- Email: [email protected]
Nefropatías tóxicas: concepto, clasificación, etiopatogenia y fenotipos clínicos
ACTUALIZACIÓN
Nefropatías tóxicas: concepto, clasificación, etiopatogenia y fenotipos clínicos V. Paraíso Cuevas, C. Felipe Fernández y J. Martín García Servicio de Nefrología. Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. Ávila.
Concepto El término nefropatía tóxica se utiliza para definir toda aquella patología renal derivada de la acción de una gran variedad de agentes químicos y físicos, fármacos y medios diagnósticos, cuya presentación clínica depende del segmento de la nefrona afectado por el agente nefrotóxico1.
Clasificación La clasificación de los diferentes agentes nefrotóxicos se expone en la tabla 1.
Etiopatogenia El riñón es especialmente vulnerable a la agresión, debido a su elevada demanda de sangre (25% del gasto cardíaco), su habilidad para concentrar sustancias tóxicas en la médula renal y en el interior de las células epiteliales tubulares y presentar una importante capacidad para el metabolismo xenobiótico, transformando sustancias carentes de toxicidad en metabolitos tóxicos. Además, la nefrotoxicidad puede ser potenciada por factores como la presencia de un volumen circulante eficaz disminuido, sepsis, enfermedad renal preexistente o edad avanzada2,3. Los mecanismos implicados son: la alteración de la hemodinámica intrarrenal, la toxicidad directa sobre la célula tubular, la obstrucción intratubular y el desarrollo de una respuesta inmune3. Cada una de las diferentes nefrotoxinas puede utilizar uno de estos mecanismos de manera indepen5192
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. El riñón es especialmente vulnerable a la agresión debido a sus elevadas demandas de sangre, su habilidad para concentrar agentes tóxicos en la médula renal y su capacidad para transformar sustancias sin toxicidad en metabolitos tóxicos. Los principales mecanismos nefrotóxicos son la alteración de la hemodinámica intrarrenal, la toxicidad directa sobre las células tubulares, la obstrucción tubular y el desarrollo de una respuesta inmune. Agentes antiinfecciosos. Los aminoglucósidos presentan toxicidad directa sobre la parte recta del túbulo proximal y la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, provocando FRA no oligúrico. La anfotericina B presenta un doble mecanismo de acción mediado por vasoconstricción renal y toxicidad directa sobre la nefrona distal, provocando FRA, hipokaliemia y acidosis tubular distal. Agentes inmunosupresores. La nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimus se manifiesta por FRA prerrenal mediado por vasoconstricción de la arteriola aferente e insuficiencia renal crónica debida a arteriolopatía obliterante y fibrosis intersticial. Contrastes radiológicos. Su toxicidad se manifiesta como FRA reversible debido a vasoconstricción de la arteriola aferente y a acción directa sobre la célula tubular. Fármacos antineoplásicos. El antineoplásico con mayor nefrotoxicidad es el cisplatino cuya toxicidad sobre la célula tubular es debida a su elevado contenido en cloro provocando un FRA. AINE. Su toxicidad se desarrolla en situaciones de baja perfusión renal a través de la vasoconstricción de la arteriola aferente, manifestándose por FRA reversible. Analgésicos. La toxicidad por paracetamol es una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal crónica en occidente. Ha sido descrita en monoterapia, pero lo habitual es que se produzca cuando se utiliza asociado a ácido acetilsalicílico. IECA y ARA II. La toxicidad se da en situaciones de baja perfusión renal y es secundaria a vasodilatación de la arteriola eferente.
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS TABLA 1
Clasificación de los agentes nefrotóxicos Antiinfecciosos Antibióticos:
Contrastes radiológicos Inmunosupresores
Antineoplásicos
Metales pesados
Iohexol
Ciclosporina
Cisplatino
Plomo
-lactámicos
Ioxaglato
Tacrolimus
Carboplatino
Cadmio
Cefalosporinas
Iodixanol
Ciclofosfamida
Mercurio
Ifosfamida
Uranio
Aminoglucósidos Vancomicina
Gadolinio
Estreptozotocina
Quinolonas
Semustina
Rifampicina
Carmustina
Sulfamidas
Mitomicina C
Anfotericina B
Plicamicina
Antivirales:
Methotrexate
Aciclovir
Citarabina
Foscarnet
6-Thioguanina
Indinavir
5-Fluoracilo
Adefovir
Interlucina-2
Antiprotozoos: Pentamidina Antirreumáticos
IECA
ARA II
Hidrocarburos
Medicina alternativa
AINE
Captopril
Losartán
Tricloroetileno
Ácido aristolóquico
Penicilamina
Enalapril
Valsartán
Cloroformo
Efedra (Ma Huang)
Oro
Ramipril
Irbesartán
Bromobenceno
Vitamina C
Lisinopril
Candesartán
Fosinopril
Eprosartán
Trandolapril
Telmisartán
Quinapril
Olmesartán
Creatina
Benazepril
miento de un FRA intrínseco secundario a necrosis tubular aguda (NTA), aunque en la actualidad este término no resulte del todo apropiado, ya que la muerte celular puede desarrollarse por necrosis o por apoptosis6,7. Éste es el mecanismo utilizado por agentes como la ciclosporina, los contrastes radiológicos (CR) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)1,3,8,9. (fig. 1). En situaciones de baja perfusión renal, la presión de ultrafiltración glomerular se mantiene por la vasoconstricción de la arteriola eferente mediada por la angiotensina II. Existen agentes, que inhibiendo la síntesis de ésta o bloqueando el receptor tipo I de angiotensina II, facilitan la vasodilatación de la arteriola eferente, provocando un descenso de la GFR. Es el mecanismo empleado por los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina II (IECA) y de los antagonistas del receptor tipo I de angiotensina II (ARA II)1,3,10 (fig. 1).
Moexipril Solventes orgánicos Etilenglicol
Herbicidas Paraquat Diquat
Radiación
Misceláneos Litio
Ranitidina
Alopurinol
Tiazidas
Cimetidina
Furosemida
Acción tóxica directa
Agentes como los aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, litio y meAINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima tales pesados pueden ejercer su acde conversión de la angiotensina. ción nefrotóxica lesionando directamente la célula epitelial tubular5. diente, o bien actuar mediante varios de ellos de forma La mayoría de la nefrotoxicidad mediada por este mecasimultánea4. nismo es ejercida sobre la parte recta del túbulo proximal, seguida por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle6. No obstante, en ocasiones, como la toxicidad por anAlteración de la hemodinámica intrarrenal fotericina B y litio, también se afectan partes más distales de la nefrona, alterándose el transporte de diferentes solutos, el Varios tóxicos actúan alterando la hemodinámica intrarrenal, mecanismo de concentración o la acidificación de la orina5. bien induciendo vasoconstricción de la arteriola aferente gloLos segmentos de la nefrona más vulnerables, tanto a la merular o bien facilitando la vasodilatación de la arteriola efeisquemia como a la acción tóxica directa sobre la célula epirente ante situaciones de baja perfusión renal. Aquellos agentelial tubular, son la parte recta del túbulo proximal y en metes que actúan induciendo vasoconstricción de la arteriola nor medida la parte gruesa de la rama ascendente del asa de aferente provocan un descenso de la perfusión glomerular y, Henle, ambas contenidas en la médula externa. Dos son los consecuentemente, una caída de la tasa de filtración glomefactores implicados en esta mayor vulnerabilidad. En primer rular (GFR), traduciéndose en un fracaso renal agudo (FRA) lugar, la baja tensión de oxígeno en esta región, incluso en riprerrenal, reversible tras la retirada del tóxico. No obstante, ñones bien perfundidos, descendiendo aún más en presencia si la isquemia es lo suficientemente intensa o prolongada de isquemia o nefrotóxicos que bloquean la respiración micomo para sobrepasar la acción protectora de los factores vatocondrial. En segundo lugar, la producción energética de la sodilatadores intrarrenales, el resultado será el agotamiento parte recta del túbulo proximal depende de la fosforilación de los depósitos energéticos celulares y la lesión de la célula oxidativa y de la -oxidación de los ácidos grasos, ya que potubular, siendo la región más vulnerable a la hipoxia las essee una baja capacidad glucolítica, siendo incapaz de utilizar tructuras de la nefrona contenidas en la médula externa: la esta última vía para la generación de adenosina trifosfato parte recta del túbulo proximal y la parte gruesa de la rama (ATP), esencial para la viabilidad celular, debido al gran reascendente del asa de Henle1,3,5,6. El resultado es el estableciquerimiento energético de estos dos segmentos, motivado Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5193
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
↓ Volumen circulante eficaz Activación de barorreceptores centrales ↑ Angiotensina II
↑ ADH
↑ Noradrenalina IECA ARA II
Vasoconstricción de la arteriola aferente
Vasoconstricción preferencial arteriola eferente
↓ GFR ↑ PGI2 ↑ PGE2
Vasodilatación de la arteriola aferente ↑ Presión de ultrafiltración glomerular
Restablecimiento del GFR
AINE/Cs/CR
Fig. 1. Nefrotoxicidad mediada por alteración de la hemodinámica intrarrenal. En situaciones de bajo volumen circulante eficaz, la activación de los barorreceptores centrales induce el aumento de angiotensina II, noradrenalina y hormona antidiurética (ADH), provocando la vasoconstricción de la arteriola aferente y el descenso en la tasa de filtración glomerular (GFR). Simultáneamente, tanto angiotensina II, como noradrenalina y ADH inducen la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2), facilitando la vasodilatación de la arteriola aferente y restaurando el GFR. Agentes como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ciclosporina (Cs) y contrastes radiológicos (CR) que bloquean la síntesis de estas prostaglandinas impiden la restauración del GFR provocando fracaso renal agudo. Por otro lado, en situaciones de baja perfusión renal, la vasoconstricción de la arteriola eferente, inducida por la angiotensina II, aumenta la presión de ultrafiltración glomerular, manteniendo el GFR. Fármacos como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y como antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), inhibiendo o bloqueando la acción de la angiotensina II, vasodilatan la arteriola eferente, descendiendo la presión de ultrafiltración y el GFR.
por su elevada actividad metabólica en los procesos de transporte de solutos5,11. La parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle es algo menos vulnerable que la parte recta del túbulo proximal, debido a su mayor capacidad glucolítica3,5.
Obstrucción tubular Es el mecanismo utilizado por fármacos como el methotrexate en altas dosis, el aciclovir y las sulfamidas como la sulfadiacina y el sulfametoxazol. Éstos comparten la propiedad de presentar una baja solubilidad en la orina, favoreciendo su precipitación intratubular y provocando obstrucción tubular. La depleción de volumen y una orina ácida son factores predisponentes para este mecanismo nefrotóxico1,5.
Mecanismo inmunológico La respuesta inmune es el mecanismo utilizado por un elevado número de fármacos para ejercer nefrotoxicidad, cuya consecuencia es la nefritis tubulointersticial aguda. Son los antibióticos -lactámicos y las cefalosporinas los que con mayor frecuencia utilizan este mecanismo, aunque otros fármacos antibióticos y no antibióticos pueden producir idénticas lesiones5,12. 5194
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Generalmente, la respuesta inmune es inducida por el fármaco, actuando como hapteno, formando parte de antígenos nefritogénicos. No obstante, en autopsias de pacientes tratados con penicilina se ha encontrado parte de la molécula de ésta unida a la membrana basal tubular sin signos de lesión tubulointersticial, lo que indicaría que para el desarrollo de la nefritis intersticial sería necesaria la presencia de genes de respuesta inmune12. La respuesta inmune mediada por células también se encuentra implicada en la nefritis tubulointersticial aguda por fármacos como la ocasionada por AINE. Prueba de ello es la infiltración por células mononucleares, fundamentalmente linfocitos T13.
Fenotipos clínicos Agentes antiinfecciosos
Aminoglucósidos Hasta un 20% de los pacientes tratados con aminoglucósidos presentan nefrotoxicidad, estando relacionada con su carga policatiónica. A mayor número de grupos aminos catiónicos, mayor grado de toxicidad. En un extremo del rango se encuentra la neomicina con la mayor nefrotoxicidad y en el otro la estreptomicina1,14. Los aminoglucósidos son filtrados libremente en el glomérulo y concentrados en el túbulo proximal donde se unen a los fosfolípidos cargados negativamente y a la glucoproteína aniónica megalina de la membrana celular, penetrando en la célula por endocitosis y acumulándose en los lisosomas. Es probable que la lesión sea secundaria a disfunción lisosomal, alterando la acción de enzimas proteolíticas, o la inhibición de la hidrólisis del fosfatidil-inositol bifosfato ligado a la membrana plasmática, pieza clave en el inicio de la respuesta celular1,14,15. La nefrotoxicidad por aminoglucósidos se caracteriza por un FRA secundario a NTA, manifestándose después de la primera semana. La toxicidad se incrementa por la coexistencia de enfermedad renal previa, presencia de otros nefrotóxicos, bajo volumen circulante eficaz, sepsis, hipocaliemia, edad avanzada, hepatopatía, niveles plasmáticos elevados del fármaco y tratamiento prolongado. El FRA se caracteriza por normo o hipocaliemia e hipomagnesemia, debidas a pérdidas renales, y ausencia de oliguria, por lesión de la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, lugar responsable de la reabsorción de magnesio y del mecanismo de concentración de la orina1,16. El mejor tratamiento de la nefrotoxicidad por aminoglucósidos es su prevención, evitando su utilización en pacientes con deterioro de la función renal, el uso concomitante de
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS
otros nefrotóxicos, corrigiendo otros factores de riesgo, monitorizando sus niveles plasmáticos y alcalinizando la orina. Si la situación clínica del paciente exigiera su utilización en presencia de insuficiencia renal, el ajuste de dosis se realizará en función del aclaramiento de creatinina. Es preferible, por su menor toxicidad, incrementar el intervalo entre las dosis que la disminución de cada una de éstas1. Anfotericina B Entre el 5 y el 80% de los pacientes tratados con anfotericina B, según las series, presentan nefrotoxicidad, aunque las nuevas formas galénicas, como la anfotericina B liposomal, han reducido de forma significativa su incidencia1,17. Su nefrotoxicidad deriva de un doble mecanismo: vasoconstricción renal y lesión tóxica directa sobre la célula tubular de la nefrona distal. La vasoconstricción de la arteriola aferente y la consiguiente caída de la GFR puede estar mediada por acción vascular directa o por la puesta en marcha del feed-back túbulo-glomerular, activado por un incremento de la permeabilidad al ClNa en la mácula densa inducida por el fármaco. La toxicidad directa sobre las células de los túbulos distal y colector determina un aumento de la permeabilidad de la membrana celular, ocasionando pérdida renal de potasio y disminución de la excreción neta de hidrogeniones por retrodifusión de éstos desde la luz tubular, manifestándose por hipocaliemia y acidosis tubular distal1,17. La prevención se realiza con la expansión de volumen, el uso de anfotericina B liposomal y evitando la utilización concomitante de otros nefrotóxicos. La toxicidad asociada a anfotericina B es reversible tras la retirada del fármaco. Betalactámicos y cefalosporinas Estos grupos de antibióticos se caracterizan por ejercer su toxicidad mediante mecanismo inmunológico, siendo la causa más frecuente de nefritis tubulointersticial aguda18.
Agentes inmunosupresores Ciclosporina y tacrolimus Estos agentes pertenecientes al grupo de los inhibidores de la calcineurina se utilizan en la prevención del rechazo agudo del trasplante de órganos y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Su inconveniente es la nefrotoxicidad, sobre todo en el caso de la ciclosporina. La ciclosporina causa nefrotoxicidad aguda reversible y crónica prácticamente irreversible19. La primera se manifiesta como FRA prerrenal secundario a vasoconstricción de la arteriola aferente, debida a disfunción endotelial con descenso de la liberación de factores vasodilatadores como el óxido nítrico, prostaciclina (PGI2) y prostaglandina (PGE2) e incremento de vasoconstrictores como endotelina-1 y tromboxano A2. Además, provoca vasoconstricción sistémica causando hipertensión arterial1,19,20. El diagnóstico definitivo de la nefrotoxicidad aguda por ciclosporina se realiza por biopsia renal, existiendo una estrecha relación entre la toxicidad y los niveles del fármaco en sangre, por lo que el ajuste de la dosis es fundamental para prevenirla. El FRA es reversible tras la reducción de la dosis1.
La nefrotoxicidad crónica por ciclosporina se manifiesta por insuficiencia renal crónica irreversible, cuyo sustrato histológico es la presencia de arteriolopatía obliterante asociada a fibrosis tubulointersticial en patrón rayado, probablemente inducida por isquemia crónica. Diversos factores quimiotácticos, como la osteopontina y quimocinas, y factores estimuladores de la síntesis de la matriz extracelular como el factor de crecimiento transformante (TGF-) han sido implicados en esta lesión. Algunos estudios han observado cierta predisposición. Existe una relación entre la nefrotoxicidad crónica y el tiempo de exposición al fármaco1,19,20. A nivel experimental se ha observado un efecto protector frente a la nefrotoxicidad crónica por ciclosporina de los ácidos grasos omega-3 por inhibir la síntesis de tromboxano A2, y de la pentoxifilina y los bloqueadores de los canales del calcio por su efecto vasodilatador19. La ciclosporina también puede provocar disfunción tubular aislada, manifestándose por hiperpotasemia, acidosis tubular tipo 4, hiperuricemia por descenso de la excreción de ácido úrico, alteración de la capacidad de concentración de la orina, hipomagnesemia e hipofosforemia por pérdidas renales. Aunque más infrecuente, el síndrome hemolítico-urémico ha sido descrito, considerándose como una lesión idiosincrásica y secundaria a lesión endotelial1,3,19.
Contrastes radiológicos La nefrotoxicidad debida a CR está en relación con la coexistencia de factores de riesgo como edad avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal previa, mieloma múltiple, bajo gasto cardíaco, depleción de volumen y la presencia concomitante de otros nefrotóxicos. Clínicamente se manifiesta por FRA secundario a NTA, caracterizado por iniciarse a las 24-48 horas de la administración del contraste, alcanzar el menor grado de función renal a los tres o cuatro días del inicio y recuperarse a la semana de su inicio. Se presenta como un FRA prerrenal en los primeros estadios con una eliminación urinaria de sodio menor de 20 mEq/l y un sedimento anodino. Generalmente es no oligúrico y de leve intensidad en la mayoría de los casos. La incidencia del FRA oscila alrededor del 0,15% en la población general, mientras que en pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia renal preexistente puede llegar al 16-51%1,21-23. El mecanismo patogénico es múltiple: vasoconstricción renal, incremento del consumo de oxígeno y acción tubular tóxica directa mediada por especies reactivas de oxígeno que lesionan la célula por peroxidación lipídica. La vasoconstricción está mediada por una elevada síntesis endotelial de endotelina y adenosina, un descenso de la liberación de óxido nítrico, PGE2 y PGI2, y la activación del feed-back túbulo-glomerular, secundaria a la elevada carga tubular de ClNa inducida por el gradiente osmótico provocado por la presencia de CR en la luz23,24 (fig. 2). La prevención de la nefropatía por CR se basa en evitar su uso en pacientes de riesgo, emplear CR isosmolales no iónicos con el menor volumen posible, la hidratación con suero fisiológico y el empleo de N-acetilcisteína por sus propiedades antioxidantes, aunque se debate su beneficio25,26. Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5195
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
Antiinflamatorios no esteroideos Contrastes radiológicos
A pesar de una incidencia relativamente baja, el elevado uso de estos fármacos hace que la nefrotoxicidad se observe con frecuencia. Los sín↓ PGI2 Activación del ↓ ON dromes asociados a su utilización ↓ PGE2 ↑ Adenosina feed-back túbulo-glomerular son el FRA vasomotor, la nefritis intersticial aguda asociada a síndrome Peroxidación de lípidos ↑ ET celulares nefrótico y alteraciones hidroelecAumento de la demanda de trolíticas. Además, los AINE pueoxígeno Vasoconstricción den causar insuficiencia renal crónica, en ocasiones asociada a necrosis Hipoxia medular papilar similar a la observada en la nefropatía por analgésicos1. Fracaso renal agudo Toxicidad tubular directa El FRA asociado a AINE es raro en individuos con función renal normal. Sin embargo, en situacioFig. 2. Mecanismo tóxico de los contrastes radiológicos (CR). Los CR provocan vasoconstricción de la artenes con volumen circulante eficaz riola aferente al inducir la síntesis de vasoconstrictores como endotelina (ET) y adenosina, e inhibir la sínbajo la participación de PGI2 y tesis de vasodilatadores como óxido nítrico (ON), prostaglandina E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2). La vasoconstricción también está facilitada por la activación del feed-back túbulo-glomerular, inducida por el PGE2 es necesaria para la vasodilaincremento de sodio en la luz tubular. La vasoconstricción por un lado y el aumento de la demanda de oxítación de la arteriola aferente y el geno por otro facilitan la hipoxia medular y el desarrollo de fracaso renal agudo. A este último contribuye la mantenimiento de la perfusión gloacción tóxica directa sobre la célula tubular producida por la peroxidación lipídica provocada por las especies reactivas de oxígeno. merular; la inhibición de la ciclooxigenasa por parte de los AINE provocaría un descenso en la síntesis de PGI2 y PGE2, induciendo vasoconsFármacos antineoplásicos tricción de la arteriola aferente y un descenso de la perfusión glomerular y de la GFR1. El FRA es prerrenal, se produce Cisplatino a los pocos días de iniciarse el tratamiento y suele cursar El cisplatino posee una potente actividad citotóxica sobre el con hiperpotasemia desproporcionada respecto al grado de intúbulo proximal, fundamentalmente en su porción recta, la suficiencia renal. Si la vasoconstricción persiste o es lo sufiparte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y el túcientemente intensa puede desarrollarse FRA secundario a bulo colector, debido a su elevado contenido en cloro en poNTA. sición cis1,27,28. Otro síndrome causado por los AINE es la nefritis inEl cisplatino es filtrado por el glomérulo y concentrado tersticial aguda asociada a síndrome nefrótico. El cuadro en el túbulo, penetrando posteriormente en el interior de la histológico se caracteriza por la presencia de un infiltrado, célula. El ambiente intracelular bajo en cloro facilita el infundamentalmente de linfocitos T asociado a lesiones glotercambio de las moléculas de cloro del agente por otras de merulares de cambios mínimos e infrecuentemente nefropaagua y su unión a las cadenas de ADN, alterando la estructía membranosa1,13,29. La patogenia del síndrome es desconocida, aunque se ha considerado la hipótesis de que la tura secundaria e inhibiendo su replicación. Además, la toxiinhibición de la ciclooxigenasa desvíe el metabolismo del ácicidad puede ser mediada por la depleción de centros sulfhido araquidónico hacia la vía de los leucotrienos, que aumendrilos tras la formación de especies reactivas de oxígeno, por tan la permeabilidad vascular e inducen quimiotaxis de linfoactivación de la apoptosis y por la sobreexpresión de citocicitos T, que a su vez liberarían linfocinas actuando como nas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)28. Entre un 25 y un 42% de los pacientes presentan un FRA factores de permeabilidad glomerular1,13. Generalmente el síndrome cede tras la retirada del AINE, aunque el tratano oligúrico reversible tras la retirada del fármaco, comenmiento esteroideo debería ser considerado en ausencia de zando entre los tres y cinco días del tratamiento, siendo respuesta en dos semanas29. característico un defecto de concentración de la orina e hiLas alteraciones hidroelectrolíticas inducidas por los pomagnesemia. El síndrome hemolítico-urémico, aunque AINE se caracterizan por hipercaliemia e hiponatremia, las infrecuente, ha sido descrito cuando el fármaco se ha utilizacuales son reversibles tras la retirada del fármaco. La secredo en asociación con bleomicina28. La prevención se realiza forzando la diuresis con suero ción basal de PGI2 y PGE2 es muy baja, pero en situaciones de volumen circulante eficaz bajo, la liberación de éstas se fisiológico y furosemida, la administración del fármaco dieleva inducida por el aumento de la secreción de renina, que suelto en salino hipertónico para modificar su farmacocinéa su vez es estimulada por las prostaglandinas. Así, la inhibitica, no exceder dosis de 120 mg/m2, la administración de amifostina, un tiofosfato orgánico, y evitar otros nefrotóción de la producción de PGI2 y PGE2 provocada por los AINE dará lugar a una situación de hipoaldosteronismo hixicos27,28. Especies reactivas de oxígeno
5196
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Incremento de sodio en la luz tubular
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS
porreninémico con la consiguiente hipercaliemia debida al descenso de la excreción de potasio1,29. La hiponatremia producida por AINE es secundaria al descenso de la excreción de agua libre. La PGI2 y PGE2 antagonizan la acción de la hormona antidiurética (ADH) en el túbulo colector, favoreciendo la excreción de agua libre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE en situaciones de elevado nivel de ADH conducirá a la hiponatremia29. Por último, PGI2 y PGE2 tienen actividad natriurética, por lo que los AINE pueden limitar la excreción de sodio aumentando el sodio corporal total y la formación de edema. Este efecto, junto a la inhibición de la acción vasodilatadora de las prostaglandinas, puede elevar la presión arterial en pacientes previamente hipertensos tratados con antihipertensivos30.
drome nefrótico por nefropatía de cambios mínimos o glomerulosclerosis segmentaria y focal, y nefropatía intersticial crónica33.
Nefropatía por radiación
La nefropatía por analgésicos causa entre un 10 y un 20% de casos de insuficiencia renal crónica terminal en algunos países1,12,31. Clásicamente se ha considerado que se necesita un consumo de 2-3 kg de analgésicos, ingeridos en combinación, para producir la nefropatía, aunque el paracetamol utilizado en monoterapia puede producirla. El responsable de la lesión celular es la benzoquinoneimina, metabolito del paracetamol, que se acumula en la papila renal, conjugándose con el glutatión generado para su eliminación. Cuando se asocia a ácido acetilsalicílico (AAS), éste ocasiona una depleción de glutatión, quedando una elevada cantidad de benzoquinoneimina libre, que produce peroxidación lipídica y arylación proteica, con el resultado de necrosis papilar32. La lesión típica es una nefropatía intersticial crónica con necrosis papilar1,12.
Desde los trabajos de Luxton se conoce que un 20% de los pacientes que reciben radioterapia son susceptibles de padecer nefropatía, sin que sea posible predecir qué pacientes desarrollarán esta complicación. Se han descritos graves microangiopatías trombóticas tras la irradiación corporal total en la preparación del trasplante de médula ósea, nefritis agudas, hipertensión maligna, nefropatías crónicas o hipertensión benigna34,35. La manifestación clínica más frecuente es la nefritis aguda por irradiación, que consiste en insuficiencia renal, hipertensión y anemia intensa que aparece entre 6 y 12 meses después de la irradiación. A nivel anatomopatológico se observa esclerosis, atrofia tubular, fibrosis tubulointersticial y mesangiolisis34. Recientemente se ha descrito nefrotoxicidad en relación con emisión- de radioisótopos (itrio). La dosis umbral para nefrotoxicidad por radiación son 23 Gy fraccionados en 20 dosis durante 4 semanas, cuando el área de exposición afecta a ambos riñones. Cuando sólo se irradia un riñón con una dosis superior, el riñón no irradiado no se vería afectado por la irradiación, pero sí por la severa hipertensión renina-dependiente que se produciría por fibrosis renal unilateral. En el caso de irradiación corporal total será suficiente una dosis única de 10 Gy para desencadenar nefrotoxicidad. En el mecanismo patogénico parece clara la importancia del sistema renina-angiotensina. Así, angiotensina II, junto con la lesión oxidativa causada por las especies reactivas de oxígeno, el TGF-1 y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 ([PAI-1]) son factores directamente involucrados en la fibrogénesis. Se ha documentado el beneficio del tratamiento con ARA II34.
IECA y ARA II
Nefropatía tóxica por metales pesados
La nefrotoxicidad de estos fármacos se manifiesta como un FRA prerrenal en presencia de factores de riesgo como la disminución del volumen circulante eficaz, estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en situación de riñón único, poliquistosis renal, sepsis o tratamiento con AINE. En ocasiones, el FRA se acompaña de hiperpotasemia, por el descenso de la síntesis de aldosterona, la cual es más frecuente en pacientes diabéticos con hipoaldosteronismo hiporreninémico1,3. También se ha descrito nefropatía membranosa asociada al uso de IECA1.
Plomo Una exposición continuada superior a 5 años puede inducir una atrofia tubular progresiva con fibrosis intersticial, que clínicamente se traduce en insuficiencia renal crónica y gota. La patogenia de la nefropatía se debe a la reabsorción del plomo en el túbulo proximal y su acumulación intracelular. Existe un cuadro de intoxicación aguda por plomo, cuya manifestación renal es un síndrome de Fanconi por tubulopatía proximal1,36. El tratamiento se basa en la administración de quelantes como el etilendiaminotetraacético (EDTA) intramuscular o el 2-3 dimercatosuccínico (DMSA) oral.
Analgésicos
Litio Las sales de litio son ampliamente utilizadas en el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva. La nefrotoxicidad se manifiesta por diabetes insípida nefrogénica en el 20% de los casos y más infrecuentemente por acidosis tubular distal, sín-
Mercurio El ser humano está expuesto al mercurio, fundamentalmente a través de las amalgamas dentarias y de la dieta. En el primer caso se trata de mercurio inorgánico, y no se ha documentado toxicidad relacionada. En el segundo, se describió en Japón una epidemia grave en relación con el consumo de pescado contaminado. El mercurio está casi completamente Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5197
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
bajo la forma de metilmercurio y en concentraciones tan elevadas como 1 mg/kg de peso o superiores1,37,38. La nefrotoxicidad de este metal se reconoce desde 1818 y se le considera causante de síndrome nefrótico por nefropatía membranosa y de disfunción tubular, por uso de diuréticos mercuriales y cremas protectoras solares. En la actualidad, la toxicidad se suele producir por exposición accidental a los vapores de este metal (plantas de fabricación de aleaciones, espejos y algunas baterías). Se considera toxicidad con niveles sanguíneos superiores a 5 g/l y una eliminación urinaria superior a 50 g/g de creatinina. El tratamiento con quelantes, DMSA, penicilamina, DMPS (2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate) o BAL (British anti-lewisite), está indicado por la toxicidad del sistema nervioso central, no por la renal37.
pone una importante barrera a su penetración. Por ello, la mayoría de los casos clínicos provienen de la ingestión accidental o del intento autolítico. Ambos son tóxicos multisistémicos con afectación del sistema nervioso central, corazón, pulmón y riñón. A este nivel su acción se localiza en el túbulo proximal, utilizando la vía de los cationes orgánicos polivalentes para penetrar en las células. La generación de especies reactivas de oxígeno causa peroxidación de los lípidos de la membrana, con pérdida de la integridad de la misma y disfunción de sistemas enzimáticos que conducen a la muerte celular. Su cuadro clínico renal es el de una NTA1,39.
Cadmio Su principal toxicidad se ejerce en el riñón como disfunción tubular, lesión glomerular o nefrolitiasis, aunque el hueso (la combinación de múltiples fracturas con un patrón combinado de osteoporosis y osteomalacia y lesión renal fue descrita como enfermedad Itai-Itai en relación a toxicidad por cadmio) y el pulmón también son afectados. Su toxicidad está ligada al depósito del complejo cadmio-metalotioneína en las células del túbulo proximal1,39,40.
Etilenglicol La toxicidad por este compuesto se asocia a intentos autolíticos, dado que su uso como anticongelante de sistemas de calefacción hace que su acceso sea fácil. La nefrotoxicidad se alcanza tras su metabolización hepática por la alcohol deshidrogenasa a glicoaldehído y ácido oxálico, que cuando se concentra en la luz del túbulo proximal precipita formando cristales de oxalato cálcico, aunque también ha sido descrita nefritis intersticial crónica con glomeruloesclerosis. Los síntomas de la intoxicación por etilenglicol incluyen acidosis metabólica, cristaluria, nefrolitiasis, proteinuria y hematuria microscópica1,39.
Nefropatía por hidrocarburos halogenados Tricloroetileno Aunque su exposición puede producirse por ingesta de agua contaminada, lo más habitual es la exposición ocupacional, ya que es un disolvente ampliamente utilizado en la industria. La toxicidad del tricloroetileno (TCE) a nivel renal se produce a través de su biotransformación por la glutatión S-transferasa en S-(1-2 diclorovinil)-L-cisteína. La nefrotoxicidad produce FRA1,39. Cloroformo La cloración de agua a niveles inadecuados puede conducir a la formación de trialometanos que incluyen el cloroformo. La nefrotoxicidad deriva de su interacción con el CYP450, existiendo diferencias en la susceptibilidad entre especies y sexos por la actividad del citocromo. El área diana es el túbulo proximal y se manifiesta por proteinuria, glucosuria e insuficiencia renal. A nivel histológico se observa edema del epitelio tubular, cilindros tubulares, necrosis severa de los túbulos proximales y degeneración grasa1,39. Bromobenceno Es otro ejemplo de tóxico que precisa metabolización a una forma conjugada del glutatión para producir nefrotoxicidad. La parte recta del epitelio proximal tubular es su principal área de lesión. El FRA es su traducción clínica1,39.
Herbicidas Paraquat/diquat Son herbicidas no selectivos de estructura similar. Su uso adecuado no suele conllevar riesgo, dado que la piel sana su5198
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Solventes orgánicos
Nefropatía en la medicina alternativa Ácido aristolóquico La nefropatía por ácido aristolóquico se manifiesta por insuficiencia renal subaguda que evoluciona a estadio terminal, en meses, con proteinuria y anemia intensa. El estudio histológico muestra una nefritis intersticial crónica con fibrosis, atrofia tubular y escasos infiltrados inflamatorios. Fue descrito a principios de la década de 1990 en Bélgica, en mujeres con sobrepeso que se sometían a un régimen de adelgazamiento con preparados de herbolario (hierbas chinas)1,39. Efedra (Ma Huang) Es un estimulante de los receptores -adrenérgicos, y puede originar hipertensión, palpitaciones, convulsiones y accidentes cerebrovasculares. Los efectos sobre el riñón son secundarios a su potente acción vasoconstrictora, pudiendo llegar a producir FRA1.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. •• Palmer BF, Henrich W. Toxic nephropathy. En: Brenner BM, editor. Brenner & Recctor’s the kidney. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saurders; 2004. p. 1625-58.
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS 2. 3. 4. 5.
••
Zager RA. Pathogenetic mechanisms in nephrotoxic acute renal failure. Semin Nephrol. 1997;17:3-14. Brady HR, Clarkson MR, Lieberthal W. Acuet renal failure. En: Brenner BM, editor. Brenner & Recctor’s the kidney. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saurders; 2004. p. 1215-92 Lamiere N, Vanholder R. Pathophysiologic features and prevention of human and experimental acute tubular necrosis. J Am Soc Nephrol. 2001;12:S20-32. Bonventre JV. Molecular response to cytotoxic injury: role of imphlamation, MAP kinases, and endoplasmic reticulum strees response. Semin Nephrol. 2003;23:439-48. Gobe CG, Endre ZH. Cell death in toxic nephropathies. Semin Nephrol. 2003;23:416-24. Racusen LC. Pathology of acute renal failure: structure/function correlations. Adv Renal Replacement Ther. 1997;4:3-16. Tadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med. 1996;334:1448-60. Sutton TA, Molitoris BA. Mechanism of cellular injury in ischemic acute renal failure. Semin Nephrol.1998;18:490-7. Textor SC. Renal failure related to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Semin Nephrol. 1997;17:67-76. Portilla D. Energy metabolism and cytotoxicity. Semin Nephrol. 2003;23:432-8. Kally CJ, Neilson EG. Tubulointerstitial diseases. En: Brenner BM, editor. Brenner & Recctor’s the kidney. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Sauders; 2004. p. 1483-511. Schwartzman M, D’Agati V. Spontaneous relapse of naproxen-related nephrotic syndrome. Am J Med. 1987;82:329-32. Rose BD, Zaleznick DF. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity and ototoxicity. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. Swan SK. Aminoglycoside nephrotoxicity. Semin Nephrol. 1997;17:2733. Rose BD, Zaleznick DF. Manifestations of and risk factors for aminoglycosides. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006 Rose BD. Amphotericin B nephrotoxicity. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 nd. Waltham; 2006. Rose BD, Appel GB. Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis. En: Rose BD, editors. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. Sayegh MH, Bennett WM. Cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. Burdmann EA, Andoh TF, Yu L, Bennet WM. Cyclosporine nephrotoxicity. Semin Nephrol. 2003;23:465-76.
• •
•• • 8. • 9. •• 10. • 11. •• 6.
7.
12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
21. Rudnick MR, Tumlin JA, Rose BD. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of radiocontrast media–induced acute renal failure. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 22. Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, Goldfarb S. Contrast media-associated nephrotoxicity. Semin Nephrol. 1997;17:15-26. 23. Solomon R. Radiocontrast-induced nephropathy. Semin Nephrol. 1998;18:551-7. 24. Heyman SN, Rosen S. Dye-induced nephropathy. Semin Nephrol. 2003;23:477-85. 25. Rudnick MR, Tumlin JA, Rose BD. Prevention of radiocontrast mediainduced acute renal failure. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 26. Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetilysteine. N Engl J Med. 2000;343:180-4. 27. Arany I, Safirstein R. Cisplatin nephrotoxicity. Semin Nephrol. 2003;23: 460-4. 28. Rose BD. Cisplatin-induced acute renal faiulure. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 29. Rose BD. NSAIDs: Acute renal failure and nephrotic syndrome. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 30. Rose BD, Kaplan N. NSAIDsand acetaminophen: Effects on hypertension. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 31. De Broe MD. Manifestation and diagnosis of analgesic nephropathy. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 32. De Broe MD. Risk of factors for analgesic nephropathy. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 33. Rose BD. Renal toxicity of lithium. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 34. Cohen EP, Robbins MEC. Radiation nephropathy. Semin Nephrol. 2003;23:486-99. 35. Luxton RW. Radiation nephritis. A long term study of 54 patients. Lancet. 1953;2:1221-4 36. Rose BD. Lead nephropathy. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 3 ed. Waltham; 2006. 37. Elinder CG. Epidemiology and toxicity of mercury. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 3 ed. Waltham; 2006. 38. Clarkson TW, Magos L, Myers GJ. The toxicology of mercury: current esposures and clinical manifestations. N Engl J Med. 2003;349:1731-7. 39. Van Vleet TR, Schnellmann RG. Toxic nephropathy: environmental chemicals. Semin Nephrol. 2003;23:500-8. 40. Elinder CG. Epidemiology and toxicity of cadmium. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 3 ed. Waltham; 2006.
✔
✔ ✔ ✔
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5199
Nefropatías tóxicas: concepto, clasificación, etiopatogenia y fenotipos clínicos V. Paraíso Cuevas, C. Felipe Fernández y J. Martín García Servicio de Nefrología. Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. Ávila.
Concepto El término nefropatía tóxica se utiliza para definir toda aquella patología renal derivada de la acción de una gran variedad de agentes químicos y físicos, fármacos y medios diagnósticos, cuya presentación clínica depende del segmento de la nefrona afectado por el agente nefrotóxico1.
Clasificación La clasificación de los diferentes agentes nefrotóxicos se expone en la tabla 1.
Etiopatogenia El riñón es especialmente vulnerable a la agresión, debido a su elevada demanda de sangre (25% del gasto cardíaco), su habilidad para concentrar sustancias tóxicas en la médula renal y en el interior de las células epiteliales tubulares y presentar una importante capacidad para el metabolismo xenobiótico, transformando sustancias carentes de toxicidad en metabolitos tóxicos. Además, la nefrotoxicidad puede ser potenciada por factores como la presencia de un volumen circulante eficaz disminuido, sepsis, enfermedad renal preexistente o edad avanzada2,3. Los mecanismos implicados son: la alteración de la hemodinámica intrarrenal, la toxicidad directa sobre la célula tubular, la obstrucción intratubular y el desarrollo de una respuesta inmune3. Cada una de las diferentes nefrotoxinas puede utilizar uno de estos mecanismos de manera indepen5192
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. El riñón es especialmente vulnerable a la agresión debido a sus elevadas demandas de sangre, su habilidad para concentrar agentes tóxicos en la médula renal y su capacidad para transformar sustancias sin toxicidad en metabolitos tóxicos. Los principales mecanismos nefrotóxicos son la alteración de la hemodinámica intrarrenal, la toxicidad directa sobre las células tubulares, la obstrucción tubular y el desarrollo de una respuesta inmune. Agentes antiinfecciosos. Los aminoglucósidos presentan toxicidad directa sobre la parte recta del túbulo proximal y la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, provocando FRA no oligúrico. La anfotericina B presenta un doble mecanismo de acción mediado por vasoconstricción renal y toxicidad directa sobre la nefrona distal, provocando FRA, hipokaliemia y acidosis tubular distal. Agentes inmunosupresores. La nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimus se manifiesta por FRA prerrenal mediado por vasoconstricción de la arteriola aferente e insuficiencia renal crónica debida a arteriolopatía obliterante y fibrosis intersticial. Contrastes radiológicos. Su toxicidad se manifiesta como FRA reversible debido a vasoconstricción de la arteriola aferente y a acción directa sobre la célula tubular. Fármacos antineoplásicos. El antineoplásico con mayor nefrotoxicidad es el cisplatino cuya toxicidad sobre la célula tubular es debida a su elevado contenido en cloro provocando un FRA. AINE. Su toxicidad se desarrolla en situaciones de baja perfusión renal a través de la vasoconstricción de la arteriola aferente, manifestándose por FRA reversible. Analgésicos. La toxicidad por paracetamol es una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal crónica en occidente. Ha sido descrita en monoterapia, pero lo habitual es que se produzca cuando se utiliza asociado a ácido acetilsalicílico. IECA y ARA II. La toxicidad se da en situaciones de baja perfusión renal y es secundaria a vasodilatación de la arteriola eferente.
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS TABLA 1
Clasificación de los agentes nefrotóxicos Antiinfecciosos Antibióticos:
Contrastes radiológicos Inmunosupresores
Antineoplásicos
Metales pesados
Iohexol
Ciclosporina
Cisplatino
Plomo
-lactámicos
Ioxaglato
Tacrolimus
Carboplatino
Cadmio
Cefalosporinas
Iodixanol
Ciclofosfamida
Mercurio
Ifosfamida
Uranio
Aminoglucósidos Vancomicina
Gadolinio
Estreptozotocina
Quinolonas
Semustina
Rifampicina
Carmustina
Sulfamidas
Mitomicina C
Anfotericina B
Plicamicina
Antivirales:
Methotrexate
Aciclovir
Citarabina
Foscarnet
6-Thioguanina
Indinavir
5-Fluoracilo
Adefovir
Interlucina-2
Antiprotozoos: Pentamidina Antirreumáticos
IECA
ARA II
Hidrocarburos
Medicina alternativa
AINE
Captopril
Losartán
Tricloroetileno
Ácido aristolóquico
Penicilamina
Enalapril
Valsartán
Cloroformo
Efedra (Ma Huang)
Oro
Ramipril
Irbesartán
Bromobenceno
Vitamina C
Lisinopril
Candesartán
Fosinopril
Eprosartán
Trandolapril
Telmisartán
Quinapril
Olmesartán
Creatina
Benazepril
miento de un FRA intrínseco secundario a necrosis tubular aguda (NTA), aunque en la actualidad este término no resulte del todo apropiado, ya que la muerte celular puede desarrollarse por necrosis o por apoptosis6,7. Éste es el mecanismo utilizado por agentes como la ciclosporina, los contrastes radiológicos (CR) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)1,3,8,9. (fig. 1). En situaciones de baja perfusión renal, la presión de ultrafiltración glomerular se mantiene por la vasoconstricción de la arteriola eferente mediada por la angiotensina II. Existen agentes, que inhibiendo la síntesis de ésta o bloqueando el receptor tipo I de angiotensina II, facilitan la vasodilatación de la arteriola eferente, provocando un descenso de la GFR. Es el mecanismo empleado por los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina II (IECA) y de los antagonistas del receptor tipo I de angiotensina II (ARA II)1,3,10 (fig. 1).
Moexipril Solventes orgánicos Etilenglicol
Herbicidas Paraquat Diquat
Radiación
Misceláneos Litio
Ranitidina
Alopurinol
Tiazidas
Cimetidina
Furosemida
Acción tóxica directa
Agentes como los aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, litio y meAINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima tales pesados pueden ejercer su acde conversión de la angiotensina. ción nefrotóxica lesionando directamente la célula epitelial tubular5. diente, o bien actuar mediante varios de ellos de forma La mayoría de la nefrotoxicidad mediada por este mecasimultánea4. nismo es ejercida sobre la parte recta del túbulo proximal, seguida por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle6. No obstante, en ocasiones, como la toxicidad por anAlteración de la hemodinámica intrarrenal fotericina B y litio, también se afectan partes más distales de la nefrona, alterándose el transporte de diferentes solutos, el Varios tóxicos actúan alterando la hemodinámica intrarrenal, mecanismo de concentración o la acidificación de la orina5. bien induciendo vasoconstricción de la arteriola aferente gloLos segmentos de la nefrona más vulnerables, tanto a la merular o bien facilitando la vasodilatación de la arteriola efeisquemia como a la acción tóxica directa sobre la célula epirente ante situaciones de baja perfusión renal. Aquellos agentelial tubular, son la parte recta del túbulo proximal y en metes que actúan induciendo vasoconstricción de la arteriola nor medida la parte gruesa de la rama ascendente del asa de aferente provocan un descenso de la perfusión glomerular y, Henle, ambas contenidas en la médula externa. Dos son los consecuentemente, una caída de la tasa de filtración glomefactores implicados en esta mayor vulnerabilidad. En primer rular (GFR), traduciéndose en un fracaso renal agudo (FRA) lugar, la baja tensión de oxígeno en esta región, incluso en riprerrenal, reversible tras la retirada del tóxico. No obstante, ñones bien perfundidos, descendiendo aún más en presencia si la isquemia es lo suficientemente intensa o prolongada de isquemia o nefrotóxicos que bloquean la respiración micomo para sobrepasar la acción protectora de los factores vatocondrial. En segundo lugar, la producción energética de la sodilatadores intrarrenales, el resultado será el agotamiento parte recta del túbulo proximal depende de la fosforilación de los depósitos energéticos celulares y la lesión de la célula oxidativa y de la -oxidación de los ácidos grasos, ya que potubular, siendo la región más vulnerable a la hipoxia las essee una baja capacidad glucolítica, siendo incapaz de utilizar tructuras de la nefrona contenidas en la médula externa: la esta última vía para la generación de adenosina trifosfato parte recta del túbulo proximal y la parte gruesa de la rama (ATP), esencial para la viabilidad celular, debido al gran reascendente del asa de Henle1,3,5,6. El resultado es el estableciquerimiento energético de estos dos segmentos, motivado Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5193
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
↓ Volumen circulante eficaz Activación de barorreceptores centrales ↑ Angiotensina II
↑ ADH
↑ Noradrenalina IECA ARA II
Vasoconstricción de la arteriola aferente
Vasoconstricción preferencial arteriola eferente
↓ GFR ↑ PGI2 ↑ PGE2
Vasodilatación de la arteriola aferente ↑ Presión de ultrafiltración glomerular
Restablecimiento del GFR
AINE/Cs/CR
Fig. 1. Nefrotoxicidad mediada por alteración de la hemodinámica intrarrenal. En situaciones de bajo volumen circulante eficaz, la activación de los barorreceptores centrales induce el aumento de angiotensina II, noradrenalina y hormona antidiurética (ADH), provocando la vasoconstricción de la arteriola aferente y el descenso en la tasa de filtración glomerular (GFR). Simultáneamente, tanto angiotensina II, como noradrenalina y ADH inducen la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2), facilitando la vasodilatación de la arteriola aferente y restaurando el GFR. Agentes como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ciclosporina (Cs) y contrastes radiológicos (CR) que bloquean la síntesis de estas prostaglandinas impiden la restauración del GFR provocando fracaso renal agudo. Por otro lado, en situaciones de baja perfusión renal, la vasoconstricción de la arteriola eferente, inducida por la angiotensina II, aumenta la presión de ultrafiltración glomerular, manteniendo el GFR. Fármacos como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y como antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), inhibiendo o bloqueando la acción de la angiotensina II, vasodilatan la arteriola eferente, descendiendo la presión de ultrafiltración y el GFR.
por su elevada actividad metabólica en los procesos de transporte de solutos5,11. La parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle es algo menos vulnerable que la parte recta del túbulo proximal, debido a su mayor capacidad glucolítica3,5.
Obstrucción tubular Es el mecanismo utilizado por fármacos como el methotrexate en altas dosis, el aciclovir y las sulfamidas como la sulfadiacina y el sulfametoxazol. Éstos comparten la propiedad de presentar una baja solubilidad en la orina, favoreciendo su precipitación intratubular y provocando obstrucción tubular. La depleción de volumen y una orina ácida son factores predisponentes para este mecanismo nefrotóxico1,5.
Mecanismo inmunológico La respuesta inmune es el mecanismo utilizado por un elevado número de fármacos para ejercer nefrotoxicidad, cuya consecuencia es la nefritis tubulointersticial aguda. Son los antibióticos -lactámicos y las cefalosporinas los que con mayor frecuencia utilizan este mecanismo, aunque otros fármacos antibióticos y no antibióticos pueden producir idénticas lesiones5,12. 5194
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Generalmente, la respuesta inmune es inducida por el fármaco, actuando como hapteno, formando parte de antígenos nefritogénicos. No obstante, en autopsias de pacientes tratados con penicilina se ha encontrado parte de la molécula de ésta unida a la membrana basal tubular sin signos de lesión tubulointersticial, lo que indicaría que para el desarrollo de la nefritis intersticial sería necesaria la presencia de genes de respuesta inmune12. La respuesta inmune mediada por células también se encuentra implicada en la nefritis tubulointersticial aguda por fármacos como la ocasionada por AINE. Prueba de ello es la infiltración por células mononucleares, fundamentalmente linfocitos T13.
Fenotipos clínicos Agentes antiinfecciosos
Aminoglucósidos Hasta un 20% de los pacientes tratados con aminoglucósidos presentan nefrotoxicidad, estando relacionada con su carga policatiónica. A mayor número de grupos aminos catiónicos, mayor grado de toxicidad. En un extremo del rango se encuentra la neomicina con la mayor nefrotoxicidad y en el otro la estreptomicina1,14. Los aminoglucósidos son filtrados libremente en el glomérulo y concentrados en el túbulo proximal donde se unen a los fosfolípidos cargados negativamente y a la glucoproteína aniónica megalina de la membrana celular, penetrando en la célula por endocitosis y acumulándose en los lisosomas. Es probable que la lesión sea secundaria a disfunción lisosomal, alterando la acción de enzimas proteolíticas, o la inhibición de la hidrólisis del fosfatidil-inositol bifosfato ligado a la membrana plasmática, pieza clave en el inicio de la respuesta celular1,14,15. La nefrotoxicidad por aminoglucósidos se caracteriza por un FRA secundario a NTA, manifestándose después de la primera semana. La toxicidad se incrementa por la coexistencia de enfermedad renal previa, presencia de otros nefrotóxicos, bajo volumen circulante eficaz, sepsis, hipocaliemia, edad avanzada, hepatopatía, niveles plasmáticos elevados del fármaco y tratamiento prolongado. El FRA se caracteriza por normo o hipocaliemia e hipomagnesemia, debidas a pérdidas renales, y ausencia de oliguria, por lesión de la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, lugar responsable de la reabsorción de magnesio y del mecanismo de concentración de la orina1,16. El mejor tratamiento de la nefrotoxicidad por aminoglucósidos es su prevención, evitando su utilización en pacientes con deterioro de la función renal, el uso concomitante de
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS
otros nefrotóxicos, corrigiendo otros factores de riesgo, monitorizando sus niveles plasmáticos y alcalinizando la orina. Si la situación clínica del paciente exigiera su utilización en presencia de insuficiencia renal, el ajuste de dosis se realizará en función del aclaramiento de creatinina. Es preferible, por su menor toxicidad, incrementar el intervalo entre las dosis que la disminución de cada una de éstas1. Anfotericina B Entre el 5 y el 80% de los pacientes tratados con anfotericina B, según las series, presentan nefrotoxicidad, aunque las nuevas formas galénicas, como la anfotericina B liposomal, han reducido de forma significativa su incidencia1,17. Su nefrotoxicidad deriva de un doble mecanismo: vasoconstricción renal y lesión tóxica directa sobre la célula tubular de la nefrona distal. La vasoconstricción de la arteriola aferente y la consiguiente caída de la GFR puede estar mediada por acción vascular directa o por la puesta en marcha del feed-back túbulo-glomerular, activado por un incremento de la permeabilidad al ClNa en la mácula densa inducida por el fármaco. La toxicidad directa sobre las células de los túbulos distal y colector determina un aumento de la permeabilidad de la membrana celular, ocasionando pérdida renal de potasio y disminución de la excreción neta de hidrogeniones por retrodifusión de éstos desde la luz tubular, manifestándose por hipocaliemia y acidosis tubular distal1,17. La prevención se realiza con la expansión de volumen, el uso de anfotericina B liposomal y evitando la utilización concomitante de otros nefrotóxicos. La toxicidad asociada a anfotericina B es reversible tras la retirada del fármaco. Betalactámicos y cefalosporinas Estos grupos de antibióticos se caracterizan por ejercer su toxicidad mediante mecanismo inmunológico, siendo la causa más frecuente de nefritis tubulointersticial aguda18.
Agentes inmunosupresores Ciclosporina y tacrolimus Estos agentes pertenecientes al grupo de los inhibidores de la calcineurina se utilizan en la prevención del rechazo agudo del trasplante de órganos y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Su inconveniente es la nefrotoxicidad, sobre todo en el caso de la ciclosporina. La ciclosporina causa nefrotoxicidad aguda reversible y crónica prácticamente irreversible19. La primera se manifiesta como FRA prerrenal secundario a vasoconstricción de la arteriola aferente, debida a disfunción endotelial con descenso de la liberación de factores vasodilatadores como el óxido nítrico, prostaciclina (PGI2) y prostaglandina (PGE2) e incremento de vasoconstrictores como endotelina-1 y tromboxano A2. Además, provoca vasoconstricción sistémica causando hipertensión arterial1,19,20. El diagnóstico definitivo de la nefrotoxicidad aguda por ciclosporina se realiza por biopsia renal, existiendo una estrecha relación entre la toxicidad y los niveles del fármaco en sangre, por lo que el ajuste de la dosis es fundamental para prevenirla. El FRA es reversible tras la reducción de la dosis1.
La nefrotoxicidad crónica por ciclosporina se manifiesta por insuficiencia renal crónica irreversible, cuyo sustrato histológico es la presencia de arteriolopatía obliterante asociada a fibrosis tubulointersticial en patrón rayado, probablemente inducida por isquemia crónica. Diversos factores quimiotácticos, como la osteopontina y quimocinas, y factores estimuladores de la síntesis de la matriz extracelular como el factor de crecimiento transformante (TGF-) han sido implicados en esta lesión. Algunos estudios han observado cierta predisposición. Existe una relación entre la nefrotoxicidad crónica y el tiempo de exposición al fármaco1,19,20. A nivel experimental se ha observado un efecto protector frente a la nefrotoxicidad crónica por ciclosporina de los ácidos grasos omega-3 por inhibir la síntesis de tromboxano A2, y de la pentoxifilina y los bloqueadores de los canales del calcio por su efecto vasodilatador19. La ciclosporina también puede provocar disfunción tubular aislada, manifestándose por hiperpotasemia, acidosis tubular tipo 4, hiperuricemia por descenso de la excreción de ácido úrico, alteración de la capacidad de concentración de la orina, hipomagnesemia e hipofosforemia por pérdidas renales. Aunque más infrecuente, el síndrome hemolítico-urémico ha sido descrito, considerándose como una lesión idiosincrásica y secundaria a lesión endotelial1,3,19.
Contrastes radiológicos La nefrotoxicidad debida a CR está en relación con la coexistencia de factores de riesgo como edad avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal previa, mieloma múltiple, bajo gasto cardíaco, depleción de volumen y la presencia concomitante de otros nefrotóxicos. Clínicamente se manifiesta por FRA secundario a NTA, caracterizado por iniciarse a las 24-48 horas de la administración del contraste, alcanzar el menor grado de función renal a los tres o cuatro días del inicio y recuperarse a la semana de su inicio. Se presenta como un FRA prerrenal en los primeros estadios con una eliminación urinaria de sodio menor de 20 mEq/l y un sedimento anodino. Generalmente es no oligúrico y de leve intensidad en la mayoría de los casos. La incidencia del FRA oscila alrededor del 0,15% en la población general, mientras que en pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia renal preexistente puede llegar al 16-51%1,21-23. El mecanismo patogénico es múltiple: vasoconstricción renal, incremento del consumo de oxígeno y acción tubular tóxica directa mediada por especies reactivas de oxígeno que lesionan la célula por peroxidación lipídica. La vasoconstricción está mediada por una elevada síntesis endotelial de endotelina y adenosina, un descenso de la liberación de óxido nítrico, PGE2 y PGI2, y la activación del feed-back túbulo-glomerular, secundaria a la elevada carga tubular de ClNa inducida por el gradiente osmótico provocado por la presencia de CR en la luz23,24 (fig. 2). La prevención de la nefropatía por CR se basa en evitar su uso en pacientes de riesgo, emplear CR isosmolales no iónicos con el menor volumen posible, la hidratación con suero fisiológico y el empleo de N-acetilcisteína por sus propiedades antioxidantes, aunque se debate su beneficio25,26. Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5195
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
Antiinflamatorios no esteroideos Contrastes radiológicos
A pesar de una incidencia relativamente baja, el elevado uso de estos fármacos hace que la nefrotoxicidad se observe con frecuencia. Los sín↓ PGI2 Activación del ↓ ON dromes asociados a su utilización ↓ PGE2 ↑ Adenosina feed-back túbulo-glomerular son el FRA vasomotor, la nefritis intersticial aguda asociada a síndrome Peroxidación de lípidos ↑ ET celulares nefrótico y alteraciones hidroelecAumento de la demanda de trolíticas. Además, los AINE pueoxígeno Vasoconstricción den causar insuficiencia renal crónica, en ocasiones asociada a necrosis Hipoxia medular papilar similar a la observada en la nefropatía por analgésicos1. Fracaso renal agudo Toxicidad tubular directa El FRA asociado a AINE es raro en individuos con función renal normal. Sin embargo, en situacioFig. 2. Mecanismo tóxico de los contrastes radiológicos (CR). Los CR provocan vasoconstricción de la artenes con volumen circulante eficaz riola aferente al inducir la síntesis de vasoconstrictores como endotelina (ET) y adenosina, e inhibir la sínbajo la participación de PGI2 y tesis de vasodilatadores como óxido nítrico (ON), prostaglandina E2 (PGE2) y prostaciclina (PGI2). La vasoconstricción también está facilitada por la activación del feed-back túbulo-glomerular, inducida por el PGE2 es necesaria para la vasodilaincremento de sodio en la luz tubular. La vasoconstricción por un lado y el aumento de la demanda de oxítación de la arteriola aferente y el geno por otro facilitan la hipoxia medular y el desarrollo de fracaso renal agudo. A este último contribuye la mantenimiento de la perfusión gloacción tóxica directa sobre la célula tubular producida por la peroxidación lipídica provocada por las especies reactivas de oxígeno. merular; la inhibición de la ciclooxigenasa por parte de los AINE provocaría un descenso en la síntesis de PGI2 y PGE2, induciendo vasoconsFármacos antineoplásicos tricción de la arteriola aferente y un descenso de la perfusión glomerular y de la GFR1. El FRA es prerrenal, se produce Cisplatino a los pocos días de iniciarse el tratamiento y suele cursar El cisplatino posee una potente actividad citotóxica sobre el con hiperpotasemia desproporcionada respecto al grado de intúbulo proximal, fundamentalmente en su porción recta, la suficiencia renal. Si la vasoconstricción persiste o es lo sufiparte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y el túcientemente intensa puede desarrollarse FRA secundario a bulo colector, debido a su elevado contenido en cloro en poNTA. sición cis1,27,28. Otro síndrome causado por los AINE es la nefritis inEl cisplatino es filtrado por el glomérulo y concentrado tersticial aguda asociada a síndrome nefrótico. El cuadro en el túbulo, penetrando posteriormente en el interior de la histológico se caracteriza por la presencia de un infiltrado, célula. El ambiente intracelular bajo en cloro facilita el infundamentalmente de linfocitos T asociado a lesiones glotercambio de las moléculas de cloro del agente por otras de merulares de cambios mínimos e infrecuentemente nefropaagua y su unión a las cadenas de ADN, alterando la estructía membranosa1,13,29. La patogenia del síndrome es desconocida, aunque se ha considerado la hipótesis de que la tura secundaria e inhibiendo su replicación. Además, la toxiinhibición de la ciclooxigenasa desvíe el metabolismo del ácicidad puede ser mediada por la depleción de centros sulfhido araquidónico hacia la vía de los leucotrienos, que aumendrilos tras la formación de especies reactivas de oxígeno, por tan la permeabilidad vascular e inducen quimiotaxis de linfoactivación de la apoptosis y por la sobreexpresión de citocicitos T, que a su vez liberarían linfocinas actuando como nas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)28. Entre un 25 y un 42% de los pacientes presentan un FRA factores de permeabilidad glomerular1,13. Generalmente el síndrome cede tras la retirada del AINE, aunque el tratano oligúrico reversible tras la retirada del fármaco, comenmiento esteroideo debería ser considerado en ausencia de zando entre los tres y cinco días del tratamiento, siendo respuesta en dos semanas29. característico un defecto de concentración de la orina e hiLas alteraciones hidroelectrolíticas inducidas por los pomagnesemia. El síndrome hemolítico-urémico, aunque AINE se caracterizan por hipercaliemia e hiponatremia, las infrecuente, ha sido descrito cuando el fármaco se ha utilizacuales son reversibles tras la retirada del fármaco. La secredo en asociación con bleomicina28. La prevención se realiza forzando la diuresis con suero ción basal de PGI2 y PGE2 es muy baja, pero en situaciones de volumen circulante eficaz bajo, la liberación de éstas se fisiológico y furosemida, la administración del fármaco dieleva inducida por el aumento de la secreción de renina, que suelto en salino hipertónico para modificar su farmacocinéa su vez es estimulada por las prostaglandinas. Así, la inhibitica, no exceder dosis de 120 mg/m2, la administración de amifostina, un tiofosfato orgánico, y evitar otros nefrotóción de la producción de PGI2 y PGE2 provocada por los AINE dará lugar a una situación de hipoaldosteronismo hixicos27,28. Especies reactivas de oxígeno
5196
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Incremento de sodio en la luz tubular
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS
porreninémico con la consiguiente hipercaliemia debida al descenso de la excreción de potasio1,29. La hiponatremia producida por AINE es secundaria al descenso de la excreción de agua libre. La PGI2 y PGE2 antagonizan la acción de la hormona antidiurética (ADH) en el túbulo colector, favoreciendo la excreción de agua libre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE en situaciones de elevado nivel de ADH conducirá a la hiponatremia29. Por último, PGI2 y PGE2 tienen actividad natriurética, por lo que los AINE pueden limitar la excreción de sodio aumentando el sodio corporal total y la formación de edema. Este efecto, junto a la inhibición de la acción vasodilatadora de las prostaglandinas, puede elevar la presión arterial en pacientes previamente hipertensos tratados con antihipertensivos30.
drome nefrótico por nefropatía de cambios mínimos o glomerulosclerosis segmentaria y focal, y nefropatía intersticial crónica33.
Nefropatía por radiación
La nefropatía por analgésicos causa entre un 10 y un 20% de casos de insuficiencia renal crónica terminal en algunos países1,12,31. Clásicamente se ha considerado que se necesita un consumo de 2-3 kg de analgésicos, ingeridos en combinación, para producir la nefropatía, aunque el paracetamol utilizado en monoterapia puede producirla. El responsable de la lesión celular es la benzoquinoneimina, metabolito del paracetamol, que se acumula en la papila renal, conjugándose con el glutatión generado para su eliminación. Cuando se asocia a ácido acetilsalicílico (AAS), éste ocasiona una depleción de glutatión, quedando una elevada cantidad de benzoquinoneimina libre, que produce peroxidación lipídica y arylación proteica, con el resultado de necrosis papilar32. La lesión típica es una nefropatía intersticial crónica con necrosis papilar1,12.
Desde los trabajos de Luxton se conoce que un 20% de los pacientes que reciben radioterapia son susceptibles de padecer nefropatía, sin que sea posible predecir qué pacientes desarrollarán esta complicación. Se han descritos graves microangiopatías trombóticas tras la irradiación corporal total en la preparación del trasplante de médula ósea, nefritis agudas, hipertensión maligna, nefropatías crónicas o hipertensión benigna34,35. La manifestación clínica más frecuente es la nefritis aguda por irradiación, que consiste en insuficiencia renal, hipertensión y anemia intensa que aparece entre 6 y 12 meses después de la irradiación. A nivel anatomopatológico se observa esclerosis, atrofia tubular, fibrosis tubulointersticial y mesangiolisis34. Recientemente se ha descrito nefrotoxicidad en relación con emisión- de radioisótopos (itrio). La dosis umbral para nefrotoxicidad por radiación son 23 Gy fraccionados en 20 dosis durante 4 semanas, cuando el área de exposición afecta a ambos riñones. Cuando sólo se irradia un riñón con una dosis superior, el riñón no irradiado no se vería afectado por la irradiación, pero sí por la severa hipertensión renina-dependiente que se produciría por fibrosis renal unilateral. En el caso de irradiación corporal total será suficiente una dosis única de 10 Gy para desencadenar nefrotoxicidad. En el mecanismo patogénico parece clara la importancia del sistema renina-angiotensina. Así, angiotensina II, junto con la lesión oxidativa causada por las especies reactivas de oxígeno, el TGF-1 y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 ([PAI-1]) son factores directamente involucrados en la fibrogénesis. Se ha documentado el beneficio del tratamiento con ARA II34.
IECA y ARA II
Nefropatía tóxica por metales pesados
La nefrotoxicidad de estos fármacos se manifiesta como un FRA prerrenal en presencia de factores de riesgo como la disminución del volumen circulante eficaz, estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en situación de riñón único, poliquistosis renal, sepsis o tratamiento con AINE. En ocasiones, el FRA se acompaña de hiperpotasemia, por el descenso de la síntesis de aldosterona, la cual es más frecuente en pacientes diabéticos con hipoaldosteronismo hiporreninémico1,3. También se ha descrito nefropatía membranosa asociada al uso de IECA1.
Plomo Una exposición continuada superior a 5 años puede inducir una atrofia tubular progresiva con fibrosis intersticial, que clínicamente se traduce en insuficiencia renal crónica y gota. La patogenia de la nefropatía se debe a la reabsorción del plomo en el túbulo proximal y su acumulación intracelular. Existe un cuadro de intoxicación aguda por plomo, cuya manifestación renal es un síndrome de Fanconi por tubulopatía proximal1,36. El tratamiento se basa en la administración de quelantes como el etilendiaminotetraacético (EDTA) intramuscular o el 2-3 dimercatosuccínico (DMSA) oral.
Analgésicos
Litio Las sales de litio son ampliamente utilizadas en el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva. La nefrotoxicidad se manifiesta por diabetes insípida nefrogénica en el 20% de los casos y más infrecuentemente por acidosis tubular distal, sín-
Mercurio El ser humano está expuesto al mercurio, fundamentalmente a través de las amalgamas dentarias y de la dieta. En el primer caso se trata de mercurio inorgánico, y no se ha documentado toxicidad relacionada. En el segundo, se describió en Japón una epidemia grave en relación con el consumo de pescado contaminado. El mercurio está casi completamente Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5197
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
bajo la forma de metilmercurio y en concentraciones tan elevadas como 1 mg/kg de peso o superiores1,37,38. La nefrotoxicidad de este metal se reconoce desde 1818 y se le considera causante de síndrome nefrótico por nefropatía membranosa y de disfunción tubular, por uso de diuréticos mercuriales y cremas protectoras solares. En la actualidad, la toxicidad se suele producir por exposición accidental a los vapores de este metal (plantas de fabricación de aleaciones, espejos y algunas baterías). Se considera toxicidad con niveles sanguíneos superiores a 5 g/l y una eliminación urinaria superior a 50 g/g de creatinina. El tratamiento con quelantes, DMSA, penicilamina, DMPS (2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate) o BAL (British anti-lewisite), está indicado por la toxicidad del sistema nervioso central, no por la renal37.
pone una importante barrera a su penetración. Por ello, la mayoría de los casos clínicos provienen de la ingestión accidental o del intento autolítico. Ambos son tóxicos multisistémicos con afectación del sistema nervioso central, corazón, pulmón y riñón. A este nivel su acción se localiza en el túbulo proximal, utilizando la vía de los cationes orgánicos polivalentes para penetrar en las células. La generación de especies reactivas de oxígeno causa peroxidación de los lípidos de la membrana, con pérdida de la integridad de la misma y disfunción de sistemas enzimáticos que conducen a la muerte celular. Su cuadro clínico renal es el de una NTA1,39.
Cadmio Su principal toxicidad se ejerce en el riñón como disfunción tubular, lesión glomerular o nefrolitiasis, aunque el hueso (la combinación de múltiples fracturas con un patrón combinado de osteoporosis y osteomalacia y lesión renal fue descrita como enfermedad Itai-Itai en relación a toxicidad por cadmio) y el pulmón también son afectados. Su toxicidad está ligada al depósito del complejo cadmio-metalotioneína en las células del túbulo proximal1,39,40.
Etilenglicol La toxicidad por este compuesto se asocia a intentos autolíticos, dado que su uso como anticongelante de sistemas de calefacción hace que su acceso sea fácil. La nefrotoxicidad se alcanza tras su metabolización hepática por la alcohol deshidrogenasa a glicoaldehído y ácido oxálico, que cuando se concentra en la luz del túbulo proximal precipita formando cristales de oxalato cálcico, aunque también ha sido descrita nefritis intersticial crónica con glomeruloesclerosis. Los síntomas de la intoxicación por etilenglicol incluyen acidosis metabólica, cristaluria, nefrolitiasis, proteinuria y hematuria microscópica1,39.
Nefropatía por hidrocarburos halogenados Tricloroetileno Aunque su exposición puede producirse por ingesta de agua contaminada, lo más habitual es la exposición ocupacional, ya que es un disolvente ampliamente utilizado en la industria. La toxicidad del tricloroetileno (TCE) a nivel renal se produce a través de su biotransformación por la glutatión S-transferasa en S-(1-2 diclorovinil)-L-cisteína. La nefrotoxicidad produce FRA1,39. Cloroformo La cloración de agua a niveles inadecuados puede conducir a la formación de trialometanos que incluyen el cloroformo. La nefrotoxicidad deriva de su interacción con el CYP450, existiendo diferencias en la susceptibilidad entre especies y sexos por la actividad del citocromo. El área diana es el túbulo proximal y se manifiesta por proteinuria, glucosuria e insuficiencia renal. A nivel histológico se observa edema del epitelio tubular, cilindros tubulares, necrosis severa de los túbulos proximales y degeneración grasa1,39. Bromobenceno Es otro ejemplo de tóxico que precisa metabolización a una forma conjugada del glutatión para producir nefrotoxicidad. La parte recta del epitelio proximal tubular es su principal área de lesión. El FRA es su traducción clínica1,39.
Herbicidas Paraquat/diquat Son herbicidas no selectivos de estructura similar. Su uso adecuado no suele conllevar riesgo, dado que la piel sana su5198
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Solventes orgánicos
Nefropatía en la medicina alternativa Ácido aristolóquico La nefropatía por ácido aristolóquico se manifiesta por insuficiencia renal subaguda que evoluciona a estadio terminal, en meses, con proteinuria y anemia intensa. El estudio histológico muestra una nefritis intersticial crónica con fibrosis, atrofia tubular y escasos infiltrados inflamatorios. Fue descrito a principios de la década de 1990 en Bélgica, en mujeres con sobrepeso que se sometían a un régimen de adelgazamiento con preparados de herbolario (hierbas chinas)1,39. Efedra (Ma Huang) Es un estimulante de los receptores -adrenérgicos, y puede originar hipertensión, palpitaciones, convulsiones y accidentes cerebrovasculares. Los efectos sobre el riñón son secundarios a su potente acción vasoconstrictora, pudiendo llegar a producir FRA1.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. •• Palmer BF, Henrich W. Toxic nephropathy. En: Brenner BM, editor. Brenner & Recctor’s the kidney. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saurders; 2004. p. 1625-58.
NEFROPATÍAS TÓXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIÓN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLÍNICOS 2. 3. 4. 5.
••
Zager RA. Pathogenetic mechanisms in nephrotoxic acute renal failure. Semin Nephrol. 1997;17:3-14. Brady HR, Clarkson MR, Lieberthal W. Acuet renal failure. En: Brenner BM, editor. Brenner & Recctor’s the kidney. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saurders; 2004. p. 1215-92 Lamiere N, Vanholder R. Pathophysiologic features and prevention of human and experimental acute tubular necrosis. J Am Soc Nephrol. 2001;12:S20-32. Bonventre JV. Molecular response to cytotoxic injury: role of imphlamation, MAP kinases, and endoplasmic reticulum strees response. Semin Nephrol. 2003;23:439-48. Gobe CG, Endre ZH. Cell death in toxic nephropathies. Semin Nephrol. 2003;23:416-24. Racusen LC. Pathology of acute renal failure: structure/function correlations. Adv Renal Replacement Ther. 1997;4:3-16. Tadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med. 1996;334:1448-60. Sutton TA, Molitoris BA. Mechanism of cellular injury in ischemic acute renal failure. Semin Nephrol.1998;18:490-7. Textor SC. Renal failure related to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Semin Nephrol. 1997;17:67-76. Portilla D. Energy metabolism and cytotoxicity. Semin Nephrol. 2003;23:432-8. Kally CJ, Neilson EG. Tubulointerstitial diseases. En: Brenner BM, editor. Brenner & Recctor’s the kidney. 7th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Sauders; 2004. p. 1483-511. Schwartzman M, D’Agati V. Spontaneous relapse of naproxen-related nephrotic syndrome. Am J Med. 1987;82:329-32. Rose BD, Zaleznick DF. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity and ototoxicity. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. Swan SK. Aminoglycoside nephrotoxicity. Semin Nephrol. 1997;17:2733. Rose BD, Zaleznick DF. Manifestations of and risk factors for aminoglycosides. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006 Rose BD. Amphotericin B nephrotoxicity. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 nd. Waltham; 2006. Rose BD, Appel GB. Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis. En: Rose BD, editors. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. Sayegh MH, Bennett WM. Cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. Burdmann EA, Andoh TF, Yu L, Bennet WM. Cyclosporine nephrotoxicity. Semin Nephrol. 2003;23:465-76.
• •
•• • 8. • 9. •• 10. • 11. •• 6.
7.
12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
21. Rudnick MR, Tumlin JA, Rose BD. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of radiocontrast media–induced acute renal failure. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 22. Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, Goldfarb S. Contrast media-associated nephrotoxicity. Semin Nephrol. 1997;17:15-26. 23. Solomon R. Radiocontrast-induced nephropathy. Semin Nephrol. 1998;18:551-7. 24. Heyman SN, Rosen S. Dye-induced nephropathy. Semin Nephrol. 2003;23:477-85. 25. Rudnick MR, Tumlin JA, Rose BD. Prevention of radiocontrast mediainduced acute renal failure. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 26. Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetilysteine. N Engl J Med. 2000;343:180-4. 27. Arany I, Safirstein R. Cisplatin nephrotoxicity. Semin Nephrol. 2003;23: 460-4. 28. Rose BD. Cisplatin-induced acute renal faiulure. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 29. Rose BD. NSAIDs: Acute renal failure and nephrotic syndrome. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 30. Rose BD, Kaplan N. NSAIDsand acetaminophen: Effects on hypertension. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 31. De Broe MD. Manifestation and diagnosis of analgesic nephropathy. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 32. De Broe MD. Risk of factors for analgesic nephropathy. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 33. Rose BD. Renal toxicity of lithium. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 2 ed. Waltham; 2006. 34. Cohen EP, Robbins MEC. Radiation nephropathy. Semin Nephrol. 2003;23:486-99. 35. Luxton RW. Radiation nephritis. A long term study of 54 patients. Lancet. 1953;2:1221-4 36. Rose BD. Lead nephropathy. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 3 ed. Waltham; 2006. 37. Elinder CG. Epidemiology and toxicity of mercury. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 3 ed. Waltham; 2006. 38. Clarkson TW, Magos L, Myers GJ. The toxicology of mercury: current esposures and clinical manifestations. N Engl J Med. 2003;349:1731-7. 39. Van Vleet TR, Schnellmann RG. Toxic nephropathy: environmental chemicals. Semin Nephrol. 2003;23:500-8. 40. Elinder CG. Epidemiology and toxicity of cadmium. En: Rose BD, editor. UpToDate 14. 3 ed. Waltham; 2006.
✔
✔ ✔ ✔
Medicine. 2007;9(81):5192-5199
5199