Traitement de l’urticaire chronique par omalizumab : données en vie réelle

Annales de dermatologie et de vénéréologie (2019) 146, 9—18

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

MÉMOIRE ORIGINAL

Traitement de l’urticaire chronique par omalizumab : données en vie réelle Omalizumab for the treatment of chronic urticaria: Real-life findings A. Hamelin a,∗, E. Amsler a, P. Mathelier-Fusade a, C. Pecquet a, O. Bayrou a, A. Barbaud a,b, A. Soria a,c a

Service de dermatologie et allergologie, hôpital Tenon, AP—HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France b Faculté de médecine, Sorbonne université, 75006 Paris, France c Inserm U1135, Cimi-Paris, centre d’immunologie et de maladies infectieuses, 75013 Paris, France Rec ¸u le 20 septembre 2017 ; accepté le 30 juillet 2018 Disponible sur Internet le 9 janvier 2019

MOTS CLÉS Omalizumab ; Urticaire chronique spontanée ; Urticaire inductible ; Biothérapie ; Vie réelle

∗

Résumé Objectif. — Étudier le traitement de l’urticaire chronique par l’omalizumab « en vie réelle ». Patients et méthodes. — Étude rétrospective descriptive monocentrique de tous les patients traités par omalizumab (300 mg toutes les 4 semaines) entre novembre 2012 et juin 2016 pour une urticaire chronique spontanée (UCS) ou une urticaire inductible (UI) résistant aux traitements conventionnels (antihistaminiques anti-H1 à posologie augmentée et montelukast). Résultats. — Parmi les 23 patients inclus, 19 (83 %) avaient une réponse complète ou significative, dont 9 (47 %) dans les 72 heures suivant la première injection ; 1 avait une réponse partielle et 3 (13 %) étaient considérés comme non-répondeurs. Seuls 2 patients (9 %) en rémission complète ont pu arrêter l’omalizumab, avec des reculs de respectivement 1 an et 3 ans. Des effets secondaires non graves ont été notés chez 52 % des patients, entraînant l’arrêt du traitement dans un cas. Conclusion. — Nos résultats confirment un bon profil d’efficacité de l’omalizumab dans cette cohorte franc ¸aise « en vie réelle ». © 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Hamelin).

https://doi.org/10.1016/j.annder.2018.07.031 0151-9638/© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

10

A. Hamelin et al.

KEYWORDS Omalizumab; Inducible Urticaria; Chronic spontaneous urticaria; ‘‘Real-life’’

Summary Objective. — Assessment of the efficacy and safety of omalizumab in chronic urticaria refractory to conventional treatment (H1-antihistamines at high dosage and montelukast) in real-life practice. Patients and methods. — A retrospective, descriptive, single-centre study was performed of the data for all patients presenting refractory chronic spontaneous urticaria or inducible urticaria and receiving omalizumab (300 mg every four weeks) from November 2012 to June 2016. Results. — In all, 23 patients were included. Omalizumab led to complete or significant remission in 19 patients (83%) with chronic urticaria, with remission in 9 patients (47%) occurring within 72 hours of the first injection. One patient had a partial response and 3 (13%) showed no response. Only 2 patients (9%) in complete remission stopped their treatment at 1 and 3 years. 52% of patients presented non-serious adverse events, which in one case resulted in treatment withdrawal. Conclusion. — Omalizumab exhibited good real-life efficacy in a small series of chronic urticaria patients in France. © 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

L’urticaire chronique spontanée (UCS) est une dermatose inflammatoire chronique définie par des papules érythémateuses prurigineuses, mobiles et fugaces (chacune persistant moins de 24 h), associées ou non à des épisodes d’angioœdème et se répétant pendant au moins 6 semaines [1]. La prévalence de l’urticaire chronique (UC) dans la population générale est estimée entre 0,5 et 1,8 % [2,3]. La physiopathologie de l’UC est complexe et non totalement élucidée ; ses manifestations résultent de l’activation puis de la dégranulation des mastocytes et des polynucléaires basophiles par différents mécanismes [4] aboutissant à la libération d’histamine et de substances pro-inflammatoires. Plusieurs facteurs peuvent déclencher la dégranulation de ces cellules ; une des voies est la liaison des IgE circulantes à leur récepteur de haute affinité (Fc␧RI) exprimé sur la membrane cytoplasmique, induisant une diminution du seuil de dégranulation des mastocytes. Des auto-anticorps ont été mis en évidence dans 30 à 50 % des cas d’UC [5]. Des recommandations internationales sur la prise en charge de l’urticaire ont été publiées en 2009 et mises à jour en 2013, puis en 2017 [6—8]. Un traitement par des antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération, à raison de 1 comprimé par jour, est recommandé en première intention pendant 2 à 4 semaines. En cas de persistance des symptômes, la posologie peut être augmentée à 4 comprimés par jour pendant 2 à 4 semaines (2e ligne). Chez 25 à 37 % des patients cependant, l’UCS n’est pas contrôlée par les anti-H1 à ces posologies augmentées [9,10] ; il est alors recommandé d’y associer l’omalizumab (3e ligne). En cas d’échec de l’omalizumab après 6 mois de traitement, la ciclosporine est recommandée en 4e ligne [8]. Trois études, dont deux essais contrôlés randomisés (ECR) contre placebo, ont montré une efficacité de la ciclosporine chez 62 % à 68 % des patients traités [11—13]. Les ECR concernant les antagonistes des leucotriènes associés aux anti-H1 à posologie augmentée sont peu nombreux et contradictoires ; cette absence de données n’a pas permis un positionnement des experts sur ce traitement au cours de l’UC dans la dernière conférence de consensus internationale [8,14—16].

Chez les adultes et les enfants à partir de 12 ans présentant une réponse insuffisante au traitement anti-H1 seul, l’omalizumab, anticorps monoclonal humanisé anti-IgE, a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en février 2014 dans le traitement de l’UCS, à la dose de 300 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée, en association aux anti-H1 [7]. Différents modes d’action de l’omalizumab ont été décrits, le principal étant l’inhibition de la liaison du domaine C3 de la chaîne lourde des IgE circulantes au Fc␧RI, induisant une baisse d’expression de ce dernier à la surface des mastocytes et des basophiles, réduisant ainsi l’activation de ces cellules [17]. Kaplan et al. ont récemment souligné d’autres mécanismes d’action potentiels de l’omalizumab au cours de l’UC, en particulier son action potentielle sur les voies de la coagulation [18]. L’omalizumab a montré une excellente efficacité et une bonne tolérance dans l’urticaire chronique, qu’elle soit spontanée ou inductible, superficielle ou profonde, avec une réponse complète observée chez 34 à 70 % des patients dans 6 ECR publiés [19—24], et chez 67 % à 88 % des patients dans les essais en vie réelle [25,26] (Tableau 1). ® Le prix de l’omalizumab (Xolair ) a été fixé par l’assurance maladie à 362 euros l’injection de 150 mg. Des auteurs britanniques ont montré un bénéfice sociétal et économique à l’utilisation de l’omalizumab dans l’urticaire chronique sévère [32]. L’objectif de cette étude rétrospective était de décrire l’efficacité, la tolérance et le déroulement pratique du traitement par omalizumab dans l’urticaire chronique en vie réelle dans un service hospitalier franc ¸ais.

Patients et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive monocentrique de tous les patients traités par omalizumab entre novembre 2012 et juin 2016 (hors AMM jusqu’en février 2014) pour urticaire chronique spontanée ou urticaire

Synthèse des différentes études sur le traitement par omalizumab dans l’urticaire chronique (études contrôlées randomisées et études en vie réelle).

Nom étude, auteurs

Études contrôlées randomisées Mystique : Saini 2011 [19]

X-CUISTIQUE : Maurer 2011 [20]

Types d’urticaire chronique

Posologie de l’omalizumab

Durée maximale du traitement par omalizumab

Critères de réponse/taux de réponse à l’omalizumab UCS

Effets secondaires (ES)

90

UCS

75—600 mg/4 sem

4 sem

UAS7 = 0 à S4 : OMA 300 mg : 36 % ; OMA 600 mg : 28,6 % ; OMA 75 mg : 4,4 %

OMA 300 mg : 48 %

49

UCS

75—375 mg/2 ou 4 sem Dose adaptée au poids et au taux IgE 300 mg/4 sem

24 sem

UAS7 = 0 à S24 : 70,4 %

Nombre de patients inclus

IgE anti-TPO+

Glacial : Kaplan 2013 [21]

335

UCS

ASTERIA 2 : Maurer 2013 [22]

322

UCS

ASTERIA 1 : Saini 2015 [23]

X-ACT : Staubach 2016 [24]

318

91

UCS

4 Ao dans les 6 derniers mois

75 à 300 mg/4 sem

75 à 300 mg/4 sem

300 mg/4 sem

PLA : 47,6 % OMA : 81,5 % PLA : 86,4 %

24 sem

12 sem

24 sem

24 sem

UAS7 = 0 à S12 : 33,7 %

OMA : 83,7 %

UAS7 ≤ 6 à S12 : 52,4 % UAS7 = 0 à S12 : OMA 75 mg : 16 % ; OMA 150 mg : 12 % ; OMA 300 mg : 44,3 % UAS7 ≤ 6 à S12 : OMA 300 mg : 65,8 % UAS7 = 0 à S12 : OMA 75 mg : 11,7 % ; OMA 150 mg : 15 % ; OMA 300 mg : 35,8 % UAS7 ≤ 6 à S12 : OMA 300 mg : 51,9 % UAS7 = 0 à S28 : 50 %

PLA : 78,3 % OMA 300 mg : 65 %

Traitement de l’urticaire chronique par omalizumab

Tableau 1

PLA : 61 % OMA 300 mg : 70,4 % PLA : 66,3 % OMA : 68 %

PLA : 72,3 % Études en vie réelle Song 2013 [25]

16

Ghazanfar 2016 [26]

154

UCS

150 mg/4 sem

Non précisé

UCS/UI

150 mg/2 sem ou 300 mg/4 sem

1 an

RC : UAS7 = 0 : 88 % NR : 12 % RC : amélioration > 90 % : 67 %

OMA : 6 % OMA : 14 %

RP : amélioration entre 30 et 89 % : 22 % NR : amélioration < 30 % : 10 % 11

12

Tableau 1 (Suite) Nom étude, auteurs

Ensina 2016 [27]

Nombre de patients inclus

47

68

Types d’urticaire chronique

Posologie de l’omalizumab

Durée maximale du traitement par omalizumab

Critères de réponse/taux de réponse à l’omalizumab UCS

Effets secondaires (ES)

UCS/UI

150 à 300 mg/4 sem

Non précisé

RC : absence de lésion + prurit

Aucun ES sévère

2 ans

OMA 300 mg : 84,6 % RP : amélioration de l’urticaire OMA 300 mg : 26 % RC : UAS7 = 0 : 69 %

Aucun ES sévère

UCS/UI

150 mg/4 sem

Sussman 2014 [28] Selon taux IgE et le poids (n = 4) Metz 2014 [29]

51

Rottem 2014 [30]

43

Labrador-Horrillo 2013 [31]

110

UCS/UI

UCS UCS/UI

RP : 25 %

150 ou 300 mg/2 à 4 sem Selon le poids et taux IgE

Non précisé

150 ou 300 mg/4 sem 150 à 300 mg/2 à 4 sem

12 mois 48 mois

NR : 7,3 % RC : amélioration UAS7 > 90 % : 83 %

RS : amélioration UAS7 entre 30 et 90 % : 12 % NR : amélioration UAS7 < 30 % : 7 % RC : absence de lésion et de prurit 300 mg : 77 % RC : UAS = 0

OMA : 1,9 %

OMA : 2,3 % Aucun ES sévère

RS : plus besoin d’antihistaminiques RC et RS : 81,8 % RP : 10,9 % NR : 7,2 % OMA : omalizumab ; PLA : placebo ; UCS : urticaire chronique spontanée ; UI : urticaire inductible ; RC : réponse complète ; RS : réponse significative ; RP : réponse partielle ; NR : absence de réponse ; sem : semaine.

A. Hamelin et al.

Traitement de l’urticaire chronique par omalizumab inductible (UI), superficielle ou profonde, résistant aux traitements de 1re et 2e ligne. L’omalizumab était initialement administré par voie sous-cutanée, à raison de 300 mg toutes les 4 semaines en association aux antihistaminiques anti-H1. La posologie de l’omalizumab et l’espacement des injections étaient ensuite adaptés en fonction de la réponse au traitement. Les données analysées étaient les caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patients, leur réponse au traitement et les effets secondaires. La qualité de vie, l’activité de l’UC et la réponse au traitement étaient évaluées à l’aide de scores réalisés avant le traitement et en cours de traitement : le Dermatology Life Quality Index (DLQI), le Weekly Urticaria Activity Score (UAS7) et l’Urticarial Control Test (UCT). L’efficacité du traitement était évaluée par la comparaison du DLQI avant et après introduction de l’omalizumab. La réponse au traitement était définie comme complète (DLQI = 0 et absence de lésion), significative (amélioration du DLQI supérieure à 80 %), partielle (amélioration du DLQI entre 50 et 80 %) et non réponse (amélioration du DLQI inférieure à 50 %). En cas de réponse complète, les anti-H1 étaient progressivement arrêtés.

Résultats Les caractéristiques cliniques et biologiques des 23 patients inclus et les résultats sont présentés dans le Tableau 2. Douze patients (52 %) avaient une UCS superficielle, 9 (39 %) avaient une UCS associée à des manifestations d’UI (dont 7 avec urticaire retardée à la pression, 1 avec dermographisme, 1 avec urticaire retardée à la pression et dermographisme), et 2 (9 %) avaient une UI superficielle isolée (cholinergique dans un cas et retardée à la pression dans l’autre). Par ailleurs, 13 malades (56 %) présentaient des angio-œdèmes associés aux lésions d’urticaire superficielle. Le schéma initial d’administration de l’omalizumab était dans 22 cas de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Dans 3 cas, les doses étaient augmentées secondairement à 375 mg toutes les 2 semaines en raison d’une absence de réponse initiale. Une patiente initialement suivie dans un autre centre avait rec ¸u une dose initiale de 375 mg toutes les 4 semaines pendant 2 mois, puis 300 mg toutes les 4 semaines. L’UAS7 n’était disponible que chez 2 malades avant traitement (M0), 10 patients à un mois de traitement (M1) et 13 patients à M3, ne permettant pas d’utiliser ce score pour évaluer la réponse au traitement. Parmi les 23 patients inclus, 13 (57 %) avaient une réponse complète dont 7 (54 %) dans les 72 premières heures, 4 (31 %) au deuxième mois et 2 (15 %) au sixième mois. Deux de ces malades, qui étaient corticodépendants, ont pu arrêter la corticothérapie orale. Trois patientes (13 %) n’ont pas répondu aux posologies initiales d’omalizumab, motivant une augmentation des doses (375 mg) et un rapprochement des injections toutes les 2 semaines, mais ce sans efficacité après 3 à 6 mois. Chez deux d’entre elles, un traitement par méthotrexate après arrêt de l’omalizumab a enfin permis une rémission complète de l’UCS. Chez la troisième, le traitement antihistaminique anti-H1 a été poursuivi seul avec une réponse partielle, une rémission spontanée de

13 l’urticaire survenant finalement au bout de 1 an et 8 mois d’évolution. Les 19 bons répondeurs (réponse complète ou significative) ont eu un espacement progressif des injections d’omalizumab, à 5 puis 6 semaines sans diminution des doses. Chez 5 d’entre eux, l’omalizumab a été interrompu et ré-administré seulement en cas de récidive de l’UC. Le délai de récidive des lésions était de 5 semaines (n = 10), 8 semaines (n = 3), 9 semaines (n = 1) et 12 semaines (n = 1) après la dernière administration d’omalizumab. Seuls deux patients (9 %) en rémission complète ont pu arrêter l’omalizumab, la rémission se maintenant avec des reculs respectifs de 1 et 3 ans. Chez les patients ayant une bonne réponse au traitement, aucune perte d’efficacité de l’omalizumab n’a été mise en évidence au fil du temps, avec une durée médiane de traitement de 4 mois (1 mois à 5,6 ans). Dans un cas, le re-traitement par omalizumab après un an d’arrêt était efficace dès la première injection. Parmi les 8 patients ayant une UCS associée à une urticaire retardée à la pression avec ou sans dermographisme, 6 ont eu une réponse complète, 1 une réponse significative et la dernière, une rémission complète sur l’UCS et partielle sur la composante retardée à la pression. La patiente ayant un dermographisme associé à l’UCS n’a pas répondu à l’omalizumab. Les deux patients qui avaient une UI isolée ont eu une réponse significative. Aucun effet secondaire grave n’a été noté. Seul un patient a arrêté le traitement pour des myalgies importantes. Celles-ci étaient apparues dix jours après la première injection et elles ont disparu six semaines après l’arrêt du traitement.

Discussion Cette étude descriptive d’une cohorte de patients traités par omalizumab pour une UCS, une UI ou l’association des deux, permet d’apporter des données d’efficacité de ce médicament « en vie réelle » et de soulever plusieurs questions concernant la gestion du traitement, en termes de durée, d’adaptation des posologies et de rythme des injections en cas de bonne ou de mauvaise réponse.

L’omalizumab est-il efficace sur toutes les UC ? Notre étude a montré une efficacité de l’omalizumab chez 83 % des patients atteints d’UCS et/ou d’UI, avec 57 % de réponses complètes. Dans notre étude comme dans les autres études en vie réelle publiées [33—35], lorsque l’omalizumab doit de nouveau être prescrit pour une rechute de l’UC après une longue période sans traitement, son efficacité est identique à celle de la première cure et aussi rapide. Une méta-analyse de 7 ECR sur l’omalizumab en traitement de l’UC a montré, sur 1312 cas, un taux moyen de réponses complètes de 36 % [36]. Les études en vie réelle publiées (Tableau 1) rapportent globalement des taux de rémission meilleurs que ceux des ECR, et sont plus proches de nos résultats. Une des explications est que les critères de réponse au traitement sont moins stricts dans les études

14 Tableau 2

A. Hamelin et al. Principaux résultats et caractéristiques cliniques, biologiques des patients de l’étude.

n Sexe féminin Âge (médian) Terrain atopique Type d’urticaire chronique UCS UCS associé à UI UI isolée Angio-œdème Auto-immunité Anticorps anti-thyroperoxydase positifs (19/23) Anticorps anti-nucléaires positifs (21/23) Taux d’IgE totales avant omalizumab (20/23) (médiane) Taux > 150 KUI/L Taux de D-Dimères (15/23) (médiane) Taux > 500 Durée d’évolution de l’urticaire (médiane) <12 mois Entre 1 et 5 ans Entre 5 et 10 ans >10 ans Traitements antérieurs ≥3 lignes d’antihistaminiques (4 × dose AMM) Montelukast Corticoïdes oraux (corticodépendance) Méthotrexate Ciclosporine Autres (hydroxychloroquine, antiH2, dapsone, azathioprine, oxybutynine, acide tranexamique, doxépine, colchicine) Délai d’évolution de l’UC avant introduction de l’omalizumab (médiane) <12 mois Entre 1 et 5 ans Entre 5 et 10 ans >10 ans Durée de traitement par omalizumab (médiane) < 6 mois Entre 6 et 12 mois Entre 1 et 5 ans Entre 5 et 10 ans Scores DLQI/UCT avant omalizumab DLQI (22/23) (médiane) UCT (14/23) (médiane) Scores DLQI/UCT à M3 DLQI (18/23) (médiane) UCT (14/23) (médiane) Réponse au traitement et délai de réponse DLQI = 0 (réponse complète) <72 h M2 M6 Amélioration du DLQI > 80 % (réponse significative) <72 h M1 M2 Amélioration du DLQI entre 50 et 80 % (réponse partielle) Amélioration du DLQI < 50 % (absence de réponse) Arrêt de l’omalizumab

23 17 (74 %) 41 (20—67 ans) 5 (22 %) 12 (52 %) 9 (39 %) 2 (9 %) 13 (56 %) 2 (9 %) 1 (4 %) 1 (4 %) 98 KUI/L (7—993) 8 (40 %) 463 (98—6984) 8 (53 %) 6,9 ans (15 mois —20 ans) 0 6 9 8 23 19 11 (3) 9 1 18 5,9 ans (4 mois—20 ans) 1 9 7 6 4 mois (1 mois—5,6 ans) 13 4 5 1 15,5 (4—28) 2,5 (1—12) 2,5 (0—21) 13,5 (0—16) 13 (57 %) 7 4 2 6 (26 %) 2 2 2 1 (4 %) 3 (13 %) 9 (34 %)

Traitement de l’urticaire chronique par omalizumab

15

Tableau 2 (Suite) Rémission complète persistante (M6 et M8) Inefficacité (M3, M5, M6) Grossesse Réponse prolongée significative (M4, M6) Effets secondaires (myalgies) Effets secondaires Myalgies Prise de poids Céphalées Autres (asthénie, infections ORL, effluvium télogène, réaction au point d’injection, troubles digestifs, fièvre)

2 3 1 2 1 12 (52 %) 7 5 5 9

UCS : urticaire chronique spontanée ; UI : urticaire inductible.

en vie réelle. La comparaison des résultats entre les différentes études est difficile, car les populations, les schémas d’administration, les posologies, les scores d’évaluation et les définitions hétérogènes des répondeurs diffèrent d’une étude à l’autre [27—29]. Nous avons évalué l’efficacité du traitement sur des critères objectifs à l’aide du DLQI, qui avait été calculé chez la quasi-totalité de nos patients. Dans les dernières recommandations internationales de 2016, qui viennent d’être publiées, les auteurs suggèrent l’utilisation d’un score d’activité de la maladie (UAS7) et d’un score de qualité de vie au cours de l’urticaire (le CUQol, mieux adapté à l’urticaire chronique que le DLQI) pour évaluer l’efficacité du traitement [8]. Cependant, il n’existe à ce jour aucune définition consensuelle de la réponse au traitement basée sur de tels scores. Dans les UI pures ou associées à l’UCS, peu d’études existent, l’omalizumab n’ayant actuellement pas d’AMM dans cette indication. Une étude comparant la réponse à l’omalizumab chez 17 UI (dont 15 UI isolées) (dermographisme, cholinergique, aquagénique et au froid) et 15 UCS a montré une efficacité comparable dans les deux groupes (78,6 % pour les UI et 84,6 % pour les UCS à 24 semaines) [37]. Une revue systématique récente de la littérature portant sur l’efficacité de l’omalizumab dans l’UI isolée a été publiée [38]. Seuls trois essais de phase 2, dont deux ECR, ont été publiés sur les urticaires au froid (n = 31 ; 44 % de réponses complètes) [39], les urticaires solaires (n = 10 ; 40 % de réponse significative [DLQI < 6]) [40] et le dermographisme (n = 55 ; 42 % de non-répondeurs) [41]. Dans des séries comportant un faible nombre de patients, l’omalizumab a permis une réponse complète chez 60 à 88 % des patients atteints d’urticaire retardée à la pression [26,29], et chez 62 % de ceux atteints d’urticaire cholinergique [29]. Notre étude a montré l’efficacité de l’omalizumab chez les patients ayant une UI associée ou non à une UCS (55 % de réponses complètes), avec cependant, un nombre trop faible de patients pour généraliser les résultats.

Faut-il débuter rapidement le traitement par omalizumab et chez quels patients ? Les premiers ECR concernaient essentiellement des UCS en échec d’un traitement anti-H1 à 1 comprimé par jour,

rendant les résultats peu applicables à nos patients [22,23], qui résistaient à des anti-H1 à 4 comprimés par jour. Selon la conférence internationale d’experts, l’omalizumab peut être prescrit après 4 et 8 semaines d’UC, en cas de réponse insuffisante aux deux premières lignes [8]. Il n’existe aucune donnée dans la littérature sur le délai optimal d’évolution de l’UC avant la mise sous omalizumab, ni sur la définition de la non-réponse aux antihistaminiques anti-H1. La nécessité d’utiliser des scores d’activité de la maladie et de qualité de vie lors de la prise en charge des patients est néanmoins rappelée dans la conférence d’experts. Certains ont émis l’hypothèse selon laquelle une courte durée d’évolution de l’UC avant omalizumab serait un facteur prédictif de bonne réponse au traitement, sans que ce résultat soit statistiquement significatif [26]. De nouvelles études sont nécessaires pour répondre à cette question. Dans notre série, les patients avaient une durée longue d’évolution de l’UC avant introduction de l’omalizumab (médiane de 5,9 ans, extrêmes de 4 mois à 20 ans), avec néanmoins un recours à l’omalizumab de plus en plus rapide au fil du temps. Malgré cela, le pourcentage de réponses complètes (57 %) est tout à fait superposable à celui des études publiées, qui va de 34 à 88 % des patients [19—26].

Après quel délai parle-t-on de non-réponse à l’omalizumab et quel schéma thérapeutique adopter en cas de non-réponse ? Notre étude a confirmé un délai de réponse variable à l’omalizumab, comme cela a déjà été rapporté dans les ECR [42] et les études en vie réelle. Il existe globalement deux catégories de répondeurs ; la majeure partie répondent précocement, dès la première semaine de traitement, tandis que d’autres répondent plus lentement, parfois au sixième mois seulement. Selon les études, on observe entre 46 % et 62 % de réponses complètes dès les 4 premières semaines de traitement [25,28,31,39], et entre 27 % et 37,6 % au sixième mois [28,31]. La troisième catégorie de patients qui se dégage est celle des non-répondeurs. Trois des patients de notre étude (13 %) n’ont pas répondu à l’omalizumab malgré l’augmentation des doses (jusqu’à 375 mg par injection) et

16 le rapprochement des injections (tous les 15 jours). Les taux de non-répondeurs dans les études en vie réelle varient entre 7 et 12 %, avec la problématique de l’hétérogénéité des définitions de la non-réponse [25,29] (Tableau 1). En effet, dans certaines études, les patients étaient considérés comme non-répondeurs après 2 injections d’omalizumab [25,30]. Étant donné les variations du délai de réponse d’un patient à un autre, il est recommandé d’attendre au moins 6 mois de traitement avant de conclure à une non-réponse [43]. Après ce délai, en cas de non-réponse, certains auteurs suggèrent d’augmenter les doses ou de réduire l’intervalle entre deux injections [43]. Néanmoins, il n’y a pas de recommandation consensuelle publiée à ce sujet. Metz et al. ont montré que la dose minimale efficace et le rythme des injections pour obtenir une réponse complète étaient très variables d’un patient à l’autre [29]. Dans leur expérience clinique en vie réelle, Gimenez-Arnau et al. ont rapporté des taux de réponse complète respectivement de 16 % et 4 % après augmentation de la dose à 450 mg et 600 mg chez les patients n’ayant pas répondu à la dose de 300 mg toutes les 4 semaines pendant 6 mois [43].

Quel schéma thérapeutique et quelle durée de traitement adopter en cas de bonne réponse ? Chez les patients répondeurs, il n’existe aucune recommandation concernant l’adaptation des doses, le rythme des injections et la durée du traitement. L’omalizumab est un traitement symptomatique et suspensif. Actuellement, aucune donnée publiée ne rapporte de modification de l’histoire naturelle de l’UC par l’omalizumab. Dans les ECR, à l’arrêt de l’omalizumab, les scores des groupes traités par omalizumab et par placebo étaient identiques. Le délai médian de rechute de l’UC après l’arrêt de l’omalizumab était de 5 à 7 semaines [21,23], confirmant le caractère suspensif du traitement. Ensina et al. ont tenté de diminuer les doses d’omalizumab, de 300 mg à 150 mg chez des patients en rémission complète après 6 mois de traitement [27] ; la rémission complète était maintenue chez 50 % des patients. Chez nos patients bons répondeurs (n = 19) à la dose de 300 mg toutes les 4 semaines, la posologie était maintenue, mais avec un espacement des injections. Cependant, dans 52 % des cas on notait un effet fin de dose dès la 5e semaine suivant l’injection, confirmant les données de la littérature. Trois patients toléraient des espacements de 8 à 12 semaines sans poussée d’urticaire , la demi-vie de l’omalizumab étant de 24 jours aux posologies administrées. Aucune donnée concernant la durée optimale de traitement par omalizumab n’est publiée. Dans les études en vie réelle et dans la pratique quotidienne, l’omalizumab est généralement poursuivi tant qu’il y a des manifestations. La plupart des ECR ne permettent pas de conclure sur l’efficacité et la tolérance à long terme, la durée de prescription et de suivi n’excédant pas 24 semaines. Un essai contrôlé randomisé (XTEND-CIU) a récemment été publié concernant l’efficacité et la tolérance de l’omalizumab prescrit pendant 48 semaines [35]. Dans notre série, 26 % des malades étaient traités par omalizumab pendant plus d’un an et l’un d’entre eux pendant plus de 5 ans. Nous

A. Hamelin et al. n’avons pas observé de perte d’efficacité du traitement au cours du temps, comme le confirment plusieurs études en vie réelle avec de longues durées de traitement (48 mois et 112 mois) [31,34]. Deux études ont cependant, montré un échappement à l’omalizumab au cours du temps (délai non précisé) chez 6 patients [25,28]. Les données de la littérature concernant les modalités d’arrêt du traitement par omalizumab sont également pauvres. Giménez-Arnau et al. ont proposé qu’en cas de rémission complète, le traitement ne soit pas arrêté brutalement, mais plutôt de tenter d’espacer les injections progressivement à 6 puis 8 semaines [44]. Certains auteurs ont proposé des algorithmes de prise en charge en fonction de la réponse au traitement, en augmentant ou diminuant les doses, espac ¸ant ou rapprochant les injections [28,29,45]. Dans un article récent, Giménez-Arnau et al. suggèrent un schéma de traitement par l’omalizumab personnalisé, guidé par la réponse clinique [44].

Existe-t-il des facteurs prédictifs de bonne réponse à l’omalizumab ? Nous n’avons pas identifié de facteur clinico-biologique particulier chez les patients non-répondeurs, probablement en raison du faible effectif de notre étude. Gazanfar et al. ont tenté sans succès de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse au traitement [26]. Certains auteurs suggèrent qu’une concentration élevée de D-dimères, produits par l’activation de la voie extrinsèque de la coagulation au cours de l’UC, serait associée à une urticaire plus sévère et à une résistance aux anti-H1 et à la ciclosporine [46]. Cependant, une publication récente n’a trouvé aucune différence significative des concentrations de D-dimères avant omalizumab entre répondeurs et non-répondeurs [47]. En revanche, une diminution significative de la concentration de D-dimères était décelée chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs [47]. Dans notre cohorte, nous n’avons trouvé aucune différence dans les concentrations de D-dimères avant traitement entre les répondeurs et les non-répondeurs. Nous n’avons pas réalisé de cinétique du dosage des D-dimères après le début de l’omalizumab. Récemment, Deza et al. ont montré, chez les patients répondeurs, une baisse de l’expression de Rc␧RI à la surface des basophiles dès le premier mois de traitement par omalizumab, et ce de fac ¸on parallèle à la réponse clinique. Ils ont également démontré que le nombre de Rc␧RI était significativement moins élevé à l’état basal chez les nonrépondeurs [48]. En revanche, Metz et al. ont montré qu’il n’y avait pas de différence de taux d’IgE à l’état basal entre répondeurs et non-répondeurs [29]. De plus, dans la plupart des séries comme dans notre étude, les taux d’IgE sériques médians avant traitement par omalizumab n’étaient pas élevés [23,28].

Quelle est la tolérance de l’omalizumab au long cours ? Comme d’autres [21,31], nous rapportons une bonne tolérance de l’omalizumab et n’avons observé aucun effet

Traitement de l’urticaire chronique par omalizumab secondaire grave. La prévalence des effets secondaires imputables à l’omalizumab était de 52 % (Tableau 2) dans notre étude, superposable aux 51 % des 3 ECR cumulés, parmi lesquels une majorité d’effets secondaires modérés ou mineurs (rhinopharyngites, sinusites, céphalées, toux, infections des voies aériennes supérieures) [49]. Aucun cas d’anaphylaxie n’a été rapporté dans notre série ni dans les ECR pivots à grands effectifs. Un cas de réaction anaphylactique triphasique a été rapporté dans la littérature [50]. La connaissance des effets secondaires à long terme dans l’UC est limitée [31] et notre étude ne permet pas d’apporter de réponse sur ce point ; cependant, les données publiées dans l’asthme avec un recul de 10 ans sont rassurantes [51]. Les principales limites de notre étude sont le caractère rétrospectif et le faible effectif. En effet, plusieurs données étaient manquantes, en particulier les scores d’activité de la maladie. De plus le Cu Qol, questionnaire de qualité de vie spécifique à l’urticaire chronique, n’a pas été utilisé et le DLQI, qui a été utilisé, comporte un item inadapté à cette maladie. L’UAS7, outil d’évaluation de l’urticaire recommandé par l’EAACI, n’a pas été utilisé, la plupart des patients ayant omis de le rapporter lors des consultations.

Conclusion Cette étude confirme le bon profil d’efficacité et de tolérance de l’omalizumab dans l’UCS et l’UI résistant aux traitements de 1re et 2e lignes. Des études prospectives de plus grand effectif sur l’efficacité et la tolérance à long terme sont nécessaires. L’identification de facteurs prédictifs de la réponse au traitement paraît indispensable. Enfin, des schémas personnalisés d’adaptation des posologies et des rythmes d’injection en fonction de la réponse au traitement sont également nécessaires pour homogénéiser la prise en charge. Les outils d’évaluation objectifs de l’activité et de la réponse au traitement au cours de l’UC et une définition consensuelle de la réponse sont nécessaires pour permettre une harmonisation des études.

Déclaration de liens d’intérêts Emmanuelle Amsler : board, conseil et orateur pour Novartis. Angèle Soria : board et orateur pour Novartis. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références [1] Zuberbier T. Chronic urticaria. Curr Allergy Asthma Rep 2012;12:267—72. [2] Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, Leech SC, Dixon TA, Clark AT, et al. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-œdema. Clin Exp Allergy 2007;37:631—50.

17 [3] Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol 2010;35:869—73. [4] Vonakis BM, Saini SS. New concepts in chronic urticaria. Curr Opin Immunol 2008;20:709—16. [5] Hide M, Francis DM, Grattan CE, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993;328:1599—604. [6] Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Giménez-Arnau A, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009;64:1417—26. [7] Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014;69:868—87. [8] Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. The 2017 revision and update. Allergy 2014;69:868—87, http://dx.doi.org/10.1111/all.12313 [Epub 2014 Apr 30]. [9] Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010;125:676—82. [10] Guillén-Aguinaga S, Jáuregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E, Guillén-Grima F, Ferrer M. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2016;175:1153—65. [11] Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P, Neo-I30 Study Group. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2006;55:705—9. [12] Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘‘idiopathic’’ urticaria. Br J Dermatol 2000;143: 365—72. [13] Toubi E, Blant A, Kessel A, Golan TD. Low-dose cyclosporin A in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria. Allergy 1997;52:312—6. [14] Di Lorenzo G, D’Alcamo A, Rizzo M, Leto-Barone MS, Bianco CL, Ditta V, et al. Leukotriene receptor antagonists in monotherapy or in combination with antihistamines in the treatment of chronic urticaria: a systematic review. J Asthma Allergy 2008;2:9—16. [15] Nettis E, Colanardi MC, Paradiso MT, Ferrannini A. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Clin Exp Allergy 2004;34:1401—7. [16] Bagenstose SE, Levin L, Bernstein JA. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results. J Allergy Clin Immunol 2004;113:134—40. [17] Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fce psilon RI expression and function. J Allergy Clin Immunol 2004;114:527—30. [18] Kaplan AP, Giménez-Arnau AM, Saini SS. Mechanisms of action that contribute to efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria. Allergy 2017;72:519—33. [19] Saini S, Rosen KE, Hsieh H-J, Wong DA, Conner E, Kaplan A, et al. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-

18

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

A. Hamelin et al. refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011;128 [567e1.d—209e1.d]. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, Biedermann T, Bräutigam M, Seyfried S, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011;128 [202e5—209e5]. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Conner E, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:101—9. Maurer M, Rosén K, Hsieh H-J, Saini S, Grattan C, Gimenéz-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013;368:924—35. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, Grob J-J, Bülbül Baskan E, Bradley MS, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2015;135:67—75. Staubach P, Metz M, Chapman-Rothe N, Sieder C, Bräutigam M, Canvin J, et al. Effect of omalizumab on angioedema in H1 antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria patients: results from X-ACT, a randomized controlled trial. Allergy 2016;71:1135—44. Song CH, Stern S, Giruparajah M, Berlin N, Sussman GL. Longterm efficacy of fixed-dose omalizumab for patients with severe chronic spontaneous urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2013;110:113—7. Ghazanfar MN, Sand C, Thomsen SF. Effectiveness and safety of omalizumab in chronic spontaneous or inducible urticaria: evaluation of 154 patients. Br J Dermatol 2016;175:404—6. Ensina LF, Valle SOR, Juliani AP, Galeane M, Vieira dos Santos R, Arruda LK, et al. Omalizumab in chronic spontaneous urticaria: a Brazilian real-life experience. Int Arch Allergy Immunol 2016;169:121—4. Sussman G, Hébert J, Barron C, Bian J, Caron-Guay RM, Laflamme S, et al. Real-life experiences with omalizumab for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;112:170—4. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. J Dermatol Sci 2014;73:57—62. Rottem M, Segal R, Kivity S, Shamshines L, Graif Y, Shalit M, et al. Omalizumab therapy for chronic spontaneous urticaria: the Israeli experience. Isr Med Assoc J 2014;16:487—90. Labrador-Horrillo M, Valero A, Velasco M, Jáuregui I, Sastre J, Bartra J, et al. Efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria refractory to conventional therapy: analysis of 110 patients in real-life practice. Expert Opin Biol Ther 2013;13:1225—8. Graham J, McBride D, Stull D, Halliday A, Alexopoulos ST, Balp M-M, et al. Cost utility of omalizumab compared with standard of care for the treatment of chronic spontaneous urticaria. Pharmacoeconomics 2016;34:815—27. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Retreatment with omalizumab results in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria. JAMA Dermatol 2014;150:288—90. Har D, Patel S, Khan DA. Outcomes of using omalizumab for more than 1 year in refractory chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2015;115:126—90. Maurer M, Kaplan A, Rosén K, Holden M, Iqbal A, Trzaskoma BL, et al. The XTEND-CIU study: long-term use of omalizumab in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2017;1, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.10.018 [1138.e7—8.e7. Epub 2017 Nov 10]. Zhao Z-T, Ji C-M, Yu W-J, Meng L, Hawro T, Wei J-F, et al. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria:

a meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2016;137 [1742e4—1750e4].