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Reducir los valores de homocisteína con ácido fólico y vitamina B no disminuye el riesgo de tromboembolia venosa
17 APBE (581-602).qxp
18/10/07
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PR E V E N C I Ó N Reducir los valores de homocisteína con ácido fólico y vitamina B no disminuye el riesgo de tromboembolia venosa Ray JG, Kearon C, Yi Q, Sheridan P, Lonn E; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 (HOPE-2) Investigators. Homocysteine-lowering therapy and risk for venous thromboembolism: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:761-7.
Objetivo. Evaluar el riesgo de tromboembolia venosa (TV) después del descenso de los niveles de homocisteína con ácido fólico y vitaminas B6 y B12. Diseño. Análisis secundario de los datos de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multinacional, controlado con placebo y con un seguimiento de 5 años. En las visitas semestrales se midieron los valores de homocisteína y se preguntó a los pacientes por cualquier TV. El diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) requirió la confirmación mediante ultrasonografía dúplex o venografía, mientras que el de tromboemboembolia pulmonar (TEP) requirió un escáner pulmonar con ventilación-perfusión o una angiografía pulmonar (convencional o mediante tomografía computarizada). Emplazamiento. El estudio se coordinó desde departamentos de medicina interna de dos hospitales (uno universitario) y un instituto de investigación en salud pública de Toronto y Hamilton (Canadá). Población de estudio. Pacientes de 55 o más años (edad media de 69 años, un 72% varones, un 80% tratados con antiagregantes y un 8% con anticoagulantes) con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes y, al menos, otro factor de riesgo cardiovascular (n = 5.522). Se excluyeron los pacientes con suplementos diarios > 0,2 mg de ácido fólico. Más del 65% de los pacientes procedían de Canadá; el resto de Estados Unidos, Brasil y diversos países de Europa. Al final del estudio, la falta de cumplimiento terapéutico, temporal o permanente, fue del 6% en el grupo con vitaminas y del 12% en el grupo control (la mayoría por decisión de los pacientes). Hubo 21 pérdidas o abandonos en el grupo tratamiento y 16 en el grupo placebo. Intervención. De los 5.522 participantes, se aleatorizaron (de forma informatizada y estratificada por centro hospitalario) 2.758 al grupo con ácido fólico (2,5 mg/24 h) más vitaminas B6 (50 mg/24 h) y B12 (1 mg/24 h), y 2.764 al grupo placebo. Se garantizó una representación proporcional de los pacientes procedentes de países con suplementos de ácido fólico en los alimentos (Canadá y Estados Unidos). Resultados. La media geométrica de los valores de homocisteína basales fue de 11,5 µmol/l. Al final del estudio disminuyó en 2,2 µmol/l en el grupo con tratamiento activo y aumentó en 0,8 µmol/l en el grupo placebo. Se registraron 88 episodios de TV durante los 5 años de seguimiento. La incidencia de TV fue la misma en el grupo con tratamiento activo y en el grupo placebo (0,35 por 100 personas-año; proporción de riesgo 1,01; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,66-1,53). El tratamiento con vitaminas no redujo el riesgo de TVP (1,04; IC del 95%, 0,63-1,72), de TEP (1,14; IC del 95%, 0,57-2,28) ni de TV en pacientes sin factores de riesgo de TV (1,21; IC del 95%, 0,66-2,23). Conclusión. La disminución de los valores de homocisteína con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 no redujo el riesgo de TV sintomático en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes y, al menos, otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Comentario Los autores del estudio HOPE-2 –el primero en aportar evidencia sobre el tema– afirman, entre otras conclusiones, que el descenso de la homocisteinemia con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 no es
efectivo para la prevención de la TV sintomática. No obstante, esta conclusión es de aplicación limitada ya que el objetivo (secundario) se decidió una vez iniciado el estudio, por lo que no se conoció la proporción de pacientes con antecedentes de TV ni se pudieron aleatorizar en función de ello. En segundo lugar, hay que remarcar las limitaciones diagnósticas (se preguntó cada 6 meses a los pacientes sobre TV sintomática que estuviera confirmada con una exploración radiológica y la primera evaluación fue a los 18 meses de la aleatorización). También hay que destacar que, en el estudio HOPE-2, el tratamiento activo sólo consigue que los valores de homocisteína disminuyan 2,2 µmol/l. La evidencia científica sobre que la hiperhomocisteinemia está asociada con un mayor riesgo de TV está basada en estudios de casos y controles. La mayor parte de ellos están recogidos en un metaanálisis de 9 estudios (856 casos y 1.553 controles), en el que sólo el 11,7% de los casos y el 4,5% de los controles presentaron hiperhomocisteinemia1. Tanto en este metaanálisis como en otros estudios de casos y controles se consideró la presencia de hiperhomocisteinemia a partir de unos valores superiores al 95% (> 17,25 µmol/l)2. Estos valores son muy superiores a las medias obtenidas en el estudio HOPE-2. Además, las diferencias en los valores de homocisteína en plasma entre los casos y los controles (alrededor de 4 µmol/l) también fueron superiores a los descensos obtenidos con el tratamiento activo (2,2 µmol/l). Por último, el perfil de los pacientes incluidos en los estudios del metaanálisis (con antecedentes de TV o pacientes sanos sin aterosclerosis) es diferente al de los pacientes del estudio HOPE-21-3. Son necesarios más estudios para valorar los hipotéticos beneficios del tratamiento con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 entre los pacientes con valores muy elevados de homocisteína y sin otros factores de riesgo de TV1. A partir de los resultados del estudio HOPE-2, no está justificada la determinación sistemática de los valores de homocisteína ni la prevención de la TV con ácido fólico y vitaminas B6 y B12.
Joan-Antoni Vallès i Callol Médico Farmacólogo Clínico. Servei d’Atenció Primària Litoral de Barcelona. Institut Català de Salut. Barcelona. España. Bibliografía 1. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med. 1998;158:2101-6. 2. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation. 1997; 95:1777-82. 3. Eichinger S, Stümpflen A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1998;80:566-9.
FMC. 2007;14(9):581-602
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PR E V E N C I Ó N Reducir los valores de homocisteína con ácido fólico y vitamina B no disminuye el riesgo de tromboembolia venosa Ray JG, Kearon C, Yi Q, Sheridan P, Lonn E; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 (HOPE-2) Investigators. Homocysteine-lowering therapy and risk for venous thromboembolism: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:761-7.
Objetivo. Evaluar el riesgo de tromboembolia venosa (TV) después del descenso de los niveles de homocisteína con ácido fólico y vitaminas B6 y B12. Diseño. Análisis secundario de los datos de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multinacional, controlado con placebo y con un seguimiento de 5 años. En las visitas semestrales se midieron los valores de homocisteína y se preguntó a los pacientes por cualquier TV. El diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) requirió la confirmación mediante ultrasonografía dúplex o venografía, mientras que el de tromboemboembolia pulmonar (TEP) requirió un escáner pulmonar con ventilación-perfusión o una angiografía pulmonar (convencional o mediante tomografía computarizada). Emplazamiento. El estudio se coordinó desde departamentos de medicina interna de dos hospitales (uno universitario) y un instituto de investigación en salud pública de Toronto y Hamilton (Canadá). Población de estudio. Pacientes de 55 o más años (edad media de 69 años, un 72% varones, un 80% tratados con antiagregantes y un 8% con anticoagulantes) con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes y, al menos, otro factor de riesgo cardiovascular (n = 5.522). Se excluyeron los pacientes con suplementos diarios > 0,2 mg de ácido fólico. Más del 65% de los pacientes procedían de Canadá; el resto de Estados Unidos, Brasil y diversos países de Europa. Al final del estudio, la falta de cumplimiento terapéutico, temporal o permanente, fue del 6% en el grupo con vitaminas y del 12% en el grupo control (la mayoría por decisión de los pacientes). Hubo 21 pérdidas o abandonos en el grupo tratamiento y 16 en el grupo placebo. Intervención. De los 5.522 participantes, se aleatorizaron (de forma informatizada y estratificada por centro hospitalario) 2.758 al grupo con ácido fólico (2,5 mg/24 h) más vitaminas B6 (50 mg/24 h) y B12 (1 mg/24 h), y 2.764 al grupo placebo. Se garantizó una representación proporcional de los pacientes procedentes de países con suplementos de ácido fólico en los alimentos (Canadá y Estados Unidos). Resultados. La media geométrica de los valores de homocisteína basales fue de 11,5 µmol/l. Al final del estudio disminuyó en 2,2 µmol/l en el grupo con tratamiento activo y aumentó en 0,8 µmol/l en el grupo placebo. Se registraron 88 episodios de TV durante los 5 años de seguimiento. La incidencia de TV fue la misma en el grupo con tratamiento activo y en el grupo placebo (0,35 por 100 personas-año; proporción de riesgo 1,01; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,66-1,53). El tratamiento con vitaminas no redujo el riesgo de TVP (1,04; IC del 95%, 0,63-1,72), de TEP (1,14; IC del 95%, 0,57-2,28) ni de TV en pacientes sin factores de riesgo de TV (1,21; IC del 95%, 0,66-2,23). Conclusión. La disminución de los valores de homocisteína con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 no redujo el riesgo de TV sintomático en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes y, al menos, otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Comentario Los autores del estudio HOPE-2 –el primero en aportar evidencia sobre el tema– afirman, entre otras conclusiones, que el descenso de la homocisteinemia con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 no es
efectivo para la prevención de la TV sintomática. No obstante, esta conclusión es de aplicación limitada ya que el objetivo (secundario) se decidió una vez iniciado el estudio, por lo que no se conoció la proporción de pacientes con antecedentes de TV ni se pudieron aleatorizar en función de ello. En segundo lugar, hay que remarcar las limitaciones diagnósticas (se preguntó cada 6 meses a los pacientes sobre TV sintomática que estuviera confirmada con una exploración radiológica y la primera evaluación fue a los 18 meses de la aleatorización). También hay que destacar que, en el estudio HOPE-2, el tratamiento activo sólo consigue que los valores de homocisteína disminuyan 2,2 µmol/l. La evidencia científica sobre que la hiperhomocisteinemia está asociada con un mayor riesgo de TV está basada en estudios de casos y controles. La mayor parte de ellos están recogidos en un metaanálisis de 9 estudios (856 casos y 1.553 controles), en el que sólo el 11,7% de los casos y el 4,5% de los controles presentaron hiperhomocisteinemia1. Tanto en este metaanálisis como en otros estudios de casos y controles se consideró la presencia de hiperhomocisteinemia a partir de unos valores superiores al 95% (> 17,25 µmol/l)2. Estos valores son muy superiores a las medias obtenidas en el estudio HOPE-2. Además, las diferencias en los valores de homocisteína en plasma entre los casos y los controles (alrededor de 4 µmol/l) también fueron superiores a los descensos obtenidos con el tratamiento activo (2,2 µmol/l). Por último, el perfil de los pacientes incluidos en los estudios del metaanálisis (con antecedentes de TV o pacientes sanos sin aterosclerosis) es diferente al de los pacientes del estudio HOPE-21-3. Son necesarios más estudios para valorar los hipotéticos beneficios del tratamiento con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 entre los pacientes con valores muy elevados de homocisteína y sin otros factores de riesgo de TV1. A partir de los resultados del estudio HOPE-2, no está justificada la determinación sistemática de los valores de homocisteína ni la prevención de la TV con ácido fólico y vitaminas B6 y B12.
Joan-Antoni Vallès i Callol Médico Farmacólogo Clínico. Servei d’Atenció Primària Litoral de Barcelona. Institut Català de Salut. Barcelona. España. Bibliografía 1. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med. 1998;158:2101-6. 2. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation. 1997; 95:1777-82. 3. Eichinger S, Stümpflen A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1998;80:566-9.
FMC. 2007;14(9):581-602
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