Síndromes mieloproliferativos: concepto y etiopatogenia. Clasificación. Clínica. Criterios diagnósticos. Estrategias terapéuticas

ACTUALIZACIÓN

Síndromes mieloproliferativos: concepto y etiopatogenia. Clasificación. Clínica. Criterios diagnósticos. Estrategias terapéuticas V. Martín, J. Román Gómez y A. Torres Gómez Servicio de Hematología. Hospital Reina Sofía. Córdoba.

Concepto. Etiopatogenia. Clasificación Los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) constituyen alteraciones clonales de la célula madre hematopoyética caracterizados por la proliferación en la médula ósea (MO) de una o más líneas celulares mieloides (granulocítica, eritroide y/o megacariocítica). Compartiendo un origen celular común, los diferentes fenotipos clinicopatológicos de los SMPC podrían estar determinados por alteraciones genéticas predisponentes y por la hipersensibilidad de una línea de progenitores hematopoyéticos a las distintas citocinas endógenas. Esta proliferación mieloide, a diferencia de los síndromes mielodisplásicos (SMD), está asociada a una maduración celular relativamente normal, que es efectiva y se manifiesta por un número elevado de granulocitos, hematíes y/o plaquetas en la sangre periférica (SP). La esplenomegalia y la hepatomegalia son frecuentes y se deben al secuestro del exceso de células sanguíneas en el bazo o hígado, a la hematopoyesis extramedular, a la infiltración leucémica o a una combinación de estas causas. En su evolución, los SMPC tienen el potencial de sufrir una evolución clonal y una progresión de la enfermedad que conduce a un fallo medular debido a mielofibrosis, hematopoyesis inefectiva o transformación en una fase blástica aguda. El dato más sugestivo de progresión de la enfermedad es la evidencia citogenética o

PUNTOS CLAVE Concepto. Constituyen alteraciones clonales de la célula madre hematopoyética que se caracterizan por la proliferación de una o más líneas celulares mieloides. Clínica. Debido a que comparten un origen celular común, las principales manifestaciones clínicas son ocasionadas por la proliferación mieloide y la existencia de recuentos celulares elevados en sangre periférica. La hepatomegalia y la esplenomegalia son frecuentes y debidas en gran medida al secuestro celular. Todas ellas pueden sufrir una evolución clonal condicionando la progresión de la enfermedad hacia crisis blástica y un cambio en el pronóstico de la misma. Clasificación. Resulta difícil establecer límites entre estas entidades, ya que puede existir solapamiento entre ellas, por lo que para una adecuada clasificación es necesario la integración de datos citológicos, anatomopatológicos y moleculares. Recientemente la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha actualizado la clasificación de los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC), en la que son denominados neoplasias mieloproliferativas. Tratamiento. Con excepción de la leucemia mieloide crónica (LMC), en la que los inhibidores de la tirosincinasa han revolucionado el tratamiento, en el resto de las enfermedades éstos van dirigidos a paliar los síntomas y a proporcionar medidas de soporte. Los recientes descubrimientos en relación con la biología molecular de estas entidades (mutaciones en el gen JAK2) abren las puertas para la futura introducción de nuevos tratamientos.

molecular de evolución clonal. Los SMPC son enfermedades de adultos (sobre todo en la quinta y séptima décadas de la vida) y la incidencia anual es aproximadamente de 6-9 casos por 100.000 habitantes. El solapamiento existente en las manifestaciones analíticas y clínicas de las diferentes patologías complica la clasificación de los SMPC, siendo difícil establecer fronteras entre ellos. La clasificación ideal de los SMPC debería estar basada en la alteración molecular específica que subyace en cada caso, sin embargo esto no es posible en la actualidad. La leucemia mieloide crónica (LMC) es el único SMPC caracterizado por una alteración citogenética recurrente, el cromosoma Filadelfia (Ph’)1. El cromosoma Ph’ es un croMedicine. 2008;10(21):1409-18

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mosoma 22 acortado resultante de una translocación recíproca, t(9;22)(q34;q11) entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 y que aparece en más del 95% de las LMC (fig. 1A). La translocación añade un segmento 3’ del gen ABL del cromosoma 9q34 a la región 5’ del gen BCR en el cromosoma 22q11, creando un gen híbrido BCR-ABL que se transcribe en un ARNm BCR-ABL. El gen ABL codifica una tirosincinasa (TK) con un peso molecular de 145 Kd (p145ABL), contiene 11 exones y comprende unas 230 Kb. El punto de rotura en el gen ABL ocurre generalmente 5’ al exón 2, de tal manera que los exones 2 a 11 (a2-a11) son transferidos a la región M-bcr del gen BCR, entre los exones 12 y 16 de éste (también denominados b1-b5). En el gen BCR, los puntos de rotura se localizan bien 5’ entre los exones e13/b2 y e14/b3 ó 3’ entre los exones e14/b3 y e15/b4. El resultado es un gen de fusión que contiene las uniones b2a2 (e13a2) o b3a2 (e14a2) que se transcribe en un ARNm de 8,5 Kb y se traduce en una proteína híbrida de 210 Kd (p210BCR-ABL). En la mayoría de los casos las células de la LMC expresan uno de los dos transcritos (b2a2 o b3a2); sin embargo, un 5% de los pacientes presentan ambos tipos de ARNm como resultado de empalmes alternativos. Hasta en un 60% de los pacientes con leucemia aguda linfoblástica (LAL) Ph’-positiva y en casos esporádicos de LMC, el punto de rotura en el cromosoma 22 se localiza 5’ a la región M-bcr en un área denominada m-bcr, y como consecuencia solo el exón 1 del gen BCR se yuxtapone al exón 2 ABL, dando lugar a un transcrito e1a2 y a una proteína p190BCR-ABL. Un tercer punto de rotura en el gen BCR se ha identificado 3’ a la región M-bcr entre los exones e19 y e20 (región ␮-bcr). En estos raros casos el gen de fusión se transcribe en un ARNm e19a2 y se traduce en una proteína de mayor peso molecular (p230BCR-ABL). Los transcritos b3a2/b2a2 constituyen los marcadores genéticos de la LMC “clásica”, caracterizada por una fase crónica de longitud variable que precede a su transformación blástica. A diferencia de esta enfermedad “clásica”, la LMC-p190BCR-ABL se caracteriza por una monocitosis significativa, basofilia variable, ausencia de esplenomegalia y un curso agresivo, mientras que la LMCp230BCR-ABL está asociada a una forma mucho más benigna de la enfermedad similar a la leucemia neutrofílica crónica. El resultado final de todos estos tipos de fusión BCR-ABL es una profunda alteración de la célula madre hematopoyética caracterizada por un aumento de la proliferación, una inhibición de la muerte celular por apoptosis y una disminución de la capacidad de adhesión al estroma medular. Recientemente se ha descrito una mutación en el exón 14 del gen JAK2 (JAK2V617F) en la gran mayoría de los pacientes con policitemia vera (PV)2. Esta mutación incrementa la fosforilación de tirosinas y promueve una hipersensibilidad a la acción de citocinas entre las células que la presentan (fig. 1B). La JAK2V617F es una herramienta muy útil en el diagnóstico de la PV; sin embargo, entre las neoplasias mieloides, dicha mutación no es específica de la PV, ya que se encuentra en aproximadamente el 50% de los pacientes con trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP) y en menor frecuencia en el SMD u otras neoplasias mieloides, pero nunca en tumores linfoides. Por tanto, la detección de JAK2V617F no puede ser empleada para distinguir un SMPC de otro, pero complementa la his1410

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A 9

9+

22

Ph

bcr bcr-abl abl

B MPLK39N

MPLS505A

Citoplasma P JAK2 Mutaciones exón 12

MPLW515L MPLW515K P JAK2 JAK2 V617F

Núcleo

Fig. 1. A: Representación esquemática del reordenamiento BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica. B: Diferentes mutaciones que conducen a la activación de JAK2 en los síndromes mieloproliferativos crónicos.

tología en el diagnóstico de la TE y MFP excluyendo la posibilidad de una trombocitosis o mielofibrosis reactivas. En la actualidad la detección de JAK2V617F no es mandataria para realizar un diagnóstico de PV, ya que una minoría de pacientes presentan mutaciones en el exón 12 de JAK2 (fig. 1B). De forma similar, la ausencia de JAK2V617F tiene poco valor diagnóstico en la TE y MFP, ya que la mitad de los pacientes son negativos para la mutación. En adición a estas alteraciones, mutaciones activadoras en el receptor de la trombopoyetina (gen MPL) han sido descritas en el 5% de los pacientes con MFP y en el 1% de las TE (fig. 1B)3. De todo lo anterior se deduce que la clasificación y el correcto diagnóstico de los SMPC se basan en la integración de la información citológica de extensiones de SP y MO conjuntamente, estudio de la biopsia de médula, con especial énfasis en la detección de fibrosis y los datos proporcionados por el laboratorio, incluyendo la información genética y molecular. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2002 propuso una clasificación de los SMPC, que ha sido recientemente actualizada, y en la que pasan a ser denominados neoplasias mieloproliferativas (NMP) (tabla 1)4.

Clínica y criterios diagnósticos Leucemia mieloide crónica La LMC afecta especialmente a pacientes adultos (edad mediana de aparición de 67 años). Es una enfermedad bi o tri-

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS: CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA. CLASIFICACIÓN. CLÍNICA. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS TABLA 1

Neoplasias mieloides. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud 2008 1. Leucemia aguda mieloblástica 2. Síndromes mielodisplásicos (SMD) 3. Neoplasias mieloproliferativas (NMP) 3.1. Leucemia mieloide crónica 3.2. Policitemia vera 3.3. Trombocitemia esencial 3.4. Mielofibrosis primaria 3.5. Leucemia neutrofílica crónica 3.6. Leucemia eosinofílica crónica 3.7. Síndrome hipereosinofílico 3.8. Enfermedad por mastocitos 3.9. NMP, inclasificables 4. SMD/NMP 4.1. Leucemia mielomonocítica crónica 4.2. Leucemia mielomonocítica juvenil 4.3. Leucemia mieloide crónica atípica

ción variante (que afecta al cromosoma 9 ó 22, pero no a ambos) o una translocación variante compleja (implicando al 9, al 22 y a un tercer cromosoma). También hay pacientes que no muestran la translocación t(9;22) pero se detecta el reordenamiento BCR-ABL a nivel molecular. La hibridación in situ (FISH) demuestra que un grupo (20%) de pacientes presenta una gran deleción del cromosoma 9 junto a la fusión BCR-ABL. Esta alteración ocurre en el momento de la translocación y es más frecuente en casos de translocaciones variantes. Muchos pacientes presentan también una pequeña deleción en el cromosoma 22. Esta pérdida está asociada a displasia neutrofílica (clumping cromatínico, anomalía Pelger-Hüet e hipogranularidad), resistencia interferón y un peor pronóstico con los tratamientos clásicos, pero no con imatinib. Se han propuesto diferentes sistemas de estadificación de la enfermedad en un intento de estratificar el pronóstico, siendo los más utilizados actualmente los propuestos por Sokal et al5 y Hasford et al6.

4.4. SMD/NMP inclasificable 5. Neoplasias mieloides asociadas a eosinofilia y anormalidades de PDGFRA, PDGFRB O FGFR1 5.1. Neoplasia mieloide asociada a reordenamiento PDGFRA 5.2. Neoplasia mieloide asociada a reordenamiento PDGFRB 5.3. Neoplasia mieloide asociada a reordenamiento FGFR1

fásica, con una fase crónica (FC) y una fase aguda o crisis blástica (CB), en ocasiones separadas por una fase acelerada (FA). Ocasionalmente puede diagnosticarse por una alteración (leucocitosis) en una analítica de rutina o realizada por otro motivo. Fase crónica La presentación clínica habitual es un conjunto de signos y síntomas causados por la anemia, la hepatomegalia, esplenomegalia y síntomas constitucionales (sudoración, pérdida de peso) que reflejan el estado hipercatabólico de estos pacientes. La SP muestra anemia y leucocitosis con un recuento diferencial característico, en el que predominan los mielocitos y los neutrófilos maduros. Aunque están presentes, son menos numerosas las formas mieloides más inmaduras. Casi todos los pacientes presentan basofilia absoluta y más del 90% eosinofilia. El número de plaquetas suele ser normal. En esta FC no suelen encontrarse rasgos displásicos. El índice de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) está disminuido en el 95% de los casos. Hay diferencias en el fenotipo de la enfermedad y su expresión periférica dependiendo del punto de rotura dentro del gen BCR. Los raros casos de LMC que expresan la proteína p190 presentan una mayor monocitosis relativa y absoluta, mientras que los que expresan la variante proteica p230 mostrarán la variante neutrofílica de LMC o una LMC con marcada trombocitosis. La MO es intensamente hipercelular con hiperplasia granulocítica (relación mieloide/eritroide 10:1). El número de megacariocitos puede estar normal o aumentado y característicamente son más pequeños e hipolobulados. No es habitual encontrar fibrosis medular al diagnóstico. El estudio citogenético de MO pone de manifiesto la existencia de la t(9;22)(q34;q11) en el 95% de los casos. En una minoría de pacientes existe una transloca-

Fase acelerada y crisis blástica Tras un período de tiempo variable en FC, habitualmente de varios años, la LMC sufre una evolución clínica. Puede ser una transformación abrupta (blástica) a una leucemia aguda o haber una FA intermedia. Durante la FA puede aparecer esplenomegalia sintomática y refractaria. La SP muestra leucocitosis refractaria, marcada basofilia, anemia y trombopenia o trombocitosis. Pueden aparecer rasgos displásicos en serie mieloide. La MO muestra rasgos displásicos, aumento del número de blastos e incrementos llamativo del número de basófilos. La CB se asocia a fiebre recurrente, pérdida de peso y sudoración. Puede haber linfadenopatías, dolor óseo u otra manifestación de enfermedad extramedular. Un número creciente de células blásticas aparecen en la MO y SP, así como micromegacariocitos y plaquetas displásicas circulantes. La CB puede ser de estirpe mieloide o linfoide, esta última con mejor respuesta terapéutica. La transformación puede ocurrir en la MO o en tejidos periféricos. Anomalías citogenéticas adicionales (la llamada evolución clonal) pueden aparecer meses antes del desarrollo de esta fase. Las anomalías más frecuentes son +8, +Ph, i(17q), +19, -Y, +21 y –7, con diferente frecuencia dependiendo del linaje de la transformación blástica. Las anomalías moleculares ocasionalmente presentes incluyen la sobreexpresión de MYC y EVI1, mutaciones del RAS y mutaciones puntuales y amplificación del BCR-ABL. También se han involucrado en la progresión de la enfermedad a las alteraciones en genes supresores de tumores como p53, RB1 y p16.

Policitemia vera Manifestaciones clínicas La mayoría de los síntomas (cefalea, astenia, alteraciones visuales, disnea, prurito, sudoración) y signos (plétora, inyección conjuntival, hepato-esplenomegalia, hipertensión) son consecuencia directa de la proliferación celular excesiva. Las complicaciones trombóticas ocurren en el 40% de los pacientes y es la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con PV y parece que la reología sanguínea es el prinMedicine. 2008;10(21):1409-18

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Sospecha clínica-analítica de PV Detección de mutación JAK2V617F en sangre periférica más niveles séricos de eritropoyetina (EPO)

V617F (+) y EPO baja

V617F (+) pero EPO normal/alta

V617F (–) pero EPO baja

V617F (–) pero EPO normal/alta

PV altamente probable

PV probable

PV posible

PV improbable

Biopsia MO y mutación JAK2 exón 12 Biopsia MO recomendada pero no esencial

Biopsia MO recomendada pero confirmación

Si resultado (–) considerar policitemia congénita con mutación EPOR

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico de la policitemia vera (PV). MO: Médula ósea.

cipal factor etiopatogénico, junto con la alteración de la función plaquetaria7. Las trombosis arteriales suponen dos tercios de los casos e inciden fundamentalmente en la circulación cerebral, coronaria y arterial periférica. Las trombosis venosas asientan sobre todo en las venas profundas de las extremidades inferiores (complicado o no con tromboembolismo pulmonar); también pueden aparecer en las venas esplénica, hepática y mesentérica. Una complicación especialmente grave es el síndrome de Budd-Chiari. Otras manifestaciones vasculares de la PV son la eritromelalgia, la isquemia digital y las tromboflebitis. Los tres principales factores clínicos implicados en el riesgo trombótico son: la edad, la historia previa de trombosis y los requerimientos de flebotomías. Las complicaciones hemorrágicas son frecuentes en la PV (30-40% de los pacientes), siendo características la epistaxis y las hemorragias retinianas (que se originan por

trombosis de pequeñas venas retinianas). Son frecuentes las hemorragias de origen gastrointestinal y cerebral. El prurito generalizado se manifiesta en la mitad de los pacientes; puede provocarse o exacerbarse con el baño de agua caliente y puede llegar a ser intolerable y causar alteraciones psicológicas.

Diagnóstico El diagnóstico de la PV (fig. 2) se basa en la presencia de mutaciones en el gen JAK2 y en los niveles séricos de eritropoyetina (EPO)8. La Considerar policitemia tabla 2 muestra los criterios diagsecundaria nósticos de PV establecidos por la OMS. De los parámetros hematológicos, el más destacado es el aumento de la masa total de hematíes. Se observa microcitosis y elevación de la concentración de hemoglobina (Hb). El hematocrito es el mejor indicador biológico para valorar la poliglobulia, siendo mayor del 60% en más de la mitad de los pacientes. Las otras series hematopoyéticas están afectadas, encontrándose en la mayoría de los pacientes leucocitosis (a menudo con basofilia) y trombocitosis. El cultivo in vitro de progenitores hematopoyéticos de MO o SP demuestra un crecimiento endógeno de colonias eritroides, es decir, independiente de la EPO. La medición de la EPO sérica muestra un nivel disminuido en pacientes con PV. Sin embargo, así como una elevación de la EPO sugiere hipoxia, una disminución de la misma no excluye la hipoxia como causa de una eritrocitosis. La MO es hipercelular, con una hiperplasia de las series eritroide, granulocítica y megacariocítica, lo que es útil en la diferenciación con la policitemia secundaria. Se advierte un descenso o incluso

TABLA 2

Criterios diagnósticos de la policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria Policitemia vera Criterios mayores

Trombocitemia esencial

Mielofibrosis primaria

1. Hbg > 18,5 g/dl (hombre), > 16,5 g/dl (mujer) o Hbg o Hct > percentil 99 según sexo, edad, altitud o Hbg > 17g/dl (hombre), > 15 g/dl (mujer) si está asociado con un incremento mantenido de 2 g/dl no atribuible a una corrección de déficit de hierro o una elevación del 25% de la masa eritrocitaria

1. Plaquetas > 450.000 mm3

1. Proliferación de megacariocitos con atipias acompañada de fibrosis colágena y/o reticulínica o en ausencia de fibrosis reticulínica, los cambios en los megacariocitos deben ir acompañados por un incremento en la celularidad medular, proliferación granulocítica y a menudo eritropoyesis descendida

2. Presencia de JAK2V617F o mutación similar

2. Proliferación de megacariocitos grandes y aspecto maduro, con escasa proliferación de granulocitos y hematíes

2. No criterios de la OMS para LMC, PV, SMD u otra neoplasia mieloide

3. No criterios de la OMS para LMC, PV. MFP, SMD u otra neoplasia mieloide

3. Demostración de JAK2V617F u otro marcador de clonalidad o no evidencia de fibrosis reactiva

4. Demostración de JAK2V617F u otro marcador de clonalidad o no evidencia de trombocitosis reactiva Criterios menores

1. Proliferación trilineal MO

1. Leucoeritroblastosis

2. Niveles bajos de EPO

2. Niveles altos de LDH

3. Crecimiento de CEE

3. Anemia 4. Esplenomegalia palpable

CEE: crecimiento endógeno de colonias eritroides; EPO: eritropoyetina; LDH: lacticodeshidrogenasa; LMC: leucemia mieloide crónica; PV: policitemia vera; MFP: mielofibrosis primaria; MO: médula ósea; OMS: Organización Mundial de la Salud; SMD: síndrome mielodisplásico.

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ausencia de sideroblastos y hemosiderina en los macrófagos medulares; en algunos casos se observa fibrosis reticulínica en el momento del diagnóstico. Otros datos que nos ofrecen ayuda en el momento del diagnóstico son: elevación de las FAG, habitualmente por encima de 100, elevación de la vitamina B12, de la lacticodeshidrogenasa (LDH) y una disminución de la ferritina sérica y el colesterol sérico. Curso clínico El curso natural de la PV pasa por una serie de fases; desde una inicial asintomática en la que sólo se detecta una eritrocitosis aislada y esplenomegalia, asociada o no a trombocitosis, seguida por una fase de eritrocitosis sintomática (fase proliferativa) y una fase inactiva en la que la enfermedad parece estable. En el último estadio de la PV (fase gastada o spent phase), la masa eritrocitaria se normaliza e incluso aparece anemia; es característica una reacción leucoeritroblástica con poiquilocitosis y dacriocitos en SP y esplenomegalia progresiva, debida a la hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide). El patrón medular de transformación es la mielofibrosis, reticulínica y colágena, con hipocelularidad y agregados de megacariocitos anómalos. La PV cursa con una baja incidencia de transformación leucémica. Está cuestionado actualmente que la transformación blástica sea parte de la evolución natural de la PV, siendo posible que esté provocada, al menos en parte, por el tratamiento quimioterápico, especialmente el 32P y los agentes alquilantes. El pronóstico de los pacientes depende de la naturaleza y gravedad de las complicaciones que presenten en su evolución, así como de la duración de la fase crónica y de la evolución a mielofibrosis o leucemia aguda.

Trombocitemia esencial A menudo se encuentra trombocitosis como una alteración analítica casual. En esta situación se plantean una serie de diagnósticos diferenciales. La trombocitosis es generalmente un proceso reactivo (trombocitosis secundaria) a diferentes situaciones o está causada por un trastorno clonal de la MO; esta última categoría incluye la TE9. Se trata de un SMPC caracterizado por un incremento persistente de la cifra de plaquetas con hiperplasia megacariocítica de la MO. Las principales causas de morbimortalidad son los trastornos hemostáticos; la mayoría de los pacientes sintomáticos presentan una clínica trombótica y microcirculatoria, mientras que la hemorrágica es infrecuente. La trombosis arterial es mucho más frecuente que la venosa; los territorios afectos son la circulación cerebrovascular, vascular periférica, coronaria y los grandes vasos arteriales y venosos. La afección isquémica cardíaca puede causar síntomas anginosos o de infarto agudo de miocardio en ausencia de aterosclerosis coronaria; lo mismo ocurre en casos de sintomatología de claudicación intermitente, en la que no se demuestra patología aterosclerótica periférica. Al igual que en la PV, el síndrome de Budd-Chiari también puede ser la manifestación inicial de la TE. También pueden darse complicaciones obstétricas como el aborto espontáneo, el retraso en el crecimiento fetal, la muerte intrauterina y la prematuridad. Las

Sospecha clínica-analítica de TE Detección de mutación JAK2V617F en sangre periférica

V617F (+) PV, TE, MFP altamente probable

V617F (–) Biopsia MO y citogenética

TE, MFP posibles. Considerar LMC

Criterios OMS 2008 para diagnóstico específico Considerar FISH para BCR-ABL si cromosoma Filadelfia negativo pero hay presencia de megacariocitos enanos

Fig. 3. Algoritmo diagnóstico en la trombocitemia esencial (TE). LMC: leucemia mieloide crónica; MFP: mielofibrosis primaria; OMS: Organización Mundial de la Salud; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.

manifestaciones oclusivas microvasculares se producen principalmente en el sistema vascular periférico y en el sistema nervioso central. La eritromelalgia, fenómeno paradigmático de la oclusión microvascular, se caracteriza por una sensación de quemazón, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos de las extremidades o de la planta del pie. El diagnóstico de la TE se basa en la detección de una cifra elevada y estable de plaquetas, la presencia de mutaciones en el gen JAK2, los hallazgos en la biopsia de MO y la eliminación de otros SMPC o causas de trombocitosis reactivas (tabla 2 y fig. 3). La MO es normocelular o discretamente hipercelular y muestra una intensa hiperplasia megacariocítica (megacariocitos de gran tamaño y núcleo multilobulado en cúmulos), con hierro y sideroblastos normales o disminuidos, sin que ello refleje necesariamente la existencia de ferropenia.

Mielofibrosis primaria La MFP con metaplasia mieloide es una entidad clínico-patológica caracterizada por una proliferación clonal de los precursores de la MO asociada a cambios en el microambiente medular mediados por citocinas, que condicionan la existencia de fibrosis medular y osteoesclerosis, así como un aumento de la neovascularización10. Su curso clínico, a menudo insidioso, está caracterizado por la presencia de anemia progresiva, marcada hepatoesplenomegalia y sintomatología constitucional debida al estado hipercatabólico. Otras manifestaciones clínicas son la existencia de una tendencia al sangrado, debida a trombopenia o trombopatía, complicaciones trombóticas, prurito, y en estadios avanzados la presencia de hipertensión portal como consecuencia de la existencia de metaplasia mieloide hepática. El diagnóstico está basado en el estudio morfológico de la MO y SP, así como en estudios moleculares y citogenéticos (tabla 2 y fig. 4). En SP, la serie roja muestra poiquilocitosis y presencia de dacriocitos, también es característica la Medicine. 2008;10(21):1409-18

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Sospecha clínica-analítica MFP

Leucemia neutrofílica crónica

Es un SMPC muy poco frecuente caracterizado por la presencia de neutrofilia mantenida en SP, proliferación granulocítica a expensas de neutrófilos en MO y hepatoesCromosoma V617F (+) / del (13q) Otras alteraciones V617F (–) plenomegalia11. Se considera un Filadelfia (+) citogenéticas y citogenética normal diagnóstico de exclusión de todas MFP probable pero usar las causas de neutrofilia reactiva. LMC Puede ser MFP histología para descartar FISH para BCR-ABL. otras neoplasias mieloides pero también SMD u La incidencia real es desconocida y Histología para otra neoplasia diagnóstico específico presentan un curso clínico heteromieloide géneo con una supervivencia media de 23 meses. La mediana de edad Fig. 4. Algoritmo diagnóstico en la mielofibrosis primaria (MFP). LMC: leucemia mieloide crónica; MO: méen las últimas series publicadas es dula ósea. de 65 años. En alrededor de un tercio de los pacientes se detectan alteraciones citogenéticas al diagnósaparición de elementos inmaduros de la serie mieloide y eritico o durante el seguimiento, siendo éstas comunes a las troide o reacción leucoeritroblástica. El diagnóstico de MFP observadas en otras neoplasias mieloides como 20q-, 21+, requiere el estudio de la histología de la MO, ya que el aspi11q-, 12p-. Por definición el cromosoma Ph’ y el reordenamiento BCR-ABL están ausentes. Con respecto al estado mutaciorado en la mayoría de los casos es seco. Es característica la nal de JAK2, la baja incidencia de la LNC hace que por el presencia de un grado variable de fibrosis reticulínica o colámomento se disponga de poca información sobre la prevagena y osteoesclerosis con descenso global de la celularidad. lencia de dicha mutación y sobre su importancia en relación Hay además un incremento de la megacariopoyesis con sigcon el pronóstico de la misma. nos de displasia. Existen tres patrones histológicos: a) fase celular en la que predomina la hiperplasia hematopoyética; b) mielofibrosis sin osteoesclerosis, con fibrosis reticulínica y Leucemia eosinofílica crónica/síndrome colágena y c) mielofibrosis con osteoesclerosis, en la que además existe neoformación ósea con una celularidad práctihipereosinofílico camente desaparecida. Las alteraciones citogenéticas están presentes entre un La leucemia eosinofílica crónica (LEC) y el síndrome hipe33-43% de los casos al diagnóstico, y aun no siendo especíreosinofílico (SHE) constituyen un grupo heterogéneo de ficas se relacionan con un pronóstico desfavorable. Son freenfermedades caracterizadas por una marcada eosinofilia en cuentes las alteraciones numéricas de los cromosomas 7, 8 y SP y a nivel tisular que termina ocasionando un daño orgá9. Otras alteraciones frecuentes son la deleción del 5q, 13q, nico12. El diagnóstico está basado en tres criterios clásicos: 20q y la trisomía parcial de 1q. Aproximadamente un 50% de a) documentación de una eosinofilia marcada (eosinófilos los pacientes con MFP presenta la mutación JAK2V617F. > 1.500/mm3 durante al menos 6 meses); b) exclusión de las Además, otro 5% muestra la presencia de una mutación causas de eosinofilia secundaria como: reacciones de hipersomática en el codón 515 del dominio transmembrana del sensibilidad, infecciones por parásitos, tumores malignos, gen MPL, que codifica el receptor de la trombopoyetina y sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal y trastornos que induce una activación constitutiva de la vía JAK/STAT del tejido conectivo, entre otras; y c) la presencia de afecta(fig. 1B). ción orgánica que es muy variable, desde casos de enfermeLa MFP sigue un curso crónico. Aunque la supervivendad asintomática hasta una fibrosis endomiocárdica fatal. Se cia media es de 4 a 5 años existe una gran heterogeneidad endistinguen las siguientes variantes: tre los pacientes, ya que algunos fallecen en menos de tres años y otros sobreviven más de 10, pudiendo establecerse dos Variante mieloproliferativa grupos en función del pronóstico. Por otra parte, en pacienVariante agresiva de SHE caracterizada por mala respuesta tes jóvenes la supervivencia es significativamente superior al tratamiento con esteroides. Entre el 15-60% de los paque en los de edad avanzada. El principal factor pronóstico cientes presentan una deleción intersticial del brazo largo es la intensidad de la anemia, estableciéndose como punto de del cromosoma 4 (4q12) que conduce a la formación del corte la cifra de Hb inferior a 10 g/dl, seguida de una cifra gen de fusión anómalo FIP1L1-PDGFR␣, cuya consecuenbaja o muy elevada de leucocitos, la sintomatología constitucia es la síntesis de una proteína anómala con actividad tirocional, la presencia de blastos (superior al 1%) en SP y las alsincinasa. El diagnóstico definitivo requiere la demostrateraciones citogenéticas. Las causas de muerte incluyen la ción del gen de fusión mediante RT-PCR o FISH. Se ha transformación leucémica (que ocurre en un 20% de los padescrito como perfil típico de estos pacientes el ser del sexo cientes a los 10 años), infecciones, sangrado, trombosis, fallo masculino, tener leucocitosis intensa, hepatoesplenomegacardíaco por hemosiderosis e hipertensión portal. Detección de mutación JAK2V617F en sangre periférica + Biopsia MO, tinción reticulina, citogenética

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lia y niveles elevados de triptasa sérica. Eosinofilia primaria

Variante linfoproliferativa Biopsia MO, tinción de triptasas, clonalidad células T* Variante en la que los pacientes + Citogenética y FISH o RT-PCR para FIP1L1-PDGFRA presentan características clínicas de SHE y presencia de una población clonal de células T en SP. El diagFIP1L1-PDGFRA + Translocación Translocación Alteraciones MO Solo eosinofilia nóstico se basa en la identificación 5q33 8p11 además de en MO eosinofilia de una población de células T con No clonalidad T Neoplasia inmunofenotipo aberrante CD3Neoplasia Neoplasia mieloide con Usar mieloide con mieloide con CD4+CD8- mediante citometría Blastos SP > 2% eosinofilia y histología eosinofilia y eosinofilia y o blastos MO > 5% reordenamiento de flujo. La demostración de la clopara reordenamiento reordenamiento o alteración PDGFRA diagnóstico nalidad de células T mediante el PDGFRB FGFR1 citogenética específico análisis del reordenamiento del receptor T no es esencial, pero apoya Sí No el diagnóstico. Las manifestaciones clínicas son muy variadas, aunque LEC SHE la mayoría de los pacientes presenta afectación cutánea. La mortalidad es relativamente baja, aunque Fig. 5. Algoritmo diagnóstico en los síndromes eosinofílicos crónicos. LEC: leucemia eosinófila crónica; MO: es frecuente la progresión hacia médula ósea; SHE: síndrome hipereosinofílico. linfoma T. Recientemente esta clasificación ha sido modificada por la año un 70% presentaba RCC y seguía con imatinib. A los 5 OMS, distinguiéndose tres entidades (tabla 1 y fig. 5): años un tercio de los pacientes logra respuestas moleculares Neoplasias mieloides asociadas a eosinofilia completas. Esta tasa de respuestas se refleja en una probabiliIncluye la positividad para los reordenamientos PDGFRA, dad de supervivencia libre de transformación a los 5 años del PDGFRB y FGFR1. 93%. Imatinib ha logrado lo que ningún otro fármaco en la LMC: la tasa anual de transformación a crisis blástica dismiLeucemia eosinofílica crónica nuye con el tiempo. El resultado final es una probabilidad de Implica la ausencia de estos marcadores moleculares, la exsupervivencia global a los 5 años del 89%, muy superior a la clusión de una eosinofilia secundaria, de otra neoplasia aguobtenida con tratamientos más clásicos, como el interferón o da o crónica y de una población clonal de linfocitos T. Reel trasplante alogénico de médula ósea (TMO). Un número quiere la demostración de clonalidad mediante citogenética pequeño de pacientes no responden adecuadamente al imatio la presencia superior a un 2% de blastos en SP o superior nib o pierden la respuesta obtenida por aparición de resistenal 5% en MO. cias (la mayoría de ellas como consecuencia de mutaciones en la proteína BCR-ABL que impiden la acción del fármaco)14. Síndrome hipereosinofílico En estos casos existe la posibilidad de aumentar la dosis de Requiere la ausencia de clonalidad, de alteraciones citoimatinib, emplear otro inhibidor de las cinasas (dasatinib, nigenéticas y la ausencia de blastos en SP y MO. lotinib) o realizar un TMO. El tipo de respuestas obtenidas con imatinib y las medidas a tomar según las mismas queda reflejado en la figura 6.

Tratamiento

Leucemia mieloide crónica

Policitemia vera

La aparición del imatinib ha revolucionado el tratamiento de la LMC hasta el punto de que en la actualidad se considera el tratamiento de primera línea para esta enfermedad13. Es una pequeña molécula, análoga del adenosintrifosfato (ATP), con amplia biodisponibilidad oral. Imatinib compite con el ATP por el sitio activo de la cinasa BCR-ABL, lo que hace que ésta no fosforile sus sustratos y que la reacción en cadena de la neoplasia quede interrumpida. En FC, la dosis estándar de imatinib es de 400 mg/día. En el primer año un 70% de los pacientes logran la respuesta citogenética completa (RCC) y a los 5 años la probabilidad de que algún paciente haya logrado esta respuesta es del 87%. Las respuestas son estables; al cuarto

Los objetivos fundamentales del tratamiento son minimizar o eliminar el riesgo de trombosis mediante la reducción de la viscosidad sanguínea, lo que se logra fácilmente por medio de sangrías y mediante el uso racional de antiagregantes; y posteriormente frenar la proliferación panmielósica y la metaplasia mieloide15. Como norma general se indica la flebotomía a todos los pacientes con hematocrito superior al 54% (o inferior en presencia de otros factores de riesgo trombótico) hasta obtener valores por debajo del 45% y mantenerse entre 4245%. Muchos pacientes no requieren otra terapia durante muchos años. Otros, sin embargo, debido a la intolerancia a las flebotomías o a la mieloproliferación (manifestada por esMedicine. 2008;10(21):1409-18

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Tiempo

Fracaso

Respuesta subóptima

Al diagnóstico

Signos de atención LMC de alto riesgo, del 9q + ACA en células Ph+

3 meses

Sin RH

Sin RHC

6 meses

Sin RCH Sin RC (Ph+ > 95%)

RC < parcial

12 meses

Rc < parcial

Sin RGC

18 meses

Sin RGC

Sin RMM

Cualquier momento

Pérdida RHC Pérdida RCC Mutacióna

ACA en células Ph+ Pérdida RMM Mutaciónb

Elevar dosis imatinib Nuevo inhibidor Trasplante médula ósea

Elevar dosis imatinib Nuevo inhibidor ¿Trasplante médula ósea?

< RMM

Aumento de transcritos ACA en células Ph –

No medidas especiales salvo seguimiento estrecho del paciente

Fig. 6. Criterios de respuesta al tratamiento con imatinib en la leucemia mieloide crónica (LMC) y actitud terapéutica ante los mismos.

Sin antecedentes trombóticos ni actividad proliferativa relevante

Sangrías

lide se ha usado en casos de trombocitosis, asumiendo que la disminución de la cifra plaquetaria reduciría la incidencia de trombosis; sin embargo, ningún estudio ha demostrado la relación entre el número de plaquetas y la trombosis de grandes vasos, siendo más importante el incremento celular global. Debe considerarse el uso del anagrelide en los casos de trombocitosis extrema (superior a 1.500 ⫻ 109/l), especialmente en pacientes con sintomatología hemorrágica o de la microvascularización. Se ha demostrado recientemente que dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) previenen eficazmente la aparición de complicaciones trombóticas en pacientes con PV. El alo-TPH se ha utilizado en pacientes seleccionados con PV con el objetivo de erradicar el clon maligno. Los pacientes que se pueden beneficiar de esta técnica son los que desarrollan la enfermedad siendo muy jóvenes o evolucionan rápidamente a mielofibrosis con metaplasia.

< 70 años Con antecedentes trombóticos y/o actividad proliferativa relevante

Trombocitemia esencial Sangrías + hidroxiurea, anagrelida o interferón pegilado Anagrelida de elección, si el único problema es la trombocitosis

La estrategia terapéutica en la TE (fig. 8) es un compromiso entre Sangrías + 32P > 70 años y/o mal cumplimiento, con actividad proliferativa relevante prevenir la aparición de complicao hidroxiurea PV ciones trombóticas o hemorrágicas y evitar, en lo posible, la toxicidad Inicio como en asociada a las diversas opciones < 70 y discutir < 50 años y donante histocompatible y resistencia a anagrelida o interferón alo-TPH terapéuticas16. La primera consideración debe ser evaluar el riesgo Ácido acetilsalicílico 100 mg Todos, salvo contraindicación específica trombótico, situando al paciente en grupos de bajo riesgo (edad inferior a los 60 años más ausencia de Cuando “lleguen”, los inhibidores de la cinasa de JAK2 V617F pueden significar un vuelco impresionante a todo lo anterior factores de riesgo vascular, ausencia de historia de trombosis y cifra de plaquetas inferior a 1.500 ⫻ Fig. 7. Tratamiento de la policitemia vera (PV) según grupos de riesgo. 109/l), que no precisan tratamiento; o de alto riesgo (edad superior o igual a 60 años o historia previa de plenomegalia refractaria o un recuento leucocitario o plaquetrombosis) en los que la hidroxiurea (asociada a AAS en caso tario elevado) o con alto riesgo trombótico, precisan introdude isquemia y/o trombosis) es el tratamiento de elección por cir agentes citotóxicos en el manejo clínico (fig. 7). Hidroxiusu eficacia en prevenir complicaciones trombóticas. La leurea es el agente citorreductor más utilizado. Interferón (IFN) cemogenicidad a largo plazo es un problema sin resolver; por es una alternativa prometedora, pero sus efectos secundarios ello, en pacientes jóvenes de alto riesgo debe considerarse el limitan su utilidad, sobre todo en pacientes de edad avanzada. uso de anagrelide e IFN, aunque su eficacia clínica no ha sido claramente demostrada más allá de un descenso en el númePor lo tanto, un manejo razonable es reservar IFN para paro de plaquetas. La modificación de los factores de riesgo cientes más jóvenes (menos de 50 años) y recomendar hidrovascular, con especial énfasis en la hipercolesterolemia y el xiurea en los mayores. Busulfán y 32P pueden tener un papel importante en pacientes mayores de 70 años. En PV, anagretabaquismo, es imperativa en cualquier grupo de edad. 1416

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Mielofibrosis primaria TE

En la actualidad, los tratamientos convencionales utilizados se consiEstimación de riesgo deran insatisfactorios y la terapéu2.ª línea tica estándar no se ha mostrado efectiva en términos de superviAlto vencia global17. En la mayoría de Citorreducción los casos va dirigida a paliar los sín± AAS Intermedio tomas y a proporcionar medidas de Edad > 60 años soporte (fig. 9). Trombosis previas AAS El TMO representa la única Plaquetas Trombofilia > 1.500 × 109/l modalidad terapéutica con un proFactores de riesgo Factores de riesgo Bajo bable potencial curativo. Los regícardiovascular? cardiovascular? Observación menes de acondicionamiento mieloablativos están asociados con una alta mortalidad relacionada con el Fig. 8. Tratamiento de la trombocitemia esencial (TE) según grupos de riesgo. AAS: ácido acetilsalicílico. procedimiento, particularmente en los pacientes de edad avanzada, que representan la mayoría de los paEn la actualidad se están ensayando nuevos agentes teracientes diagnosticados de MFP, lo que les hace no ser elegipéuticos. Se trata fundamentalmente de fármacos antiangiodos para este procedimiento. Los TMO con acondicionagénicos y anticitocinas; en este sentido talidomida se ha emmientos de intensidad reducida hacen posible la inclusión de pleado en función de sus propiedades antiangiogénicas e pacientes de edad más avanzada y han demostrado ser una inmunomoduladoras, mostrando una mejoría de la anemia, buena opción terapéutica. Los tratamientos convencionales del recuento de plaquetas y de la esplenomegalia, aunque no incluyen los andrógenos como danazol, corticosteroides y EPO, que van encaminados a elevar la cifra de Hb y a paliar la sinse han observado beneficios en cuanto a las cifras de supertomatología derivada de la anemia. En las formas proliferavivencia global. Lenalidomida es un fármaco inmunomodutivas son de elección los agentes citotóxicos como hidroxiulador de segunda generación que ha demostrado ser más porea. Como alternativa a la misma pueden utilizarse otros tente que el anterior, mostrando un incremento de la agentes como melfalán en dosis bajas, busulfán, tioguanina o actividad antiangiogénica in vivo. Se están ensayando otros 2-clorodeoxiadenosina. Anagrelide se considera de elección para fármacos antiangiogénicos como valatanib, un inhibidor del el control de la trombocitosis. receptor de VEGF-1 y VEGF-2, sorafenib, un inhibidor de

MFP Factores de riesgo: Hb < 10 g/dl Alteraciones citogenéticas: +8, 12p– Blastos circulantes > 1% Edad > 65 años

Bajo riesgo (No FR)

Seguimiento

Riesgo intermedio (1 FR)

ANEMIA Andrógenos Corticosteroides EPO Talidomida Citorreducción Agentes investigacionales

S. PROLIFERATIVO Hidroxiurea Melphalan Busulfan Anagrelide INFα Agentes investigacionales

Alto riesgo (2 o más FR)

No susceptible de tratamiento intensivo

ESPLENOMEGALIA Andrógenos Corticosteroides EPO Talidomida Citorreducción Agentes investigacionales

SINTOMATOLOGÍA CONSTITUCIONAL Talidomida Etanercept Corticosteroirdes

Tratamiento intensivo

< 45 a

Alo-TMO mieloablativo Agentes investigacionales

45-65 a

> 65 a

Alo-TMO no mieloablativo Agentes investigacionales

Fig. 9. Algoritmo terapéutico en la mielofibrosis primaria (MFP). a: Años; FR: factor de riesgo; Hb: hemoglobina.

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Raf-1, etanercep que es un potente anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF␣), imatinib y los inhibidores de la farnesyl transferasa. La presencia de la mutación JAK2V617F en una proporción elevada de pacientes abre las puertas para la futura introducción de fármacos inhibidores de esta proteína en el tratamiento de la enfermedad.

Leucemia neutrofílica crónica En cuanto al tratamiento, hidroxiurea es el más empleado, obteniéndose alrededor de un 75% de respuestas clínicas. Sin embargo, y debido a la potencial progresión a crisis blástica en la mayoría de los pacientes y a la ausencia de remisión hematológica una vez que progresa a crisis blástica, se deduce la necesidad de considerar la opción del TMO, sobre todo en pacientes jóvenes.

Leucemia eosinofílica crónica/síndrome hipereosinofílico Con excepción de los SHE asociados al reordenamiento FIP1L1-PDGFRA, los esteroides siguen siendo la primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes. En aquellos refractarios a esteroides se han utilizado agentes citotóxicos como hidroxiurea. El IFN presenta un efecto inmunomodulador sobre la producción de citocina Th2. Se consiguen respuestas estables en dosis relativamente bajas (1-2 mU al día). En algunas ocasiones los pacientes permanecen en remisión tras interrumpir el tratamiento. En pacientes en los que se ha demostrado la presencia del gen de fusión, el tratamiento de elección son los inhibidores de la tirosincinasa como imatinib. En la actualidad se ha establecido que dosis bajas de imatinib (100 mg al día) permiten obtener remisiones completas clínicas y moleculares, habitualmente prolongadas18. La aparición de la mutación T674I en el dominio cinasa de la enzima condiciona la resistencia al tratamiento con imatinib. En este sentido se ha demostrado la actividad in vitro del fármaco PKC412 sobre los pacientes que presentan dicha mutación. La utilidad del tratamiento con imatinib en pacientes que no presentan la mutación no está clara, aunque se han observado respuestas en algunos pacientes, si bien éstas son más lentas y requieren dosis de imatinib más elevadas.

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