ne permet de conclure que ces anomalies sont la cause, et non pas la conséquence, des exacerbations des réponses du type Th2 aux allergènes. Diverses études ont suggéré que, par défaut d’exposition à la flore microbienne fécale et vaginale lors de l’accouchement, les nouveau-nés par césarienne présentaient un risque accru d’atopie et d’allergie. Toutefois, aucune étude prospective de longue durée n’a été effectuée pour vérifier la véracité de cette hypothèse chez le grand enfant. Pistiner et al. [3] ont suivi, jusqu’à l’âge de neuf ans, 432 nouveau-nés ayant des parents atopiques, par des interrogatoires des parents et des prick-tests aux allergènes courants. Après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, les enfants nés par césarienne ont présenté un risque significativement accru d’atopie ( 2,1) et de rhinite allergique ( 1,8) que les enfants nés par voie vaginale. Ces résultats semblent donc confirmer ceux d’études déjà publiées, mais n’ayant porté que sur des enfants suivis pendant les quelques premières années de la vie. Deux métaanalyses des études portant sur les possibles relations entre naissance par césarienne et atopie confirment bien que les risques de rhinite et d’asthme et, à un plus faible degré, d’allergie alimentaire sont modérément augmentés chez les enfants nés par césarienne [4,5]. Cependant, cette augmentation n’affecte pas le risque de dermatite atopique (DA) et ne paraît pas pouvoir expliquer à elle seule l’importante augmentation de la prévalence des maladies allergiques pendant les 20 à 30 dernières années. Les possibles relations entre l’âge gestationnel et les paramètres anthropométriques à la naissance, d’une part, et le risque atopique des enfants, d’autre part, ont fait l’objet de nombreuses études dont les résultats ont souvent été contradictoires. Remes et al. [6] ont suivi plus de 9000 enfants finlandais, de la naissance jusqu’à l’âge de 16 ans, dans le but de déterminer les facteurs néonatals de risque d’atopie et d’asthme. À l’âge de 16 ans, les dossiers de près de 6000 enfants ont été interprétables (antécédents médicaux établis par un médecin, sensibilisations allergéniques étudiées par les prick-tests aux allergènes courants). Une relation positive et significative a été mise en évidence entre le poids de naissance et le risque atopique ( 1,24–1,44 selon le poids de naissance) et, chez les enfants atopiques, entre le poids de naissance et le risque d’asthme ( 2,40 par rapport au risque observé chez les enfants non atopiques). Ces résultats suggèrent donc que, chez les enfants de poids de naissance élevé, l’augmentation du risque d’asthme résulte, pour une grande part, de l’augmentation associée du risque atopique. Pourtant, dans une autre étude ayant porté sur près de 3000 enfants suédois non sélectionnés, suivis de la naissance jusqu’à l’âge de quatre ans, aucune relation vraiment significative n’a été mise en évidence entre les paramètres anthropométriques à la naissance et les risques ultérieurs de sensibilisation, DA, rhinite allergique et wheezing transitoire. Seule une taille de naissance élevée a été

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inversement corrélée avec le risque de wheezing précoce et positivement corrélée avec le risque de wheezing tardif [7]. Il existe, au moins pendant les premières années de la vie, une corrélation entre atopie maternelle et atopie de l’enfant, dont les raisons sont encore mal connues (environnement intrautérin particulier, facteurs périnatals d’origine maternelle, etc.). Dans la mesure où le lait maternel contient des oligosaccharides promouvant la croissance des bifidobactéries et des bifidobactéries capables de coloniser le tractus digestif des enfants allaités au sein et où la composition de la flore intestinale est susceptible d’influencer le risque atopique des enfants, Grönlund et al. [8] ont étudié la composition en bifidobactéries du lait et des selles de 61 mères allaitantes, ainsi que dans les selles de leurs nourrissons, et analysé les résultats en fonction du statut, atopique ou non, des mères. Une corrélation positive et significative a été mise en évidence entre la composition et le nombre des bifidobactéries dans les selles maternelles, mais pas le lait maternel, et la composition et le nombre des bifidobactéries dans les selles des nourrissons. Toutefois, le nombre de bifidobactéries a été plus faible dans le lait des mères atopiques que dans le lait des mères non atopiques ( p = 0,004), ainsi que dans les selles des enfants nés de mères atopiques que dans les selles des autres enfants ( p = 0,013). Bien que difficilement interprétables, ces résultats montrent que l’atopie maternelle est associée à une perturbation de la colonisation du lait maternel et de l’intestin des nourrissons en bifidobactéries. Cette perturbation pourrait être, au moins en partie, à l’origine de l’augmentation du risque atopique chez les enfants nés de mères atopiques. 1.2. Environnement postnatal Les diverses maladies allergiques (DA, rhinite/rhinoconjonctivite et asthme, notamment) affectent 30 à 40 % des enfants suédois. Sur la base d’un questionnaire adressé aux parents, Larsson et al. [9] ont étudié près de 5000 enfants suédois âgés de six à huit ans, qui avaient déjà été évalués, suivant la même méthode, à l’âge d’un à trois ans. Entre les deux périodes de l’étude, 13,4 % des enfants avaient développé une DA, 5,7 % une rhinite (présumée) allergique et 4,9 % un asthme médicalement diagnostiqué. Le risque de développer une ou plusieurs de ces maladies allergiques a été significativement augmenté chez les enfants de parents atopiques, ainsi que le risque d’asthme chez les garçons dont l’allaitement maternel avait été bref. Enfin, le risque de DA a été augmenté chez les enfants des milieux socioéconomiques défavorisés et/ ou exposés à un tabagisme passif important. Ces résultats confirment donc l’influence des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux sur le risque atopique des enfants. À ce titre, les résultats d’une étude danoise récente, effectuée chez des adultes, avaient suggéré l’existence d’une relation entre l’atopie et le métabolisme de l’acide folique. Granell et al. [10] ont étudié les apports en acide folique et le polymorphisme du gène de la méthylènetétrahydrofolate–réductase (MTHFR C677T) chez 7356 femmes enceintes et chez 5364 de leurs enfants, puis ont suivi ces enfants jusqu’à l’âge de sept à huit ans. Le statut, atopique ou non, et les antécédents allergiques

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des mères et des enfants ont été déterminés sur la base des résultats d’un interrogatoire, d’un examen médical et des pricktests aux allergènes courants. Aucune association n’a été mise en évidence entre le polymorphisme du gène MTHFR C677T, les apports en acide folique et les risques d’atopie et d’asthme, tant chez les mères que chez les enfants. Les seuls facteurs associés à une augmentation du risque atopique chez les enfants ont été le sexe masculin ( p < 0,001), un niveau maternel d’éducation élevé ( p = 0,04) et, de façon plutôt inattendue, une exposition faible à un tabagisme passif prénatal ( p = 0,05) et postnatal ( p = 0,04). Ces résultats, sur un nombre très important de mères et d’enfants, suggèrent donc qu’il n’existe pas de relations significatives entre, d’une part, les apports en acide folique et les gènes régulant le métabolisme de cet acide et, d’autre part, les risques d’atopie et d’asthme. Diverses études ont suggéré l’existence de relations entre une perturbation de la composition de la flore intestinale, pendant les premières semaines ou les premiers mois de la vie, et le risque ultérieur de développer des maladies allergiques. Forno et al. [11] ont étudié la composition de la flore intestinale de 21 nourrissons aux âges d’un et de quatre mois et suivi ces enfants jusqu’à l’âge de six mois. Une plus grande diversité de la flore intestinale a été mise en évidence chez les enfants n’ayant pas développé de DA que chez les autres enfants, tant à l’âge d’un mois ( p < 0,01) qu’à l’âge de quatre mois ( p = 0,02). Ces résultats tendent donc à confirmer le rôle joué par la flore intestinale dans le développement de la tolérance aux antigènes/allergènes. À moins que ce ne soit l’existence d’un terrain atopique qui prédispose, non seulement au développement des maladies allergiques, mais aussi à des anomalies de la flore microbienne intestinale. Si la majorité des études s’accorde sur le fait qu’un allaitement maternel exclusif et prolongé est associé à une réduction du risque de DA de l’enfant pendant les premières années de la vie, l’influence d’un tel allaitement à plus ou moins long terme sur les risques de sensibilisation aux allergènes et d’allergie alimentaire et/ou respiratoire fait l’objet de nombreux débats. Plus de 17 000 nouveau-nés, dont près de 14 000 ont pu être suivis jusqu’à l’âge de six à sept ans, ont été inclus dans l’étude prospective de Kramer et al. [12]. À l’âge de six à sept ans, ces enfants ont fait l’objet d’un examen médical et de prick-tests aux aéroallergènes courants. Après ajustement en fonction des biais classiques, aucune relation significative n’a été mise en évidence entre la durée de l’allaitement maternel (supérieure ou inférieure à trois mois) et les prévalences des sensibilisations et des diverses maladies allergiques. Ces résultats suggèrent donc qu’un allaitement maternel exclusif et prolongé n’a aucune influence significative à long terme sur les risques atopique et allergique des enfants. D’ailleurs, dans l’étude de Karino et al. [13], ayant porté sur près de 10 000 étudiants japonais entrant à l’université, les prévalences de la DA (17,4 %), de la rhinite (présumée) allergique (47,2 %) et de l’asthme (9,3 %) n’ont pas été influencées par l’existence ou l’absence, ni par la durée de l’allaitement maternel. Dans cette étude, les principaux facteurs de risque d’atopie ont été le sexe (masculin) et les antécédents familiaux d’atopie.

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Certaines études ont suggéré que les expositions précoces aux animaux domestiques étaient associées à une diminution des risques d’atopie et de maladie allergique, mais ces résultats sont controversés. D’autres études ont suggéré que cet effet « protecteur » dépendrait du type d’animal domestique auquel les enfants étaient exposés à leur domicile et/ou du nombre d’animaux domestiques dans les groupes de population auxquels appartenaient les enfants. Plus de 3000 nouveaunés non sélectionnés ont été inclus dans l’étude prospective de Pohlabeln et al. [14]. À l’âge de deux ans, 60 % des parents ont répondu à un questionnaire détaillé concernant les antécédents médicaux, allergiques notamment, de leurs enfants et les expositions des enfants à des animaux domestiques. Dans les familles sans antécédents d’atopie, une exposition précoce des enfants à des chiens a été associée à une réduction significative des risques de DA et d’asthme (RR = 0,52), alors que ce risque a été significativement augmenté chez les enfants de parents atopiques [1,43]. En revanche, aucune relation n’a été mise en évidence entre le risque atopique des enfants et les expositions précoces aux autres animaux domestiques (chat, oiseaux), tant chez les enfants à risque atopique élevé que chez les autres enfants. Chen et al. [15] ont comparé les taux de l’allergène majeur de chat, Fel d 1, dans la poussière des domiciles de 660 enfants européens âgés de cinq à sept ans, dont 106 étaient connus pour être sensibilisés au chat depuis l’âge de deux à quatre ans. Aucune relation significative entre les taux de Fel d 1 et le risque de sensibilisation au chat n’a été mise en évidence chez les enfants finlandais, alors qu’une relation positive et fortement significative a été mise en évidence chez les enfants allemands, et qu’une relation inverse a été objectivée chez les enfants suédois. Globalement, la prévalence des sensibilisations au chat a été plus faible chez les enfants qui avaient été exposés durablement au chat à l’âge de deux à quatre ans que chez les enfants qui, au même âge, n’avaient été exposés que de façon transitoire, au tout début de la vie. Toujours en ce qui concerne les expositions précoces aux allergènes, de Bilderling et al. [16] ont analysé les dossiers de 824 enfants de moins de deux ans ayant consulté dans un service de pneumoallergologie pédiatrique entre janvier 1998 et juillet 2002. Quarante pour cent des enfants ont eu des pricktests positifs à un ou plusieurs allergène(s), dont 28 % aux aéroallergènes, acariens notamment. Les taux de sensibilisation les plus élevés ont été observés chez les enfants ayant une forte réactivité cutanée à l’histamine ( p < 0,001) et/ou dormant avec des peluches (RR = 1,45, p = 0,04). Le sexe des enfants et la fréquentation, ou non, de la crèche n’ont eu aucune incidence sur le risque de sensibilisation. Ces résultats, obtenus dans une population pédiatrique sélectionnée, suggèrent donc que le fait de dormir avec des jouets en peluche, en augmentant l’exposition des enfants aux aéroallergènes courants, acariens tout particulièrement, augmente le risque de sensibilisation à ces allergènes. Tovey et al. [17] ont dosé les allergènes d’acariens, à raison de deux ou trois dosages par an, dans la poussière de literie de 516 enfants de parents atopiques, suivis de la naissance jusqu’à l’âge de cinq ans. À cet âge, ont été effectués un interrogatoire des parents, portant sur les

antécédents des enfants, un examen clinique des enfants et des prick-tests aux aéroallergènes et trophallergènes courants. Les fréquences de l’atopie (déterminée par la positivité d’au moins un prick-test), des sensiblisations aux acariens, de la DA et de l’asthme ont été significativement plus faibles chez les enfants exposés à des taux faibles ou élevés d’allergènes d’acariens que chez les enfants exposés à des taux intermédiaires (3,48–23,40 mg/g de poussière) de ces mêmes allergènes, notamment entre l’âge de 18 mois et l’âge de cinq ans. Torrent et al. [18] ont suivi annuellement, par questionnaires, près de 1500 nouveau-nés anglais et espagnols au domicile desquels avaient été effectués, à l’âge de trois mois, des dosages des allergènes majeurs d’acariens et de chat (Der p 1 et Fel d 1) dans la poussière de maison. À l’âge de six ans, des prick-tests aux acariens et au chat ont été effectués chez près de 1200 de ces enfants. Aucune relation significative n’a été mise en évidence entre le niveau d’exposition précoce à Der p 1 et les risques de sensibilisation à cet allergène, de wheezing persistant ou d’asthme médicalement diagnostiqué. En revanche, les risques de sensibilisation au chat et d’asthme ont été positivement et significativement corrélés avec les taux de Fel d 1 détectés chez ces enfants lorsqu’ils étaient âgés de trois mois. Enfin, chez les enfants islandais, qui vivent dans un environnement particulièrement « hypoallergénique », la prévalence des sensibilisations à au moins un aéroallergène courant a été de 24,4 % (18,8 % pour les pollens de graminées, 12,9 % pour le chat, 3,6 % pour les pollens d’arbres, 3 % pour D Pter, 1,4 % pour D Far et 0,5 % pour alternaria) [19]. Chez ces mêmes enfants, la prévalence de la DA a été de 27 %, active dans le tiers des cas, celle de la rhinoconjonctivite (présumée) allergique de 11,5 % et celle de l’asthme de 8,9 %. Ces résultats contrastés, selon la nationalité des enfants, selon la nature des allergènes et selon le moment, l’intensité et la durée de leurs expositions à ces allergènes confirment donc bien la notion selon laquelle les relations entre exposition aux allergènes et risque de sensibilisation sont influencées par des facteurs environnementaux et, peut-être, génétiques qui restent à déterminer. L’exposition aux aéroallergènes courants peut se poursuivre, chez l’enfant plus grand, dans les locaux à usage public, comme les écoles et les salles de classe, mais peu d’études ont porté sur les écoles maternelles. Perry et al. [20] ont effectué des dosages des principaux aéroallergènes courants (acariens, chat, chien, souris, blatte) dans les salles de classe de 33 écoles maternelles de l’Arkansas. Des taux plus ou moins élevés de tous ces allergènes et, notamment, des allergènes de chien et de souris ont été détectés dans toutes les classes. Les taux les plus élevés ont été détectés dans les salles de classe moquetées et/ou ayant subi des inondations. Toutefois, globalement, les taux moyens d’allergènes ont été relativement faibles, même si, dans un certain nombre de classes, ils ont été supérieurs aux taux considérés comme sensibilisants ou déclenchants chez les enfants déjà sensibilisés. Il apparaît donc que, chez les jeunes enfants, les expositions aux aéroallergènes domestiques peuvent s’effectuer non seulement à domicile, mais aussi dans certaines écoles maternelles.

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Selon la théorie hygiéniste, la progression des maladies allergiques dans la population générale et, notamment, dans la population pédiatrique résulterait, au moins en partie, d’une réduction de l’exposition aux agents microbiens (hygiène générale, vaccinations, usage fréquent des antibiotiques), cette exposition étant censée orienter les réponses immunitaires vers des réponses du type Th1-prédominant et, ainsi, limiter les réponses du type Th2 aux allergènes. À ce titre, diverses études ont suggéré que la fréquentation de la crèche par les très jeunes enfants, bien qu’augmentant les risques de bronchites sifflantes d’origine infectieuse, était susceptible de diminuer les risques ultérieurs d’atopie et d’allergie respiratoire. Mais l’influence de la fréquentation de la crèche sur les marqueurs précoces d’atopie et d’asthme n’a pas été étudiée. Rothers et al. [21] ont dosé, aux âges de trois, 12, 24 et 36 mois, les taux des IgE totales dans le sérum de 362 enfants non sélectionnés et comparé les taux de ces anticorps selon que les enfants fréquentaient ou non la crèche. À tous les âges, les enfants qui, à l’âge de trois mois, étaient déjà placés en crèche ont eu des taux d’IgE significativement plus faibles que les enfants qui, à ce même âge, ne fréquentaient pas la crèche. Ce phénomène a été particulièrement marqué chez les enfants ayant des parents atopiques et/ou asthmatiques et n’a pas été retrouvé chez les enfants dont le placement en crèche a été opéré après l’âge de trois mois. Ces résultats suggèrent donc fortement que la fréquentation très précoce des autres enfants, notamment lorsqu’elle s’exerce en dehors du domicile familial, est susceptible de diminuer la production des IgE et, peut-être, à moyen ou long terme, les risques de maladies allergiques. Le rôle « protecteur » des infections vis-à-vis du risque atopique a également été étudié par Janson et al. [22]. Dans cette étude, les auteurs ont effectué un interrogatoire détaillé des antécédents médicaux, des dosages des IgE sériques totales et spécifiques des aéroallergènes courants et des sérodiagnostics d’infections diverses (H. Pylori, toxoplasmose, hépatite A, herpès, C. pneumoniae, MNI et cytomégalovirus) chez 1249 jeunes adultes islandais, estoniens et suédois, dans le but de mettre en évidence d’éventuelles corrélations, positives ou négatives, entre ces marqueurs sérologiques d’infections et la prévalence de l’atopie et des diverses maladies allergiques. Globalement, les prévalences de l’atopie, la rhinite allergique et l’asthme ont été inversement et significativement corrélées au nombre de tests sérologiques positifs, ainsi qu’avec le taux des anticorps correspondants. Cependant, d’importantes variations ont été observées entre les trois groupes ethniques étudiés et les résultats les plus significatifs n’ont été observés que pour certains agents infectieux (H. pylori, herpès, C. pneumoniae et cytomégalovirus). Même si certaines études suggèrent une relation inverse entre infections (précoces notamment) et risques atopique et allergique, d’autres études ont suggéré que les infections précoces de l’enfant seraient associées à une augmentation de la fréquence de la DA et de l’asthme. Bremner et al. [23] ont effectué une analyse rétrospective de deux bases de données informatisées concernant des enfants anglais suivis de la naissance jusqu’à au moins cinq ans dans le but d’étudier les éventuelles corrélations entre le nombre et le type d’infections

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survenues chez ces enfants et le risque de développement d’une rhinite pollinique. Les résultats de cette étude, ayant porté sur 3549 enfants atteints de rhinite allergique et le même nombre d’enfants témoins, montrent que, après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, le risque de rhinite pollinique n’est pas significativement influencé par le type et le nombre des infections survenues pendant les cinq premières années de vie, non plus que par la taille de la fratrie et le niveau socioéconomique des familles. Seuls les antécédents de bronchiolite aiguë virale ont été associés à une légère diminution du risque de rhinite allergique. Dunder et al. [24] ont interrogé les parents de près de 1400 adolescents qui avaient régulièrement fréquenté la crèche pendant les deux ou trois premières années de la vie. Des mesures d’hygiène draconienne et, notamment, un lavage multiquotidien des mains du personnel avec une solution hydroalcoolique avaient été adoptées dans certaines crèches et pas dans les autres. Près de 1000 familles ont répondu au questionnaire. Pendant la période où ils fréquentaient la crèche, les enfants des crèches ayant adopté des mesures poussées d’hygiène ont présenté significativement moins d’infections respiratoires et gastro-intestinales et ont reçu beaucoup moins d’antibiotiques que les autres enfants. Toutefois, à l’âge de 14 ans, les prévalences de la DA, la rhinite allergique et l’asthme ont été identiques dans les deux groupes d’enfants. Il en a été de même pour la gravité de l’asthme chez les enfants chez lesquels avait été porté un diagnostic médical d’asthme. Les résultats de ces diverses études ayant porté sur des nombres considérables d’enfants tendent donc à confirmer des résultats antérieurs qui suggéraient l’absence de relations, positives ou négatives, entre infections précoces de l’enfant et risques atopique et allergique. Les relations entre infections, vaccinations et risques atopique et allergique restent encore très débattues. Dans l’étude rétrospective de Bernsen et al. [25], ayant porté sur 1872 enfants néerlandais de huit à 12 ans, dont 1033 avaient été vaccinés contre la coqueluche et 622 n’étaient pas vaccinés, aucune relation significative n’a été mise en évidence entre les infections par B. pertussis et le risque atopique chez les enfants non vaccinés. En revanche, les risques d’allergie alimentaire ( 2,68), de rhinite pollinique ( 2,35) et d’asthme ( 2,24) ont été significativement augmentés chez les enfants vaccinés et ayant été infectés par B. pertussis. Toutefois, rien ne permet de conclure à une relation de cause à effet, et les raisons susceptibles d’expliquer les différences entre les deux groupes d’enfants restent bien obscures. Selon Bernsen et van der Wouden [26], l’analyse des données médicales informatisées concernant les mêmes enfants, dont près de 80 % avaient été vaccinés par le ROR, ne met en évidence aucune relation, qu’elle soit positive ou négative, entre la vaccination par le ROR et le risque de maladie allergique. Steenhuis et al. [27] ont injecté du BCG ou du placebo, par voie intradermique (ID), à 121 enfants à risque élevé d’atopie, six semaines après la naissance. À l’âge de quatre mois, les enfants ayant des tests cutanés négatifs à la tuberculine ont à nouveau reçu une injection de BCG (enfants vaccinés) ou de placebo (enfants du groupe placebo). Les enfants ont été revus à l’âge de 18 mois pour un examen clinique et un interrogatoire des parents sur leurs antécédents médicaux. Si, chez les enfants vaccinés par le

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BCG, la prévalence de la DA et l’usage des médicaments à visée dermatologique ont été plus faibles que chez les enfants ayant reçu du placebo ( p = 0,07), la prévalence globale des maladies allergiques a été identique dans les deux groupes d’enfants. Sur la base des réponses apportées par les parents à un questionnaire et de l’examen du carnet de santé des enfants, Miyake et al. [28] ont étudié les possibles relations entre l’existence ou l’absence de vaccination par le BCG, ainsi que l’âge de la vaccination, la réactivité cutanée à la tuberculine, et la fréquence des diverses maladies allergiques chez plus de 5700 écoliers japonais âgés de huit à 11 ans. Aucune relation n’a été objectivée entre les antécédents de vaccination par le BCG et la fréquence des maladies allergiques. En revanche, chez les enfants vaccinés (n = 5567), les prévalences de la DA, du wheezing et de l’asthme présumé allergique, mais pas de la rhinoconjonctivite allergique, ont été significativement plus faibles chez les enfants ayant une forte réactivité cutanée à la tuberculine (diamètre de la papule  10 mm) que chez les enfants ayant une faible réactivité cutanée. Cette différence a été particulièrement significative chez les enfants sans antécédents familiaux d’atopie. Ces divers résultats suggèrent donc que, plus que la vaccination par le BCG, c’est probablement la capacité des enfants à développer des réponses immunitaires du type Th1 qui influence le risque atopique. Toutes les études, épidémiologiques et expérimentales, montrent clairement que la pollution atmosphérique extérieure et domestique augmente les risques de sensibilisation aux allergènes environnementaux et de développement des maladies allergiques, oculaires et respiratoires notamment. Cependant, très peu d’études prospectives sur le développement des sensibilisations et des maladies allergiques chez de jeunes enfants suivis pendant plusieurs années après leur naissance ont été effectuées. Morgenstern et al. [29] ont étudié la prévalence des sensibilisations allergéniques et des diverses maladies allergiques chez 2860 enfants âgés de quatre ans et 3061 enfants âgés de six ans, tous suivis depuis la naissance, et analysé les résultats en fonction de l’exposition de ces enfants à divers polluants atmosphériques (PM2,5 et NO2) pendant leurs premières années de vie. Les risques de sensibilisation, aux pollens notamment, de DA et de bronchites sifflantes ont été positivement et significativement corrélés avec la proximité des domiciles d’un axe routier à grande circulation et avec le niveau moyen, sur toute la période de l’étude, de la pollution par les particules fines. L’exposition au NO2, quant à elle, a été positivement corrélée au risque de DA, mais pas au risque de sensibilisation. Même si l’influence des divers polluants sur les risques de sensibilisation et de maladie allergique varie avec les polluants étudiés, ces résultats confirment donc, sur un nombre très important d’enfants, que les expositions précoces et durables aux polluants atmosphériques majorent de façon significative les risques de sensibilisation et d’allergie. Dans une étude ayant porté sur plus de 2200 enfants suédois âgés d’une dizaine d’années, vivant tous dans la région d’Oslo depuis leur naissance, Oftedal et al. [30] ont étudié les corrélations entre la prévalence des sensibilisations, déterminée par les prick-tests aux aéroallergènes courants, et les données chiffrées de la

pollution atmosphérique à long terme (NO2, PM10 et PM2,5) selon le lieu de résidence des enfants. La seule corrélation positive et significative qui a été mise en évidence a concerné les sensibilisations à Dermatophagoïdes farinae et, dans une certaine mesure, au chat. Aucune corrélation n’a été objectivée entre les taux moyens des divers polluants atmosphériques étudiés et les sensibilisations aux autres aéroallergènes, domestiques ou non. Ces résultats s’expliquent probablement par le très faible niveau de pollution atmosphérique dans la région d’Oslo. L’influence des polluants domestiques sur les risques de sensibilisation et d’allergie chez l’enfant est probablement plus importante que celle des polluants atmosphériques. Bien que l’influence du tabagisme maternel sur les risques de rhinite et d’asthme de l’enfant soit bien établie, les relations entre l’exposition des enfants à un tabagisme passif et le risque et la nature des sensibilisations aux allergènes environnementaux ont été peu étudiées. Raherison et al. [31] rapportent les résultats d’une étude française multicentrique, ayant porté sur près de 8000 écoliers âgés, en moyenne, de dix ans. Les antécédents médicaux, allergiques notamment, de ces enfants ont été déterminés sur les réponses des parents à un questionnaire dont la pertinence avait déjà été validée lors d’études antérieures, et tous les enfants ont fait l’objet d’un examen médical et de prick-tests aux aéroallergènes et trophallergènes courants. Vingt cinq pour cent des enfants étaient sensibilisés à un ou plusieurs allergène(s), 25,2 % avaient de l’eczéma, 11,6 % une rhinite allergique, 10 % un asthme et 8,3 % un asthme induit par l’exercice. La prévalence des sensibilisations alimentaires n’a pas été influencée par le tabagisme passif. En revanche, le risque de sensibilisation aux aéroallergènes a été significativement augmenté chez les enfants exposés à un tabagisme passif, maternel notamment, surtout lorsque cette exposition s’était produite in utero. Enfin, le risque de sensibilisation aux acariens domestiques a été maximal chez les enfants de mères atopiques et exposés à un tabagisme passif in utero. Lannerö et al. [32] ont effectué une étude prospective chez près de 4100 nouveau-nés qui ont été suivis régulièrement, jusqu’à l’âge de quatre ans, sur la base des réponses des parents à un questionnaire annuel. Les taux et la nature des sensibilisations allergéniques, en relation avec l’existence d’un tabagisme passif in utero et/ou pendant le début de la vie, ont été déterminés à l’âge de quatre ans par un Phadiatop1 et un Rast fx5 et, en cas de positivité de ces tests, par des dosages des IgE sériques spécifiques des trophallergènes et aéroallergènes courants. Contrairement aux résultats de l’étude précédente, aucune association n’a été mise en évidence entre tabagisme passif in utero et risque de sensibilisation. En revanche, ce risque a été significativement augmenté ( 1,28) chez les enfants exposés à un tabagisme passif pendant les deux premiers mois de la vie. Le risque a été maximal pour le chat ( 1,96) et les trophallergènes ( 1,46), en particulier chez les enfants sans antécédents parentaux d’atopie. Malgré les discordances entre les deux études, ces résultats montrent clairement que, chez l’enfant, les expositions précoces à un tabagisme passif augmentent les risques de sensibilisation aux allergènes courants de l’environnement.

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Diverses études ont montré que la vie à la ferme pendant les premières années de la vie était associée à une diminution des risques atopique et allergique, au moins chez les enfants possédant un patrimoine génétique approprié. D’autres études ont suggéré qu’une exposition maternelle aux animaux de la ferme, pendant la grossesse, pourrait être associée à une diminution du risque atopique des enfants. Ege et al. [33] ont effectué une étude prospective de près de 1200 couples mères– enfants allemands, autrichiens, suisses, français et finlandais, dont près de la moitié vivant dans des fermes. Des dosages des IgE spécifiques des aéroallergènes et trophallergènes courants ont été effectués dans le sang de cordon. Globalement, les sensibilisations néonatales aux trophallergènes courants et, notamment, aux protéines du lait de vache ont été plus fréquentes chez les enfants des fermes que chez les autres enfants (19 versus 14 %, p < 0,05). La fréquence des sensibilisations aux aéroallergènes perannuels a été identique dans les deux groupes d’enfants, alors que celle des sensibilisations aux aéroallergènes saisonniers, et notamment aux pollens de graminées, a été plus faible chez les enfants des fermes que chez les autres enfants (5 versus 11–12 %, p < 0,001), notamment lorsque les mères avaient été fortement exposées aux animaux de la ferme pendant la grossesse. Enfin, la consommation de lait bouilli par la mère, pendant la grossesse, a été associée à une diminution du taux des IgE spécifiques du lait dans le sang de cordon, alors que, de façon plutôt inattendue, ce taux n’a pas été influencé par la consommation de lait cru. Parmi les divers facteurs susceptibles d’expliquer les effets « protecteurs » de la vie à la ferme sur le risque atopique, ont été évoqués les contacts avec les animaux, les expositions à des substances d’origine microbienne diverses (endotoxines bactériennes, polysaccharides fongiques, etc.), ainsi que la consommation de lait non pasteurisé. Toutefois, ces effets « protecteurs » sont influencés par des facteurs génétiques comme, par exemple, le polymorphisme des gènes codant pour le CD14, un corécepteur des toll-like receptors (TLR, interagissant avec les substances d’origine microbienne et les phospholipides). Bieli et al. [34] ont donc cherché à déterminer si le polymorphisme du CD14 était associé, ou non, à une modification des relations entre consommation de lait non pasteurisé et risque atopique des enfants. Le phénotype (atopique, asthmatique, etc.) de plus de 2200 enfants, vivant ou non à la ferme et consommant ou ne consommant pas du lait non pasteurisé, a été déterminé sur la base des réponses des parents à un questionnaire standardisé et sur les résultats des dosages des IgE sériques spécifiques des aéroallergènes courants. Les génotypes et haplotypes du CD14 ont été déterminés par l’analyse de l’acide désoxyribonucléique extrait des leucocytes sanguins des enfants. Après ajustement en fonction des facteurs confondants classiques, les effets « protecteurs » du lait non pasteurisé sur les risques de sensibilisation aux allergènes (pollens notamment), de rhinoconjonctivite et d’asthme ont été significativement plus importants chez les enfants exprimant l’allèle A du CD14/ 1721 que chez les enfants homozygotes pour l’allèle G de ce gène. Les mécanismes susceptibles d’être en cause (interactions entre les molécules CD14 et les substances micro-

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biennes et/ou les phospholipides présents dans le lait de ferme) sont discutés par les auteurs. Quoiqu’il en soit, ces résultats confirment l’influence des facteurs génétiques sur les effets « protecteurs » de la vie à la ferme et, parmi les divers facteurs liés à la vie à la ferme, la consommation de lait non pasteurisé. Toujours en ce qui concerne les relations entre alimentation et risques atopique et allergique, plusieurs études ont suggéré que les enfants vivant dans des familles suivant un régime alimentaire du type méditerranéen, riche en légumes et fruits frais, en céréales et en poisson, présentaient un risque faible de développer des maladies allergiques. Dans une étude dérivée de l’étude International Study of Allergies and Asthma in Children (Isaac), ayant porté sur près de 1500 enfants mexicains âgés de six à sept ans et ayant analysé le risque atopique des enfants en fonction du régime alimentaire suivi par la mère pendant la grossesse, puis par les enfants après la diversification alimentaire, de Batlle et al. [35] montrent que les enfants nourris selon un régime méditerranéen depuis leur diversification alimentaire présentent un risque significativement plus faible de conjonctivite (0,63), rhinite (0,41) et asthme (0,60) que les autres enfants. En revanche, le type de régime suivi par la mère pendant la grossesse n’a eu aucune incidence sur le risque atopique des enfants. Enfin, puisque le régime alimentaire des enfants détermine en grande partie l’indice de masse corporelle, puisque diverses études ont montré l’existence de relations positives entre obésité et asthme, Kusunoki et al. [36], dans une étude ayant porté sur plus de 50 000 écoliers japonais et basée sur les réponses des parents à un questionnaire, confirment que surcharge pondérale et asthme sont positivement et significativement corrélés, notamment chez les filles. La même relation positive a été mise en évidence entre surcharge pondérale et risque et gravité de la DA, tant chez les garçons que chez les filles. En revanche, notamment chez les garçons, une surcharge pondérale a été associée à une réduction des risques de rhinite/ rhinoconjonctivite. Les raisons susceptibles d’expliquer ces différences entre les sexes et selon les pathologies allergiques restent à déterminer. Plusieurs études ont montré que la consommation de paracétamol pendant les premières années de la vie était associée à une augmentation du risque asthmatique ultérieur et ont suggéré que la généralisation de l’usage du paracétamol chez le jeune enfant pourrait être l’un des facteurs expliquant l’augmentation de la prévalence de l’asthme dans le courant des trois ou quatre dernières décennies. Dans le cadre de la phase III de l’étude Isaac, Beasley et al. [37] ont étudié les possibles relations entre la consommation de paracétamol pendant le début de la vie et les risques ultérieurs de maladie allergique chez près de 206 000 écoliers de six à sept ans du monde entier. Les résultats de cette étude montrent clairement que la consommation de paracétamol pendant les six premières années de la vie est associée, de façon dépendante de la dose cumulée, à une augmentation significative des risques de DA, rhinoconjonctivite et asthme, ainsi qu’à une augmentation de la gravité de l’asthme. Ces résultats confirment donc, à grande échelle, les résultats d’études antérieures plus limitées, et montrent que la consommation de paracétamol pendant les

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premières années de la vie est associée non seulement à une augmentation du risque d’asthme, mais aussi à une augmentation des risques de DA et de rhinoconjonctivite et à une augmentation de la gravité de l’asthme. Dans la mesure où les relations ainsi établies affectent tous les groupes pédiatriques, quels que soient leurs origines ethniques et leurs modes et niveaux de vie, ces résultats suggèrent bien que l’augmentation de la consommation de paracétamol par les jeunes enfants est l’un des principaux facteurs susceptibles d’expliquer l’augmentation de la prévalence des maladies allergiques depuis 30 à 40 ans. Cependant, l’influence des expositions au paracétamol in utero sur les risques postnatals d’atopie et d’allergie n’a jamais été étudiée. Aussi, Persky et al. [38] ont ils suivi 345 couples mères–enfants depuis le premier trimestre de la grossesse jusqu’à ce que les enfants aient atteints l’âge de 12 mois. À cet âge, une relation positive et significative a été mise en évidence entre le risque de wheezing et la consommation de paracétamol par la mère pendant les deux derniers trimestres de la grossesse ( 1,8 à 2,1 selon la gravité du wheezing). En revanche, la consommation de paracétamol par la mère pendant les trois premiers mois de la grossesse n’a eu aucune influence sur le risque de wheezing des enfants. Les auteurs se proposent de poursuivre cette étude jusqu’à ce que les enfants aient atteint l’âge de trois à cinq ans dans le but de déterminer si la relation ainsi établie n’est que temporaire (wheezing précoce et transitoire) ou plus durable (wheezing persistant, voire asthme de l’enfant plus grand). Rendez-vous donc, en principe, dans le Quoi de neuf en allergologie pédiatrique ? de 2011, 2012 ou 2013 !!! Parmi les divers facteurs qui affectent l’histoire naturelle des maladies allergiques, l’âge et le sexe des enfants ne doivent pas être négligés. Il est bien établi que, chez les enfants, la prévalence des maladies allergiques est plus importante chez les garçons que chez les filles, mais aussi que cette différence entre les sexes tend à disparaître avec l’augmentation de l’âge. Lowe et al. [39] ont suivi pendant deux ans, par des questionnaires, des examens cliniques et des prick-tests aux trophallergènes et aéroallergènes courants, 620 nouveau-nés de parents atopiques. Les deux tiers de ces enfants ont pu être revus et évalués à l’âge de six à sept ans. À cet âge, le risque d’asthme a été significativement augmenté chez les garçons, mais pas chez les filles, qui avaient présenté une DA avant l’âge de deux ans. Ces résultats, sur un grand nombre d’enfants, confirment donc que les antécédents de DA représentent un facteur de risque important d’asthme ultérieur, mais montrent aussi, comme l’indique le titre de l’article, que les garçons progressent rapidement dans leur « marche atopique », tandis que les filles semblent « rester à la traîne ». Les auteurs seraientils mysogynes ou bien sont-ils parfaitement objectifs ? Toujours dans le but de déterminer l’influence du sexe et de l’âge sur l’évolution des sensibilisations allergéniques, Govaere et al. [40] ont effectué des prick-tests aux aéroallergènes courants et des interrogatoires des parents chez plus de 2000 écoliers belges non sélectionnés des deux sexes, âgés de 3,4 à 14,8 ans. La prévalence globale des sensibilisations a significativement augmenté avec l’âge (de 16 % chez les enfants de moins de six ans jusqu’à 30,5 % chez les enfants de plus de 12 ans), touchant

tout particulièrement les sensibilisations aux acariens domestiques, aux pollens de graminées et aux pollens d’arbres. Si la prévalence des sensibilisations a toujours été plus importante chez les garçons que chez les filles, la différence entre les deux sexes s’est significativement atténuée avec l’augmentation de l’âge des enfants (rapport M/F compris entre 2,8 et 3,3 avant l’âge de huit ans et entre 1,2 et 1,4 après l’âge de dix ans). Cette tendance, chez les filles, à « rattraper leur retard » de sensibilisation sur les garçons pourrait expliquer le fait que, chez les adultes, la prévalence des sensibilisations et des maladies allergiques est sensiblement identique chez les hommes et les femmes. Les raisons susceptibles d’expliquer ce phénomène, qui débute donc aux alentours de la dixième à la 12e année de vie, sont discutées par les auteurs (modifications hormonales ?). Le « beau sexe » peut donc être rassuré : s’il est un peu lent au démarrage, il rattrape le sexe masculin à la préadolescence. En matière d’allergie, la parité homme– femme, si prônée de nos jours, est donc respectée !!! Il est bien établi que la DA représente un facteur de risque de développement d’une allergie respiratoire, asthme notamment, chez l’enfant, mais, à ce jour, les relations entre DA de l’enfant et risques de développement ou de persistance d’un asthme chez l’adulte n’ont pas été étudiées. Burgess et al. [41] ont analysé les données informatisées de plusieurs études prospectives australiennes ayant permis de suivre plusieurs milliers de patients de l’enfance jusqu’à l’âge adulte. Les résultats confirment que la DA du jeune enfant est associée à une augmentation significative du risque d’asthme chez l’enfant plus grand ( 1,70) et l’adolescent ( 2,24). Mais, ils montrent aussi l’existence d’une relation positive avec le risque de développer un asthme à l’âge adulte ( 1,63) et avec le risque de persistance de l’asthme de l’enfance ou l’adolescence jusqu’à l’âge adulte ( 1,54). En revanche, aucune relation n’a été mise en évidence entre DA du jeune enfant et risque de persistance de la rhinite allergique. Même si certaines études ont montré que les sensibilisations précoces aux trophallergènes et/ou aux aéroallergènes représentaient un facteur de risque de développement ultérieur des maladies allergiques, peu d’études longitudinales portant sur l’évolution avec l’âge du spectre des sensibilisations allergéniques ont été effectuées chez l’enfant. Des prick-tests aux aéroallergènes et trophallergènes courants ont été effectués annuellement chez 543 nouveau-nés non sélectionnés suivis jusqu’à l’âge de trois ans [42]. L’histoire clinique des enfants a été déterminée tous les ans sur la base des réponses des parents à un questionnaire standardisé et validé. Enfin, certains enfants sensibilisés à un ou plusieurs aliment(s) ont été soumis à des tests de provocation orale à ces mêmes aliments. La prévalence des sensibilisations aux trophallergènes et aux aéroallergènes a augmenté avec l’âge des enfants (de 2,8 à 3,7 % et de 1,3 à 10,7 %, respectivement), de même que le nombre d’allergènes identifiés par la positivité des prick-tests et que la taille des papules à ces mêmes allergènes (arachide et chat, notamment). Enfin, les sensibilisations précoces au lait et/ou à l’œuf ont représenté un important facteur de risque de sensibilisations et, dans une certaine mesure, d’allergies ultérieures à l’arachide ( p < 0,0001), aux acariens ( p < 0,001), au chat ( p < 0,01) et

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aux pollens de graminées ( p = 0,005). Enfin, Asarnoj et al. [43] ont étudié, par questionnaires, prick-tests et dosages des IgE sériques spécifiques des aéroallergènes courants, plus de 2000 enfants suédois, aux âges de quatre et huit ans. À l’âge de quatre ans, 15 % des enfants étaient sensibilisés à un ou plusieurs aéroallergène(s) et, notamment, au pollen de bouleau et au chat. À l’âge de huit ans, le taux de sensibilisation était passé à 25 %, les allergènes les plus sensibilisants étant la phléole et le chien. Par ailleurs, la grande majorité des sensibilisations détectées à l’âge de quatre ans a persisté à l’âge de huit ans, et les sensibilisations précoces, au pollen de bouleau notamment, ont représenté un facteur de risque significatif de développer de nouvelles sensibilisations (notamment au chat, au chien et au pollen de phléole) à l’âge de huit ans. Enfin, à l’exception des acariens et des moisissures, les taux des IgE sériques spécifiques ont généralement été plus élevés à l’âge de huit ans qu’à l’âge de quatre ans. Les résultats de ces deux études, obtenus sur un grand nombre d’enfants, confirment donc que les sensibilisations précoces aux aliments, mais aussi aux aéroallergènes, représentent un important facteur de risque d’acquisition secondaire de nouvelles sensibilisations et de développer des maladies allergiques. Plusieurs études récentes ont suggéré que, au moins dans certains pays occidentaux comme l’Angleterre, la Suisse et l’Allemagne, la prévalence des maladies allergiques de l’enfant n’augmentait plus ou que très peu. Schernhammer et al. [44] ont comparé les résultats des études Isaac effectuées respectivement en 1995–1997 et 2001–2003 chez les enfants autrichiens. Quelles qu’aient été les tranches d’âge étudiées (six à sept ans et 12–14 ans), les prévalences des diverses maladies allergiques (DA, rhinite pollinique et asthme) ont augmenté de 16 à 32 % entre les deux études. La fin de « l’épidémie allergique » n’est donc pas encore survenue en Autriche. Il en est de même chez les grands enfants et adolescents d’Afrique du Sud [45]. Enfin, la comparaison à l’échelle mondiale des résultats de ces deux phases de l’étude Isaac montre, sur près de 500 000 enfants et adolescents, que, même si les prévalences de la rhinite et de la conjonctivite allergiques ont diminué dans quatre régions européennes (Angleterre et îles anglo-normandes, notamment), la tendance générale a été à une augmentation de l’ordre de 1 % par an [46]. Les augmentations les plus importantes ont affecté de façon prédominante les pays à niveau de vie faible ou moyen, ainsi que les enfants plus âgés, suggérant donc que l’influence de l’environnement sur le risque allergique ne se limite pas aux seules premières années de la vie. 2. Diagnostic (précoce) La mise en évidence de sensibilisations chez les enfants siffleurs et/ou atteints de DA est importante, puisqu’elle permet de prendre des mesures spécifiques appropriées (éviction des allergènes, etc.) et, par ailleurs, elle permet d’apprécier le risque ultérieur de développement des maladies allergiques. Lau et al. [47] ont effectué un interrogatoire des parents, un examen clinique et un Phadiatop1 nourrisson chez 149 jeunes enfants atteints de DA (28 %), de wheezing persistant (51 %) ou de DA associée à un wheezing (21 %). Sur les 51 enfants

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considérés comme atopiques sur la base de l’interrogatoire des parents et de l’examen clinique, 49 ont eu un Phadiatop1 nourrisson positif. Le test a été négatif chez 90 des 94 enfants considérés comme non atopiques. De plus, la probablité que l’enfant soit atopique a augmenté avec le taux des IgE détecté dans le test. Ces résultats, qui montrent que la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative du Phadiatop1 nourrisson sont excellentes (94–98 %), confirment des résultats antérieurs. Dans le but de déterminer l’influence des résultats des dosages des IgE sériques spécifiques prescrits chez des enfants présumés allergiques sur les décisions des pédiatres prescripteurs, Niggeman et al. [48] ont suivi deux groupes d’enfants de moins de six ans chez lesquels avaient été prescrits des examens biologiques d’allergie pour DA, rhinite, wheezing persistant et/ ou asthme évident. Les pédiatres suivant les enfants du premier groupe (n = 188) ont reçu les résultats des dosages des IgE sériques spécifiques dès qu’ils ont été disponibles, et les pédiatres suivant les enfants du second groupe n’ont reçu les résultats que sept semaines plus tard, lorsqu’ils ont revu les enfants en consultation. Chez les enfants du second groupe, un diagnostic d’allergie a été porté avec certitude dans 8 % des cas, le diagnostic d’allergie a été exclu dans 6 % des cas, et une incertitude a persisté dans 86 % des cas. Par comparaison, les pédiatres ayant eu un accès rapide aux résultats ont diagnostiqué une allergie certaine chez 13 % des enfants, ont exclu le diagnostic d’allergie chez 65 % des enfants et sont restés circonspects dans 22 % des cas seulement. En revanche, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes d’enfants en ce qui concerne les mesures spécifiques préconisées par les pédiatres (éviction des allergènes, hygiène et ventilation des habitats, etc.). Ces résultats suggèrent donc que la mise à disposition rapide des résultats des dosages des IgE sériques spécifiques améliore considérablement le diagnostic d’allergie effectué par les pédiatres. Cependant, ces résultats s’expliquent peut-être aussi par le fait que les pédiatres ayant eu à s’occuper des enfants du premier groupe avaient reçu une formation préalable, non dispensée aux pédiatres ayant en charge les enfants du second groupe. Il est bien établi que, chez les jeunes enfants atteints de bronchiolites, la mise en évidence de sensibilisations précoces aux aéroallergènes et/ou trophallergènes courants représente un facteur de risque de développer secondairement une allergie respiratoire. Mais peu d’études prospectives de grande envergure ont été effectuées chez les nourrissons atteints de DA. Lowe et al. [49] ont donc suivi de façon régulière, jusqu’à l’âge de deux ans, par des interrogatoires des parents, des examens cliniques et des prick-tests aux trophallergènes courants, 620 nouveau-nés de parents atopiques. Quatre cent quarante-trois de ces enfants ont à nouveau été évalués aux âges de six à sept ans, sur la base des réponses des parents à un interrogatoire détaillé et validé. À l’âge de deux ans, 28,7 % des enfants avaient développé une DA allergique (avec prick-tests positifs), 20,5 % une DA non allergique (avec prick-tests négatifs) et 20 % des sensibilisations sans manifestations allergiques associées. À l’âge de six à sept ans, le risque

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d’allergie respiratoire a été significativement augmenté chez les enfants qui, à l’âge de deux ans, présentaient une DA associée à des sensibilisations détectables par les prick-tests ( 2,91 pour la rhinite allergique et 3,52 pour l’asthme), en particulier chez les enfants dont la réactivité cutanée aux trophallergènes était importante. En revanche, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les enfants atteints de DA non allergique et les autres enfants. Il apparaît donc que l’existence de sensibilisations, aux trophallergènes notamment, chez les nourrissons atteints de DA représente un important facteur de risque de développement ultérieur d’une allergie respiratoire et que, chez les jeunes enfants atteints de DA, ces sensibilisations devraient être recherchées systématiquement. Linkosalo et al. [50] ont dosé le monoxyde d’azote (NO) dans l’air expiré et le NO alvéolaire chez 81 enfants atteints de DA plus ou moins grave. Globalement, les taux de NO dans l’air expiré ont été positivement et significativement corrélés avec la gravité de la DA, avec le taux des IgE sériques totales et avec les marqueurs d’inflammation éosinophilique (taux sériques d’EPX et d’ECP et taux urinaires d’EPX). Même si les taux de NO dans l’air expiré n’ont pas été corrélés avec les fonctions respiratoires des enfants, ces résultats confirment donc que, chez les enfants atteints de DA, il existe une inflammation bronchique éosinophilique infraclinique, d’autant plus importante que la DA est sévère, et qui pourrait être annonciatrice du développement secondaire d’un asthme. Les auteurs se proposent de suivre les enfants pendant plusieurs années, de façon à étudier leur avenir en termes d’allergies respiratoires. Enfin, chez les enfants présentant des symptômes plus ou moins évocateurs de rhinite et/ou conjonctivite allergique, le risque que la rhinite et/ou la conjonctivite soient réellement allergiques augmente avec la taille des papules observées lors des prick-tests aux aéroallergènes et avec les taux des IgE sériques spécifiques correspondantes, pollens notamment [51]. 3. Prévention Même si elles sont controversées, les recommandations internationales préconisent un allaitement prolongé au sein, exclusif dans la mesure du possible, et un report de la diversification alimentaire, dans le but de diminuer le risque atopique des enfants. Suivant les auteurs, ces mesures devraient être appliquées à tous les enfants ou, au contraire, être limitées aux enfants à risque atopique élevé. Sur une cohorte de 14 000 enfants non sélectionnés enrôlés à la naissance, plus de 8200 ont pu être suivis de façon prospective aux âges de trois ans, puis 7,5 ans, dans le but d’étudier l’influence de l’allaitement maternel, exclusif ou non et prolongé ou non, sur la prévalence de l’atopie, de l’hyperréactivité bronchique (HRB) non spécifique à la métacholine et des sifflements respiratoires [52]. Si un allaitement maternel, exclusif ou non, a été associé à une réduction du risque de wheezing pendant les trois premières années de la vie (0,80), il n’a eu aucune influence, ni bénéfique ni néfaste, sur les risques de sensibilisation, d’HRB et de wheezing à l’âge de 7,5 ans et ce, quelle qu’ait été la durée de l’allaitement. Snijders et al. [53] ont suivi très régulièrement,

par des interrogatoires des parents et des dosages des IgE sériques spécifiques des trophallergènes et aéroallergènes courants, près de 3000 nouveau-nés néerlandais jusqu’à l’âge de deux ans, dans le but de déterminer les possibles relations entre la période d’introduction des aliments solides et des produits laitiers et les risques de sensibilisation allergénique, de DA et de wheezing. Contrairement à ce qui était attendu, la fréquence des sensibilisations, de la DA et du wheezing a augmenté avec le report de la diversification alimentaire des enfants. Chez 2073 nouveau-nés allemands suivis pendant plusieurs années sur la base des réponses des parents à des questionnaires, d’examens cliniques réguliers et des résultats des dosages des IgE sériques spécifiques des trophallergènes et aéroallergènes courants, le report de la diversification alimentaire au-delà du quatrième au sixième mois n’a eu, à l’âge de six ans, aucune incidence sur les prévalences des sensibilisations aux aéroallergènes, de la rhinite allergique et de l’asthme [54]. Bien au contraire, le report de la diversification alimentaire a été associé à une augmentation de la fréquence des sensibilisations aux trophallergènes et de la prévalence de la DA. Plus fort encore que les études rapportées ci-dessus, Matheson et al. [55] ont effectué une étude prospective sur plus de 8000 nouveau-nés tasmaniens, dont près de 5700 ont pu être suivis jusqu’à l’âge moyen de 44 ans. Un allaitement maternel exclusif pendant les trois premiers de la vie a été associé à une légère diminution des risques de DA, d’asthme et d’allergie alimentaire pendant les sept premières années de la vie, notamment chez les enfants à risque atopique élevé. Toutefois, passé cet âge, les prévalences de l’allergie alimentaire, la rhinite allergique et l’asthme ont été significativement plus élevées chez les enfants allaités au sein que chez les autres enfants. Les résultats de ces diverses études, qui, au total, ont porté sur un nombre considérable d’enfants, suggèrent que les recommandations internationales sur les mesures nutritionnelles à prendre, pendant le début de la vie, pour prévenir le développement ultérieur des maladies allergiques sont en grande partie non justifiées, voire même néfastes. D’autres mesures, dont certaines évoquées dans les recommandations internationales, pourraient être plus efficaces. Entre 1995 et 1998, von Berg et al. [56] ont inclus plus de 2200 nouveau-nés à risque élevé d’atopie dans une étude prospective en double insu. Les enfants ont été répartis en quatre groupes ayant reçu respectivement, lorsque l’allaitement maternel était devenu insuffisant, du lait de vache, des protéines du petit lait partiellement ou fortement hydrolysées, ou des caséines fortement hydrolysées, pendant une période de quatre mois. Les enfants ont été suivis jusqu’à l’âge de six ans sur la base des réponses des parents à un questionnaire annuel. À cet âge, par comparaison avec les enfants ayant reçu du lait entier, les risques de maladie allergique ont été de 0,82, 0,90 et 0,80 chez les enfants ayant respectivement reçu des hydrolysats partiels de protéines du petit lait, des hydrolysats poussés de protéines du petit lait et des hydrolysats poussés de caséines. Cette diminution du risque allergique a porté exclusivement sur le risque de DA, mais n’a pas touché les risques d’allergie alimentaire, de rhinite allergique et

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d’asthme. Diverses études ont montré que le régime alimentaire du type méditerranéen, pauvre en acides gras saturés et riche en hydrates de carbone, fibres et anti-oxydants, était associé à une réduction des risques d’atopie et d’allergie. Dans une étude multicentrique et multinationale (Grèce, Espagne, Mexique), ayant porté sur 460 couples mères– enfants, Chatzi et al. [57] ont cherché à déterminer si ce régime, suivi par les mères pendant la grossesse, puis par les enfants pendant les premières années de la vie, affectait les prévalences de l’atopie, du wheezing persistant et de l’asthme à l’âge de six à sept ans. Les enfants dont les mères avaient suivi un régime méditerranéen pendant la grossesse ont été moins souvent atopiques (RR = 0,55), siffleurs persistants (0,22) et asthmatiques (0,30) que les autres enfants. En revanche, les prévalences de l’atopie et du wheezing persistant ont été légèrement, mais non significativement, plus élevées chez les enfants ayant suivi un régime méditerranéen pendant les premières années de la vie que chez les autres enfants. Cependant, dans une autre étude prospective ayant porté sur près de 1800 enfants, Castro-Rodriguez et al. [58] montrent que, chez les enfants d’âge préscolaire, le risque de wheezing est significativement diminué (0,54) lorsque les enfants suivent un régime de type méditerranéen. Mais, peut-être, ne s’agit-il là que d’un effet sur les sifflements induits par les infections virales respiratoires des jeunes enfants et non pas d’un effet sur les sifflements d’origine allergique ? Diverses études ont suggéré qu’une supplémentation de l’alimentation maternelle, pendant la grossesse et, dans certains cas, de l’alimentation du nourrisson pendant les premières semaines ou les premiers mois de la vie, par des probiotiques était associée à une réduction du risque atopique et allergique, notamment en ce qui concerne la fréquence et la gravité de la DA. Dans le but de déterminer les mécanismes en cause, Prescott et al. [59] ont administré quotidiennement des probiotiques (bifidobactéries ou lactobacilles) ou du placebo à une centaine de femmes enceintes, pendant les dernières semaines de la grossesse et les six mois suivant l’accouchement, et étudié divers marqueurs immunologiques dans le sang de cordon et le lait maternel. Le nombre de cellules exprimant de l’IFN-g et le taux de cette cytokine dans le sang de cordon ont été significativement plus élevés chez les enfants des mères ayant reçu des probiotiques, lactobacilles notamment, pendant la grossesse que chez les enfants des mères ayant reçu du placebo. Le taux de transforming-growth factor-b (TGF-b) dans le lait maternel a, quant à lui, été significativement plus élevé chez les mères ayant reçu des probiotiques, bifidobactéries en particulier, que chez les mères du groupe placebo. Ces résultats suggèrent donc que l’administration de probiotiques oriente la réactivité du système immunitaire fœtal vers une réactivité du type Th1-prédominant et, chez la mère, induit la production de cytokines immunorégulatrices, excrétées dans le lait maternel et éventuellement susceptibles de réduire le risque atopique des enfants allaités au sein. Böttcher et al. [60] ont étudié la composition du colostrum et du lait (IgA totales et secrétoires, TGF-b1 et b2, IL-10, TNF et sCD14) de mères ayant reçu, pendant le dernier mois de la grossesse, une supplémentation en lactobacilles (L. reuteri) ou en placebo,

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puis suivi les enfants jusqu’à l’âge de deux ans, âge auquel ont été étudiés leurs antécédents atopiques et leurs éventuelles sensibilisations allergéniques, par des prick-tests aux allergènes courants et des dosages des IgE sériques spécifiques. La supplémentation en probiotiques a été associée à une augmentation de l’excrétion de l’IL-10 et à une réduction relative de l’excrétion du TGF-b2 dans le lait maternel, ainsi qu’à une diminution significative des risques de sensibilisation et de DA chez les enfants. Cependant, les résultats d’une troisième étude, effectuée selon une méthodologie sensiblement identique et ayant porté sur 40 couples mères–enfants, bien que montrant que les probiotiques (Lactobacillus GG) exercent bien des effets immunorégulateurs in vitro sur les cellules mononucléées du sang maternel et du sang de cordon, montrent aussi que ces mêmes probiotiques n’ont aucune influence sur la réactivité immunologique de la mère et de l’enfant lorsqu’ils sont administrés in vivo [61]. Finalement, dans une revue générale des études publiées pendant ces dernières années sur des groupes importants d’enfants suivis, le plus souvent, de façon prospective pendant plusieurs années, Greer et al. [62] concluent que si, chez les enfants à risque atopique élevé, un allaitement maternel prolongé et/ou l’usage de laits extensivement hydrolysés retardent le développement des maladies allergiques, DA notamment, et diminuent le risque de wheezing précoce, aucune des autres mesures nutritionnelles classiquement préconisées (éviction alimentaire maternelle pendant la grossesse et l’allaitement, allaitement maternel prolongé, report de la diversification alimentaire du nourrisson, etc.) n’a fait la preuve d’une action préventive à moyen et long terme, y compris chez les enfants à risque atopique élevé. En sus des mesures nutritionnelles, les recommandations internationales préconisent, au moins chez les enfants à risque atopique élevé, des mesures d’éviction des allergènes environnementaux courants, acariens et animaux domestiques notamment. Dans le but de déterminer l’éventuelle efficacité de ces mesures, Chan-Yeung et al. [63] ont suivi très régulièrement, jusqu’à l’âge de sept ans, par des interrogatoires des parents, des examens cliniques et des prick-tests aux aéroallergènes et trophallergènes courants, près de 400 nouveau-nés canadiens de parents atopiques et/ou asthmatiques. La moitié de ces enfants a bénéficié de mesures préventives poussées (report de la diversification alimentaire, éviction des allergènes), et l’autre moitié n’a pas bénéficié de ces mesures. À l’âge de sept ans, la prévalence de l’atopie, définie par la positivité d’au moins un prick-test, a été identique chez les enfants ayant bénéficié de mesures d’éviction poussées et chez les autres enfants (respectivement, 49,1 versus 41,6 %, p = N.S.). Le seul effet significatif des mesures préventives a été de diminuer la fréquence du wheezing et de l’asthme chez les enfants qui n’avaient pas développé de sensibilisations allergéniques au 12e mois de la vie, mais étant devenus atopiques entre un et sept ans. Ces résultats, très mitigés, s’expliquent peut-être par le fait que les mesures préventives préconisées sont bien difficiles à suivre, même par les parents motivés. Dans l’étude de Mihrshahi et al. [64], plus de 600 femmes enceintes appartenant

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à des familles atopiques ont accepté de participer à une étude prospective portant sur la compliance aux mesures diététiques et non diététiques préconisées par les recommandations internationales et ont été suivies pendant un an par des questionnaires et des visites régulières de conseillers à leur domicile. Moins de 50 % des mères ont poursuivi l’allaitement maternel jusqu’au sixième mois de vie de l’enfant et la diversification alimentaire a été effectuée avant le sixième mois chez 96 % des enfants. En revanche, les mesures d’éviction des allergènes (acariens et animaux domestiques, notamment) ont été respectées, jusqu’au sixième mois de vie, par au moins les trois quarts des mères. La compliance aux mesures de prévention a été meilleure chez les femmes âgées de plus de 30 ans, ayant renoncé au tabagisme pendant la grossesse, et de niveau socioéducatif élevé. Ces résultats suggèrent que d’importants efforts éducatifs devraient être faits, visant notamment les femmes les plus jeunes et peu éduquées. Références [1] Schaub B, Liu J, Höppler S, Haug S, Sattler C, Lluis A, et al. Impairement of T-regulatory cells in cord blood of atopic mothers. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1491–9. [2] Daegelmann C, Herberth G, Röder S, Herbarth O, Giese T, Krämer U, et al. Association between suppressors of cytokine signalling. T helper type 1/T helper type 2 balance and allergic sensitization in children. Clin Exp Allergy 2008;38:438–48. [3] Pistiner M, Gold DR, Abdulkerim H, Hoffman E, Celedón JC. Birth by cesarean section, allergic rhinitis, and allergic sensitization among children with a parental history of atopy. J Allergy Clin Immunol 2008;122:274–9. [4] Bager P, Wohlfahrt J, Westergaard T. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic diseases: meta-analysis. Clin Exp Allergy 2008;38:634–42. [5] Thavagnanam S, Fleming J, Bromley A, Shields MD, Cardwell CR. A meta-analysis of the association between caesarean delivery and childhood asthma. Clin Exp Allergy 2008;38:629–33. [6] Remes ST, Patel SP, Hartikainen AL, Jarvelin MR, Pekkanen J. High birthweight, asthma and atopy at the age of 16 years. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:541–3. [7] Mai XM, Almqvist C, Nilsson L, Wickman M. Birth anthropometric measures, body mass index and allergic diseases in a birth cohort study (BAMSE). Arch Dis Child 2007;92:881–6. [8] Grönlund MM, Gueimonde M, Laitinen K, Kociubinski G, Grönroos T, Salminen S, et al. Maternal breast milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease. Clin Exp Allergy 2007;37:1764–72. [9] Larsson M, Hägerheld-Engman L, Sigsgaard T, Janson S, Sundell J, Bornehag CG. Incidence rates of asthma, rhinitis, and eczema symptoms and influential factors in young children in Sweden. Acta Paediatr 2008;97:1210–5. [10] Granell R, Heron J, Lewis S, Smith GD, Sterne JAC, Henderson J. The association between mother and child MTHFR C677T polymorphism, dietary folate intake, and childhood atopy in a population-based, longitudinal birth cohort. Clin Exp Allergy 2008;38:320–8. [11] Forno E, Onderdonk AB, McKraken J, Litonjua AA, Laskey D, Delaney ML, et al. Diversity of the gut microbiota and eczema in early life. Clin Mol Allergy 2008;6:11–20. [12] Kramer MS, Mc Gill J, Matush L, Vanilovich I, Platt R, Bogdanovich N, et al. Effect of prolonged breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomized trial. Brit Med J 2007;335:8–15. [13] Karino S, Okuda T, Uehara T, Uehara Y, Toyo-oka T. Breastfeeding and prevalence of allergic diseases in Japanese university students. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:153–9.

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