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Traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en 2011
HÉMATOLOGIE : NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
Traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en 2011 Michel Tullieza,*
RÉSUMÉ
SUMMARY
La leucémie myéloïde chronique a été un modèle pour le développement des thérapies ciblées et l’imatinib, agissant sur le produit de l’oncogène BCR-ABL, a transformé l’histoire naturelle de la maladie durant la dernière décade. La mise en évidence de la résistance à l’imatinib liée au développement de mutations de BCR-ABL a favorisé le développement d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération : le nilotinib et le dasatinib. Ces deux molécules sont plus puissantes que l’imatinib et se sont révélées efficaces chez les patients en échec de l’imatinib. Certaines mutations ne sont sensibles qu’à l’une ou à l’autre de ces deux molécules et la mutation T315I est responsable d’une résistance aux 3 inhibiteurs. Les essais débutent avec un inhibiteur de 3e génération ciblant cette redoutable mutation. Le traitement par l’imatinib peut être interrompu sans risque chez les patients ayant obtenu une réponse moléculaire complète persistant pendant au moins deux ans. Les premiers résultats mettant en évidence l’absence du transcrit détectable chez 40 % des patients après arrêt du traitement sont très prometteurs. Au cours des prochaines années, de véritables guérisons peuvent être espérées, ce qui nécessite la réalisation de deux objectifs : - permettre l’interruption du traitement chez un maximum de patients : déjà le nilotinib et le dasatinib en première ligne se sont révélés plus efficaces que l’imatinib avec des taux plus élevés de rémission cytogénétique complète et une rémission plus rapidement obtenue ainsi que des taux diminués de progression vers des phases accélérées ou acutisées. L’association de l’interféron pégylé à l’imatinib en première ligne entraîne une nette amélioration des résultats de l’imatinib. Les premiers essais d’association ITK2 + interféron pégylé débutent ; - réduire le risque de rechute après arrêt du traitement, ce qui nécessite le développement de nouvelles stratégies ciblant la cellule souche leucémique. Leucémie myéloïde chronique – thérapies ciblées – inhibiteurs de tyrosine kinase.
1. Introduction
Summary: Chronic myeloid leukaemia’ treatment Chronic myeloid leukaemia is a model of how the molecular understanding of a disease can transform the therapy and the monitoring. imatinib which targets the oncogene product BCR ABL has transformed the natural history of this disease during the last decade. The recognition that some patients develop mutations within BCR-ABL induced the development of the second generation tyrosine kinase inhibitors (TKI), nilotinib and dasatinib. Both compounds are more potent than imatinib and have prooved effective in patients with CML in failure with imatinib. T315I mutation on BCR-ABL confers resistance to all three drugs. Third generation of TKI is now appearing, targeting this highly resistant mutation. Imatinib can be safely discontinued in patients with complete molecular remission of at least two years duration; a longer follow up is needed but the 40 % of patients who had not relapsed are highly promising. Within the next years a cure of patients may been considered if two conditions are fullfilled: - make the treatment discontinuation available for all patients: nilotinib and dasatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia are superior to imatinib with higher rates of complete cytogenetic remission, faster time to remission, and reduced rates of progression to accelerated phase or blast crisis. The addition of Peg Interferon D2A to imatinib therapy in first line, results in significantly higher rates of molecular response; - decrease the probability of relapse after treatment discontinuation with strategies targeting the leukemic stem cell. Chronic myeloid leukemia – targeted therapies – tyrosine kinase inhibitors.
Le pronostic, autrefois très sombre, de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été radicalement transformé au
a Service d’hématologie biologique Groupe hospitalier universitaire Henri-Mondor 51, av. du Maréchal de Lattre-de-Tassigny 94010 Créteil cedex
* Correspondance [email protected] article reçu le 31 mars, accepté le 15 avril 2011 © 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
début de ce siècle par la première thérapeutique ciblée, l’imatinib (Glivec®) puissant inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de BCR-ABL. En 2006-2007, ont été publiés les premiers résultats d’études montrant l’efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération (ITK2), nilotinib (Tasigna®) et dasatinib (Sprycel®) pour le traitement des échecs de l’imatinib. Au cours des quatre dernières années, de nombreuses études ont encore fait progresser la prise en charge de la LMC. Très récemment, les résultats des protocoles de phase III démontrant l’efficacité des ITK2 versus imatinib REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2011 - N°433 //
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en première ligne font maintenant discuter l’indication de ces molécules pour le traitement initial de la LMC. Deux études françaises ont apporté des éléments essentiels pour discuter l’avenir de la prise en charge thérapeutique de la LMC au cours des prochaines années : - le protocole SPIRIT, qui a mis en évidence l’intérêt de l’association Glivec®-interféron pégylé à l’interféron ; - le protocole STIM (STop IMatinib), qui a démontré que certains patients en réponse moléculaire « complète » peuvent, après arrêt du traitement de la LMC par l’imatinib, demeurer en maladie résiduelle non détectable.
2. Le traitement de la LMC par l’imatinib 2.1. L’imatinib reste encore à ce jour le traitement de référence de la LMC en première ligne L’étude internationale IRIS, débutée en 2000-2001, avait pour objet de comparer l’imatinib 400 mg/jour au traitement de référence interféron + aracytine (553 patients dans chaque bras). Après avoir très vite démontré la grande supériorité du bras imatinib, cette étude a permis de suivre une importante cohorte de patients traités par imatinib depuis dix ans. En 2009, 322 patients du bras imatinib étaient encore suivis dans le protocole avec une survie globale de 85 % (93 % en excluant les décès non liés à la LMC) [1]. Le taux annuel d’évolution vers la phase accélérée ou la phase blastique était inférieur à 1 %. L’obtention de la réponse cytogénétique complète apparaît comme un facteur essentiel du pronostic et ce pronostic est encore amélioré pour les patients atteignant la réponse moléculaire majeure (RMM) (tableau I) (survie sans événement à 84 mois, 95 % pour les patients atteignant la RMM au 18e mois). Il faut cependant souligner que sur 553 patients, 221 (40 %) avaient quitté le protocole en 2009 pour divers motifs, 43 (8 %) pour intolérance et 82 (15 %) pour inefficacité ou perte d’efficacité. L’analyse de divers protocoles ou de cohortes de patients suivis en dehors de tout protocole montre en pratique que 30 à 40 % des patients sont déclarés résistants ou intolérants à l’imatinib 400 mg et nécessitent le recours à une modification du traitement.
2.2. Les échecs de l’imatinib Les échecs de l’imatinib peuvent être liés soit à une résistance au traitement, soit à une intolérance.
2.2.1. Résistance 2.2.1.1. La résistance à l’imatinib peut être primaire ou secondaire r La résistance primaire est définie par l’absence de réponse hématologique complète (RHC) à 3 mois, de réponse cytogénétique partielle (RCyP) à 6 mois, de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 1 an, et de réponse moléculaire majeure (RMM) à 18 mois. r La résistance secondaire correspond à la perte d’une réponse hématologique ou cytogénétique, ou la réascension du taux de BCR-ABL. 2.2.1.2. Les causes de ces résistances peuvent être multiples ■ Résistances non liées à la cellule r Le défaut d’observance, longtemps sous estimé, a récemment été identifié comme un des facteurs principaux de résistance [2]. r La molécule OCT1 joue un rôle essentiel pour permettre l’entrée de l’imatinib dans la cellule. De nombreuses publications récentes ont montré une corrélation entre la qualité de la réponse à l’imatinib, et l’expression de la molécule OCT1. L’évaluation de l’expression de la molécule OCT1 semble avoir une grande valeur pronostique, mais elle n’est pas disponible actuellement en routine [3]. r Le taux sérique résiduel de l’imatinib est influencé par la posologie, mais aussi l’observance du traitement, les capacités d’absorption intestinale, et certaines interactions médicamenteuses. Plusieurs publications ont montré la corrélation entre le taux résiduel de l’imatinib et la qualité de la réponse cytogénétique et moléculaire. La détermination du taux résiduel de l’imatinib est maintenant disponible dans la plupart des centres d’hématologie prenant en charge les LMC [4]. ■ Résistances liées à la cellule r L’amplification du gène BCR-ABL in vitro a permis d’obtenir des clones cellulaires résistant à l’imatinib [5]. Ce mode de résistance apparaît cependant exceptionnel chez les patients. r Les mutations dans le domaine tyrosine kinase de BCRABL sont responsables de la majorité des résistances à
Tableau I – Critères de réponses au traitement : modalités de surveillance. Réponse hématologique complète (RHC) r1MBRVFUUFT Y9L r-FVDPDZUFT Y9L r1BTEFNZÊMÊNJF r#BTPQIJMFT r1BTEFTQMÊOPNÊHBMJF
Réponse cytogénétique (RCy) Complète (RCyC) Partielle (RCyP) Mineure (RCym) Minime Aucune
Ph+ 0% Ph+ 1-35 % Ph+ 36-65 % Ph+ 66-95 % Ph+ > 95 %
Réponse moléculaire (RM) Ratio BCR-ABL/gène de contrôle r Réponse majeure ≤ 0,10 % (RMM) r Réponse moléculaire « complète » - RMC4 - RMC4.5 5 - RMC
Majeure = complète + partielle (RCyM) Suivi r Tous les 15 jours jusqu’à obtention de la RHC r Puis tous les 3 mois
Suivi r Au diagnostic à 3 et 6 mois r Tous les 6 mois jusqu’à RCyC
Suivi r Tous les 3 mois jusqu’à RMM r Puis tous les 6 mois
Recherche de mutation : en cas d’échec, de réponse suboptimale, d’augmentation significative du transcrit et avant tout changement de traitement.
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l’imatinib. Plus de 100 mutations ont maintenant été décrites, la plupart localisées dans quatre domaines principaux [6] : – la boucle P (niche de l’ATP), – le site de liaison aux ITK (acides aminés F311, T315, T317), – le domaine catalytique, – la boucle A. La fréquence des mutations augmente avec le stade évolutif de la LMC atteignant 80 % pour les phases blastiques. Les mutations sont plus fréquentes dans les résistances secondaires que dans les résistances primaires. La mutation T315I pose un problème thérapeutique majeur ; elle entraîne, en effet, une résistance non seulement à l’imatinib, mais aussi aux ITK2. La recherche de ces mutations du domaine tyrosine kinase de BCR-ABL repose essentiellement sur le séquençage de la région comprenant les nucléotides codant pour les acides aminés 240 à 500. Des techniques plus sensibles de détection ont été décrites, parfois quantitatives, mais elles posent des problèmes de spécificité (faux positifs). r La résistance peut également être secondaire à l’altération d’autres voies de signalisation et/ou l’acquisition de nouvelles anomalies cytogénétiques au sein de la population clonale Ph+ [7, 8].
2.2.2. Intolérance à l’imatinib L’imatinib est très rarement responsable d’une toxicité sévère de grade 3 ou 4 justifiant l’arrêt du traitement et la prescription d’un ITK2. Les cytopénies sont transitoires, survenant au cours des premières semaines de traitement. La persistance d’une anémie peut nécessiter la prescription d’érythropoïétine. La chronicité de certains effets secondaires de grade 1 ou 2 (crampes musculaires, diarrhées, lésions cutanées, rétention hydrique) peut devenir invalidante et nécessiter l’arrêt du traitement si les traitements symptomatiques sont inefficaces et son remplacement par un ITK2. Les toxicités croisées entre imatinib et ITK2 sont rares.
2.3. Réponse au traitement de 1re ligne par l’imatinib Définition de l’European LeukemiaNet (ELN) 2009 L’ELN avait en 2006 défini les réponses à l’imatinib en distinguant des réponses optimales, des réponses suboptimales, des échecs, et des situations d’alarme, selon le niveau de réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire obtenu à 3, 6, 12 et 18 mois [9]. En 2009, le panel d’experts de l’ELN, tenant compte des multiples publications de recherche clinique et des premiers résultats de l’utilisation des ITK2 en 2e ligne, ont révisé les recommandations de 2006 (tableau II) [10]. r Au 3e mois, la réponse hématologique doit désormais être complète avec une réponse cytogénétique au moins mineure pour parler de réponse optimale et l’absence de réponse hématologique complète permet d’affirmer l’échec. r Au 6e, 12e et 18e mois, la réponse optimale est définie respectivement par la RCyP, la RCyC et la RMM. Les recommandations du suivi biologique (tableau I) ont été modifiées. Après obtention de la réponse cytogénétique complète et de la réponse moléculaire majeure à
deux reprises, la surveillance moléculaire n’est plus trimestrielle mais semestrielle, le myélogramme et le caryotype ne sont plus nécessaires. r La recherche de mutation de BCR-ABL est indispensable en cas de réponses suboptimales ou d’échecs, et avant tout changement de traitement.
2.4. Traitement des résistances à l’imatinib en 1re ligne Devant une résistance, le choix thérapeutique est parfois difficile. Il faut tenter d’en préciser le mécanisme : défaut de compliance fréquent, interaction médicamenteuse, mutation de BCR-ABL et entreprendre, si ce n’est pas déjà fait, la recherche d’un donneur pour une allogreffe. Plusieurs choix sont possibles : - augmentation de posologie de l’imatinib, remplacement par un ITK2, allogreffe de moelle, association thérapeutique et/ou inclusion dans un protocole ; - le choix du traitement devra tenir compte du type de la résistance, du dosage de l’imatinib, des résultats de la recherche de mutation, de la réponse initiale à l’imatinib, du terrain et des risques d’effets secondaires cliniques et biologiques des ITK2.
2.4.1. Devant un échec (selon les critères ELN) et en l’absence de mutation T315I L’abandon de l’imatinib s’impose et un traitement par un ITK2 est habituellement proposé (une allogreffe ne sera envisagée qu’en cas d’échec des ITK2). 2.4.1.1. Nilotinib L’étude de phase II du nilotinib a démontré l’efficacité de ce traitement avec chez 226 patients résistants à l’imatinib et recevant 800 mg de nilotinib, l’obtention d’une rémission cytogénétique majeure dans 56 % des cas et d’une réponse cytogénétique complète dans 40 % des cas. À 2 ans, la survie globale était de 87 % chez l’ensemble des 321 patients résistants ou intolérants à l’imatinib [11]. Le nilotinib est actif sur la plupart des mutations de BCRABL sauf T315I. Cependant, certaines mutations sont très peu sensibles, en particulier les mutations F359V, E255V, Y253H [12]. Ces mutations contre-indiquent alors le recours au nilotinib. Tableau II – LMC ELN 2009. Réponses à l’imatinib en première ligne. Réponses optimales
Réponses suboptimales
Echecs
Mois 3
RHC et au moins RCy mineure
Pas de RCy
3)$
Mois 6
Au moins RCyP
3$Z1
Pas de RCy
Mois 12
RCyC
RCyP
3$Z1
Mois 18
RMM
3..
3$Z$
Tout le temps
RMM à RMC
Perte de RMM Mutation encore sensible à l’imatinib
Perte de RHC Perte de RCyC Mutations peu sensibles à l’imatinib ACC/Ph+
RHC : réponse hématologique complète – RCy : réponse cytogénétique. RCyP : réponse cytogénétique partielle – RCyC : réponse cytogénétique complète. RMM : réponse moléculaire majeure – ACC : anomalie cytogénétique.
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Le nilotinib est bien toléré. Les effets indésirables cliniques de grade 1 ou 2, les plus fréquents, sont les éruptions cutanées, des douleurs osseuses, des céphalées, des nausées, une asthénie et exceptionnellement une pancréatite [13]. La toxicité hématologique est acceptable (30 % de neutropénie et thrombopénie de grades 3 et 4). En revanche, une surveillance biologique rigoureuse s’impose car, outre les cytopénies, on observe assez fréquemment diverses anomalies biologiques de grades 3 et 4 (hyper-bilirubinémie libre 8 %, hyperglycémie 12 %, pouvant nécessiter un traitement hypoglycémiant, hypophosphatémie 16 % et hyperlipasémie 17 % [14]. 2.4.1.2. Dasatinib Le dasatinib, inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL, a un spectre d’action plus large, il inhibe en particulier la kinase SRC. Comme le nilotinib, il est actif contre la plupart des mutants de BCR-ABL sauf T315I. Plusieurs études de phase II ont démontré son efficacité avec des résultats très proches de ceux du nilotinib. Avec 100 mg une fois par jour, chez 124 patients, présentant un échec ou une réponse suboptimale à l’imatinib, une réponse cytogénétique complète a été obtenue chez 44 % des patients et une réponse moléculaire majeure chez 35 % des patients [15]. Les taux de survie sans progression et de survie globale étaient respectivement de 80 et 91 %. Les réponses étaient pratiquement identiques en l’absence de mutation ou en présence de la plupart des mutations BCR-ABL. En revanche, certaines mutations étaient hautement résistantes au dasatinib : Q252H, F317L et E355G et associées à des taux de réponse beaucoup plus faibles. La toxicité hématologique était importante : cytopénies de grades 3 et 4 : 46 %. La toxicité non hématologique est principalement représentée par des épanchements pleuraux : 24 % avec 4 % d’épanchements pleuraux de grades 3 et 4 chez les patients recevant 100 mg de dasatinib par jour [16]. Il faut également signaler le risque hémorragique lié à une activité antiagrégante sur les plaquettes. 2.4.1.3. Choix de l’ITK2 Devant un échec de l’imatinib, comment choisir entre nilotinib et dasatinib ? L’existence d’une mutation de BCR-ABL peut guider le choix F317L, Q252H et E355G contre-indiquent le dasatinib et F359C/V, E255K/V et Y253H contre-indiquent le nilotinib. Cependant, près de 50 % des patients en échec de l’imatinib n’ont pas de mutation et la plupart des mutations sont aussi sensibles au nilotinib qu’au dasatinib. C’est donc en tenant compte des antécédents du patient, de son examen clinique, des comorbidités constatées et des toxicités connues du nilotinib et du dasatinib que sera fait le choix du traitement. Le nilotinib par exemple sera évité chez les patients diabétiques ou avec antécédents pancréatiques. Le dasatinib sera contre-indiqué pour les patients aux antécédents pleuropulmonaires et hémorragiques gastro-intestinaux. Mais le plus souvent, aucun argument rationnel ne permet d’orienter le choix qui dépendra alors des préférences du prescripteur.
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La surveillance du traitement par les ITK2 comportera, comme pour l’imatinib, la surveillance trimestrielle du taux de la molécule BCR-ABL ainsi qu’un caryotype tous les 6 mois tant que la réponse cytogénétique complète n’est pas obtenue. Une surveillance clinique trimestrielle est souhaitable ainsi qu’une surveillance biologique au moins trimestrielle comportant, outre l’hémogramme, un bilan hépatique et, plus particulièrement pour le nilotinib, un dosage de la glycémie à jeun et de la lipase. Si les perturbations biologiques constatées nécessitent des interruptions thérapeutiques ou des traitements (hypoglycémiants par exemple), la surveillance biologique pourra être plus fréquente.
2.4.2. Cas particulier de la mutation T315I Cette mutation a un mauvais pronostic compte-tenu de l’inefficacité de l’imatinib et des ITK2. Elle n’est pas exceptionnelle, elle est présente chez 6 % des patients résistants en phase chronique et plus fréquente dans les formes accélérées ou acutisées (ainsi que chez les patients porteurs d’une LAL PH+). Dans la série rapportée en 2009 par Nicolini [17], la survie moyenne des patients chez qui a été découverte une mutation T315I en phase chronique était en moyenne de 22,4 mois. La mise en évidence de cette mutation impose l’arrêt du traitement par l’imatinib ou l’ITK2. L’allogreffe de moelle doit être proposée si l’âge le permet et si un donneur est identifié. Pour les patients non greffables, il faut envisager l’inclusion dans les protocoles thérapeutiques : omacetaxine (homoharringtonine) [18], ponatinib. Le polatinib est un ITK de 3e génération qui, après une étude de phase I très prometteuse [19], en particulier chez les patients porteurs de la mutation T315I, est actuellement proposé dans une étude de phase II internationale pour les LMC résistantes à 2 ou 3 ITK ou présentant une mutation T315I.
2.4.3. Place de l’allogreffe de moelle L’allogreffe de moelle est recommandée pour les patients en phase acutisée ou présentant une mutation T315I ainsi que devant les échecs successifs de l’imatinib et d’un ITK2. Afin de pouvoir sans retard proposer une allogreffe si nécessaire, il est très important de faire faire le typage HLA et la recherche d’un donneur dès qu’une réponse non optimale est constatée.
2.4.4. Traitement des patients en réponse suboptimale à l’imatinib Pour les patients en réponse suboptimale à l’imatinib, le choix thérapeutique est plus difficile et reste encore controversé : poursuite du traitement initial imatinib 400 mg/j, augmentation de la posologie à 600 ou 800 mg/j, ou prescription d’un ITK2. Les réponses suboptimales à 3 et 6 mois sont indiscutablement péjoratives et justifient certainement l’augmentation de posologie de l’imatinib et pour certains d’emblée le recours aux ITK2. Une réponse suboptimale à 12 mois ou surtout à 18 mois (RCC sans RMM) est moins inquiétante et peut permettre d’attendre une réponse moléculaire majeure d’installation parfois tardive.
HÉMATOLOGIE : NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
3. Données récentes et perspectives d’avenir 3.1. Traitement de la LMC en première ligne par les ITK2 Devant les bons résultats des essais d’ITK2 dans les traitements en 2e ligne, plusieurs protocoles ont testé l’efficacité des ITK2 en 1re ligne avec pour objectif d’obtenir une réduction plus rapide et plus profonde du taux de transcrit BCR-ABL et donc une réduction du risque de résistance en particulier par mutation de BCR-ABL. Les deux essais de phase III randomisant chacun des ITK2 contre imatinib 400 mg ont fait l’objet de deux publications simultanées [20, 21] en juillet 2010 et les résultats ont été actualisés à l’occasion du Congrès de la Société américaine d’hématologie en décembre 2010.
3.1.1. Nilotinib L’essai ENESTnd portant sur 848 patients comparait après randomisation 3 groupes de patients LMC en première ligne : nilotinib 300 mg x 2/j, nilotinib 400 mg x 2/j et imatinib 400 mg/j [20]. Les 846 patients ont été suivis au minimum 24 mois. L’objectif principal : la réponse moléculaire majeure à 12 mois a démontré la supériorité du nilotinib avec des taux de 44 %, 43 % et 22 %, taux confirmés à 24 mois : 62 %, 59 % et 37 %. Cette supériorité est encore confirmée par le taux de RMC (défini ici par une réduction de 4.5 log [RMC4.5], soit un taux de transcrit inférieur à 0,0032 %), 26 %, 21 % et 10 % dans chacun des 3 bras. Enfin dans les 2 bras nilotinib, les évolutions vers une phase avancée sont plus rares que dans le bras imatinib : 0,7 %, 1,1 % et 4,2 %. Les effets indésirables du nilotinib décrits dans les études en 2e ligne étaient ici moins fréquents, en particulier pour la neutropénie et la thrombopénie de grades 3 et 4 (10 et 12 %).
3.1.2. Dasatinib L’essai DASISION portant sur 519 patients LMC en 1 re ligne comparait le dasatinib 100 mg/j à l’imatinib 400 mg/j avec pour objectif principal le taux de RCC à 12 mois [21]. La supériorité à 12 mois du dasatinib était affirmée : RCC 77 % vs 67 %, RMM 46 % vs 28 % et confirmée à 18 mois : RCC 78 % vs 70 %. Les taux de RMC4.5 confirment également la supériorité du dasatinib (13 % vs 7 %). En revanche, le taux de transformation est peu différent 2,3 % vs 3,5 %. Les effets secondaires du dasatinib en 1re ligne sont dominés par les épanchements pleuraux (12 % et grades 3 et 4 moins de 1 %). Les résultats de ces 2 essais de phase III ont permis à ces molécules d’obtenir en décembre 2010 l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la LMC en première ligne et ces ITK2, qui ne sont actuellement disponibles que pour les patients résistants ou intolérants à l’imatinib, vont donc très prochainement être accessibles pour les patients en 1re ligne. Les ITK2 vont-ils remplacer l’imatinib ? Ils permettent d’augmenter les taux de RCyC et de RMM, d’obtenir ces résultats plus rapidement et protègent le risque de progression au cours de la première année. Cependant, de nombreux patients ont été écartés de ces effets du fait de comorbidité ou de traitement concomitants. L’imatinib pour-
rait donc peut-être demeurer le traitement de première ligne pour les patients âgés. De plus, il ne faut pas oublier que les effets secondaires des ITK2 à moyen et long termes restent à préciser (13 cas d’hypertension artérielle pulmonaire avec le dasatinib ont été récemment notifiés).
3.2. Traitement de la LMC en 1re ligne par l’association imatinib-interféron En 2003-2005, avant l’accès aux ITK2, plusieurs essais thérapeutiques ont été réalisés pour tenter d’améliorer les très bons résultats de l’imatinib. L’augmentation de la posologie de l’imatinib à 800 mg permettait d’obtenir, plus rapidement qu’avec l’imatinib 400 mg/j, une RCC et une RMM, mais cette posologie était souvent mal tolérée et les taux de RCC et de RMM se rejoignaient progressivement pour être très proches après 24 mois de traitement [22]. Le Groupe français FI-LMC a débuté en 2003 l’étude SPIRIT qui a randomisé, de 2003 à 2007, 636 patients dans 4 bras thérapeutiques : imatinib 400 mg, imatinib 600 mg, imatinib 400 mg associé à interféron pégylé 90 μg par semaine et imatinib 400 mg associé à aracytine 20 mg/ m2/j, 14 jours/28 jours. Les résultats de cette étude publiés récemment [23] portent sur le suivi de 636 patients pendant au moins 24 mois. À 24 mois, la supériorité du bras imatinib-peg interféron était manifeste : RMM 64 % vs 43 % pour le bras imatinib 400 mg. RMC4 (réduction de 4 log du taux de BCR-ABL) 38 % vs 21 % pour l’imatinib 400 mg. L’association était mal tolérée, 45 % des patients ayant dû arrêter l’interféron avant la fin de la première année. La toxicité était principalement hématologique avec des taux élevés de neutropénie et de thrombopénie de grades 3 et 4 (49 % et 11 %). L’analyse des patients ayant été capables de supporter l’association pendant plus d’1 an montre un taux de rémission moléculaire majeure exceptionnellement élevé (82 %). Une étude allemande voisine, mais utilisant un interféron non pégylé, n’a pas retrouvé ces résultats [24]. En revanche, l’intérêt de cette association imatinib-interféron pégylé a été confirmé récemment par une étude scandinave. L’examen des résultats des protocoles de phase III des ITK2 en 1re ligne et des résultats de l’étude SPIRIT montre que l’interféron pégylé associé à l’interféron permet d’obtenir des taux de RMM peu différents. Un des objectifs principaux du traitement de la LMC étant d’obtenir le plus rapidement possible une réponse moléculaire majeure, voire une réponse moléculaire complète afin de réduire le risque de survenue de mutation, le Groupe français FI-LMC vient d’initier une première étude portant sur 60 patients, testant l’association nilotinib 300 mg x 2/j, associé à l’interféron pégylé 45 μg par semaine (la réduction de posologie de l’interféron pégylé devrait permettre d’améliorer la tolérance). Une étude semblable est envisagée ensuite avec l’association dasatinib 100 mg/j - interféron pégylé 45 μg par semaine.
3.3. Peut-on arrêter l’imatinib chez les patients en réponse moléculaire « complète » ? La plupart des patients porteurs d’une LMC sous traitement par l’imatinib conservent une maladie résiduelle, suivie régulièrement tous les 3 à 6 mois par la détermination REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2011 - N°433 //
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du taux de BCR-ABL/ABL. L’obtention d’une réduction EFMPH #$3"#- DPOTUJUVFVOPCKFDUJGNBKFVS Certains patients obtiennent une réponse moléculaire dite « complète » (RMC), ce qui signifiait initialement l’absence de transcrit détectable par RQ-PCR. La définition de la RMC est actuellement controversée ; elle varie selon les publications, selon les laboratoires et selon la sensibilité des méthodes utilisées. Ainsi on parle actuellement de RMC4 devant une réduction de 4 log #$3"#-"#-
3.$4.5 pour une réduction de MPH #$3"#-"#- FU3.$5 pour une SÊEVDUJPOEFMPH #$3"#-"#- Les premières tentatives d’arrêt de l’imatinib chez les patients en très bonne réponse moléculaire, à l’occasion d’une grossesse ou d’une intolérance majeure (avant l’accès aux ITK2), ont été suivies d’une rapide réascension des taux de BCR-ABL laissant supposer que ce traitement ne pourrait jamais être arrêté. Mahon avec le Groupe français FI-LMC a publié en octobre 2010 [25] les résultats du protocole STIM (STop IMatinib) qui, après une étude pilote très encourageante [26], a proposé à 100 patients en RMC5 et maladie résiduelle non détectable depuis au moins 2 ans, l’arrêt de l’imatinib (recrutement de juillet 2007 à décembre 2009). L’analyse des 69 patients suivis depuis plus de 12 mois (13 à 30 mois) met en évidence une probabilité de rémission moléculaire complète persistante de 41 %. Les rechutes moléculaires surviennent principalement au cours des 6 premiers mois après l’arrêt de l’imatinib. Tous les patients ayant rechuté ont répondu à la reprise du traitement. Une étude australienne est venue récemment confirmer ces résultats et l’étude française se poursuit avec une étude STIM2 qui débute et qui portera sur 200 patients. Par ailleurs, l’analyse des premières observations d’arrêt des traitements par ITK2 est en cours. La persistance de la rémission moléculaire complète ne signifie cependant pas guérison comme le montrent les rares rechutes tardives et l’observation par les Australiens, chez des patients en réponse moléculaire complète, de cellules leucémiques persistantes mises en évidence par des techniques d’amplification de l’ADN génomique [27]. Ces interruptions thérapeutiques, parfois refusées par des patients très anxieux, ne doivent être proposées que dans le cadre d’études protocolaires avec surveillance moléculaire mensuelle pendant la première année. La confirmation de la rechute avec croissance du taux de BCR-ABL sur 2 examens successifs impose la reprise du traitement (avec prochainement discussion possible entre reprise de l’imatinib ou passage à un ITK2). Certaines rechutes sont transitoires, ou se manifestent par un taux de BCR-ABL faible et stable, invitant alors à poursuivre l’abstention avec surveillance.
4. Perspectives d’avenir Les traitements par les ITK sont maintenant remarquablement efficaces si l’on excepte quelques rares résistances primaires concernant le plus souvent des patients pris en charge en phase chronique mais tardivement ou en phase avancée, avec un score de Sokal élevé et en particulier une volumineuse splénomégalie.
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Certaines mutations de BCR-ABL sont responsables de résistance et d’un mauvais pronostic. Cependant, de nouvelles molécules font l’objet d’essais actuellement, en particulier le ponatinib très actif sur les mutations T315I avec des premiers résultats très encourageants [19]. Pour les patients répondant favorablement au traitement, la nécessité pour la plupart de poursuivre ces thérapeutiques ciblées au long cours pose plusieurs problèmes : - certains effets secondaires cliniques, même modérés, peuvent constituer un véritable handicap au quotidien (crampes, asthénies, lésions cutanées), favorisant des défauts d’observance ; - la toxicité à long terme n’est pas connue, en particulier pour les ITK2 ; - le coût de ces traitements est considérable et constitue un véritable problème économique (insurmontable pour de nombreux pays).
4.1. Peut-on espérer proposer plus souvent l’arrêt du traitement ? Actuellement, après un traitement prolongé par l’imatinib, les taux de rémission moléculaire complète rapportés sont très variables d’une étude à l’autre (1/3 à 2/3 des patients). Les premiers résultats des protocoles de phase III des ITK2 ont montré une forte augmentation du taux de RMC dès la première ou la deuxième année ; il en est de même avec le bras imatinib-interféron pégylé du protocole SPIRIT ; on peut de plus espérer des résultats encore supérieurs avec l’association ITK2 + interféron pégylé. Ces réponses moléculaires complètes plus rapides et plus fréquentes devraient permettre non seulement de réduire le risque de résistance par mutation, mais aussi d’augmenter notablement le nombre de patients candidats pour une tentative d’interruption de traitement.
4.2. Peut-on espérer une diminution de la fréquence des rechutes après arrêt du traitement ? Les arrêts de traitement des patients en RMC stables sous ITK2 ne sont pas encore suffisamment nombreux pour apprécier l’influence du remplacement de l’imatinib par un ITK2 sur la fréquence des rechutes après arrêt de traitement. Il semble que les ITK ne soient pas capables d’éradiquer la totalité des cellules porteuses de la mutation BCR-ABL. Il a en effet été démontré que les cellules souches leucémiques de LMC ne dépendent pas pour leur survie de l’activité BCR-ABL et ne sont donc pas éliminées par les ITK [28]. Il a été démontré que l’interféron D active les cellules souches leucémiques dormantes et, induisant leur prolifération, peut les rendre alors sensibles aux thérapeutiques antileucémiques [29]. De nombreux travaux concernent actuellement l’étude des voies de signalisation impliquées dans la survie des cellules souches leucémiques et les différences d’expression de ces voies de signalisation dans les cellules souches leucémiques et dans les cellules souches normales : lipoxygénase (5-LO), Fork head box class O (FOXO), Hedgehog (Hh)/SMO [30]. Les récentes études in vitro de l’association d’un inhibiteur de SMO (LDE225) avec le nilotinib semblent très prometteuses [31].
HÉMATOLOGIE : NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
5. Conclusion L’imatinib (Glivec®) a profondément transformé le pronostic de la LMC et permet de contrôler cette hémopathie chez plus de 90 % des patients malgré la persistance de cellules résiduelles. Les ITK2, nilotinib et dasatinib en deuxième ligne, ont permis de faire face aux rares intolérances majeures à l’imatinib et à près de 50 % des résistances à l’imatinib. L’enjeu en 2011 est maintenant l’arrêt du traitement en rémission moléculaire complète et l’éradication des cellules
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résiduelles, en particulier des cellules souches leucémiques résistantes aux ITK. Les ITK2 en première ligne vont permettre d’obtenir plus rapidement la RMC et probablement de réduire le risque de résistance à l’imatinib. L’interféron associé à un ITK2 devrait permettre d’augmenter encore la fréquence des arrêts et peut-être de réduire le risque de rechute après arrêt. Ultérieurement l’association à des molécules ciblant les cellules souches leucémiques permettra peutêtre d’obtenir une véritable guérison de la LMC. Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
[14] Etienne G, Milpied B, Rea D, et al. Recommandations du groupe Fi-LMC pour la gestion des effets indésirables du traitement par nilotinib (Tasigna®) au cours de la leucémie myéloïde chronique. Bull Cancer 2010;97(7). [15] Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica 2010;95:232-40. [16] Porkka K, Khoury J, Paquette R, et al. dasatinib 100 mg once daily (QD) maintains long-term efficacy and minimizes the occurrence of pleural effusion: an analysis of 24-month data in patients with resistance, suboptimal response, or intolerance to imatinib (CA 180-034). Blood 2008;112(11):Abstract 3242. [17] Nicolini FR, Mauro MJ, Martinelli G, et al. Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymphoblastic leukemia patients with BCR-ABL T315I mutation. Blood 2009;114(26):5271-8. [18] Nicolini FE, Chomel JC, Roy L, et al. The durable clearance of the T315I BCR-ABL mutated clone in chronic phase chronic myelogenous leukemia patients on omacetaxine allows tyrosine kinase inhibitor rechallenge. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(5):394-9. [19] Cortes J, Talpaz M, Bixby D, et al. A phase 1 trial of oral ponatinib (AP24534) in patients with refractory chronic myelogenous lekemia (CML) and other hematologic malignancies: emerging safety and clinical response findings. Blood 2010;116(21):Abstract 210. [20] Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2251-9. [21] Kantajian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2260-70. [22] Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, et al. Phase III randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points. Tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J Clin Oncol 2010;28:424-30. [23] Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, et al. imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 363(26):25-11-21. [24] Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, et al. TolerabilityAdapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-(alpha) in newly diagnosed chronic myeloid Leukemia, J. Clin. Oncol. 2011. Mar 21. [25] Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete moleculaire remission for at least 2 years: the prospective, multicentre STop IMatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010;11(11):1029-35.
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Traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en 2011 Michel Tullieza,*
RÉSUMÉ
SUMMARY
La leucémie myéloïde chronique a été un modèle pour le développement des thérapies ciblées et l’imatinib, agissant sur le produit de l’oncogène BCR-ABL, a transformé l’histoire naturelle de la maladie durant la dernière décade. La mise en évidence de la résistance à l’imatinib liée au développement de mutations de BCR-ABL a favorisé le développement d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération : le nilotinib et le dasatinib. Ces deux molécules sont plus puissantes que l’imatinib et se sont révélées efficaces chez les patients en échec de l’imatinib. Certaines mutations ne sont sensibles qu’à l’une ou à l’autre de ces deux molécules et la mutation T315I est responsable d’une résistance aux 3 inhibiteurs. Les essais débutent avec un inhibiteur de 3e génération ciblant cette redoutable mutation. Le traitement par l’imatinib peut être interrompu sans risque chez les patients ayant obtenu une réponse moléculaire complète persistant pendant au moins deux ans. Les premiers résultats mettant en évidence l’absence du transcrit détectable chez 40 % des patients après arrêt du traitement sont très prometteurs. Au cours des prochaines années, de véritables guérisons peuvent être espérées, ce qui nécessite la réalisation de deux objectifs : - permettre l’interruption du traitement chez un maximum de patients : déjà le nilotinib et le dasatinib en première ligne se sont révélés plus efficaces que l’imatinib avec des taux plus élevés de rémission cytogénétique complète et une rémission plus rapidement obtenue ainsi que des taux diminués de progression vers des phases accélérées ou acutisées. L’association de l’interféron pégylé à l’imatinib en première ligne entraîne une nette amélioration des résultats de l’imatinib. Les premiers essais d’association ITK2 + interféron pégylé débutent ; - réduire le risque de rechute après arrêt du traitement, ce qui nécessite le développement de nouvelles stratégies ciblant la cellule souche leucémique. Leucémie myéloïde chronique – thérapies ciblées – inhibiteurs de tyrosine kinase.
1. Introduction
Summary: Chronic myeloid leukaemia’ treatment Chronic myeloid leukaemia is a model of how the molecular understanding of a disease can transform the therapy and the monitoring. imatinib which targets the oncogene product BCR ABL has transformed the natural history of this disease during the last decade. The recognition that some patients develop mutations within BCR-ABL induced the development of the second generation tyrosine kinase inhibitors (TKI), nilotinib and dasatinib. Both compounds are more potent than imatinib and have prooved effective in patients with CML in failure with imatinib. T315I mutation on BCR-ABL confers resistance to all three drugs. Third generation of TKI is now appearing, targeting this highly resistant mutation. Imatinib can be safely discontinued in patients with complete molecular remission of at least two years duration; a longer follow up is needed but the 40 % of patients who had not relapsed are highly promising. Within the next years a cure of patients may been considered if two conditions are fullfilled: - make the treatment discontinuation available for all patients: nilotinib and dasatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia are superior to imatinib with higher rates of complete cytogenetic remission, faster time to remission, and reduced rates of progression to accelerated phase or blast crisis. The addition of Peg Interferon D2A to imatinib therapy in first line, results in significantly higher rates of molecular response; - decrease the probability of relapse after treatment discontinuation with strategies targeting the leukemic stem cell. Chronic myeloid leukemia – targeted therapies – tyrosine kinase inhibitors.
Le pronostic, autrefois très sombre, de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été radicalement transformé au
a Service d’hématologie biologique Groupe hospitalier universitaire Henri-Mondor 51, av. du Maréchal de Lattre-de-Tassigny 94010 Créteil cedex
* Correspondance [email protected] article reçu le 31 mars, accepté le 15 avril 2011 © 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
début de ce siècle par la première thérapeutique ciblée, l’imatinib (Glivec®) puissant inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de BCR-ABL. En 2006-2007, ont été publiés les premiers résultats d’études montrant l’efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération (ITK2), nilotinib (Tasigna®) et dasatinib (Sprycel®) pour le traitement des échecs de l’imatinib. Au cours des quatre dernières années, de nombreuses études ont encore fait progresser la prise en charge de la LMC. Très récemment, les résultats des protocoles de phase III démontrant l’efficacité des ITK2 versus imatinib REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2011 - N°433 //
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en première ligne font maintenant discuter l’indication de ces molécules pour le traitement initial de la LMC. Deux études françaises ont apporté des éléments essentiels pour discuter l’avenir de la prise en charge thérapeutique de la LMC au cours des prochaines années : - le protocole SPIRIT, qui a mis en évidence l’intérêt de l’association Glivec®-interféron pégylé à l’interféron ; - le protocole STIM (STop IMatinib), qui a démontré que certains patients en réponse moléculaire « complète » peuvent, après arrêt du traitement de la LMC par l’imatinib, demeurer en maladie résiduelle non détectable.
2. Le traitement de la LMC par l’imatinib 2.1. L’imatinib reste encore à ce jour le traitement de référence de la LMC en première ligne L’étude internationale IRIS, débutée en 2000-2001, avait pour objet de comparer l’imatinib 400 mg/jour au traitement de référence interféron + aracytine (553 patients dans chaque bras). Après avoir très vite démontré la grande supériorité du bras imatinib, cette étude a permis de suivre une importante cohorte de patients traités par imatinib depuis dix ans. En 2009, 322 patients du bras imatinib étaient encore suivis dans le protocole avec une survie globale de 85 % (93 % en excluant les décès non liés à la LMC) [1]. Le taux annuel d’évolution vers la phase accélérée ou la phase blastique était inférieur à 1 %. L’obtention de la réponse cytogénétique complète apparaît comme un facteur essentiel du pronostic et ce pronostic est encore amélioré pour les patients atteignant la réponse moléculaire majeure (RMM) (tableau I) (survie sans événement à 84 mois, 95 % pour les patients atteignant la RMM au 18e mois). Il faut cependant souligner que sur 553 patients, 221 (40 %) avaient quitté le protocole en 2009 pour divers motifs, 43 (8 %) pour intolérance et 82 (15 %) pour inefficacité ou perte d’efficacité. L’analyse de divers protocoles ou de cohortes de patients suivis en dehors de tout protocole montre en pratique que 30 à 40 % des patients sont déclarés résistants ou intolérants à l’imatinib 400 mg et nécessitent le recours à une modification du traitement.
2.2. Les échecs de l’imatinib Les échecs de l’imatinib peuvent être liés soit à une résistance au traitement, soit à une intolérance.
2.2.1. Résistance 2.2.1.1. La résistance à l’imatinib peut être primaire ou secondaire r La résistance primaire est définie par l’absence de réponse hématologique complète (RHC) à 3 mois, de réponse cytogénétique partielle (RCyP) à 6 mois, de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 1 an, et de réponse moléculaire majeure (RMM) à 18 mois. r La résistance secondaire correspond à la perte d’une réponse hématologique ou cytogénétique, ou la réascension du taux de BCR-ABL. 2.2.1.2. Les causes de ces résistances peuvent être multiples ■ Résistances non liées à la cellule r Le défaut d’observance, longtemps sous estimé, a récemment été identifié comme un des facteurs principaux de résistance [2]. r La molécule OCT1 joue un rôle essentiel pour permettre l’entrée de l’imatinib dans la cellule. De nombreuses publications récentes ont montré une corrélation entre la qualité de la réponse à l’imatinib, et l’expression de la molécule OCT1. L’évaluation de l’expression de la molécule OCT1 semble avoir une grande valeur pronostique, mais elle n’est pas disponible actuellement en routine [3]. r Le taux sérique résiduel de l’imatinib est influencé par la posologie, mais aussi l’observance du traitement, les capacités d’absorption intestinale, et certaines interactions médicamenteuses. Plusieurs publications ont montré la corrélation entre le taux résiduel de l’imatinib et la qualité de la réponse cytogénétique et moléculaire. La détermination du taux résiduel de l’imatinib est maintenant disponible dans la plupart des centres d’hématologie prenant en charge les LMC [4]. ■ Résistances liées à la cellule r L’amplification du gène BCR-ABL in vitro a permis d’obtenir des clones cellulaires résistant à l’imatinib [5]. Ce mode de résistance apparaît cependant exceptionnel chez les patients. r Les mutations dans le domaine tyrosine kinase de BCRABL sont responsables de la majorité des résistances à
Tableau I – Critères de réponses au traitement : modalités de surveillance. Réponse hématologique complète (RHC) r1MBRVFUUFT Y9L r-FVDPDZUFT Y9L r1BTEFNZÊMÊNJF r#BTPQIJMFT r1BTEFTQMÊOPNÊHBMJF
Réponse cytogénétique (RCy) Complète (RCyC) Partielle (RCyP) Mineure (RCym) Minime Aucune
Ph+ 0% Ph+ 1-35 % Ph+ 36-65 % Ph+ 66-95 % Ph+ > 95 %
Réponse moléculaire (RM) Ratio BCR-ABL/gène de contrôle r Réponse majeure ≤ 0,10 % (RMM) r Réponse moléculaire « complète » - RMC4 - RMC4.5 5 - RMC
Majeure = complète + partielle (RCyM) Suivi r Tous les 15 jours jusqu’à obtention de la RHC r Puis tous les 3 mois
Suivi r Au diagnostic à 3 et 6 mois r Tous les 6 mois jusqu’à RCyC
Suivi r Tous les 3 mois jusqu’à RMM r Puis tous les 6 mois
Recherche de mutation : en cas d’échec, de réponse suboptimale, d’augmentation significative du transcrit et avant tout changement de traitement.
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HÉMATOLOGIE : NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
l’imatinib. Plus de 100 mutations ont maintenant été décrites, la plupart localisées dans quatre domaines principaux [6] : – la boucle P (niche de l’ATP), – le site de liaison aux ITK (acides aminés F311, T315, T317), – le domaine catalytique, – la boucle A. La fréquence des mutations augmente avec le stade évolutif de la LMC atteignant 80 % pour les phases blastiques. Les mutations sont plus fréquentes dans les résistances secondaires que dans les résistances primaires. La mutation T315I pose un problème thérapeutique majeur ; elle entraîne, en effet, une résistance non seulement à l’imatinib, mais aussi aux ITK2. La recherche de ces mutations du domaine tyrosine kinase de BCR-ABL repose essentiellement sur le séquençage de la région comprenant les nucléotides codant pour les acides aminés 240 à 500. Des techniques plus sensibles de détection ont été décrites, parfois quantitatives, mais elles posent des problèmes de spécificité (faux positifs). r La résistance peut également être secondaire à l’altération d’autres voies de signalisation et/ou l’acquisition de nouvelles anomalies cytogénétiques au sein de la population clonale Ph+ [7, 8].
2.2.2. Intolérance à l’imatinib L’imatinib est très rarement responsable d’une toxicité sévère de grade 3 ou 4 justifiant l’arrêt du traitement et la prescription d’un ITK2. Les cytopénies sont transitoires, survenant au cours des premières semaines de traitement. La persistance d’une anémie peut nécessiter la prescription d’érythropoïétine. La chronicité de certains effets secondaires de grade 1 ou 2 (crampes musculaires, diarrhées, lésions cutanées, rétention hydrique) peut devenir invalidante et nécessiter l’arrêt du traitement si les traitements symptomatiques sont inefficaces et son remplacement par un ITK2. Les toxicités croisées entre imatinib et ITK2 sont rares.
2.3. Réponse au traitement de 1re ligne par l’imatinib Définition de l’European LeukemiaNet (ELN) 2009 L’ELN avait en 2006 défini les réponses à l’imatinib en distinguant des réponses optimales, des réponses suboptimales, des échecs, et des situations d’alarme, selon le niveau de réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire obtenu à 3, 6, 12 et 18 mois [9]. En 2009, le panel d’experts de l’ELN, tenant compte des multiples publications de recherche clinique et des premiers résultats de l’utilisation des ITK2 en 2e ligne, ont révisé les recommandations de 2006 (tableau II) [10]. r Au 3e mois, la réponse hématologique doit désormais être complète avec une réponse cytogénétique au moins mineure pour parler de réponse optimale et l’absence de réponse hématologique complète permet d’affirmer l’échec. r Au 6e, 12e et 18e mois, la réponse optimale est définie respectivement par la RCyP, la RCyC et la RMM. Les recommandations du suivi biologique (tableau I) ont été modifiées. Après obtention de la réponse cytogénétique complète et de la réponse moléculaire majeure à
deux reprises, la surveillance moléculaire n’est plus trimestrielle mais semestrielle, le myélogramme et le caryotype ne sont plus nécessaires. r La recherche de mutation de BCR-ABL est indispensable en cas de réponses suboptimales ou d’échecs, et avant tout changement de traitement.
2.4. Traitement des résistances à l’imatinib en 1re ligne Devant une résistance, le choix thérapeutique est parfois difficile. Il faut tenter d’en préciser le mécanisme : défaut de compliance fréquent, interaction médicamenteuse, mutation de BCR-ABL et entreprendre, si ce n’est pas déjà fait, la recherche d’un donneur pour une allogreffe. Plusieurs choix sont possibles : - augmentation de posologie de l’imatinib, remplacement par un ITK2, allogreffe de moelle, association thérapeutique et/ou inclusion dans un protocole ; - le choix du traitement devra tenir compte du type de la résistance, du dosage de l’imatinib, des résultats de la recherche de mutation, de la réponse initiale à l’imatinib, du terrain et des risques d’effets secondaires cliniques et biologiques des ITK2.
2.4.1. Devant un échec (selon les critères ELN) et en l’absence de mutation T315I L’abandon de l’imatinib s’impose et un traitement par un ITK2 est habituellement proposé (une allogreffe ne sera envisagée qu’en cas d’échec des ITK2). 2.4.1.1. Nilotinib L’étude de phase II du nilotinib a démontré l’efficacité de ce traitement avec chez 226 patients résistants à l’imatinib et recevant 800 mg de nilotinib, l’obtention d’une rémission cytogénétique majeure dans 56 % des cas et d’une réponse cytogénétique complète dans 40 % des cas. À 2 ans, la survie globale était de 87 % chez l’ensemble des 321 patients résistants ou intolérants à l’imatinib [11]. Le nilotinib est actif sur la plupart des mutations de BCRABL sauf T315I. Cependant, certaines mutations sont très peu sensibles, en particulier les mutations F359V, E255V, Y253H [12]. Ces mutations contre-indiquent alors le recours au nilotinib. Tableau II – LMC ELN 2009. Réponses à l’imatinib en première ligne. Réponses optimales
Réponses suboptimales
Echecs
Mois 3
RHC et au moins RCy mineure
Pas de RCy
3)$
Mois 6
Au moins RCyP
3$Z1
Pas de RCy
Mois 12
RCyC
RCyP
3$Z1
Mois 18
RMM
3..
3$Z$
Tout le temps
RMM à RMC
Perte de RMM Mutation encore sensible à l’imatinib
Perte de RHC Perte de RCyC Mutations peu sensibles à l’imatinib ACC/Ph+
RHC : réponse hématologique complète – RCy : réponse cytogénétique. RCyP : réponse cytogénétique partielle – RCyC : réponse cytogénétique complète. RMM : réponse moléculaire majeure – ACC : anomalie cytogénétique.
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Le nilotinib est bien toléré. Les effets indésirables cliniques de grade 1 ou 2, les plus fréquents, sont les éruptions cutanées, des douleurs osseuses, des céphalées, des nausées, une asthénie et exceptionnellement une pancréatite [13]. La toxicité hématologique est acceptable (30 % de neutropénie et thrombopénie de grades 3 et 4). En revanche, une surveillance biologique rigoureuse s’impose car, outre les cytopénies, on observe assez fréquemment diverses anomalies biologiques de grades 3 et 4 (hyper-bilirubinémie libre 8 %, hyperglycémie 12 %, pouvant nécessiter un traitement hypoglycémiant, hypophosphatémie 16 % et hyperlipasémie 17 % [14]. 2.4.1.2. Dasatinib Le dasatinib, inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL, a un spectre d’action plus large, il inhibe en particulier la kinase SRC. Comme le nilotinib, il est actif contre la plupart des mutants de BCR-ABL sauf T315I. Plusieurs études de phase II ont démontré son efficacité avec des résultats très proches de ceux du nilotinib. Avec 100 mg une fois par jour, chez 124 patients, présentant un échec ou une réponse suboptimale à l’imatinib, une réponse cytogénétique complète a été obtenue chez 44 % des patients et une réponse moléculaire majeure chez 35 % des patients [15]. Les taux de survie sans progression et de survie globale étaient respectivement de 80 et 91 %. Les réponses étaient pratiquement identiques en l’absence de mutation ou en présence de la plupart des mutations BCR-ABL. En revanche, certaines mutations étaient hautement résistantes au dasatinib : Q252H, F317L et E355G et associées à des taux de réponse beaucoup plus faibles. La toxicité hématologique était importante : cytopénies de grades 3 et 4 : 46 %. La toxicité non hématologique est principalement représentée par des épanchements pleuraux : 24 % avec 4 % d’épanchements pleuraux de grades 3 et 4 chez les patients recevant 100 mg de dasatinib par jour [16]. Il faut également signaler le risque hémorragique lié à une activité antiagrégante sur les plaquettes. 2.4.1.3. Choix de l’ITK2 Devant un échec de l’imatinib, comment choisir entre nilotinib et dasatinib ? L’existence d’une mutation de BCR-ABL peut guider le choix F317L, Q252H et E355G contre-indiquent le dasatinib et F359C/V, E255K/V et Y253H contre-indiquent le nilotinib. Cependant, près de 50 % des patients en échec de l’imatinib n’ont pas de mutation et la plupart des mutations sont aussi sensibles au nilotinib qu’au dasatinib. C’est donc en tenant compte des antécédents du patient, de son examen clinique, des comorbidités constatées et des toxicités connues du nilotinib et du dasatinib que sera fait le choix du traitement. Le nilotinib par exemple sera évité chez les patients diabétiques ou avec antécédents pancréatiques. Le dasatinib sera contre-indiqué pour les patients aux antécédents pleuropulmonaires et hémorragiques gastro-intestinaux. Mais le plus souvent, aucun argument rationnel ne permet d’orienter le choix qui dépendra alors des préférences du prescripteur.
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La surveillance du traitement par les ITK2 comportera, comme pour l’imatinib, la surveillance trimestrielle du taux de la molécule BCR-ABL ainsi qu’un caryotype tous les 6 mois tant que la réponse cytogénétique complète n’est pas obtenue. Une surveillance clinique trimestrielle est souhaitable ainsi qu’une surveillance biologique au moins trimestrielle comportant, outre l’hémogramme, un bilan hépatique et, plus particulièrement pour le nilotinib, un dosage de la glycémie à jeun et de la lipase. Si les perturbations biologiques constatées nécessitent des interruptions thérapeutiques ou des traitements (hypoglycémiants par exemple), la surveillance biologique pourra être plus fréquente.
2.4.2. Cas particulier de la mutation T315I Cette mutation a un mauvais pronostic compte-tenu de l’inefficacité de l’imatinib et des ITK2. Elle n’est pas exceptionnelle, elle est présente chez 6 % des patients résistants en phase chronique et plus fréquente dans les formes accélérées ou acutisées (ainsi que chez les patients porteurs d’une LAL PH+). Dans la série rapportée en 2009 par Nicolini [17], la survie moyenne des patients chez qui a été découverte une mutation T315I en phase chronique était en moyenne de 22,4 mois. La mise en évidence de cette mutation impose l’arrêt du traitement par l’imatinib ou l’ITK2. L’allogreffe de moelle doit être proposée si l’âge le permet et si un donneur est identifié. Pour les patients non greffables, il faut envisager l’inclusion dans les protocoles thérapeutiques : omacetaxine (homoharringtonine) [18], ponatinib. Le polatinib est un ITK de 3e génération qui, après une étude de phase I très prometteuse [19], en particulier chez les patients porteurs de la mutation T315I, est actuellement proposé dans une étude de phase II internationale pour les LMC résistantes à 2 ou 3 ITK ou présentant une mutation T315I.
2.4.3. Place de l’allogreffe de moelle L’allogreffe de moelle est recommandée pour les patients en phase acutisée ou présentant une mutation T315I ainsi que devant les échecs successifs de l’imatinib et d’un ITK2. Afin de pouvoir sans retard proposer une allogreffe si nécessaire, il est très important de faire faire le typage HLA et la recherche d’un donneur dès qu’une réponse non optimale est constatée.
2.4.4. Traitement des patients en réponse suboptimale à l’imatinib Pour les patients en réponse suboptimale à l’imatinib, le choix thérapeutique est plus difficile et reste encore controversé : poursuite du traitement initial imatinib 400 mg/j, augmentation de la posologie à 600 ou 800 mg/j, ou prescription d’un ITK2. Les réponses suboptimales à 3 et 6 mois sont indiscutablement péjoratives et justifient certainement l’augmentation de posologie de l’imatinib et pour certains d’emblée le recours aux ITK2. Une réponse suboptimale à 12 mois ou surtout à 18 mois (RCC sans RMM) est moins inquiétante et peut permettre d’attendre une réponse moléculaire majeure d’installation parfois tardive.
HÉMATOLOGIE : NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
3. Données récentes et perspectives d’avenir 3.1. Traitement de la LMC en première ligne par les ITK2 Devant les bons résultats des essais d’ITK2 dans les traitements en 2e ligne, plusieurs protocoles ont testé l’efficacité des ITK2 en 1re ligne avec pour objectif d’obtenir une réduction plus rapide et plus profonde du taux de transcrit BCR-ABL et donc une réduction du risque de résistance en particulier par mutation de BCR-ABL. Les deux essais de phase III randomisant chacun des ITK2 contre imatinib 400 mg ont fait l’objet de deux publications simultanées [20, 21] en juillet 2010 et les résultats ont été actualisés à l’occasion du Congrès de la Société américaine d’hématologie en décembre 2010.
3.1.1. Nilotinib L’essai ENESTnd portant sur 848 patients comparait après randomisation 3 groupes de patients LMC en première ligne : nilotinib 300 mg x 2/j, nilotinib 400 mg x 2/j et imatinib 400 mg/j [20]. Les 846 patients ont été suivis au minimum 24 mois. L’objectif principal : la réponse moléculaire majeure à 12 mois a démontré la supériorité du nilotinib avec des taux de 44 %, 43 % et 22 %, taux confirmés à 24 mois : 62 %, 59 % et 37 %. Cette supériorité est encore confirmée par le taux de RMC (défini ici par une réduction de 4.5 log [RMC4.5], soit un taux de transcrit inférieur à 0,0032 %), 26 %, 21 % et 10 % dans chacun des 3 bras. Enfin dans les 2 bras nilotinib, les évolutions vers une phase avancée sont plus rares que dans le bras imatinib : 0,7 %, 1,1 % et 4,2 %. Les effets indésirables du nilotinib décrits dans les études en 2e ligne étaient ici moins fréquents, en particulier pour la neutropénie et la thrombopénie de grades 3 et 4 (10 et 12 %).
3.1.2. Dasatinib L’essai DASISION portant sur 519 patients LMC en 1 re ligne comparait le dasatinib 100 mg/j à l’imatinib 400 mg/j avec pour objectif principal le taux de RCC à 12 mois [21]. La supériorité à 12 mois du dasatinib était affirmée : RCC 77 % vs 67 %, RMM 46 % vs 28 % et confirmée à 18 mois : RCC 78 % vs 70 %. Les taux de RMC4.5 confirment également la supériorité du dasatinib (13 % vs 7 %). En revanche, le taux de transformation est peu différent 2,3 % vs 3,5 %. Les effets secondaires du dasatinib en 1re ligne sont dominés par les épanchements pleuraux (12 % et grades 3 et 4 moins de 1 %). Les résultats de ces 2 essais de phase III ont permis à ces molécules d’obtenir en décembre 2010 l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la LMC en première ligne et ces ITK2, qui ne sont actuellement disponibles que pour les patients résistants ou intolérants à l’imatinib, vont donc très prochainement être accessibles pour les patients en 1re ligne. Les ITK2 vont-ils remplacer l’imatinib ? Ils permettent d’augmenter les taux de RCyC et de RMM, d’obtenir ces résultats plus rapidement et protègent le risque de progression au cours de la première année. Cependant, de nombreux patients ont été écartés de ces effets du fait de comorbidité ou de traitement concomitants. L’imatinib pour-
rait donc peut-être demeurer le traitement de première ligne pour les patients âgés. De plus, il ne faut pas oublier que les effets secondaires des ITK2 à moyen et long termes restent à préciser (13 cas d’hypertension artérielle pulmonaire avec le dasatinib ont été récemment notifiés).
3.2. Traitement de la LMC en 1re ligne par l’association imatinib-interféron En 2003-2005, avant l’accès aux ITK2, plusieurs essais thérapeutiques ont été réalisés pour tenter d’améliorer les très bons résultats de l’imatinib. L’augmentation de la posologie de l’imatinib à 800 mg permettait d’obtenir, plus rapidement qu’avec l’imatinib 400 mg/j, une RCC et une RMM, mais cette posologie était souvent mal tolérée et les taux de RCC et de RMM se rejoignaient progressivement pour être très proches après 24 mois de traitement [22]. Le Groupe français FI-LMC a débuté en 2003 l’étude SPIRIT qui a randomisé, de 2003 à 2007, 636 patients dans 4 bras thérapeutiques : imatinib 400 mg, imatinib 600 mg, imatinib 400 mg associé à interféron pégylé 90 μg par semaine et imatinib 400 mg associé à aracytine 20 mg/ m2/j, 14 jours/28 jours. Les résultats de cette étude publiés récemment [23] portent sur le suivi de 636 patients pendant au moins 24 mois. À 24 mois, la supériorité du bras imatinib-peg interféron était manifeste : RMM 64 % vs 43 % pour le bras imatinib 400 mg. RMC4 (réduction de 4 log du taux de BCR-ABL) 38 % vs 21 % pour l’imatinib 400 mg. L’association était mal tolérée, 45 % des patients ayant dû arrêter l’interféron avant la fin de la première année. La toxicité était principalement hématologique avec des taux élevés de neutropénie et de thrombopénie de grades 3 et 4 (49 % et 11 %). L’analyse des patients ayant été capables de supporter l’association pendant plus d’1 an montre un taux de rémission moléculaire majeure exceptionnellement élevé (82 %). Une étude allemande voisine, mais utilisant un interféron non pégylé, n’a pas retrouvé ces résultats [24]. En revanche, l’intérêt de cette association imatinib-interféron pégylé a été confirmé récemment par une étude scandinave. L’examen des résultats des protocoles de phase III des ITK2 en 1re ligne et des résultats de l’étude SPIRIT montre que l’interféron pégylé associé à l’interféron permet d’obtenir des taux de RMM peu différents. Un des objectifs principaux du traitement de la LMC étant d’obtenir le plus rapidement possible une réponse moléculaire majeure, voire une réponse moléculaire complète afin de réduire le risque de survenue de mutation, le Groupe français FI-LMC vient d’initier une première étude portant sur 60 patients, testant l’association nilotinib 300 mg x 2/j, associé à l’interféron pégylé 45 μg par semaine (la réduction de posologie de l’interféron pégylé devrait permettre d’améliorer la tolérance). Une étude semblable est envisagée ensuite avec l’association dasatinib 100 mg/j - interféron pégylé 45 μg par semaine.
3.3. Peut-on arrêter l’imatinib chez les patients en réponse moléculaire « complète » ? La plupart des patients porteurs d’une LMC sous traitement par l’imatinib conservent une maladie résiduelle, suivie régulièrement tous les 3 à 6 mois par la détermination REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2011 - N°433 //
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du taux de BCR-ABL/ABL. L’obtention d’une réduction EFMPH #$3"#- DPOTUJUVFVOPCKFDUJGNBKFVS Certains patients obtiennent une réponse moléculaire dite « complète » (RMC), ce qui signifiait initialement l’absence de transcrit détectable par RQ-PCR. La définition de la RMC est actuellement controversée ; elle varie selon les publications, selon les laboratoires et selon la sensibilité des méthodes utilisées. Ainsi on parle actuellement de RMC4 devant une réduction de 4 log #$3"#-"#-
3.$4.5 pour une réduction de MPH #$3"#-"#- FU3.$5 pour une SÊEVDUJPOEFMPH #$3"#-"#- Les premières tentatives d’arrêt de l’imatinib chez les patients en très bonne réponse moléculaire, à l’occasion d’une grossesse ou d’une intolérance majeure (avant l’accès aux ITK2), ont été suivies d’une rapide réascension des taux de BCR-ABL laissant supposer que ce traitement ne pourrait jamais être arrêté. Mahon avec le Groupe français FI-LMC a publié en octobre 2010 [25] les résultats du protocole STIM (STop IMatinib) qui, après une étude pilote très encourageante [26], a proposé à 100 patients en RMC5 et maladie résiduelle non détectable depuis au moins 2 ans, l’arrêt de l’imatinib (recrutement de juillet 2007 à décembre 2009). L’analyse des 69 patients suivis depuis plus de 12 mois (13 à 30 mois) met en évidence une probabilité de rémission moléculaire complète persistante de 41 %. Les rechutes moléculaires surviennent principalement au cours des 6 premiers mois après l’arrêt de l’imatinib. Tous les patients ayant rechuté ont répondu à la reprise du traitement. Une étude australienne est venue récemment confirmer ces résultats et l’étude française se poursuit avec une étude STIM2 qui débute et qui portera sur 200 patients. Par ailleurs, l’analyse des premières observations d’arrêt des traitements par ITK2 est en cours. La persistance de la rémission moléculaire complète ne signifie cependant pas guérison comme le montrent les rares rechutes tardives et l’observation par les Australiens, chez des patients en réponse moléculaire complète, de cellules leucémiques persistantes mises en évidence par des techniques d’amplification de l’ADN génomique [27]. Ces interruptions thérapeutiques, parfois refusées par des patients très anxieux, ne doivent être proposées que dans le cadre d’études protocolaires avec surveillance moléculaire mensuelle pendant la première année. La confirmation de la rechute avec croissance du taux de BCR-ABL sur 2 examens successifs impose la reprise du traitement (avec prochainement discussion possible entre reprise de l’imatinib ou passage à un ITK2). Certaines rechutes sont transitoires, ou se manifestent par un taux de BCR-ABL faible et stable, invitant alors à poursuivre l’abstention avec surveillance.
4. Perspectives d’avenir Les traitements par les ITK sont maintenant remarquablement efficaces si l’on excepte quelques rares résistances primaires concernant le plus souvent des patients pris en charge en phase chronique mais tardivement ou en phase avancée, avec un score de Sokal élevé et en particulier une volumineuse splénomégalie.
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Certaines mutations de BCR-ABL sont responsables de résistance et d’un mauvais pronostic. Cependant, de nouvelles molécules font l’objet d’essais actuellement, en particulier le ponatinib très actif sur les mutations T315I avec des premiers résultats très encourageants [19]. Pour les patients répondant favorablement au traitement, la nécessité pour la plupart de poursuivre ces thérapeutiques ciblées au long cours pose plusieurs problèmes : - certains effets secondaires cliniques, même modérés, peuvent constituer un véritable handicap au quotidien (crampes, asthénies, lésions cutanées), favorisant des défauts d’observance ; - la toxicité à long terme n’est pas connue, en particulier pour les ITK2 ; - le coût de ces traitements est considérable et constitue un véritable problème économique (insurmontable pour de nombreux pays).
4.1. Peut-on espérer proposer plus souvent l’arrêt du traitement ? Actuellement, après un traitement prolongé par l’imatinib, les taux de rémission moléculaire complète rapportés sont très variables d’une étude à l’autre (1/3 à 2/3 des patients). Les premiers résultats des protocoles de phase III des ITK2 ont montré une forte augmentation du taux de RMC dès la première ou la deuxième année ; il en est de même avec le bras imatinib-interféron pégylé du protocole SPIRIT ; on peut de plus espérer des résultats encore supérieurs avec l’association ITK2 + interféron pégylé. Ces réponses moléculaires complètes plus rapides et plus fréquentes devraient permettre non seulement de réduire le risque de résistance par mutation, mais aussi d’augmenter notablement le nombre de patients candidats pour une tentative d’interruption de traitement.
4.2. Peut-on espérer une diminution de la fréquence des rechutes après arrêt du traitement ? Les arrêts de traitement des patients en RMC stables sous ITK2 ne sont pas encore suffisamment nombreux pour apprécier l’influence du remplacement de l’imatinib par un ITK2 sur la fréquence des rechutes après arrêt de traitement. Il semble que les ITK ne soient pas capables d’éradiquer la totalité des cellules porteuses de la mutation BCR-ABL. Il a en effet été démontré que les cellules souches leucémiques de LMC ne dépendent pas pour leur survie de l’activité BCR-ABL et ne sont donc pas éliminées par les ITK [28]. Il a été démontré que l’interféron D active les cellules souches leucémiques dormantes et, induisant leur prolifération, peut les rendre alors sensibles aux thérapeutiques antileucémiques [29]. De nombreux travaux concernent actuellement l’étude des voies de signalisation impliquées dans la survie des cellules souches leucémiques et les différences d’expression de ces voies de signalisation dans les cellules souches leucémiques et dans les cellules souches normales : lipoxygénase (5-LO), Fork head box class O (FOXO), Hedgehog (Hh)/SMO [30]. Les récentes études in vitro de l’association d’un inhibiteur de SMO (LDE225) avec le nilotinib semblent très prometteuses [31].
HÉMATOLOGIE : NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
5. Conclusion L’imatinib (Glivec®) a profondément transformé le pronostic de la LMC et permet de contrôler cette hémopathie chez plus de 90 % des patients malgré la persistance de cellules résiduelles. Les ITK2, nilotinib et dasatinib en deuxième ligne, ont permis de faire face aux rares intolérances majeures à l’imatinib et à près de 50 % des résistances à l’imatinib. L’enjeu en 2011 est maintenant l’arrêt du traitement en rémission moléculaire complète et l’éradication des cellules
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résiduelles, en particulier des cellules souches leucémiques résistantes aux ITK. Les ITK2 en première ligne vont permettre d’obtenir plus rapidement la RMC et probablement de réduire le risque de résistance à l’imatinib. L’interféron associé à un ITK2 devrait permettre d’augmenter encore la fréquence des arrêts et peut-être de réduire le risque de rechute après arrêt. Ultérieurement l’association à des molécules ciblant les cellules souches leucémiques permettra peutêtre d’obtenir une véritable guérison de la LMC. Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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