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Síndromes hipotalámicos. Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Estrategias diagnósticas
ACTUALIZACIÓN
Síndromes hipotalámicos. Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Estrategias diagnósticas N. Sucunza Alfonsoa,d, M.J. Barahonab,d y S.M. Webbc,d a
Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Manacor. Mallorca. Illes Balears. b Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Mutua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. c Servicio de Endocrinología. Hospital Sant Pau. Universidad Autónoma de Barcelona. d Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER Unidad 747). Barcelona. España.
Introducción El hipotálamo se localiza en la base del diencéfalo, por debajo del tálamo y justo por encima del quiasma óptico y de la glándula hipofisaria (fig. 1). Es una estructura vital que permite a los mamíferos mantener la homeostasis gracias a su capacidad de coordinar estímulos endocrinos, autonómicos y ambientales1. También es el centro responsable de la coordinación del sistema endocrino. Recibe información del córtex cerebral y regula el eje hipotálamo-hipofisario mediante la eminencia media, donde confluyen neurohormonas hipotalámicas, antes de pasar a los vasos porta-hipotálamo-hipofisarios.
Fisiología El hipotálamo realiza diferentes funciones, entre las que destacan: 1. Control de la síntesis y secreción de hormonas hipofisarias. 2. Control del balance calórico y diversas funciones adaptativas como la regulación de la temperatura corporal, sueño, conducta, emociones, sistema autónomo, sed y apetito. El hipotálamo sintetiza hormonas hipotalámicas (tabla 1) que regulan la secreción de hormonas hipofisarias. Las hor-
PUNTOS CLAVE Fisiología. El hipotálamo sintetiza hormonas hipotalámicas que regulan la secreción de hormonas hipofisarias a través de 5 ejes: somatotropo, lactotropo, corticotropo, gonadotropo y tirotropo • La prolactina es la única hormona hipofisaria que recibe del hipotálamo un estímulo fundamentalmente inhibidor a través de diferentes factores, principalmente la dopamina • La oxitocina y la vasopresina son hormonas hipotalámicas que son transportadas hasta la hipófisis posterior (neurohipófisis), donde son almacenadas y posteriormente drenadas a la circulación sistémica. Etiopatogenia. El hipotálamo puede afectarse funcional y estructuralmente por distintas patologías, por ejemplo enfermedades congénitas, tumores, traumatismos craneoencefálicos y enfermedades sistémicas. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de los síndromes hipotalámicos se clasifican en dos grandes grupos: las derivadas de la disfunción hipofisaria y alteraciones en funciones neurológicas y metabólicas • Entre las manifestaciones no endocrinas del síndrome hipotalámico destacan el síndrome diencefálico, hipertermia o hipotermia, hiperfagia, anorexia hipotalámica y alteraciones del comportamiento y del sistema nervioso autónomo.
monas hipotalámicas son secretadas a la eminencia media, y transportadas hasta la hipófisis a través del sistema vascular porta-hipofisario, que discurre a través del tallo hipofisario, donde ejercen una función estimuladora o inhibidora hormonal. La hipófisis anterior (o adenohipófisis) no tiene contacto neural con el hipotálamo, se comunica a través de los vasos sanguíneos portales. Sin embargo, la oxitocina y la vasopresina, que son hormonas hipotalámicas sintetizadas en los núcleos paraventricular y supraóptico, son transportadas hasta la hipófisis posterior (o neurohipófisis) a través de axones y terminaciones nerviosas de neuronas hipotalámicas1. Allí son almacenadas y posteriormente son drenadas a la circulación sistémica a través de las venas hipofisarias posteriores. Existen 5 ejes hipotálamo-adenohipofisarios: Medicine. 2008;10(13):823-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
Eje lactotropo La prolactina es la única hormona hipofisaria que recibe del hipotálamo un estímulo fundamentalmente inhibidor, a través de diferentes factores, principalmente la dopamina. Es decir, que si se pierde la regulación hipotálamo-hipofisaria, la secreción hormonal hipofisaria disminuiría, excepto la de prolactina, que aumentaría. La secreción de prolactina se produce a pulsos, aumentando su síntesis y liberación al iniciar el sueño y en fase postprandial. También está influenciada por el estrés y la estimulación del pezón. Su función es preparar la lactación en la mujer gestante y, tras el parto, estimular la síntesis de proteínas específicas de la leche.
Fig. 1. Sección sagital de la región hipotálamo-hipofisaria.
Eje somatotropo El hipotálamo regula la síntesis y liberación de la hormona del crecimiento (GH) a través de dos neurohormonas: la somatostatina, que tiene una acción inhibidora, y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), que tiene una acción estimuladora. La GH actúa a nivel periférico en diversos órganos a través de receptores específicos generando su acción biológica directamente o a través de un factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1. Se debe tener en cuenta que, independientemente de su regulación hipotalámica, la secreción de GH también depende directamente de la función tiroidea, glucocorticoidea y gonadal. La somatostatina, por otra parte, posee otras múltiples acciones a nivel central y periférico, entre las que destacan la inhibición de la tirotropina (TSH), hormona adrenocorticotropa (ACTH), insulina, glucagón, gastrina, motilina, polipéptido gástrico inhibitorio (GIP), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y de la secreción pancreática exocrina.
Eje corticotropo La hormona hipotalámica liberadora de corticotropina (CRH) regula la producción y secreción hipofisaria a pulsos de ACTH. Esta estimula la corteza suprarrenal aumentando la síntesis de cortisol (eje hipotálamo-hipófiso-adrenal). La síntesis y liberación del cortisol es circadiana, siendo máxima por las mañanas (6:00-8:00 h) y mínima por la tarde-noche (22:00-24:00 h). Sin embargo, el cortisol, secretado por la glándula suprarrenal bajo un estímulo positivo de la ACTH, es el principal regulador de la síntesis hipofisaria de ACTH. En situaciones normales y fuera del ritmo circadiano y del estrés, la retroalimentación positiva o negativa del cortisol plasmático aumenta o disminuye la liberación de ACTH.
Eje tirotropo La hormona liberadora de tirotropina (TRH) estimula la producción hipofisaria de TSH, que a su vez estimula la sín-
TABLA 1
Relación de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias Hormonas hipotalámicas
Hormonas hipofisarias
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)
Hormona estimuladora folicular (FSH)
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Tirotropina (TSH)
Hormona luteinizante (LH)
Factores liberadores de prolactina (PRF): serotonina, acetilcolina, opiáceos, VIP
Prolactina
Dopamina (hormona inhibidora de secreción de prolactina)
Prolactina
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)
Hormona del crecimiento
Somatostatina u hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH)
Hormona del crecimiento
Oxitocina Vasopresina VIP: polipéptido intestinal vasoactivo.
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SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS. ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS
tesis de las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) (eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo). Cerrando el círculo, la T3 y T4 también tienen capacidad inhibitoria sobre la secreción hipofisaria de TSH, de tal manera que la disminución de la concentración plasmática de T3 y T4 aumenta la síntesis de TSH y viceversa.
TABLA 2
Etiopatogenia de las lesiones del hipotálamo Enfermedades congénitas Defectos en la hendidura de la línea media Síndrome de Kallmann Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Laurence-Moon-Bield Síndrome del eunuco fértil
Eje gonadotropo
Síndrome de Carpenter o acrocefalopolisindactilia Tumores
La secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) a la circulación portal, iniciada en la pubertad, estimula la síntesis y liberación de las gonadotropinas hipofisarias (hormonas luteinizante [LH] y estimuladora folicular [FSH]). La frecuencia de los pulsos de liberación de GnRH permite determinar la ratio de la LH y la FSH que estimularán los ovarios en las mujeres o los testículos en los varones2.
Adenomas hipofisarios Craneofaringiomas Disgerminomas Hamartomas Otros: meningiomas, gliomas, cordomas, gangliocitomas, colesteatomas, linfomas, carcinomas metastásicos, etc. Traumatismos craneoencefálicos Enfermedades sistémicas Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, histiocitosis X Hipofisitis linfocitaria
Etiopatogenia
Otras: aneurismas, tuberculosis, hemocromatosis, malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, etc.
El hipotálamo puede afectarse funcional y estructuralmente por múltiples patologías (tabla 2), entre las que destacan:
Enfermedades congénitas Defectos en la hendidura de la línea media Holoprosencefalia, displasia septoóptica o síndrome de De Morsier, síndrome de la silla turca vacía, síndrome de Aarskog, etc. Síndrome de Kallmann o displasia olfato-genital Se caracteriza por anosmia e hipogonadismo hipogonadotropo (déficit de síntesis de GnRH) por una alteración del hipotálamo como consecuencia de un trastorno cromosomal autosómico dominante o autosómico recesivo del brazo corto del cromosoma X3. También puede asociarse retraso mental, estrabismo, pérdida de la visión de los colores, sordera, ataxia cerebral, ictiosis, labio hendido, sindactilia, espina bífida y criptorquidia bilateral. Síndrome de Prader-Willi Es una alteración del cromosoma 15. Presenta hipogonadismo hipogonadotropo con talla baja, obesidad, hiperfagia y retraso mental. Síndrome de Laurence-Moon-Bield Se debe a una alteración genética con carácter autosómico recesivo que se acompaña de obesidad, talla baja, retraso mental, paraparesia espástica, polidactilia o sindactilia y retinitis pigmentaria. Síndrome del eunuco fértil Es un déficit aislado de LH. Presenta unos valores de FSH normales y la LH y la testosterona son bajas. Se caracteriza por eunucoidismo (braza más larga que la talla y segmento inferior –medido desde el borde superior del pubis– mayor
que el superior) y ausencia de células de Leydig maduras. Los testes son de tamaño normal y la espermiogénesis está conservada. Síndrome de Carpenter o acrocefalopolisindactilia Se debe a una alteración en el desarrollo de la línea media, que se acompaña de hipogonadismo hipogonadotropo.
Tumores Adenomas hipofisarios De acuerdo con los hallazgos neurorradiológicos, pueden ser macroadenomas (> 10 mm de diámetro) o microadenomas (< 10 mm). Los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes y constituyen más del 50% de todos los adenomas, seguidos por los secretores de GH (25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH (8%)4. Craneofaringiomas Se originan a partir de los restos de la bolsa de Rathke por alteraciones en el desarrollo embrionario. Su edad de presentación más frecuente es en niños entre 5-14 años, pero también puede afectar a adultos, sobre todo mayores de 65 años5. Su localización es selar o supraselar y pueden ser quísticos o sólidos, con calcificaciones. Es un tumor benigno, sin embargo la frecuencia con la que invade estructuras vitales, su crecimiento progresivo y la alta tasa de recidivas hacen que clínicamente pueda tener un curso maligno5. En niños es el tumor hipotalámico más frecuente y su forma de presentación más habitual son las alteraciones visuales, la hipertensión intracraneal (vómitos, cefalea y papiledema) y hasta un 80% presenta manifestaciones de disfunción hipoMedicine. 2008;10(13):823-8
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fisaria al diagnóstico (retraso en el crecimiento, déficit de ACTH, gonadotropinas o TSH)5. En el adulto puede ocasionar alteraciones visuales, afectación de pares craneales, hipofunción hipofisaria o hiperprolactinemia. La prevalencia de disfunción hipotalámica (obesidad, somnolencia o distermia) es baja al diagnóstico (probablemente sea infraestimada), pero es alta tras una cirugía agresiva5. El tratamiento es quirúrgico seguido de radioterapia, si su extirpación no es total. Disgerminomas Son tumores que derivan de células germinales primitivas, de aparición infantil y que pueden causar hipopituitarismo, diabetes insípida y alteraciones visuales. Hasta la mitad de los pacientes presenta hiperprolactinemia y en el 10% pubertad precoz secundaria a la producción de gonadotropina coriónica. Hamartomas Son nódulos pediculados que se originan por un crecimiento de neuronas hipotalámicas. Pueden provocar pubertad precoz por la producción de GnRH. Otros Existen multitud de tumoraciones que pueden provocar alteraciones hipotalámicas, como meningiomas, gliomas, cordomas, gangliocitomas, colesteatomas, linfomas, carcinomas metastásicos, etc.
tratamiento con dosis altas de corticoides sigue siendo el de primera línea8. Histiocitosis X Es una infiltración granulomatosa que puede afectar al hipotálamo causando diabetes insípida, hipopituitarismo e hiperprolactinemia. Se caracteriza por la presencia de lesiones osteolíticas mandibulares o en la región mastoidea. Hipofisitis linfocitaria Es más frecuente en mujeres durante la gestación o puerperio. Se presenta como una tumoración (que en el estudio anatomopatológico resulta ser una hipofisitis no tumoral, con frecuencia parcialmente necrótica) y se acompaña de hipopituitarismo. Otras Hemocromatosis, aneurismas, malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, etc.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de los síndromes hipotalámicos se clasifican en dos tipos:
Manifestaciones endocrinas Traumatismos craneoencefálicos Se han descrito diferentes disfunciones endocrinas tras un traumatismo craneoencefálico. Hasta la mitad de los pacientes presenta deficiencia de, al menos, una hormona de la hipófisis anterior6. En la fase aguda postraumática la insuficiencia adrenal y los trastornos electrolíticos pueden ser fatales, de no ser reconocidos, por lo que su diagnóstico y tratamiento debe ser precoz. Sin embargo, se ha descrito la aparición de panhipopituitarismo incluso meses o años después del traumatismo. Las secreciones de GH y gonadotropinas son las que más frecuentemente se afectan6,7.
Enfermedades sistémicas Sarcoidosis Es una enfermedad granulomatosa sistémica de origen desconocido. La implicación clínica de la enfermedad depende de la localización de la inflamación granulomatosa. Puede provocar fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, afectación cardíaca o cutánea. A nivel del sistema nervioso central puede afectar al hipotálamo, hipófisis, pares craneales y tercer ventrículo8, y provocar somnolencia, hipotermia, aumento de peso e hipofunción hipofisaria (sobre todo diabetes insípida, hipogonadismo e hiperprolactinemia)8. La afección neuronal, presente en un 1020% de los casos, confiere un peor pronóstico a la enfermedad, con una tasa de mortalidad del 10-18%8. El 826
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1. Derivadas de la disfunción hipofisaria (tanto por exceso como por déficit en la secreción hormonal). 2. Alteraciones en funciones neurológicas y metabólicas como el síndrome diencefálico, regulación de la temperatura, ingesta, sed, sueño, comportamiento y del sistema nervioso autónomo. La disfunción hipofisaria anterior puede provocar déficit o exceso de los ejes descritos previamente: eje somatotropo (déficit de GH o acromegalia), eje lactotropo (hiperprolactinemia), eje corticotropo (insuficiencia adrenal o síndrome de Cushing), eje tirotropo (hipotiroidismo o hipertiroidismo) y eje gonadotropo (hipogonadismo o pubertad precoz). La disfunción hipofisaria posterior puede provocar un déficit o exceso de vasopresina (u hormona antidiurética), lo que provoca diabetes insípida o síndrome de la secreción inadecuada de vasopresina (SSIADH), respectivamente.
Manifestaciones no endocrinas Las manifestaciones no endocrinas comprenden: Síndrome diencefálico Afecta casi exclusivamente a niños y adolescentes y muy raramente a personas adultas. Es secundario a tumoraciones, sobre todo gliomas de bajo grado, de la región hipotalámica, quiasma óptico o tercer o cuarto ventrículo, que comprimen progresivamente la región anterior del hipotálamo9. Se caracteriza por la presencia de una disminución extrema de masa grasa corporal (sin anorexia ni disminución de la in-
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gesta calórica), hiperquinesia, euforia, irritabilidad, pérdida de memoria, desorientación y aumento de la velocidad de crecimiento en niños9. Todos estos signos provocan un aspecto de emaciación extrema y un pronóstico muy desfavorable; la mayor parte de los niños fallece en menos de dos años. Regulación de la temperatura corporal: hipotermia, hipertermia o poiquilotermia La regulación de la temperatura corporal es posible gracias a la integración de estímulos endocrinos, autonómicos, de comportamiento y externos que permite adaptarse a los cambios ambientales. Los mecanismos por los cuales se regula la temperatura corporal todavía no están del todo claros10, pero estudios experimentales demuestran que la zona hipotalámica anterior, el núcleo dorso-medial del hipotálamo, la sustancia gris periacueductal y el núcleo pálido de la médula espinal son estructuras clave para la termorregulación10. Alteración del comportamiento alimentario e hiperglucemia Una de las múltiples funciones hipotalámicas es regular el apetito. La destrucción del núcleo ventromedial inhibe la sensación de saciedad, lo que provoca aumento de la ingesta y obesidad. Por otro lado, la anorexia hipotalámica es un síndrome raro. El hipotálamo, sobre todo el núcleo arcuato, contiene una gran concentración de receptores de insulina. Las neuronas hipotalámicas son capaces de controlar la utilización periférica y la producción hepática de glucosa, al disminuir la expresión de las enzimas glucosa 6 fosfatasa y fosfoenolpiruvato kinasa11. En mamíferos, el aumento de la concentración de insulina en el sistema nervioso central provoca un efecto anorexígeno y una reducción del peso. La disminución o resistencia de los receptores de insulina puede provocar el efecto contrario: aumento del apetito, disminución de la saciedad, obesidad e hiperglucemia11. Alteraciones de la ingesta acuosa Con aumento o disminución de la sed e hiponatremia. En condiciones normales, la concentración plasmática de sodio está estrictamente regulada a pesar de las variaciones de la ingesta de agua y sal. La vasopresina sintetizada por el hipotálamo y almacenada y secretada por la neurohipófisis es uno de los principales determinantes para mantener la concentración de sodio12.
Estrategias diagnósticas Ante una sospecha clínica de afectación hipotalámica debemos realizar:
Estudio de los ejes hipotálamo-hipofisarios Debe realizarse ante la presencia de sintomatología clínica compatible con cualquier disfunción o ante una lesión estructural de la zona evidenciada en una prueba de ima-
gen. Es importante individualizar las pruebas a realizar en cada paciente, tanto para agilizar el proceso diagnóstico como para garantizar el buen uso de los recursos económicos. Eje somatotropo Para diagnosticar un déficit de GH debe demostrarse la ausencia de aumento de GH tras estímulos que normalmente la incrementan (como una hipoglucemia insulínica, la prueba de glucagón o de la arginina). La acromegalia (o exceso de GH) se define por elevación de IGF-1, ajustada por edad y sexo, y una ausencia de inhibición de GH (>1 ng/ml) tras una sobrecarga oral de glucosa con 75 g. Eje lactotropo La determinación de prolactina deberá practicarse en situación basal, en reposo, y si es posible tras haber suprimido cualquier medicación que interfiera en su cuantificación. Para la mayoría de laboratorios clínicos, las concentraciones séricas normales son menores de 25 ng/ml en mujeres y de 20 ng/ml en varones. Eje corticotropo La enfermedad de Cushing (o exceso de cortisol de origen hipofisario) se descarta ante la presencia de una ACTH basal normal y una supresión basal de cortisol (< 135 nmol/l o < 5 μg/dl) tras la administración de 1 mg de dexametasona la noche previa. La insuficiencia adrenal se define como cortisol basal < 100 nmol/l (< 4 μg/dl) y/o cortisol en orina de 24 h indetectable o tras una estimulación inadecuada tras una prueba de estimulación (ACTH sintética, hipoglucemia insulínica o prueba de glucagón). Eje gonadotropo El estudio hormonal basal (LH, FSH, testosterona/estradiol), junto con la historia menstrual en mujeres pre-menopáusicas, es suficiente para detectar posibles alteraciones del eje gonadotrópico. En el caso de hipogonadismo hipogonadotrópico todas las hormonas están bajas. Eje tirotropo Para descartar disfunción del eje tiroideo determinaremos basalmente las concentraciones de TSH y T4 libre. El descenso/elevación de ambas hormonas será indicativo de hipotiroidismo/hipertiroidismo. Una hiponatremia en un paciente euvolémico, con normofunción adrenal, corticoidea hepática, renal y cardíaca y ausencia de hipotensión, define el SSIADH. La diabetes insípida se diagnostica al demostrar la incapacidad de concentrar la orina tras una deprivación de la ingesta hídrica.
Estudio de imagen En la tabla 3 quedan reflejadas las descripciones de las diferentes lesiones estructurales descritas previamente, en la tomografía axial computarizada (TAC) o en la resonancia magnética (RM). Medicine. 2008;10(13):823-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) TABLA 3
Descripción en la tomografía axial computarizada (TAC) o en la resonancia magnética (RM) de las principales lesiones que pueden causar alteraciones hipotalámicas Lesión
Hallazgos de la TAC y/o RM
Adenoma hipofisario
La TAC es una técnica poco sensible para su detección, sobre todo en adenomas pequeños. En la RM se realza tras el contraste con gadolinio. Son hipointensos en T1 e hiperintensos en T2
Craneofaringioma
Son masas sólidas asociadas a una porción quística con calcificaciones. En la RM, la porción quística es notoriamente hiperintensa en T1 (hemorragia o alto contenido proteico)
Germinoma
Son masas hiperintensas con calcificaciones en la TAC. Se realzan homogéneamente con el contraste. En RM son lesiones isointensas en T1 e isointensas o hiperintensas en T2, con gran realce tras el contraste
Hamartoma
Son masas pedunculadas isointensas en TAC y RM, que no se realzan con contraste
Meningioma
En la TAC son lesiones isodensas o discretamente hiperdensas que presentan un aumento homogéneo tras contraste. En la RM son isointensas en T1 y T2 con aumento homogéneo tras contraste. Pueden acompañarse de hiperostosis adyacente
Glioma
En la RM son imágenes isointensas o hipointensas, bien separadas de la hipófisis, que no se realzan con contraste
Sarcoidosis
En la TAC son lesiones isodensas que se realzan con contraste. En RM las manifestaciones son variables y usualmente son hiperintensas en T2
Histiocitosis X
Son lesiones con gran realce al contraste en la TAC. En la RM muestra áreas de enorme realce tras gadolinio
Aneurismas y fístulas arteriovenosas
En la TAC se presentan como imágenes densas con aumento tras contraste. En la RM existe una señal de flujo de sangre con hiperintensidad en T1
Tuberculosis
En la TAC son lesiones que se realzan con contraste, con una zona central hipodensa (necrosis). La RM con gadolinio muestra una hiperintensidad circundante en T1; en T2 el tejido circundante se hace hipointenso y el centro necrótico hiperintenso
Bibliografía
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Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Manacor. Mallorca. Illes Balears. b Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Mutua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. c Servicio de Endocrinología. Hospital Sant Pau. Universidad Autónoma de Barcelona. d Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER Unidad 747). Barcelona. España.
Introducción El hipotálamo se localiza en la base del diencéfalo, por debajo del tálamo y justo por encima del quiasma óptico y de la glándula hipofisaria (fig. 1). Es una estructura vital que permite a los mamíferos mantener la homeostasis gracias a su capacidad de coordinar estímulos endocrinos, autonómicos y ambientales1. También es el centro responsable de la coordinación del sistema endocrino. Recibe información del córtex cerebral y regula el eje hipotálamo-hipofisario mediante la eminencia media, donde confluyen neurohormonas hipotalámicas, antes de pasar a los vasos porta-hipotálamo-hipofisarios.
Fisiología El hipotálamo realiza diferentes funciones, entre las que destacan: 1. Control de la síntesis y secreción de hormonas hipofisarias. 2. Control del balance calórico y diversas funciones adaptativas como la regulación de la temperatura corporal, sueño, conducta, emociones, sistema autónomo, sed y apetito. El hipotálamo sintetiza hormonas hipotalámicas (tabla 1) que regulan la secreción de hormonas hipofisarias. Las hor-
PUNTOS CLAVE Fisiología. El hipotálamo sintetiza hormonas hipotalámicas que regulan la secreción de hormonas hipofisarias a través de 5 ejes: somatotropo, lactotropo, corticotropo, gonadotropo y tirotropo • La prolactina es la única hormona hipofisaria que recibe del hipotálamo un estímulo fundamentalmente inhibidor a través de diferentes factores, principalmente la dopamina • La oxitocina y la vasopresina son hormonas hipotalámicas que son transportadas hasta la hipófisis posterior (neurohipófisis), donde son almacenadas y posteriormente drenadas a la circulación sistémica. Etiopatogenia. El hipotálamo puede afectarse funcional y estructuralmente por distintas patologías, por ejemplo enfermedades congénitas, tumores, traumatismos craneoencefálicos y enfermedades sistémicas. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de los síndromes hipotalámicos se clasifican en dos grandes grupos: las derivadas de la disfunción hipofisaria y alteraciones en funciones neurológicas y metabólicas • Entre las manifestaciones no endocrinas del síndrome hipotalámico destacan el síndrome diencefálico, hipertermia o hipotermia, hiperfagia, anorexia hipotalámica y alteraciones del comportamiento y del sistema nervioso autónomo.
monas hipotalámicas son secretadas a la eminencia media, y transportadas hasta la hipófisis a través del sistema vascular porta-hipofisario, que discurre a través del tallo hipofisario, donde ejercen una función estimuladora o inhibidora hormonal. La hipófisis anterior (o adenohipófisis) no tiene contacto neural con el hipotálamo, se comunica a través de los vasos sanguíneos portales. Sin embargo, la oxitocina y la vasopresina, que son hormonas hipotalámicas sintetizadas en los núcleos paraventricular y supraóptico, son transportadas hasta la hipófisis posterior (o neurohipófisis) a través de axones y terminaciones nerviosas de neuronas hipotalámicas1. Allí son almacenadas y posteriormente son drenadas a la circulación sistémica a través de las venas hipofisarias posteriores. Existen 5 ejes hipotálamo-adenohipofisarios: Medicine. 2008;10(13):823-8
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Eje lactotropo La prolactina es la única hormona hipofisaria que recibe del hipotálamo un estímulo fundamentalmente inhibidor, a través de diferentes factores, principalmente la dopamina. Es decir, que si se pierde la regulación hipotálamo-hipofisaria, la secreción hormonal hipofisaria disminuiría, excepto la de prolactina, que aumentaría. La secreción de prolactina se produce a pulsos, aumentando su síntesis y liberación al iniciar el sueño y en fase postprandial. También está influenciada por el estrés y la estimulación del pezón. Su función es preparar la lactación en la mujer gestante y, tras el parto, estimular la síntesis de proteínas específicas de la leche.
Fig. 1. Sección sagital de la región hipotálamo-hipofisaria.
Eje somatotropo El hipotálamo regula la síntesis y liberación de la hormona del crecimiento (GH) a través de dos neurohormonas: la somatostatina, que tiene una acción inhibidora, y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), que tiene una acción estimuladora. La GH actúa a nivel periférico en diversos órganos a través de receptores específicos generando su acción biológica directamente o a través de un factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1. Se debe tener en cuenta que, independientemente de su regulación hipotalámica, la secreción de GH también depende directamente de la función tiroidea, glucocorticoidea y gonadal. La somatostatina, por otra parte, posee otras múltiples acciones a nivel central y periférico, entre las que destacan la inhibición de la tirotropina (TSH), hormona adrenocorticotropa (ACTH), insulina, glucagón, gastrina, motilina, polipéptido gástrico inhibitorio (GIP), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y de la secreción pancreática exocrina.
Eje corticotropo La hormona hipotalámica liberadora de corticotropina (CRH) regula la producción y secreción hipofisaria a pulsos de ACTH. Esta estimula la corteza suprarrenal aumentando la síntesis de cortisol (eje hipotálamo-hipófiso-adrenal). La síntesis y liberación del cortisol es circadiana, siendo máxima por las mañanas (6:00-8:00 h) y mínima por la tarde-noche (22:00-24:00 h). Sin embargo, el cortisol, secretado por la glándula suprarrenal bajo un estímulo positivo de la ACTH, es el principal regulador de la síntesis hipofisaria de ACTH. En situaciones normales y fuera del ritmo circadiano y del estrés, la retroalimentación positiva o negativa del cortisol plasmático aumenta o disminuye la liberación de ACTH.
Eje tirotropo La hormona liberadora de tirotropina (TRH) estimula la producción hipofisaria de TSH, que a su vez estimula la sín-
TABLA 1
Relación de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias Hormonas hipotalámicas
Hormonas hipofisarias
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)
Hormona estimuladora folicular (FSH)
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Tirotropina (TSH)
Hormona luteinizante (LH)
Factores liberadores de prolactina (PRF): serotonina, acetilcolina, opiáceos, VIP
Prolactina
Dopamina (hormona inhibidora de secreción de prolactina)
Prolactina
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)
Hormona del crecimiento
Somatostatina u hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH)
Hormona del crecimiento
Oxitocina Vasopresina VIP: polipéptido intestinal vasoactivo.
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tesis de las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) (eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo). Cerrando el círculo, la T3 y T4 también tienen capacidad inhibitoria sobre la secreción hipofisaria de TSH, de tal manera que la disminución de la concentración plasmática de T3 y T4 aumenta la síntesis de TSH y viceversa.
TABLA 2
Etiopatogenia de las lesiones del hipotálamo Enfermedades congénitas Defectos en la hendidura de la línea media Síndrome de Kallmann Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Laurence-Moon-Bield Síndrome del eunuco fértil
Eje gonadotropo
Síndrome de Carpenter o acrocefalopolisindactilia Tumores
La secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) a la circulación portal, iniciada en la pubertad, estimula la síntesis y liberación de las gonadotropinas hipofisarias (hormonas luteinizante [LH] y estimuladora folicular [FSH]). La frecuencia de los pulsos de liberación de GnRH permite determinar la ratio de la LH y la FSH que estimularán los ovarios en las mujeres o los testículos en los varones2.
Adenomas hipofisarios Craneofaringiomas Disgerminomas Hamartomas Otros: meningiomas, gliomas, cordomas, gangliocitomas, colesteatomas, linfomas, carcinomas metastásicos, etc. Traumatismos craneoencefálicos Enfermedades sistémicas Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, histiocitosis X Hipofisitis linfocitaria
Etiopatogenia
Otras: aneurismas, tuberculosis, hemocromatosis, malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, etc.
El hipotálamo puede afectarse funcional y estructuralmente por múltiples patologías (tabla 2), entre las que destacan:
Enfermedades congénitas Defectos en la hendidura de la línea media Holoprosencefalia, displasia septoóptica o síndrome de De Morsier, síndrome de la silla turca vacía, síndrome de Aarskog, etc. Síndrome de Kallmann o displasia olfato-genital Se caracteriza por anosmia e hipogonadismo hipogonadotropo (déficit de síntesis de GnRH) por una alteración del hipotálamo como consecuencia de un trastorno cromosomal autosómico dominante o autosómico recesivo del brazo corto del cromosoma X3. También puede asociarse retraso mental, estrabismo, pérdida de la visión de los colores, sordera, ataxia cerebral, ictiosis, labio hendido, sindactilia, espina bífida y criptorquidia bilateral. Síndrome de Prader-Willi Es una alteración del cromosoma 15. Presenta hipogonadismo hipogonadotropo con talla baja, obesidad, hiperfagia y retraso mental. Síndrome de Laurence-Moon-Bield Se debe a una alteración genética con carácter autosómico recesivo que se acompaña de obesidad, talla baja, retraso mental, paraparesia espástica, polidactilia o sindactilia y retinitis pigmentaria. Síndrome del eunuco fértil Es un déficit aislado de LH. Presenta unos valores de FSH normales y la LH y la testosterona son bajas. Se caracteriza por eunucoidismo (braza más larga que la talla y segmento inferior –medido desde el borde superior del pubis– mayor
que el superior) y ausencia de células de Leydig maduras. Los testes son de tamaño normal y la espermiogénesis está conservada. Síndrome de Carpenter o acrocefalopolisindactilia Se debe a una alteración en el desarrollo de la línea media, que se acompaña de hipogonadismo hipogonadotropo.
Tumores Adenomas hipofisarios De acuerdo con los hallazgos neurorradiológicos, pueden ser macroadenomas (> 10 mm de diámetro) o microadenomas (< 10 mm). Los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes y constituyen más del 50% de todos los adenomas, seguidos por los secretores de GH (25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH (8%)4. Craneofaringiomas Se originan a partir de los restos de la bolsa de Rathke por alteraciones en el desarrollo embrionario. Su edad de presentación más frecuente es en niños entre 5-14 años, pero también puede afectar a adultos, sobre todo mayores de 65 años5. Su localización es selar o supraselar y pueden ser quísticos o sólidos, con calcificaciones. Es un tumor benigno, sin embargo la frecuencia con la que invade estructuras vitales, su crecimiento progresivo y la alta tasa de recidivas hacen que clínicamente pueda tener un curso maligno5. En niños es el tumor hipotalámico más frecuente y su forma de presentación más habitual son las alteraciones visuales, la hipertensión intracraneal (vómitos, cefalea y papiledema) y hasta un 80% presenta manifestaciones de disfunción hipoMedicine. 2008;10(13):823-8
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fisaria al diagnóstico (retraso en el crecimiento, déficit de ACTH, gonadotropinas o TSH)5. En el adulto puede ocasionar alteraciones visuales, afectación de pares craneales, hipofunción hipofisaria o hiperprolactinemia. La prevalencia de disfunción hipotalámica (obesidad, somnolencia o distermia) es baja al diagnóstico (probablemente sea infraestimada), pero es alta tras una cirugía agresiva5. El tratamiento es quirúrgico seguido de radioterapia, si su extirpación no es total. Disgerminomas Son tumores que derivan de células germinales primitivas, de aparición infantil y que pueden causar hipopituitarismo, diabetes insípida y alteraciones visuales. Hasta la mitad de los pacientes presenta hiperprolactinemia y en el 10% pubertad precoz secundaria a la producción de gonadotropina coriónica. Hamartomas Son nódulos pediculados que se originan por un crecimiento de neuronas hipotalámicas. Pueden provocar pubertad precoz por la producción de GnRH. Otros Existen multitud de tumoraciones que pueden provocar alteraciones hipotalámicas, como meningiomas, gliomas, cordomas, gangliocitomas, colesteatomas, linfomas, carcinomas metastásicos, etc.
tratamiento con dosis altas de corticoides sigue siendo el de primera línea8. Histiocitosis X Es una infiltración granulomatosa que puede afectar al hipotálamo causando diabetes insípida, hipopituitarismo e hiperprolactinemia. Se caracteriza por la presencia de lesiones osteolíticas mandibulares o en la región mastoidea. Hipofisitis linfocitaria Es más frecuente en mujeres durante la gestación o puerperio. Se presenta como una tumoración (que en el estudio anatomopatológico resulta ser una hipofisitis no tumoral, con frecuencia parcialmente necrótica) y se acompaña de hipopituitarismo. Otras Hemocromatosis, aneurismas, malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, etc.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de los síndromes hipotalámicos se clasifican en dos tipos:
Manifestaciones endocrinas Traumatismos craneoencefálicos Se han descrito diferentes disfunciones endocrinas tras un traumatismo craneoencefálico. Hasta la mitad de los pacientes presenta deficiencia de, al menos, una hormona de la hipófisis anterior6. En la fase aguda postraumática la insuficiencia adrenal y los trastornos electrolíticos pueden ser fatales, de no ser reconocidos, por lo que su diagnóstico y tratamiento debe ser precoz. Sin embargo, se ha descrito la aparición de panhipopituitarismo incluso meses o años después del traumatismo. Las secreciones de GH y gonadotropinas son las que más frecuentemente se afectan6,7.
Enfermedades sistémicas Sarcoidosis Es una enfermedad granulomatosa sistémica de origen desconocido. La implicación clínica de la enfermedad depende de la localización de la inflamación granulomatosa. Puede provocar fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, afectación cardíaca o cutánea. A nivel del sistema nervioso central puede afectar al hipotálamo, hipófisis, pares craneales y tercer ventrículo8, y provocar somnolencia, hipotermia, aumento de peso e hipofunción hipofisaria (sobre todo diabetes insípida, hipogonadismo e hiperprolactinemia)8. La afección neuronal, presente en un 1020% de los casos, confiere un peor pronóstico a la enfermedad, con una tasa de mortalidad del 10-18%8. El 826
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1. Derivadas de la disfunción hipofisaria (tanto por exceso como por déficit en la secreción hormonal). 2. Alteraciones en funciones neurológicas y metabólicas como el síndrome diencefálico, regulación de la temperatura, ingesta, sed, sueño, comportamiento y del sistema nervioso autónomo. La disfunción hipofisaria anterior puede provocar déficit o exceso de los ejes descritos previamente: eje somatotropo (déficit de GH o acromegalia), eje lactotropo (hiperprolactinemia), eje corticotropo (insuficiencia adrenal o síndrome de Cushing), eje tirotropo (hipotiroidismo o hipertiroidismo) y eje gonadotropo (hipogonadismo o pubertad precoz). La disfunción hipofisaria posterior puede provocar un déficit o exceso de vasopresina (u hormona antidiurética), lo que provoca diabetes insípida o síndrome de la secreción inadecuada de vasopresina (SSIADH), respectivamente.
Manifestaciones no endocrinas Las manifestaciones no endocrinas comprenden: Síndrome diencefálico Afecta casi exclusivamente a niños y adolescentes y muy raramente a personas adultas. Es secundario a tumoraciones, sobre todo gliomas de bajo grado, de la región hipotalámica, quiasma óptico o tercer o cuarto ventrículo, que comprimen progresivamente la región anterior del hipotálamo9. Se caracteriza por la presencia de una disminución extrema de masa grasa corporal (sin anorexia ni disminución de la in-
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gesta calórica), hiperquinesia, euforia, irritabilidad, pérdida de memoria, desorientación y aumento de la velocidad de crecimiento en niños9. Todos estos signos provocan un aspecto de emaciación extrema y un pronóstico muy desfavorable; la mayor parte de los niños fallece en menos de dos años. Regulación de la temperatura corporal: hipotermia, hipertermia o poiquilotermia La regulación de la temperatura corporal es posible gracias a la integración de estímulos endocrinos, autonómicos, de comportamiento y externos que permite adaptarse a los cambios ambientales. Los mecanismos por los cuales se regula la temperatura corporal todavía no están del todo claros10, pero estudios experimentales demuestran que la zona hipotalámica anterior, el núcleo dorso-medial del hipotálamo, la sustancia gris periacueductal y el núcleo pálido de la médula espinal son estructuras clave para la termorregulación10. Alteración del comportamiento alimentario e hiperglucemia Una de las múltiples funciones hipotalámicas es regular el apetito. La destrucción del núcleo ventromedial inhibe la sensación de saciedad, lo que provoca aumento de la ingesta y obesidad. Por otro lado, la anorexia hipotalámica es un síndrome raro. El hipotálamo, sobre todo el núcleo arcuato, contiene una gran concentración de receptores de insulina. Las neuronas hipotalámicas son capaces de controlar la utilización periférica y la producción hepática de glucosa, al disminuir la expresión de las enzimas glucosa 6 fosfatasa y fosfoenolpiruvato kinasa11. En mamíferos, el aumento de la concentración de insulina en el sistema nervioso central provoca un efecto anorexígeno y una reducción del peso. La disminución o resistencia de los receptores de insulina puede provocar el efecto contrario: aumento del apetito, disminución de la saciedad, obesidad e hiperglucemia11. Alteraciones de la ingesta acuosa Con aumento o disminución de la sed e hiponatremia. En condiciones normales, la concentración plasmática de sodio está estrictamente regulada a pesar de las variaciones de la ingesta de agua y sal. La vasopresina sintetizada por el hipotálamo y almacenada y secretada por la neurohipófisis es uno de los principales determinantes para mantener la concentración de sodio12.
Estrategias diagnósticas Ante una sospecha clínica de afectación hipotalámica debemos realizar:
Estudio de los ejes hipotálamo-hipofisarios Debe realizarse ante la presencia de sintomatología clínica compatible con cualquier disfunción o ante una lesión estructural de la zona evidenciada en una prueba de ima-
gen. Es importante individualizar las pruebas a realizar en cada paciente, tanto para agilizar el proceso diagnóstico como para garantizar el buen uso de los recursos económicos. Eje somatotropo Para diagnosticar un déficit de GH debe demostrarse la ausencia de aumento de GH tras estímulos que normalmente la incrementan (como una hipoglucemia insulínica, la prueba de glucagón o de la arginina). La acromegalia (o exceso de GH) se define por elevación de IGF-1, ajustada por edad y sexo, y una ausencia de inhibición de GH (>1 ng/ml) tras una sobrecarga oral de glucosa con 75 g. Eje lactotropo La determinación de prolactina deberá practicarse en situación basal, en reposo, y si es posible tras haber suprimido cualquier medicación que interfiera en su cuantificación. Para la mayoría de laboratorios clínicos, las concentraciones séricas normales son menores de 25 ng/ml en mujeres y de 20 ng/ml en varones. Eje corticotropo La enfermedad de Cushing (o exceso de cortisol de origen hipofisario) se descarta ante la presencia de una ACTH basal normal y una supresión basal de cortisol (< 135 nmol/l o < 5 μg/dl) tras la administración de 1 mg de dexametasona la noche previa. La insuficiencia adrenal se define como cortisol basal < 100 nmol/l (< 4 μg/dl) y/o cortisol en orina de 24 h indetectable o tras una estimulación inadecuada tras una prueba de estimulación (ACTH sintética, hipoglucemia insulínica o prueba de glucagón). Eje gonadotropo El estudio hormonal basal (LH, FSH, testosterona/estradiol), junto con la historia menstrual en mujeres pre-menopáusicas, es suficiente para detectar posibles alteraciones del eje gonadotrópico. En el caso de hipogonadismo hipogonadotrópico todas las hormonas están bajas. Eje tirotropo Para descartar disfunción del eje tiroideo determinaremos basalmente las concentraciones de TSH y T4 libre. El descenso/elevación de ambas hormonas será indicativo de hipotiroidismo/hipertiroidismo. Una hiponatremia en un paciente euvolémico, con normofunción adrenal, corticoidea hepática, renal y cardíaca y ausencia de hipotensión, define el SSIADH. La diabetes insípida se diagnostica al demostrar la incapacidad de concentrar la orina tras una deprivación de la ingesta hídrica.
Estudio de imagen En la tabla 3 quedan reflejadas las descripciones de las diferentes lesiones estructurales descritas previamente, en la tomografía axial computarizada (TAC) o en la resonancia magnética (RM). Medicine. 2008;10(13):823-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) TABLA 3
Descripción en la tomografía axial computarizada (TAC) o en la resonancia magnética (RM) de las principales lesiones que pueden causar alteraciones hipotalámicas Lesión
Hallazgos de la TAC y/o RM
Adenoma hipofisario
La TAC es una técnica poco sensible para su detección, sobre todo en adenomas pequeños. En la RM se realza tras el contraste con gadolinio. Son hipointensos en T1 e hiperintensos en T2
Craneofaringioma
Son masas sólidas asociadas a una porción quística con calcificaciones. En la RM, la porción quística es notoriamente hiperintensa en T1 (hemorragia o alto contenido proteico)
Germinoma
Son masas hiperintensas con calcificaciones en la TAC. Se realzan homogéneamente con el contraste. En RM son lesiones isointensas en T1 e isointensas o hiperintensas en T2, con gran realce tras el contraste
Hamartoma
Son masas pedunculadas isointensas en TAC y RM, que no se realzan con contraste
Meningioma
En la TAC son lesiones isodensas o discretamente hiperdensas que presentan un aumento homogéneo tras contraste. En la RM son isointensas en T1 y T2 con aumento homogéneo tras contraste. Pueden acompañarse de hiperostosis adyacente
Glioma
En la RM son imágenes isointensas o hipointensas, bien separadas de la hipófisis, que no se realzan con contraste
Sarcoidosis
En la TAC son lesiones isodensas que se realzan con contraste. En RM las manifestaciones son variables y usualmente son hiperintensas en T2
Histiocitosis X
Son lesiones con gran realce al contraste en la TAC. En la RM muestra áreas de enorme realce tras gadolinio
Aneurismas y fístulas arteriovenosas
En la TAC se presentan como imágenes densas con aumento tras contraste. En la RM existe una señal de flujo de sangre con hiperintensidad en T1
Tuberculosis
En la TAC son lesiones que se realzan con contraste, con una zona central hipodensa (necrosis). La RM con gadolinio muestra una hiperintensidad circundante en T1; en T2 el tejido circundante se hace hipointenso y el centro necrótico hiperintenso
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