Quoi de neuf en asthme professionnel ?

REVUE FRAN(~AISE D'ALLERGOLOGIE

ET D'IMMUNOLOGtE CLINIQUE

Quoi de neuf en asthme professionnel ? J.L. MALO

RI~SUMI~

SUMMARY

L ' a s t h m e p r o f e s s i o n n e l est la m a l a d i e p r o f e s s i o n n e l l e p u l m o n a i r e la p l u s f r e q u e n t e . Les n o u v e a u t d s d a n s ce d o m a i n e ne se r e s u m e n t p a s ~ la m i s e e n evidence de n o u v e a u x a g e n t s causals s u r u n e b a s e p r e s q u e h e b d o m a d a i r e d a n s la l i t t e r a t u r e specialisee. E n effet, la littdrature r e c e n t e fait etat : 1) d ' u n e definition p l u s large de cette c o n d i t i o n , qui inclut le s y n d r o m e d ' i r r i t a t i o n b r o n c h i q u e ; 2) de n o u v e l l e s e v a l u a t i o n s de freq u e n c e p a r des m e t h o d e s de m e d e c i n s - s e n t i n e l l e s et des e t u d e s de p o p u l a t i o n ; 3) de c o m p o r t e m e n t s differents s e l o n la taille de l'agent p r o f e s s i o n n e l ; 4) d e s reles respectifs d e s g e n e s et de l ' e n v i r o n n e m e n t d a n s le d e v e l o p p e m e n t de cette c o n d i t i o n ; 5) de l ' a f f i n e m e n t des m e t h o d e s d i a g n o s t i q u e s ; 6) de l'utilisation de l ' a s t h m e p r o f e s s i o n n e l c o m m e m o d u l e tout ~t fait pert i n e n t et i n t e r e s s a n t de l ' a s t h m e c h e z l ' h u m a i n .

What's

L'asthme professionnel (AP) est un d o m a i n e d'interet p o u r plusieurs spdcialistes : mddecins allergologues, pneumologues et medecins du travail, 6pidemiologistes et fondamentalistes s'interessant au domaine de l'asthme. Bien que l'asthme professionnel ait 6t6 ddcrit depuis plusieurs siecles, ce n'est que depuis 1950 que les d4veloppements les plus remarquables se produisent en termes de mise en evidence de multiples agents, de haut et de faible poids moleculaire, de l'affinement des m4thodes diagnostiques, de l'61ucidation de mdcanismes physiopathologiques et immunologiques et de la mise sur pied d'4tudes 6pidemiologiques avec smweillance environne-

mentale et genetique dans des populations /~ risque et, plus r6cemment, dans la population gdndrale. Nous aimerions presenter quelques 616ments d e , nouveaut6s ,, dans ce domaine.

L'asthme dans le milieu de travail peut revOtir plusieurs facettes [5] illustrees sur la figure 1.

Service de Pneumologie, Hepital du Sacre-Coeur et Universit6 de Montreal, 5400 Ouest boul. Gouin, MONTRI~AL, QuEbec (Canada) H4J 1C5.

MALO J.L. - Quoi de neuf en asthme professionnel ? Rev. ft. Allergol., 1996, 36 (8), 955-959.

new in occupational asthma ? - Occupational a s t h m a is t h e m o s t c o m m o n respiratory o c c u p a t i o n a l ailment. R e c e n t l i t e r a t u r e o n t h i s topic is n o t l i m i t e d to t h e d e s c r i p t i o n of n e w a g e n t s e n c o u n t e r e d at w o r k a n d c a u s i n g t h e disease. It also covers m a n y i n t e r e s t i n g features: 1) n e w a s p e c t s includ e d in its d e f i n i t i o n ; 2) n e w d a t a o n its f r e q u e n c y o b t a i n e d f r o m p o p u l a t i o n - a n d s e n t i n e l - b a s e d s u r v e y s ;3) n e w o u t c o m e s a c c o r d i n g to t h e size of the r e s p o n s i b l e agent; 4) n e w inform a t i o n o n t h e r e s p e c t i v e roles of g e n e s a n d e n v i r o n m e n t in c o n d i t i o n i n g t h e o n s e t of t h e d i s e a s e ; 6) m o r e s t r i n g e n t diag n o s t i c m e a n s ; 6) t h e u s e of o c c u p a t i o n a l a s t h m a as a satisf a c t o r y m o d e l for a s t h m a in h u m a n s .

DI~FINITION DE L'ASTHME PROFESSIONNEL

Tires ~ part : Dr J.g. Malo (mOme adresse). © Evpansion Seientifique Frangaise, 1996

• J.L. MALO/

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Asthme professi0nnel

,..-- -..,

Avec une p6riode de latence

Asthme aggrav6 au travail

Autres (byssinose asthme des alumineries. etc.)

Sans p6riode de latence: syndrome d'irritation bronchique

Fig. 1. - Asthme au travail.

Alors que les 616ments inclus dans les d6finitions proposees de l'asthme professionnel se r6f6raient ~t ta sp6cificit6 causale de l'asthme pour le milieu de travail concern6 et de ~ sensibilisation ~, ~ un agent sp6cifique au milieu de travail, la d6finition actuelle doit, ~ n o t r e p o i n t de rue. 6tre 61argie, En effet, en plus du type habituel d'asthme professionnel qui survient apr6s une p6riode de latence, n6cessaire p o u r acqu6rir la sensibilisation, les auteurs reconnaissent maintenant un autre type d'asthme professionnel qui survlent, celui-lg, apr6s une exposition aigu6 ~t des concentrations irritantes d'un produit [1]. I1 s'agit du syndrome d'irritation b r o n c h i q u e que les am6ricains ont d6nomm6 RADS, a c r o n y m e p o u r Reactive Airways Dysfunction Syndrome. Un expos6 lots de la rencontre actuelle traite sp6cifiquement de cette condition qui pr6sente des similitudes avec l'asthme professionnel habituel, avec p6riode de latence, bien qu'il y ait aussi des diff6rences.

FRI~QUENCE I1 existe plusieurs fa~ons de d6crire la fr6quence de l'asthme professionnel [14]. Des donn6es 6pid6miologiques europ6ennes r6centes attribuent environ 5 p. cent le risque que l'asthme soit d'origine professionnelle [8]. Par ailleurs, les projets de d6claration volontaire (projets d i t s , de m6decins sentinelles ,, ) ont connu de l'int6r6t r6cemment suite/~ l'6tude initiale effectu6e par Meredith et ses coll6gues [15] en Grande-Bretagne. Ces 6tudes dont les r6sultats ont 6t6 confirm6es aux t~tats-Unis [ 13] et dans des provinces canadiennes [6, 17] s'entendent toutes pour dire que l'asthme professionnel est la maladie professionnelle pulmonaire la plus fr6quente. Les donn6es tir6es de statistiques m6dicol~gales [ 10, 18] vont aussi dans le marne sens. Une autre fa~on d'6valuer la fr6quence d'asthme professionnel est d'effectuer des 6tudes transversales ou, mieux ~ cause du biais dit d u , travailleur sain ,, reli6 au devis transver, sal, longitudinales dans des milieux fi risque. Les

6tudes transversales r6v6lent qu'environ 5 p. cent des travailleurs expos6s/~ des agents de haut poids mol6culaire d6veloppent de l'asthme professionnel alors que cette pr6valence est sensiblement plus 61ev6e (entre 5 et 10 %) pour les agents de faible poids mol6cutaire.

PERTINENCE DE CLASSER LES AGENTS SELON LE POIDS MOLI~CULAIRE Les agents qui causent de l'asthme professionnel sont multiples (plus de 250 r6pertori6s fi ce jour) et il n'y a pas une semaine o/a une revue m6dicale ne fasse 6tat d'un nouvel agent. Le latex est sans doute l'agent qui a 6t6 le plus d6crit r6cemment, int6r6t qui provient de l'6tude des Marseillais Lagier et coll6gues [9]. L'on proposait il y a quelques ann6es de classer les agents selon leur taille. La pertinence de le faire tient/~ plusieurs raisons r6sum6es dans le tableau I. Par exemple, l'on a montr6 r6cemment que les sujets pr6sentant de l'asthme professionnel d6veloppent leurs sympt6mes plus rapidement dans le cas des agents de bas poids mol6culaire, en g6n6ral dans la premi6re ann6e suivant le d6but de l'exp0sition [11].

Tableau I. - Caract6ristique d'agents d e h a u t et bas p o i d s mol6c u l a i r e s causant de l'asthme professionnel

Caract(ristiques d'agenls

Haul poids moldculaire

Bas poids molgculaire

Taille de l'agent

> 5 kdal

< 5 kdal

Exempte d'agent

tout d6riv6 de prot6ines

isocyanates

M~canisme immunotogique

IgE

en g6n6ral inconnu

Type temporel de r6action

imm6diate ou double

retard6e ou atypique

P6riode de latence

plus longue

plus courte

Rev. fr. Allergol., 1996, 36, 8.

/QUOI DE NEUF EN ASTHME PROFESSIONNEL ? "

ROLES RESPECTIFS DES CARACTI~RISTIQUES GI~NI~TIQUES ET ENVIRONNEMENTALES L'atopie est un facteur predisposant ~ l'asthme professionnel dt~ fi des agents de haut poids moldculaire [4]. Recemment, on a associ6 la presence d ' a s t h m e professionnel dfi aux isocyanates ~ la pr0sence d'alleles HLA de classe II [2], bien que ces resultats n'aient pas fi ce jour 6t6 confirmes. II est probable que des etudes en cours et dans un proche avenir 61ucideront le r61e de plusieurs genes dans le ddveloppement de l'asthme professionnel tout comme ceci est prdsentement le cas pour les etudes gendtiques sur l'asthme, l'atopie et l'hyperexcitabilit~ bronchique. I1 est maintenant possible de mieux identifier et de quantifier certains allergenes professionnels de haut et de faible poids moleculaire dans le milieu de travail grfice fi un recueil sur filtres par des pompes portables et plus performantes. Des m e t h o d e s par coloration p e r m e t t e n t ensuite de d~terminer les proteines impliquees dans le cas des allergenes de haut poids moldculaire. Ces mdthodes ont 6t6 particulibrement appliquees de faqon remarquable par deux 6quipes, celle de Newman-Taylor en Angleterre, dans le cas des farines et des proteines animales, et celle de Swanson et Reed aux t~tats-Unis dans le cas du latex. Grfice ~ cette methodologie, il a 6t6 possible de mettre en evidence une association entre le degr6 d'exposition fi un allergene de haut poids moldculaire et la frequence d'asthme professionnel. Le monitorage de ces allergenes pourrait permettre de surveiller les niveaux dans le but de les maintenir bas, diminuant ainsi les risques de sensibilisation. I1 ressort de ces etudes genetiques et environnementales que les genes et l'exposition professionnelle sent toutes les deux mises en cause dans le risque de developpement de l'asthme professionnel.

MISE EN I~VIDENCE DE LA SENSIBILISATION ALLERGOLOGIQUE Des tests cutands et la mesure des IgE spdcifiques sent possibles pour les agents de haut poids moleculaire et quelques agents de bas poids moldculaire o/1 le mdcanisme est d e p e n d a n t des IgE (sels de mdtaux). Ndanmoins, il n'existe pas actuellement d'efforts de standardisation de ces allergenes professionnels. La recherche en immunologie s'est orientde vers l'exploration du rele des cellules et des mediateurs dans la r0action allerRev.,fi'. Allergol.. 1996, 36, 8.

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gologique e t a malheureusement delaiss6 ,, la cuisine ,, de la preparation d'allergenes de qualit6 pour la mise en evidence d'anticorps specifiques. En ce qui a trait aux agents de faible poids moldculaire, plusieurs doutent que la sensibilisation soit reli~e fi un mdcanisme dependant des IgE. La production d'IgG specifiques ou la sensibilisation lymphocytaire directe sent encore des hypotheses.

AFFINEMENT DES METHODES DIAGNOSTIQUES Les moyens diagnostiques utilises pour l'investigation et le diagnostic de l'asthme professionnel sent, pour une large part, semblables h ceux utilises pour l'asthme. Tres souvent, leur valeur, telle qu'appliquee/~ l'asthme professionnel, peut 6tre extrapolee ~t l'asthme. I1 rut un temps o/1 le diagnostic d'asthme professionnel reposait principalement sur l'histoire du patient. Or, comme plusieurs autres champs du diagnostic, il ressort que l'histoire du patient, tout en etant sensible, n'est pas specifique. Une etude prospective effectuee dans notre centre a montr6 que la valeur predictive positive du questionnaire medical dans le diagnostic n'est que de 65 p. cent, donc que plus du tiers des sujets referes pour asthme professionnel et ayant une histoire medicale suggestive ne font pas d'asthme professionnel [ 12]. En ce qui a trait aux agents de haut poids moldculaire, l'evaluation allergologique joue un rele important dans la mise en evidence d'une sensibilisation allergologique specifique de type immediat. En effet, si un sujet est refer6 pour possibilit6 d'asthme professionnel ~ la farine et que les tests cutands excluent une sensibilisation aux cereales et aux acariens, ceci exclut virtuellement la possibilit6 d'asthme professionnel. Par centre, la presence d'une telle sensibilisation ne signifie pas que ce patient fait necessairement de l'asthme professionnel. En effet, ce patient pourrait n'avoir developp6 que la sensibilisation allergologique sans repercussion clinique ou ne presenter qu'une rhinoconjonctivite au contact avec la farine. L'atteinte de l'organe cible, les bronches, doit etre confirmde soit par la raise en evidence d'asthme du point de vue de la fonction respiratoire (calibre bronchique reduit avec fluctuations spontandes caracteristiques ou reponse significative ~t l'inhalation d'un bronchodilatateur, hyperexcitabilitd bronchique non specifique) ou par les resultats d'une exposition spdcifique. Bien que l'atopie predispose au developpement de l'asthme professionnel dfi/a des agents de haut poids moleculaire, la valeur predictive positive n'est que de 33 p. cent environ, ce qui signifie que deux patients atepiques sur trois, bien que presentant de l'atopie, ne developperont pas d'asthme professionnel.

• J.L. MALO/

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Beaucoup d'efforts ont 6t6 d6ploy6s au cours des derni6res anndes pour am61iorer le diagnostic par la surveillance des valeurs de d6bit de pointe grfice ~t des appareils portables et peu cofiteux. Des raises au point sur cette m6thode diagnostique ont r 6 c e m m e n t fait l'objet d'articles [16]. L'on demande en g6n6ral aux sujets de mesurer leurs valeurs de d6bit de pointe pendant des p6riodes de deux semaines au travail et hors travail. Bien qu'attrayante, simple et intdressante, cette m6thode a plusieurs limites : observance mauraise ; risque de falsification de valeurs chez des sujets qui peuvent retirer des avantages financiers ; sensibilit6 de la mesure moins satisfaisante que pour un meilleur indice fonctionnel, le VEMS ; interpr6tation visuelle des r6sultats qui repose sur des graphes et non sur des crit6res objectifs ; impossibilit6 de ,< contr61er >, l'exposition au travail puisque le travailleur peut ne pas ~tre expos6 ~tl'agent sensibilisant certains jours ou ne l'est que quelques minutes & d'autres occasions (par exemple, le peintre d'automobiles qui ne proc6de aux travaux de peinture que de fa~on ponctuelle). Pour toutes ces raisons, le test le plus sp6cifique demeure l'exposition contr616e ~ l'agent suspect en laboratoire hospitalier. Ces tests propos6s par Pepys il y a maintenant 25 ans 6taient effectu6s de fa~on r6aliste, c'est-g-dire en d e m a n d a n t au travailleur de reproduire de fagon la plus vraie possible son travail dans un cubicule qui pouvait ~tre ventil6. Des efforts r6cents dans notre service, efforts effectu6s par une 6quipe pluridisciplinaire d'ing6nieurs, de chimistes et de m6decins, ont permis de mettre au point des appareils qui g6n6rent en circuit ferm6 des quantit6s mesurables, stables et faibles du p r o d u i t sensibilisant sous forme d'a6rosol sec (farine ou particules de bois, par exemple) ou humide (isocyanate, par exemple) ou de gaz (formald6hyde, par exemple) [3]. Ce type d'exposition rend ces tests s6curitaires et d'une interpr6tation scientifique plus sfire. I1 nous semble que l'organigramme du chemin e m e n t diagnostique de l'asthme professionnel peut se profiler de la fa~on illustr6e ~ la figure 2.

haut poids mol~culaire

test cutano d'allergie

i :~ AP

L'ASTHME PROFESSIONNEL COMME MODELE D'ASTHME Le meilleur mod61e de l'asthme est celui de l'humain et non l'asthme que l'on peut induire chez l'animal. Dans ce contexte, l'6tude de l'asthme professionnel peut ~tre extr6mement utile dans notre compr6hension des m6canismes du d6veloppement de l'asthme. Ce mod61e nous a d'ailleurs b e a u c o u p instruit. Bien qu'ayant 6t6 identifi6es depuis 1952 par Herxheimer [7], les r6actions dites retard6es ont particuli6rement 6t6 6tudi6es dans les ann6es 1970 par Pepys dans le contexte de celles induites par des agents professionnels. L'exp6rience de l'asthme professionnel nous a 6galement montr6 que l'asthme pouvait persister mOme apr6s la fin de l'exposition ~ u n agent causal, p r o b a b l e m e n t 5. cause de changements structurels bronchiques. L'asthme professionnel nous a 6galement indiqu6 que l'exposition ~t un agent irritant pouvait induire un syndrome asthmatique. Finalement, le contexte exp6rimental de l'exposition fi un agent professionnel dans un laboratoire lors de tests de provocation bronchique sp6cifique p e r m e t une approche exp6rimentale ~ l'6tude de la r6action asthmatique. L'approche 6pid6miologique de devis longitudinal p e r m e t aussi d'6tudier des travailleurs 5 risque de d6velopper de l'asthme professionnel. Ce devis que nous utilisons actuellement dans le cadre d'une vaste ~tude effectu6e chez 800 6tudiants apprentis dans des professions 5. risque (boulangers et p&tissiers, techniciens en sant6 animale, professionnels en hygiene dentaire expos6s au latex) permet d'examiner les facteurs personnels et environnementaux qui conditionnent le d6veloppement de la sensibilisation d'abord puis de l'asthme. Ce type d'approche est sup6rieur celui des 6tudes 6pid6miologiques habituelles de l'histoire naturelle de l'asthme puisqu'il permet une observation b e a u c o u p plus longue, tel qu'illustr6 sur le graphique de la figure 3.

d~but de I'exDos]~on

faible poids moleculaire

spirometrie et r~activite bronchieue au travail

, :¢ AP 7e A

~--

,.

I

i investigation c0m01ementaire

asthrrle ou astnme Drofes$ionnel

sensibi]isation

f

7

f

/--'-

fin de I'expos~tlon

~--

¢

persls[ance d'asthrne ou gu~rison

f " --

,

mareueurs de risaue et modulateurs

de I'asthrne J

Fig. 2. - O r g a n i g r a m m e d'investigation 6pid6miologique et clinique de l ' a s t h m e professionnel.

devis el'observation de rasthme Drofessionnel

Fig. 3. - Histoire naturelle de l ' a s t h m e professionnel c o m m e module de l ' a s t h m e chez l ' h u m a i n .

Rev. fr. Allergol.. 1 9 9 6 . 3 6 . 8.

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En c o n c l u s i o n , l'asthme p r o f e s s i o n n e l est u n e c o n d i t i o n int6ressante parce qu'elle peut tout n o u s e n s e i g n e r sur l'asthme : causes multiples, m6can i s m e s p h y s i o p a t h o l o g i q u e s , valeur des outils diag n o s t i q u e s incluant l'investigation allergologique. De plus, l'asthme p r o f e s s i o n n e l est le m e i l l e u r mod61e de l'6tude de l'asthme c h e z l'humain. Les n o u v e a u t 6 s dans ce d o m a i n e ne se limitent d o n c pas u n i q u e m e n t ~t l'identification de n o u v e a u x agents causaux. REFERENCES 1. Bernstein I.L., C h a n - Y e u n g M., Malo J.L., Berstein D. - A s t h m a in the w o r k p l a c e . Marcel Dekker Inc. New York, 1993. 2. B i g n o n J.S., Aron Y., LYJu, K o p f e r s c h m i t t M.C., G a m i e r R., M a p p C., F a b b r i L.M., Pauli G., L o c k h a r t A., C h a r r o n D., Swierczewski E. HLA class II alleles in i s o c y a n a t e - i n d u c e d a s t h m a . Am. J. Respir, Crit. Care Med., 1994, 149, 71-75. 3. Cartier A., Malo J.L. - O c c u p a t i o n a l Challenge Tests. In Bernstein I.L., C h a n - Y e u n g M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds. Asthma in the workplace. Marcel Dekker Inc., New York, 1993, 215-247. 4. Chan-Yeung M., Malo J.L. - Natural history of o c c u p a t i o n a l a s t h m a . In : Bernstein I.L., C h a n - Y e u n g M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds. Asthma in tlre workplace, Marcel Dekker Inc., New York, 1993,299322. 5. C h a n - Y e u n g M., Malo J.L. - O c c u p a t i o n a l a s t h m a . N. Engl. J. Med., I995, 33, 107-112. 6. C o n t r e r a s G.R., R o u s s e a u R., C h a n - Y e u n g M. Occupational r e s p i r a t o r y diseases in British Columbia, C a n a d a in I991. Occup. Env. Meal., 1994, 51,710-712. 7. H e r x h e i m e r H. - The late b r o n c h i a l r e a c t i o n in i n d u c e d a s t h m a . Int. Arch. Allergy. Appl. lrnmunol., 1952, 3, 323-328. -

mmm

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