Quoi de neuf en médecine en 2007 ?

Journées dermatologiques 2007 Quoi de neuf ?

Ann Dermatol Venerol 2007;134:8S24-8S35

Quoi de neuf en médecine en 2007 ? J. SIBILIA

RÉSUMÉ Découvrez dans cette revue ce qui a changé en 2007 en médecine dans le domaine des maladies inflammatoires et auto-immunes. L’actualité a été riche avec de nombreuses avancées fondamentales. • 2007 a été l’année de la génétique dans les maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus, sclérodermie, vascularite...) grâce notamment au travail du WTCCC. • La compréhension des maladies inflammatoires repose sur une connaissance de plus en plus détaillée de la régulation épigénétique et des mécanismes post-transcriptionnels. Les « petits » ARN jouent un rôle fondamental avec potentiellement de nombreuses applications thérapeutiques. • Le sexe et le stress... jouent un rôle dans l’apparition des maladies inflammatoires. Les mécanismes en cause sont de mieux en mieux connus. • De plus en plus d’affections ont des mécanismes auto-immuns, comme... le broncho-emphysème post-tabagique ou la pustulose palmo-plantaire. • La révolution des biothérapies s’amplifie... Des médicaments modulateurs de l’immunité innée sont en cours d’évaluation dans les maladies inflammatoires, allergiques et néoplasiques. D’autres options, parfois étonnantes comme l’arsenic, sont possibles. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : Auto-immunité • Inflammation • Génétique • Auto-anticorps • Biothérapies.

ABSTRACT What’s new in medicine in 2007? Find out what has changed in medicine in 2007 in the field of inflammatory and autoimmune diseases. The year has been productive with many fundamental advances. • 2007 was the year of genetics in autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, lupus, scleroderma, vascularities, etc.), coming notably from work by the WTCCC. • The comprehension of inflammatory diseases is based on increasingly detailed knowledge of epigenetic regulation and posttranscriptional mechanisms. The small RNA play a fundamental role and potentially offer many therapeutic applications. • Sex and stress play a role in the appearance of inflammatory diseases. The mechanisms are progressively being better understood. • More and more illnesses have autoimmune mechanisms, such as emphysema in the ex-smoker or pustulosis palmaris et plantaris. • The revolution in biological therapies is continuing to grow. Medications that modulate innate immunity are being evaluated in inflammatory, allergic, and neoplastic diseases. Other, sometimes surprising options such as arsenic are now possible. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Key-words : Autoimmunity • Inflammation • Genetic • Autoantibodies • Biological therapies.

L’

objectif de ce « Quoi de neuf en médecine ? » est de faire connaître aux lecteurs dermatologues « les grandes avancées de l’année » dans trois domaines : – les grands concepts pathogéniques qui permettent de mieux comprendre les maladies ou certains de leurs aspects ; – les progrès méthodologiques ou technologiques qui vont faire avancer la médecine ;

Service de Rhumatologie, CHU de Strasbourg, Centre national de référence « Maladies auto-immunes systémiques », Hôpital de Hautepierre, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex. Correspondance : [email protected]

– les nouvelles molécules et les nouvelles stratégies thérapeutiques qui vont changer la « vie » de nos patients. Cette revue, qui ne peut pas être exhaustive, se focalisera sur les maladies inflammatoires et auto-immunes qui sont un domaine important pour le dermatologue. Néanmoins, nous aborderons quelques aspects originaux et innovants de l’actualité médicale générale, car c’est souvent aux confins de sa discipline que l’on découvre les choses les plus intéressantes.

La vie sur terre... une vieille histoire ! Des géologues français ont découvert dans une région minière de l’ouest de l’Australie (Pilbara) des roches vieilles de 3,5 mil-

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liards d’années. Grâce à des forages, ils ont effectué des analyses géochimiques très précises qui ont permis d’étudier les différents isotopes de soufre (32S, 33S et 34S). Ils ont observé un déficit sélectif en 34S au profit du 33S, ce qui suggère l’existence de formes de vie primitive, probablement bactériennes, capables de se nourrir, non pas de sulfates comme on le pensait auparavant, mais de soufre. Ce soufre élémentaire proviendrait de rejets de l’activité volcanique très intense à l’époque. L’histoire de la vie sur notre planète débute donc beaucoup plus tôt que prévu..., c’est comme cela que tout va commencer [1] !

Certaines bactéries ont besoin de... lumière pour être virulentes ! Il a été démontré récemment que certaines bactéries (Brucella melitensis, Brucella abortus et Pseudomonas syringae) contiennent des kinases liées à un chromophore qui s’active sous l’effet de la lumière (light-activated histidine-kinase). Cette kinase comprend un domaine LOV (light-oxygene or voltage) qui est décrit également dans les protéines d’autres organismes (plantes, algues). C’est par ce domaine LOV que cette kinase agit comme un photorécepteur. Il a été démontré que l’infection de macrophages par Brucella abortus peut être stimulée par la lumière, mais que les bactéries délétées en blue-light-activated histidine-kinase perdent leur virulence [2].

2007, l’année de la génétique dans les maladies auto-immunes et inflammatoires LA GÉNÉTIQUE À « GRANDE ÉCHELLE » Le génome humain est formé de plus de 3 milliards de nucléotides. Les variations dans les séquences d’ADN entre les individus sont majoritairement dues à des polymorphismes portant sur ces nucléotides appelés single nucleotid polymorphism (SNPs). Ces variations, localisées dans des régions codantes ou non codantes, peuvent induire ou participer à la pathogénie de nombreuses maladies humaines. Un consortium formé d’une cinquantaine d’équipes britanniques, le WTCCC (Welcome Trust Case Control Consortium) a effectué une prouesse génétique. Ces biologistes ont analysé l’origine génétique de sept maladies humaines majeures (HTA, maladie coronarienne, dépression bipolaire, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, diabète de type 1 et 2) en étudiant les variations (SNPs) de 500 000 nucléotides chez 17 000 individus anglais (2 000 par maladie et 3 000 témoins). Une analyse statistique très sophistiquée (cas-témoin) a permis d’identifier 24 facteurs de risque génétiques dont 12 nouvelles régions non encore décrites [3, 4]. Ce travail, qui a été complété par des études spécifiques de réplication (confirmation), a permis notamment d’identifier quatre nouvelles régions chromosomiques pré-

disposant au diabète de type 1 et plusieurs régions chromosomiques associées aux coronaropathies dont une région 9p21.3 qui semble particulièrement importante [5, 6]. Dans la maladie de Crohn, trois nouvelles régions chromosomiques ont été identifiées portant un gène de susceptibilité, dont l’un (IRGM) régule l’autophagie qui est probablement un phénomène-clé dans l’élimination de certains microorganismes [7]. LA GÉNÉTIQUE DES VASCULARITE... UNE PREMIÈRE AVANCÉE Dans un travail franco-anglais, il a été démontré que la susceptibilité génétique aux vascularites à ANCA (granulomatose de Wegener et polyangéite microscopique) était liée à la présence de copies multiples du gène FCGR3B qui code pour un récepteur au fragment Fc des immunoglobulines (Fc␥RIIIB) régulant l’inflammation. Cette susceptibilité génétique est aussi observée dans le lupus, mais pas dans les maladies auto-immunes d’organes (thyroïdites, atteinte surrénale) [8]. DES ANOMALIES DES GÈNES DE L’INFLAMMATION DANS LES MALADIES AUTO-IMMUNES Dans un groupe de patients souffrant d’affections auto-immunes multiples (vitiligo, thyroïdite, diabète, polyarthrite rhumatoïde, lupus...), il a été identifié un gène candidat d’une région du chromosome 17 (17p13) correspondant à NALP1. Il est intéressant d’observer que NALP1 est une protéine-clé d’un complexe intracellulaire appelé inflammasome. C’est l’inflammasome qui permet, par l’induction de caspases, l’activation de cytokines pro-inflammatoires (IL-1␤, IL-18). Des polymorphismes et des mutations d’autres protéines apparentées à NALP1 comme NOD2/CARD15 et NALP3/CIAS1 sont responsables de maladies auto-inflammatoires polygéniques, comme la maladie de Crohn et monogénique comme les cryopyrinopathies (syndrome de Muckles-Wells, NOMID (Neonatal Oneset Multisystem Inflammatory Diseases)...). Cette observation originale suggère donc un lien pathogénique entre les maladies autoimmunes et les maladies inflammatoires par l’intermédiaire d’une dérégulation de la réponse inflammatoire [9, 10]. Cette observation et d’autres arguments font penser que les maladies inflammatoires appelées IMID (Immune Mediated Inflammatory Diseases) sont un continuum allant des maladies auto-inflammatoires et auto-immunes monogéniques jusqu’à des maladies multigéniques de mécanisme intriqué (fig. 1). DES NOUVEAUX FACTEURS GÉNÉTIQUES DANS LA POLYARTHRITE (PR)

RHUMATOÏDE

À ce jour, seule une relation avec les gènes HLA DR, PTPN 22 et CTLA-4 avait été établie dans la PR. Un consortium nordaméricain (North American Rheumatoid Arthritis Consortium) avait déjà identifié de nouvelles associations avec des régions du chromosome 2 et 9. La poursuite de ce travail en collaboration avec l’EIRA (Swedish Epidemiological Investigation of Rheu-

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Affections auto-immunes monogéniques IPEX (Foxp3) ALPS (Fas) APECED (AIRE)

Affections auto-inflammatoires monogéniques

Affections multigéniques

Lupus PR Sjögren Sclérodermie DID Thyroïdite Maladie coeliaque

Crohn SPA Goutte/CCA Ostéite aseptique SAPHO Behçet Polychondrit Uvéite Vascularites Maladie de Still Syndrome de Schnitzler

FMF (MEFV) TRAPS (TNFR1) HIDS (MVK) CAPS (CISA1) PAPA (CD2BP1/PSTPST1)

Auto-inflammation Auto-immunité

Fig 1. Le concept « unificateur » de la classification nosologique des IMID (Immune Mediated Inflammatory Diseases). Ce spectre inclut des affections monogéniques auto-inflammatoires et auto-immunes et des affections polygéniques de mécanisme intriqué associant, dans des proportions variables, des phénomènes auto-inflammatoires (liés à l’immunité innée) et des phénomènes auto-immuns (liés à l’immunité lymphocytaire adaptative).

matoid Arthritis) a permis d’identifier un gène candidat sur le chromosome 2 qui est STAT4. STAT4 est un facteur de transcription activé par différentes cytokines (IL-12, IL-23, IFN␣/ ␤...) impliquées dans différentes maladies inflammatoires (PR, Crohn, psoriasis, lupus...). Il s’agit d’un composant de la voie de transcription de l’IFN␥ qui est une cytokine nécessaire à l’activation de la différenciation des lymphocytes T en LT Th1 et Th17. La surprise est que le variant de STAT4 associé à la polyarthrite rhumatoïde est aussi un facteur de prédisposition du lupus. La présence de deux copies de l’allèle à risque (homozygote) comparée à l’absence d’allèle confère un risque relatif (RR) de 2 pour le lupus et de 1,6 pour la PR (avec ou sans anti-peptide citrulliné (CCP) [11]. Dans un autre travail récent, consacré à des PR avec antiCCP, l’étude de la région de susceptibilité du chromosome 9 a permis d’identifier 2 autres gènes de susceptibilité, TRAF-1 (molécule de la voie du TNF appelé TNF receptor-associated factor 1) et C5 (fraction 5 du complément). Ces résultats confirment l’importance de l’immunité innée dans cette affection [12]. LA SCLÉRODERMIE, UN FACTEUR GÉNÉTIQUE QUI PRÉDISPOSE À LA FIBROSE

Dans la sclérodermie, l’étude du polymorphisme du promoteur du CTGF (connective-tissue growth factor) a permis d’identifier un facteur de prédisposition. Les sujets ayant deux copies de l’allèle G-945C ont un risque accru de développer une sclérodermie caractérisée par un excès de synthèse de CTGF. Cet allèle de susceptibilité contrôle la transcription du gène du CTGF qui intervient dans la prolifération et la production de la matrice extracellulaire par les fibroblastes [13]. LES FIBROSES PULMONAIRES IDIOPATHIQUES PEUVENT ÊTRE LIÉES À DES MUTATIONS DE LA TÉLOMÉRASE

Certaines fibroses pulmonaires sont familiales (2 à 20 p. 100 des cas), avec une transmission dominante à pénétrance incom-

plète. Deux études ont démontré l’existence de mutations « germ-line » des gènes hTERT et hTR (ou hTERC) codant respectivement pour la télomérase-reverse transcriptase et la télomérase-ARN. Les sujets qui ont une mutation (hétérozygote) ont un déficit de réparation des télomères qui sont alors anormalement courts (par rapport à des sujets du même âge). Certains développent une dyskératose (hyperpigmentation, leucoplasie et dystrophie unguéale) associant une anémie aplasique et une fibrose pulmonaire souvent létale. D’autres ne présentent qu’une fibrose pulmonaire [14, 15]. Dans un travail complémentaire, Wang et al. ont observé des anomalies de la cavéoline-1 qui est un régulateur (inhibiteur endogène) de la prolifération fibroblastique induite par le TGF-␤1. Ils ont démontré dans la fibrose pulmonaire idiopathique que la cavéoline était moins produite par les cellules épithéliales alvéolaires et les fibroblastes. De plus, l’injection intra-trachéale de cavéoline rend les souris résistantes à la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Il est intéressant d’observer que le TGF␤1 dont l’activité est régulée par la cavéoline est un inhibiteur de l’activité des télomérases. Ainsi, en cas de déficit en cavéoline, la TGF␤1 peut exercer son activité inhibitrice de la télomérase, ce qui pourrait théoriquement aggraver le risque de fibrose pulmonaire idiopathique, en particulier chez les sujets ayant une anomalie génétique des gènes de la télomérase [16]. LA GÉNÉTIQUE PERMET DE COMPRENDRE BIEN D’AUTRES ASPECTS !... NOTRE PERCEPTION DES ODEURS « HUMAINES » EST LIÉE À UN POLYMORPHISME GÉNÉTIQUE DES RÉFLECTEURS OLFACTIFS

Les individus perçoivent différemment les odeurs. L’androsténone est une petite molécule dérivée de la testostérone présente dans la sueur et l’urine en plus grande concentration chez les hommes que chez les femmes. C’est un puissant déterminant de l’odeur corporelle masculine. L’androsténone est inodore pour 30 p. 100 des individus, mais certains la perçoivent comme une agréable odeur vanillée, alors que d’autres la ressentent comme une repoussante odeur d’urine ou de sueur. Le mécanisme qui explique cette variabilité de la perception des odeurs est inconnu. Récemment, le clonage de 335 récepteurs olfactifs humains (représentant 85 p. 100 des récepteurs olfactifs) a permis de montrer que ce sont des variations génétiques d’un récepteur bien spécifique, l’OR7D4, qui était responsable de la perception de ces odeurs. Ce récepteur est activé in vitro par l’androsténone et par un stéroïde apparenté, l’androstadiénone. En revanche, il n’est pas activé par 64 autres odeurs et solvants. Ce gène a deux polymorphismes fréquents (R88W et T103M). Les sujets avec un génotype RT/RT perçoivent intensément l’odeur et la trouvent désagréable, alors que les sujets RT/WM ressentent l’odeur de façon vanillée. Seuls les sujets WM/WM ne sentent rien. Les résultats sont intéressants, car l’androsténone est une phéromone utilisée par certains mammifères pour communiquer. Il serait intéressant de savoir si cela est le cas dans l’espèce humaine [17].

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L’épigénétique : un rôle majeur dans l’apparition des maladies auto-immunes et néoplasiques Si le génome est la librairie « immuable » des gènes de notre espèce, l’épigénome permet de caractériser les cellules les unes des autres et cela spécifiquement chez chaque individu. Les modulations épigénétiques s’exercent essentiellement par deux types de phénomènes : – la méthylation de l’ADN par des méthyltranférases ; – la modification des histones qui « empactent » l’ADN par des processus d’acétylation-déacétylation. Des défauts de ce système de régulation épigénétique peuvent expliquer l’apparition de maladies auto-immunes et de maladies néoplasiques. Il a été démontré, dans le lupus, un défaut de méthylation chromosomique qui peut se traduire par la surexpression de différentes molécules, comme LFA1, CD70 et CD40 ligand exprimé par les lymphocytes T activés. D’autres anomalies de la méthylation peuvent favoriser la surexpression d’autres gènes comme TLR7 ou déréguler l’expression de gène proapoptotique, ce qui peut favoriser le relargage d’auto-antigènes nucléocytoplasmiques [18]. C’est par des modifications de la méthylation que de nombreux médicaments sont des inducteurs d’auto-immunité [19]. Des anomalies de l’acétylation des histones ont été aussi mises en évidence dans le lupus, facilitant les phénomènes d’auto-immunisation [18]. Les anomalies épigénétiques peuvent aussi induire des maladies néoplasiques. Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), « la mise au silence » d’un gène est à l’origine des formes familiales et de la plupart des cas sporadiques de cette maladie. Le gène en cause est DAPK1 (Death-associated protein-kinase 1) qui est un promoteur de l’apoptose cellulaire. Dans la LLC, il a été observé une « extinction » de DAPK1 par méthylation de son promoteur. Ainsi, les cellules leucémiques échappent à la mort et prolifèrent grâce à une résistance à l’apoptose induite par cette modification épigénétique [20].

Le rôle régulateur..., mais aussi pathogène des « petits ARN » se confirme ! La régulation post-transcriptionnelle repose sur différents mécanismes permettant de stabiliser ou de dégrader les ARNm et/ ou d’empêcher leur traduction. La dégradation des l’ARNm se fait par des exonucléases dont l’action est rendue possible par différents processus de « démasquage », en particulier la désadénylation ou des cassures induites par des endonucléases. La stabilité de ces ARN est liée à 2 mécanismes [21, 22] : – les « petits » ARN régulateurs (small regulating RNA) qui comprennent les siRNA (small interfering RNA), les miRNA (microRNA), les piRNA (Piwi-interacting RNA) et les rasiRNA (repeat-associated siRNA) ; – les mRNP (messenger ribonucleoprotein) qui sont des complexes constitués d’ARNm et de protéines RiBP (RNAbonding protein).

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Ces petits ARN (ne codant pour aucune protéine) exercent donc un rôle fondamental dans la régulation post-transcriptionnelle, en particulier de la réponse immunitaire [23]. Cependant, ces micro-ARN peuvent, dans certaines circonstances, également avoir un rôle pathologique, comme l’illustrent les deux exemples suivants : – il a été démontré que la surexpression de mi-ARN cardiaques est suffisante pour induire in vitro une hypertrophie de cardiomyocytes et provoquer chez une souris transgénique une cardiomyopathie dilatée. La délétion d’un mi-ARN (mi-R-208) codé par un intron du gène de l’alpha-myosine, protège la souris de cette insuffisance cardiaque induite, en particulier quand il existe un stress hémodynamique ou une stimulation par les hormones thyroïdiennes [24] ; – un mi-ARN (mi R-10b) est surexprimé dans 50 p. 100 des cancers mammaires métastasés. Il a été démontré que ce mi-ARN favorisait l’invasion métastatique, comme cela été démontré par le transfert de cellules cancéreuses humaines surexprimant mi R-10b à des souris. mi R-10b est induit par le facteur de transcription TWIST, puis ce mi-ARN va inhiber la transcription de l’ARN messager codant pour Homeobox D10 (HOX D10), ce qui va induire l’hyperexpression de différents gènes pro-métastatiques (alpha3-intégrine, matrix metalloproteinase 14, urokinase-type plasminogen activator receptor et RHOC) impliqués dans la migration cellulaire et le remodelage de la matrice extracellulaire. Le gène RHOC semble être l’acteur majeur de l’action pro-carcinogène du mi R-10b. Dans le futur, il est donc envisageable d’agir sur ces gènes pro-métastatiques par la modulation des mi-ARN.

L’autophagie : un processus physiologique d’élimination des « débris » défectueux dans certaines affections inflammatoires et dégénératives La cellule eucaryote utilise deux voies d’élimination et de recyclage des débris intracellulaires formés par son activité métabolique ou un contact avec un agent d’environnement. La première voie est la voie ubiquitine/protéasome qui permet de dégrader surtout des protéines nucléaires et cytosoliques de durée de vie courte. La deuxième voie est la voie autophagie/lysosome qui permet une dégradation d’organites et de complexes protéiques oligomériques. L’autophagie est un processus fondamental indispensable à l’homéostasie et au remodelage cellulaire. Ce phénomène est actuellement beaucoup étudié dans différentes maladies, en particulier les maladies neurodégénératives et les maladies inflammatoires qui semblent induites par un agent bactérien [25]. Dans les maladies neurodégénératives, il existe un défaut d’autophagie des agrégats protéiques neurotoxiques présents dans les neurones. Cela a été démontré dans la maladie de Huntington où il existe une accumulation intraneuronale de la huntingtin mutante et dans la maladie de Parkinson fami-

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liale où existe une accumulation intracellulaire d’alpha-synuclein mutante. Dans certaines maladies inflammatoires comme la maladie de Crohn, parmi les derniers gènes de susceptibilité identifiés, il y en a 2 (ATG16L1 et IRGM) qui codent pour des protéines impliquées dans l’autophagie. Ces anomalies sont supposées perturber la réponse cellulaire aux germes intracellulaires. En effet, il a été démontré que différentes bactéries (streptocoque A, mycobactérie) et des virus (herpès simplex virus 1) sont en partie éliminés par autophagie [7, 26, 27]. Ces constatations ont incité à développer des molécules régulatrices de l’autophagie capables d’agir sur différentes protéines-kinases dont mTOR (Mammelian Targed Of Rapamycine). Il a été démontré que la rapamycine était la seule molécule capable d’activer l’autophagie dans le cerveau des mammifères par l’inhibition de l’activation mTOR. Cependant, la rapamycine interfère avec d’autres phénomènes biologiques importants. Ainsi, il a été développé le concept de SMER (Small Molecule Enhancers of Rapamycine) et le concept de SMIR (Small Molecule Inhibitors of Rapamycine). Ce concept a été évalué récemment dans des modèles de maladie de Huntington. Trois SMER inducteurs de l’autophagie permettent d’améliorer l’élimination de la huntingtin mutante et de la A53T-alpha-synuclein in vitro et dans des modèles de maladie neurodégénérative [28]. Ces premiers résultats sont encourageants, mais ils justifient une évaluation prudente, car il a été démontré que l’autophagie était un mécanisme important pour l’éducation du système immunitaire. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes peuvent reconnaître les virus, sans infection intracellulaire, par leurs débris qui vont être captés dans les endosomes par les récepteurs TLR (3, 7, 9), ce qui induit la production d’IFN de type 1 avec une activité antivirale. Cependant, les cellules dendritiques sont également susceptibles de reconnaître certains virus (single stranded RNA virus) après la pénétration intracellulaire du virus et son passage dans les lysosomes via un processus d’autophagie. Cette voie permet aussi l’activation de TLR7 aboutissant à la sécrétion d’IFN␣/␤ [29].

La génomique, la transcriptomique, la protéomique... et maintenant la métabolomique ! L’étude du génome n’a été qu’une première étape descriptive, suivie d’une approche plus fonctionnelle visant à analyser l’expression des gènes (transcriptomique) et leur traduction en protéine (protéomique). L’étape ultime est d’avoir une image globale de l’état métabolique d’un tissu ou d’un liquide biologique. L’objectif est d’étudier la carte d’identité métabolique d’un tissu dans son ensemble en intégrant toutes les particularités (ou les modifications) génétiques et épigénétiques et les facteurs d’environnement susceptibles de moduler la régulation post-transcriptionnelle et traductionnelle. La métabolomique est l’étude de la réponse métabolique d’un système multicellulaire à des stimuli pathologiques ou des variations génétiques. Cette approche analytique globale se fait principalement par la combinaison de la spec-

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trométrie par résonance magnétique nucléaire du proton (1H-NMR) et la spectrométrie de masse couplée à la chromatographie gazeuse ou liquidienne. Un des progrès technologiques majeurs lié à l’apparition de la technique dite HRMAS (High Resolution Magic Angle Spinning ou RMN haute résolution en rotation de l’angle magique). Cette technique permet de détecter des métabolites directement dans les tissus intacts sans nécessiter de processus d’extraction. Les premières applications de la métabolomique ont été la caractérisation des tissus néoplasiques et l’étude de maladies neurodégénératives (maladie de Pick et d’Alzheimer). Pour l’instant, très peu de travaux sont consacrés aux maladies inflammatoires, mais cette nouvelle approche va permettre des progrès considérables. Récemment, une analyse métabolique par 1H-NMR du profil sérique d’un modèle murin de polyarthrite a été réalisée. L’étude du sérum de souris K/ BxN, qui développent une polyarthrite spontanée, montre la complexité des bioprofils métaboliques, mais aussi les perspectives de cette méthode [30]. Dans l’avenir, l’intégration des données obtenues à partir de différentes approches génomiques, transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques va pouvoir permettre de décrire avec précision le « portrait » d’un organe ou d’un tissu ou son état physiologique et pathologique. Cela ouvre de larges perspectives diagnostiques et thérapeutiques [31].

Il n’y a pas d’égalité des sexes ! Les hommes et les femmes ont des risques différents de développer des affections inflammatoires ou néoplasiques. Ces différences sont souvent attribuées à des différences hormonales ou des facteurs de risque exogènes différents. En réalité, il y a peut-être d’autres facteurs propres à chaque sexe. POURQUOI L’HÉPATOCARCINOME EST-IL PLUS FRÉQUENT CHEZ L’HOMME QUE CHEZ LA FEMME ? Les hommes sont 3 à 5 fois plus susceptibles de développer un hépatocarcinome que les femmes, sans que cela soit lié uniquement à des facteurs exogènes (éthylisme, infections virales). Dans un modèle murin, l’injection d’un carcinogène, le diéthylnitrosamine (DEN), induit un cancer du foie chez 100 p. 100 des mâles, mais seulement chez 10 à 30 p. 100 des femelles. L’injection du DEN provoque une plus grande augmentation des taux sanguins d’interleukine 6 chez les mâles que chez les femelles. En inactivant les gènes de l’IL-6 chez ces souris, l’incidence de l’hépatocarcinome est réduite de près de 90 p. 100 chez les mâles sans modifier le risque chez les femelles. Un effet protecteur comparable est observé chez les souris mâles traitées par des œstrogènes avant de les exposer au DEN. Ainsi, le DEN favorise la production d’IL-6 pro-inflammatoire par les cellules de Kupfer et les macrophages du foie. Cette carcinogenèse hépatique est donc directement liée à l’induction de réactions inflammatoires IL-6 dépendantes qui varient selon le sexe. Ces résultats confirment l’hypothèse que l’IL-6 est impli-

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quée dans l’induction de différents cancers humains dont le myélome, le cancer de la prostate et de l’ovaire. Ces observations sont des arguments pour poursuivre le développement d’inhibiteurs de l’IL-6 [32].

die dysimmunitaire, il vaut mieux « rester zen » et avoir une activité physique régulière [41].

POURQUOI LES FEMMES ONT-ELLES PLUS DE RISQUES DE DÉVELOPPER UN LUPUS ?

L’effet du stress sur la masse adipeuse n’est peut-être pas forcément lié à un effet neurologique central..., mais à une stimulation neurologique périphérique du tissu adipeux. Le stress (par le froid ou une agression) induit chez la souris la production de NPY (NeuroPeptide Y) par des fibres sympathiques, ce qui entraîne une surexpression de NPY et de son récepteur Y2 (NPY2R) dans le tissu adipeux abdominal. Cela va se traduire en deux semaines par l’apparition d’une obésité « androïde » abdominale et en trois mois par l’apparition d’un syndrome métabolique chez les souris qui sont nourries par une alimentation gras/sucre. Il a été démontré que NPY agit en favorisant la prolifération et la différenciation des adipocytes en induisant des phénomènes inflammatoires (angiogenèse et infiltration macrophagique). Des inhibiteurs de NPYR2 et la délétion de son gène NPYR2 (NPYR2–/–) ont un effet antiadipogène et anti-angiogénique. Des études préliminaires ont montré que le système adipogénique NPY-NPYR2 existe aussi chez les primates non humains et probablement chez l’homme. Ce mécanisme a-til aussi une importance dans le déclenchement des maladies inflammatoires par l’effet pro-angiogénique de NPY et par l’induction de la production d’adipokines inflammatoires ? Cela reste à étudier, mais laisse présager de développements thérapeutiques originaux [42]!

La prédominance féminine dans le lupus a été considérée pendant longtemps comme la conséquence de l’effet des œstrogènes sur le système immunitaire. Deux études extrêmement originales apportent des éléments nouveaux pour comprendre cette prédominance féminine. Des résultats expérimentaux suggèrent que le processus d’inactivation physiologique (par méthylation du 2e chromosome X d’une femme) pourrait être anormal dans le lupus. En effet, il a été démontré que le gène CD40 ligand (molécule de co-stimulation) porté par le chromosome X était surexprimé chez les femmes lupiques (par rapport à des femmes saines). Cette constatation semble la conséquence d’un défaut de méthylation du 2e chromosome X des femmes lupiques. Cette hypothèse originale mérite d’être confirmée, cela d’autant que le processus de méthylation pourrait être contrôlé en partie par les œstrogènes [33]. Dans une autre étude, il a été démontré l’existence d’une « sensibilité excessive de TLR7 » dont le gène est porté par le chromosome X, chez la femme lupique. Cette hypersensibilité se traduit par une production excessive d’IFN␣ considéré comme une des cytokines-clés dans la pathogénie du lupus. Cette observation est à rapprocher d’un modèle original de lupus murin mâle lié à une duplication du gène de TLR7 entraînant une hyperactivité lymphocytaire B [34, 35].

Le stress peut induire des maladies inflammatoires... et même faire grossir ! RESTER ZEN... POUR NE PAS FAIRE DE MALADIE INFLAMMATOIRE Les cliniciens (et les patients !) ont observé depuis longtemps que le stress était susceptible d’induire ou d’aggraver différentes maladies inflammatoires, en particulier les maladies auto-immunes. Différents arguments expérimentaux ont démontré qu’un stress (social) chez la souris était associé à une augmentation de la production de TNF␣ par les monocytes macrophages en réponse aux LPS [30]. Chez l’homme, différentes situations de stress psychologique induisent une augmentation de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1␤) chez des volontaires sains et peuvent « sensibiliser » le patient à une cytokine comme l’IFN␣ [37-39]. Dans une situation expérimentale « originale », il est également démontré que des couples qui se « disputent » ont des perturbations de la réponse inflammatoire. Une « dispute » se traduit par une synthèse plus importante d’IL-6 et de TNF␣ sérique avec, localement, un ralentissement du phénomène de cicatrisation cutané [40]. Pour éviter de développer une mala-

LE STRESS FAIT GROSSIR !

Des maladies et des mécanismes auto-immuns inattendus ! LES COMPLICATIONS NEUROPSYCHIATRIQUES DES MALADIES AUTOIMMUNES POURRAIENT ÊTRE LIÉES DIRECTEMENT AUX AUTO-ANTICORPS Les anticorps anti-NMDA et anti-ADN natifs... des auto-anticorps du neurolupus Dans le lupus, il a été démontré que certains anti-ADN natifs reconnaissent un pentapeptide des sous-unités NR2A et NR2B du récepteur du NMDA. Le rôle de ces auto-anticorps a été démontré par différentes expériences : – ces auto-anticorps ont un effet neurotoxique, in vitro, sur des cultures de cellules neuronales fœtales et in vivo, lors de leur injection chez la souris [43] ; – une souris immunisée par le pentapeptide commun à l’ADN natif et au récepteur NMDA développe des signes neurologiques, mais uniquement s’il existe une rupture de la barrière hémoméningée induite par l’injection de LPS [44] ; – le rôle de ces anticorps anti-récepteurs au NMDA a été envisagé chez l’homme, car ils sont détectés dans 30 à 50 p. 100 des sérums de lupus et dans le LCR en cas de symptômes neurologiques [45, 46]. Leur rôle pathogène

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a été démontré par différentes expériences [47]. L’étude de biopsies cérébrales de 5 patients atteints de neurolupus a montré la fixation d’IgG sur les récepteurs NMDA neuronaux. Des IgG élevées d’un cerveau d’un patient atteint de neurolupus sont capables de fixer les récepteurs NMDA et les ADN natifs. Si ces IgG anti-récepteurs au NMDA sont injectées en intracérébral à des souris, elles induisent des lésions neuronales. Ainsi, les anticorps anti-récepteurs au NMDA sont un exemple d’auto-anticorps ayant un rôle pathogène contre une structure neuronale à condition qu’ils accèdent au cerveau par une brèche hémoméningée. Expérimentalement, la brèche est induite par l’injection de LPS. Chez l’homme, elle pourrait être liée à une infection, un stress, une hypertension ou l’utilisation de toxiques (nicotine). Les anti-ribosomes P pourraient induire une réaction dépressive chez la souris L’injection intracérébrale d’IgG anti-ribosomes P humaines à des souris entraîne une réaction dépressive mesurée par un test original, le FST (forced swimming test) qui consiste à tester la réactivité de la souris « plongée dans l’eau » pendant 6 minutes ! Cette réaction dépressive n’est associée à aucune autre anomalie motrice ou cognitive. Cette réaction peut être bloquée par l’injection de fluoexine ou une inhibition des anti-ribosomes par des anticorps anti-idiotype. Ces résultats suggèrent le rôle pathogène des anti-ribosomes P qui sont capables d’induire spécifiquement une réaction dépressive [48]. LE BRONCHO-EMPHYSÈME POST-TABAGIQUE... UNE MALADIE AUTO-IMMUNE ANTI-ÉLASTINE ? Le broncho-emphysème induit par le tabac est une maladie fréquente, mais dont la pathogénie reste mystérieuse. Dans un travail récent, il a été démontré que cette affection pourrait être liée à une réaction auto-immune dirigée spécifiquement contre l’élastine pulmonaire. Chez ces malades, il existe une réaction lymphocytaire TH1 et des taux d’auto-anticorps antiélastine corrélés avec la sévérité de l’emphysème. Cette autoimmunisation peut s’autonomiser après l’arrêt du tabac, ce qui explique la progression parfois inexorable de cette affection. Cette observation suggère que le tabac pourrait induire une réaction auto-immune contre l’élastine pulmonaire, mais peut-être également contre l’élastine d’autres « tissus-cibles » comme les vaisseaux ou la peau des fumeurs [49]. LA PUSTULOSE PALMO-PLANTAIRE (PPP) POURRAIT ÊTRE UNE MALADIE AUTO-IMMUNE INDUITE PAR UNE INTOLÉRANCE AU GLUTEN Le rationnel de cette hypothèse est d’une part l’existence d’asso ciations de la PPP avec différentes maladies auto-immunes (surtout des thyroïdites) et, d’autre part, l’observation d’amélioration des signes cutanés chez des patients suivant un régime sans gluten. Chez 113 patientes atteintes de PPP, il a été recherché une intolérance au gluten par des tests sérologiques (IgA anti-gliadine et anti-transglutaminase) et une fibroscopie duo-

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dénale avec une étude immunohistochimique intestinale. Dans cette étude, 18 p. 100 des PPP ont des IgG anti-gliadine et 10 p. 100 des anti-transglutaminases. Au total, 7 patients (6 p. 100) ont une maladie cœliaque confirmée. Ceux qui ont suivi un régime sous gluten ont vu disparaître le plus souvent totalement les lésions cutanées de PPP [50].

La transfusion sanguine... ne transmet pas le cancer ! Après une transfusion, il peut persister des cellules transfusées capables de se multiplier comme l’atteste la persistance d’un microchimérisme chez les receveurs. Dans ces conditions, quel est le risque de transmettre des cellules néoplasiques susceptibles de proliférer ? Dans une étude effectuée en Suède et au Danemark entre 1968 et 2002, 3 504 094 sujets transfusés ont été analysés. Parmi ces patients, 12 012 personnes (3 p. 100) ont reçu du sang d’un des 978 donneurs qui, dans les 5 ans suivant le don, a été traité pour un cancer. Cette étude a permis l’analyse de 90 928 patients/année (receveurs), sans qu’il soit observé d’excès de risque global de cancer (risque relatif : 1 IC 95 p. 100, 0,94-1,7) par rapport à des receveurs de sujets n’ayant pas fait de cancer (dans les 5 ans). Ces données sont extrêmement rassurantes, même s’il n’était pas possible d’affirmer que le sang transfusé contenait des cellules cancéreuses au moment du don, car la tumeur n’a été détectée que dans les 5 ans qui ont suivi le don. Cette étude n’exclut donc pas le risque d’une transfusion, « accidentelle » du sang d’un patient en phase métastatique. C’est probablement cette circonstance qui permet d’expliquer la transmission occasionnelle d’un cancer par une aiguille ou un instrument chirurgical [51].

Le risque de carcinome du col utérin induit par HPV (Human papillomavirus) est augmenté dans le lupus... Faut-il vacciner les patientes ? Les cancers du col utérin et d’autres cancers ano-génitaux sont associés à une infection à HPV (type 6, 11, 16 et 18). Il s’agit, pour la plupart, de carcinomes épithéliaux (surtout liés à HPV16), mais aussi d’adénocarcinomes du col utérin (plutôt liés à HPV18). Il a été aussi démontré récemment que les carcinomes oropharyngés étaient fréquemment associés à une infection à HPV [52]. La présence d’HPV est détectée dans 72 p. 100 des cancers oropharyngés. Ainsi, des sujets exposés antérieurement à HPV16 ont 32 fois plus de risques de développer un cancer oropharyngé (OR 32, IC 95 p. 100 : 14,6-71,3). Ce risque est multiplié par 3 chez les fumeurs et les consommateurs d’alcool. Dans le lupus, comme le démontre une étude récente, il existe une prévalence importante d’infections à HPV16 chez près de 50 p. 100 des patients. Cette infection est fréquemment associée à des lésions épithéliales cervicales prénéoplasiques [53]. Dans ce travail, l’infection à HPV et les lésions épithélia-

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les sont précoces, survenant lors des 5 premières années de la maladie, sans lien avec un traitement immunosuppresseur. Le risque d’infection à HPV chez des patients lupiques semble 3 fois supérieur à celle de la population générale. Il est donc nécessaire d’envisager une surveillance gynécologique régulière dès le début de la maladie et de discuter éventuellement une vaccination anti-HPV. En effet, il a été démontré l’efficacité d’une vaccination anti-HPV quadrivalente (anti-HPV6, 11, 16 et 18) dans la prévention des cancers ano-génitaux et des néoplasies intra-épithéliales du col utérin [54-56].

tionnelle prospective de 4 905 polyarthrites rhumatoïdes dont 1 808 traitées par hydroxychloroquine. Pendant la période d’observation (1983-2004), 54 patients parmi 1 808 traités par hydroxychloroquine et 171 patients parmi 3 097 non traités ont développé un diabète de type 2. Ainsi, le risque de développer un diabète est nettement réduit sous hydroxychloroquine avec un risque relatif de 0,23 (IC 95 p. 100 : 0,11-0,50). Cet effet bénéfique est important dans des affections inflammatoires (PR, lupus...) caractérisées par une morbi-mortalité cardio-vasculaire importante [60].

L’hydroxychloroquine... une « vieille molécule qui n’a pas dit son dernier mot » !

La révolution des biomédicaments

L’HYDROXYCHLOROQUINE EST EFFICACE DANS LE LUPUS... À CONDITION D’ADAPTER LA DOSE ! L’hydroxychloroquine permet de contrôler les manifestations cutanées et articulaires du lupus, et plus globalement de réduire le risque de poussée. Il a été démontré récemment, grâce à un dosage sanguin par HPLC, que la concentration sérique moyenne en hydroxychloroquine était significativement plus faible dans le groupe de lupus actifs par rapport à des patients inactifs (694 ± 448 ng/ml vs 1 079 ± 526 ng/ml ; p = 0,001). Ce résultat suggère qu’il pourrait être utile d’effectuer un monitoring individuel du taux sérique d’hydroxychloroquine dans le lupus [57].

Les biomédicaments sont des Ac monoclonaux et des protéines de fusion destinés à agir sur des cibles bien spécifiques. Cette cible peut être une cytokine, une chemokine, une cellule (lymphocyte T ou lymphocyte B) ou un mécanisme fonctionnel (co-stimulation, signalisation intracellulaire). Un nombre important de ces molécules est déjà mis sur le marché [61]. (fig. 2). Parmi les nouvelles stratégies, les inhibiteurs des voies de signalisation sont une piste particulièrement intéressante comme l’illustrent 2 exemples : Ac anti-IL-15 Ac anti-IL-23/12 CNTO 1275 A13T-874/J695 Aléfacept

IL-15 IL-12 IL-23

Natalizumab

CTLA-4 Ig (Abatacept/Bélatacept)

Efalizumab

DES PATIENTS LUPIQUES

La cohorte LUMINA L comprenant 608 lupus a montré que l’hydroxychloroquine avait un effet bénéfique sur la survie avec un odd-ratio à 0,128 (IC 95 p. 100 : 0,054-0,301). Ce bénéfice peut être lié à l’effet direct du médicament, en particulier sur la maladie, mais également sur la morbidité cardiovasculaire, mais également à une meilleure qualité du suivi de la maladie [58]. L’HYDROXYCHLOROQUINE EST BÉNÉFIQUE EN CAS DE GROSSESSE LUPIQUE

L’hydroxychloroquine peut être poursuivie avec efficacité et a priori sans risque au cours de la grossesse, comme le démontre une étude prospective non randomisée récente. Dans cette étude, l’activité du lupus a été mieux contrôlée pendant la grossesse sous hydroxychloroquine, sans effet délétère sur le fœtus (pas de malformation, pas de perte fœtale) par rapport aux patientes ne prenant pas ce traitement [59]. L’HYDROXYCHLOROQUINE RÉDUIT LE RISQUE DE DIABÈTE DE TYPE 2 DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (PR) Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’hydroxychloroquine réduit le risque de diabète comme le démontre une étude observa-

CD28 CTLA-4

B7 Ipilimumab (anti-CTLA-4)

Intégrin ␣ 4

CD2 LFA1

CPA

SIP1-R

HLA

FTY 720

LT

CD3 TCR CD4

hKT3␥1 Keliximab Clénoliximab

Alemtuzumab (campath-1)

52

CD

JaK3

CP 690.550

CD25

L’HYDROXYCHLOROQUINE POURRAIT AMÉLIORER LA SURVIE

Anti-CD28 agoniste TGN412

Daclizumab Basiliximab Fontolizumab

IFN␥

Fig 2. Les principales molécules dirigées contre les lymphocytes B utilisés dans les IMID (Immune-mediated inflammatory-diseases). – les anticorps monoclonaux sont encadrés ; – les autres molécules (protéines de fusion...) sont cerclées.

– un inhibiteur du phosphatidylinosidol-3-kinase ␥ (PI3K␥) administré à des souris, permet de réduire l’incidence des arthrites et d’améliorer les manifestations autoimmunes [62]. – l’imatinib mésylate est un inhibiteur qui est utilisé avec beaucoup de succès dans la leucémie myéloïde chronique. Cette molécule bloque spécifiquement la tyrosine kinase produites par un néogène « tumoral » lié à la translocation Bcr/Abl qui caractérise le chromosome Philadelphie. Cette molécule est aussi capable de bloquer d’autres tyrosines kinases comme c-kit (récepteur du facteur de croissance SCFs ou stem cell factor), c-fms

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(récepteur du facteur de croissance MCS-F ou macrophage colony-stimulating factor) et PDGF receptor ␣/␤ (récepteur du facteur de croissance PDGF ou platelet-derived growth factor) ou encore Akt et Src qui interviennent dans la signalisation intracellulaire. Ces différentes actions expliquent son efficacité dans des modèles d’arthrites (arthrite au collagène) et dans la sclérodermie (culture de fibroblastes) [63, 64].

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agonistes des TLR sont également développés dans d’autres affections virales, en particulier l’hépatite C, l’herpès génital et l’infection par le VIH, mais aussi dans le syndrome de fatigue chronique (agoniste TLR-3). Pour l’instant, l’application la plus aboutie est l’utilisation d’un agoniste de TLR-4 ou TLR-9 utilisé comme adjuvant d’un vaccin contre l’hépatite B, avec 2 formes originales commercialisées [66]. LES ANTAGONISTES DES TLR

Agir sur l’immunité innée : une nouvelle stratégie d’immunomodulation L’immunité innée a pour fonction de détecter un signal « danger » par des récepteurs appelés PRRs (pattern recognition receptor) qui sont communs à de nombreux organismes vivants. Ces PRRs comportent plusieurs familles de récepteurs appelés TLR (Toll-like receptor), NLR (NOD-like receptor), RLR (RIG-like receptor) et CLR (C-lectine receptor). Ces récepteurs sont exprimés par de nombreuses cellules de l’immunité innée (cellules dendritiques, macrophages, mastocytes, polynucléaires), mais aussi par des cellules résidentes tissulaires (kératinocytes, synoviocytes, fibroblastes) et même par des cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B). Ces récepteurs sont stimulés par des ligands exogènes appelés PAMPs (pathogenassociated molecular pattern), qui sont des débris microbiens, mais également par différents ligands condogènes qui sont, pour la plupart, des « débris cellulaires » (débris d’apoptose). L’activation de ces récepteurs induit la production de différentes cytokines, en particulier l’interféron de type 1, mais aussi la prolifération, la différenciation et l’apoptose cellulaire. La découverte de l’importance de l’immunité innée dans la plupart des maladies inflammatoires a suscité le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques agonistes et antagonistes des TLR.

Les antagonistes des TLR ont un intérêt potentiel dans les infections sévères. L’objectif est de bloquer l’activation de TLR-4 par les liposaccharides (LPS) bactériens dans des infections à bacille Gram négatif. D’autres applications anti-infectieuses sont envisageables, car il a été démontré, par exemple, que l’activation des TLR contribue à la déplétion des lymphocytes CD4 durant l’infection par le VIH [67]. Des antagonistes des TLR sont développés aussi dans les maladies auto-immunes. L’inhibition des TLR (3, 7, 9) endosomaux impliqués dans la production d’interférons de type 1 est une des stratégies envisageables dans le lupus, mais également dans d’autres maladies auto-immunes interféron-dépendantes. Cependant, il faut être prudent, car l’activation des TLR peut avoir différentes conséquences activatrices ou inhibitrices. En effet, il a été démontré dans des modèles lupiques que le TLR-9 a un effet protecteur réduisant le risque d’apparition d’une néphropathie lupique [68]. D’autres applications sont possibles, notamment dans les arthrites. Il a été démontré récemment qu’un antagoniste de TLR-4 pouvait bloquer l’apparition d’arthrites destructrices expérimentales, en agissant sur l’activation des cellules dendritiques [69]. Récemment, chez l’homme, il a été démontré que la chaperonine 10 (Hsp-10), qui agit comme un antagoniste de TLR, a une certaine efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde. En effet, Hsp-10 bloque Hsp-60 qui est un activateur de TLR-2 et 4. Les résultats de cette étude doivent être confirmés [70].

LES AGONISTES DES TLR La principale application des agonistes des TLR pourrait être les maladies allergiques (rhinite allergique, asthme), car les agonistes de TLR-4 et 9 sont capables de « transformer » une réponse allergique LTh2 en réponse LTh1. Dans une étude récente, un antigène du pollen (Amb-1) conjugué à un oligodéoxyribonucléotide (agoniste de TLR-9) a démontré une efficacité préventive dans la rhinite allergique. Le mécanisme d’action est original, car ce composé a permis de supprimer la réponse IgE spécifique pendant la saison pollinique [65]. Les agonistes des TLR (surtout TLR-7 et 9) sont aussi utilisés comme thérapeutique anticancéreuse en monothérapie et surtout en association à une chimiothérapie et radiothérapie. Ils peuvent aussi être utilisés comme adjuvant associé à un antigène tumoral dans des stratégies de stimulation de l’immunité anti-tumorale. Le 1er composé à avoir eu une AMM est l’imiquimod (agoniste de TLR-7) dans les carcinomes basocellulaires. D’autres développements sont en cours dans les mélanomes du lymphome et des cancers solides (reins, côlon, seins). Des

Pourquoi faire compliqué quand on peut faire simple ? LA CRP... UN EXCELLENT IMMUNOMODULATEUR Une simple injection IV de CRP humaine permet d’améliorer la survie d’une souris lupique NZB/NZW sans modifier le taux d’anti-ADN natifs [71]. Cet effet protecteur de la CRP pourrait être lié à l’induction de la synthèse de cytokines immunosuppressives (IL-10) par des populations lymphocytaires régulatrices. La CRP pourrait également agir en réduisant la production de chémokines macrophagiques (CCL3) chémo-attractantes et activatrices des monocytes et des lymphocytes. Cependant, le mécanisme d’action principal est lié au fait que la CRP est une protéine pentamérique capable de fixer des corps apoptotiques et des débris nucléaires. La CRP facilite donc l’élimination de ces débris en activant leur phagocytose par la stimulation des récepteurs Fc␥ des macrophages. Ainsi, elle empêche la formation d’immuns complexes

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et la stimulation des récepteurs TLR des cellules dendritiques plasmacytoïdes qui sont capables de déclencher une réponse auto-immune pathogène par la production de grandes quantités d’IFN␣ (fig. 3). (1) Virus

UV

Tabac ?

PRRs

Peau ?

CD plasmacytoïde

(5) Cytotoxicité

Cellule en apoptose

NK

Apoptose

Débris d’apoptose

immunes lupiques et un syndrome lymphoprolifératif massif, lié à une inactivation de l’apoptose, conséquence d’un déficit de la voie de Fas. L’arsenic est capable d’activer les caspases, ce qui entraîne une apoptose des lymphocytes T responsables du syndrome lymphoprolifératif. Cette molécule va réduire la production de facteurs rhumatoïdes, d’anticorps anti-ADN, de cytokines (TNF␣, IL-10, IL-18), d’immuns complexes et de métaboliques toxiques (nitric oxide). L’efficacité très originale de l’arsenic, dans ce modèle caractérisé par un défaut d’apoptose, ouvre des perspectives thérapeutiques dans les maladies auto-immunes et les syndromes lymphoprolifératifs [72].

Fc␥RIIA/I IFN ␣/␤

(3)

(2) CD mature

Monocytes

IL-12

TCR

HLA BAFF IL-10

–

Auto-Ac

R

{

(4)

FF BA

Immuns complexes

LT autoréactif

LB

Auto-Ag

LTreg

(5) Défaut de phagocytose Macrophage

Fig. 3. L’activation de la cellule dendritique plasmacytoïde induit la production d’IFN de type 1 (␣/␤) qui est à l’origine d’une réaction auto-immune. (1) Les facteurs exogènes (virus, ultraviolets (UV), tabac) activent la cellule dendritique (CD) plasmacytoïde et induisent des lésions pro-apoptotiques de cellules tissulaires (ex. : kératinocytes). (2) Les CD plasmacytoïdes activés vont produire de l’IFN␣ qui transforment les monocytes circulants en CD. (3) Ces CD activés captent des débris cellulaires (corps apoptotiques, SnRNP) qu’ils présentent, en les activant, aux LT. Ils activent aussi les cellules NK. (4) Les LT auto-réactifs, mal contrôlés par les LT régulateurs, vont activer les LB qui vont produire des auto-anticorps. Ces LB sont aussi stimulés par d’importantes cytokines dendritiques comme l’IL-10 et BAFF. (5) La réaction immunitaire va alors s’amplifier par : – l’activation des NK et des LT cytotoxiques qui entraînent des lésions tissulaires relarguant des auto-antigènes ; – la formation d’immuns complexes (auto-antigènes et auto-anticorps) mal phagocytés par les macrophages (en raison de déficits en complément et des polymorphismes des récepteurs aux fragments Fc (Fc␥R)). Ces immuns complexes, mal éliminés, vont activer les CD via les Fc␥R pour leur faire produire encore plus d’IFN ␣/␤.

L’ÉTHANOL... UN ANTI-INFLAMMATOIRE... À CONSOMMER SANS EN ABUSER ! L’éthanol est capable d’empêcher l’apparition d’arthrite dans un modèle expérimental de polyarthrite. L’éthanol (à 10 p. 100) est un anti-inflammatoire puissant, car il induit la synthèse d’androgènes macrophagiques qui vont inhiber l’activation de facteur de transcription NF-␬B. Cette efficacité ne justifie pas son utilisation abusive chez l’homme, mais ouvre des perspectives thérapeutiques. L’ARSENIC... UN POISON POUR LES CELLULES AUTORÉACTIVES ! L’arsenic (AS2O3) a une efficacité thérapeutique chez la souris Mrl/lpr. Cette souris développe des manifestations auto-

UN ESPOIR : UNE IMMUNOTHÉRAPIE PROPHYLACTIQUE ET THÉRAPEUTIQUE CONTRE LE VIRUS H5N1 ! Une équipe internationale a mis au point une sérothérapie comportant quatre anticorps monoclonaux identifiés à partir des prélèvements de quatre Vietnamiens atteints d’une grippe aviaire à H5N1. Les lymphocytes B mémoires de ces quatre patients ont été extraits et immortalisés (lignée lymphoblastoïde). À partir de 11 000 lignées clonales, il a été identifié quatre anticorps monoclonaux neutralisant spécifiquement H5N1. L’effet préventif de ces anticorps a été testé chez des souris secondairement infectées par H5N1. La survie des souris traitées était de 80 p. 100, alors qu’aucune souris du groupe témoin n’a survécu. Cette sérothérapie préventive permis de réduire la charge virale intrapulmonaire de 10 à 100 fois et surtout de réduire la migration extrapulmonaire du virus. Si les souris sont préalablement infectées par H5N1, puis traitées 24 à 72 h après l’inoculation virale par ces anticorps monoclonaux, plus de 90 p. 100 de ces souris survivent, alors que toutes les souris du groupe témoin meurent. Le pouvoir inhibiteur de ces anticorps a été testé contre d’autres souches d’H5N1 avec une efficacité comparable, ce qui laisse espérer que ce « cocktail » d’anticorps monoclonaux puissent conférer une protection élargie contre différentes variantes de H5N1, ce qui est important compte tenu du pouvoir d’évolution rapide du virus [73].

Conclusion Que de découvertes passionnantes ! Ces progrès conceptuels, technologiques et thérapeutiques nous donnent d’immenses espoirs et un grand enthousiasme. Gardons cette capacité d’émerveillement qui, comme le disait Albert Einstein, est la source de l’art, de la science... et du bonheur. L’auteur de cet article a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Références 1. Philippot P, Van Zuilen M, Lepot K, Thomazo C, Farquhar J, Van Kranendonk MJ. Early Archaean microorganisms preferred elemental sulfur, not sulfate. Science 2007;317:1534-7.

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