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Variations de prévalence de la trisomie 21 en population française entre 1978 et 2005
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2010) 39, 290—296
TRAVAIL ORIGINAL
Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005 Variations in the prevalence of Down’s syndrome in the French population between 1978 and 2005 T. Rousseau a,∗, E. Amar b, C. Ferdynus c, C. Thauvin-Robinet d, J.-B. Gouyon c, P. Sagot a a
Service de gynécologie-obstétrique, médecine fœtale et reproduction humaine, CHU de Dijon, rue de Professeur-Marion, BP 77908, 21079 Dijon cedex, France b Registre des malformations en Rhône-Alpes, faculté de médecine Lænnec, 7-9, rue Guillaume-Paradin, 69372 Lyon, France c EA 4184, centre d’épidémiologie des populations, université de Bourgogne, 21000 Dijon, France d Centre de génétique, centre de référence maladies rares « anomalies du développement et syndromes malformatifs » du Grand-Est, hôpital d’Enfants, CHU de Dijon, 10, boulevard Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, BP 77908, 21079 Dijon cedex, France Rec ¸u le 10 novembre 2009 ; avis du comité de lecture le 10 mars 2010 ; définitivement accepté le 19 mars 2010 Disponible sur Internet le 28 avril 2010
MOTS CLÉS Âge maternel ; Diagnostic prénatal ; Épidémiologie ; Prévalence à la naissance ; Registre ; Trisomie 21
∗
Résumé Objectifs. — Évaluer l’impact de l’augmentation de l’âge des mères et du diagnostic prénatal sur la prévalence de la trisomie 21 dans un échantillon de la population franc ¸aise. Patients et méthodes. — Les données sur la trisomie 21 ont été obtenues à partir du registre de malformations congénitales REMERA entre 1978 et 2005. La population surveillée correspond à environ 10 % des naissances franc ¸aises. Nous avons étudié la prévalence totale, la prévalence des naissances vivantes ainsi que la prévalence des interruptions de grossesse après diagnostic prénatal positif. Résultats. — L’âge moyen des mères a augmenté passant de 26 à 30 ans sur la durée de l’étude. La prévalence totale de la trisomie 21 est passée de 14/10 000 en 1978 à 23/10 000 naissances vivantes en 2005. L’augmentation progressive du nombre d’interruption de grossesse après diagnostic prénatal atteint 78 % des cas en 2005. La prévalence à la naissance a diminué, passant de 14/10 000 en 1978 à 5,1/10 000 en 2005. Conclusion. — Il est important de continuer la surveillance épidémiologique de la trisomie 21 en France, notamment du fait des changements dans les caractéristiques démographiques de la population mais également dans les politiques de dépistage prénatal de la trisomie 21. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Rousseau).
0368-2315/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2010.03.008
Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005
KEYWORDS Maternal age; Prenatal diagnosis; Epidemiology; Live-birth prevalence; Registry; Down’s syndrome
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Summary Objectives To evaluate the impact of maternal age and prenatal diagnosis on the prevalence of Down’s syndrome at birth in French population sample. Patients and methods. — Data concerning Down’s syndrome from 1978 to 2005 were obtained from the REMERA registry of congenital malformations. The population surveyed was approximately 10% of French births. We studied total prevalence, live-birth prevalence and the prevalence of pregnancy termination after prenatal diagnosis. Results. — Mean maternal age has risen from 26 to 30 years over the study period. Total prevalence of Down’s syndrome has increased from 14 per 10,000 in 1978 to 23 per 10,000 live-births in 2005. Termination of pregnancy after prenatal diagnosis of Down’s syndrome gradually increased reaching 78% in 2005. Live-birth prevalence decreased from 14 per 10,000 in 1978 to 5.1 per 10,000 in 2005. Conclusion. — This work shows the importance of continuing the epidemiological survey of Down’s syndrome in France, especially because of the modification in population ageing as well in prenatal screening policies for Down’s syndrome. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Abréviations EUROCAT European surveillance of congenital anomalies IEG Institut européen des génomutations INSEE Institut national de la statistique et des études économiques IMG Interruption médicale de grossesse REMERA Registre des malformations en Rhône-Alpes SA Semaine d’aménorrhée
Introduction La caractéristique épidémiologique majeure de la trisomie 21 est sa forte liaison avec l’âge maternel [1]. De nombreuses études montrent que la prévalence attendue à la naissance dans une population donnée dépend de la répartition des âges maternels dans cette population [2,3]. Le développement des techniques de diagnostic prénatal au cours des 30 dernières années, associé à la mise en place parallèle en France de politiques de dépistage de la trisomie 21, a conduit à une augmentation du taux de détection in utero, suivi d’interruption de grossesse dans la majorité des cas [4]. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’impact de la variation de répartition des âges maternels dans le temps ainsi que celui du diagnostic prénatal sur les prévalences attendues et observées de la trisomie 21 dans un échantillon de la population franc ¸aise.
Patients et méthodes Origine des données Les données en population proviennent d’un registre de malformations congénitales. La France métropolitaine en compte actuellement quatre [5] : le registre de Paris, le registre d’Alsace, le REMERA et le Centre d’études des malformations congénitales en Auvergne (CEMC-Auvergne). Nous avons utilisé les données du registre REMERA. Ce registre, créé en 2007, fait suite à la fermeture fin 2006 de
l’IEG qui recensait depuis 1978 les enfants malformés, vivants ou mort-nés après 28 SA dans les établissements publiques ou privés de plusieurs départements du centre et de l’est de la France [6]. Le terme d’enregistrement des malformations a été abaissé à 22 SA à partir de 1997 afin d’harmoniser les données de viabilité fœtale sur ceux de l’organisation mondiale de la santé. Les interruptions de grossesse pour motif fœtal, dites IMG sont enregistrées à partir de 1985, et ce quel qu’en soit l’âge gestationnel. Le recueil des données du registre est fait en croisant plusieurs sources d’identification des cas (pédiatres, obstétriciens, laboratoires de cytogénétiques publics et privés, laboratoires de fœtopathologie, centre pluridisciplinaires de diagnostic prénatal, services de protection maternelle et infantile. . .). Le nombre de départements surveillés a subi des variations depuis la création du registre avec un maximum atteignant 16 départements. Depuis 2006, après la fermeture de l’IEG, le registre REMERA, qui est encore aujourd’hui localisé géographiquement sur Lyon, ne collige plus que les données issues de quatre départements (le Rhône, l’Isère, la Savoie et la Loire), mais la base de données informatique comporte des données homogènes selon les critères de recrutement et continues sur huit départements de la région centre-est, sur une période qui s’étend de 1978 à 2005, soit 28 années. Ce sont les départements de l’Ain (01), l’Ardèche (07), la Drôme (26), l’Isère (38), la Loire (42), le Rhône (69), la Savoie (73) et la HauteSavoie (74). REMERA fonctionne également en partenariat avec EUROCAT et l’International clearinghouse for birth defects surveillance and research (ICBDSR) pour la mise en commun de données ou pour la réalisation d’études collaboratives. Nous avons extrait de la base de données du registre les cas de trisomie 21 associés au statut de chaque enfant ou fœtus (né vivant, mort-né ou bien interruption de grossesse), par année et dans chacun des huit départements considérés. L’INSEE nous a fourni les dénominateurs, c’est-à-dire les données concernant le nombre de naissances vivantes par année et dans les huit départements couverts par le registre. Nous avons obtenu de la même source la distribution des
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T. Rousseau et al.
âges maternels par intervalle d’un an, par année et par département considérés.
Calcul du risque attendu à la naissance de trisomie 21 Pour calculer le risque de trisomie 21 à la naissance en fonction de l’âge maternel, nous avons utilisé le modèle mathématique exponentiel à cinq constantes publié par Hecht et Hook en 1994 [7]. Ce modèle a été établi par régression logistique à partir d’une méta-analyse de bases de données épidémiologiques internationales. Il s’agit d’un risque attendu à la naissance (à 40 SA), c’est-à-dire corrigé du taux de létalité spontané de cette aneuploïdie entre le moment du diagnostic prénatal et la naissance ainsi que des cas éventuels d’interruption de grossesse suite à un diagnostic prénatal de trisomie 21. Nous avons obtenu par l’INSEE, pour chacune des années étudiées, le nombre des naissances vivantes par département franc ¸ais et par classe d’âge maternel de un an entre 13 ans et 54 ans, qui sont les bornes extrêmes d’enregistrement de l’âge maternel par l’institut de la statistique. Nous avons ensuite calculé, pour chaque année et chacun des huit départements considérés, une prévalence attendue de trisomie 21 pour chacune des 42 classes d’âge maternel entre 13 à 54 ans en appliquant la formule de Hecht et Hook à l’effectif de chaque classe. Enfin, la somme des ces 42 prévalences permet d’obtenir la prévalence totale attendue en fonction de l’âge maternel. Les prévalences des huit départements couverts par le registre de 1978 à 2005 ont été ensuite additionnées.
Analyse statistique Les prévalences attendues et observées ont été calculées pour 10 000 naissances vivantes. Nous avons utilisé le
Figure 2
Figure 1 Zone géographique couverte en continu par le registre entre 1978 et 2005. Geographic area continually covered by the registry of congenital anomalies between 1978 and 2005.
standardized incidence ratio (SIR) ou (ratio standardisé d’incidence) comme indicateur statistique entre les cas observés et les cas attendus, avec un intervalle de confiance à 95 %.
Résultats Les huit départements couverts en continu par le registre de l’IEG de 1978 à 2005 (Fig. 1) représentent 10,1 % de la population franc ¸aise métropolitaine et également 10,2 % des naissances selon les données INSEE du recensement 2006.
Évolution de l’âge maternel moyen de 1978 à 2005 dans les départements étudiés. Trend in mean maternal from 1978 to 2005 in the geographic area studied.
Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005
Figure 3
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Évolution du « ratio standardisé d’incidence » de 1978 à 2005.
Trend in ‘‘standardized incidence ratio’’ from 1978 to 2005.
Si on considère également les départements d’outremer, ces huit départements représentent 9,5 % de la population franc ¸aise et 9,8 % des naissances. Il y a eu 3395 cas de trisomie 21 répertoriés pour un nombre total de naissances vivantes de 2 052 305 entre 1978 et 2005 et dans les huit départements. Il y a eu 1849 enfants nés vivants et 1517 interruptions de grossesse. Vingt-neuf fœtus ont été déclarés mort-nés. L’âge moyen des mères dans les huit départements considérés est illustré sur la Fig. 2. Durant cette période, l’âge moyen a augmenté de plus de trois années, passant de 26 ans et huit mois à 30 ans et un mois.
Figure 4
La Fig. 3 représente l’évolution du SIR. Le SIR est l’indicateur épidémiologique permettant de comparer les cas observés et les cas attendus d’une maladie dans une cohorte. Le calcul de ce rapport est calqué sur celui du Standardized mortality ratio (SMR), initialement décrit en cancérologie et son intervalle de confiance, fixé ici à 95 % est calculé selon la même technique. L’interprétation du SIR est la suivante. La valeur 1 signifie qu’il n’y a pas de différence observée entre l’incidence de la trisomie constatée dans la cohorte et celle théorique calculée dans la population de référence. Si le rapport est supérieur ou inférieur à 1, il faut vérifier que cette variation soit significative d’un
Prévalences attendues et observées de trisomie 21 entre 1978 à 2005.
Expected and observed prevalence of Down’s syndrome between 1978 and 2005.
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T. Rousseau et al.
Figure 5 Proportion d’interruptions de grossesse après diagnostic prénatal parmi le nombre total de trisomies 21 observées (IMG plus trisomies 21 nées) entre 1985 et 2005. Proportion of medical terminations of pregnancy after prenatal diagnosis among total observed cases of Down’s syndrome between 1985 and 2005.
point de vue statistique. En effet, le hasard peut faire que la valeur calculée soit plus élevée ou plus basse que 1. Pour juger si l’on peut considérer avec suffisamment de confiance que l’incidence de la trisomie 21 dans la cohorte est équivalent, plus faible ou plus élevée, on calcul l’intervalle de confiance du SIR, qui se présente sous la forme d’une plage. Si l’intervalle de confiance contient la valeur 1, on dit que le SIR est statistiquement non significatif, c’est-à-dire que l’incidence observée dans la cohorte ne peut être considérée comme différente de l’incidence attendue. Si l’intervalle de confiance ne contient pas 1, on dit que le SIR est statistiquement significatif et différent de 1, plus faible ou plus élevé. En surimpression sont indiquées les courbes de tendance en régression linéaire du SIR et des bornes de l’intervalle de confiance. La Fig. 4 montre les prévalences attendues et observées sur les 28 années de la période d’étude en population. La ligne pleine représente la prévalence attendue calculée selon la formule de Hecht et Hook [7]. La courbe discontinue représente la prévalence observée totale (trisomies 21 nées et trisomies 21 interrompues). La ligne pointillée représente les interruptions de grossesses effectuées après diagnostic prénatal de trisomie 21. Elle ne débute qu’à partir de 1985, date initiale de collecte de cette donnée au sein du registre. Enfin, la courbe inférieure à points et traits représente les enfants trisomiques 21 nés vivants. À noter que les données du registre concernant l’année 1999 sont faussées par l’absence complète et ponctuelle de communication des informations par un laboratoire de cytogénétique prénatale. La Fig. 5 illustre le rapport par année entre les interruptions de grossesse pour trisomie 21 et le nombre total de trisomies 21 observées (IMG plus trisomies 21 nées). Pour les mêmes raisons de recueil d’information dans le registre, cette proportion n’est calculable qu’à partir de 1985.
Discussion La courbe de prévalence totale observée (IMG plus trisomies 21 nées) ainsi que la courbe du SIR montrent deux périodes distinctes durant l’étude. De 1978 à 1992, la prévalence totale observée est inférieure à la prévalence attendue. L’explication la plus probable est un manque dans l’exhaustivité du recueil des données durant cette période. Cette notion a été confirmée lors d’une étude interne de contrôle de qualité, avec un recueil des données dans le registre estimé entre 80 et 90 % des cas durant cette période [6]. De 1993 à 2005, l’augmentation significative du SIR traduit une augmentation de l’exhaustivité du recueil des données dans les départements surveillés. On note cependant entre 1998 et 2005 un SIR supérieur à 1 avec une tendance statistique significative. Ce phénomène correspond à l’impact du diagnostic prénatal sur l’évolution naturelle in utero de la maladie. L’augmentation apparente de prévalence totale observée par rapport à la prévalence attendue représente les cas de trisomies 21 fœtales qui se seraient interrompus spontanément s’il n’y avait pas eu de diagnostic prénatal suivi d’interruption de grossesse. Il est effectivement connu, depuis l’utilisation des techniques d’analyse du caryotype anténatal par biopsie de trophoblaste et amniocentèse, qu’une certaine proportion de grossesse dont le fœtus est atteint de trisomie 21 s’interrompt spontanément après leur diagnostic prénatal [8,9]. Les études sur les complications des gestes de prélèvement fœtal chez les fœtus normaux montrent que ce surcroît de mortalité in utero ne peut être relié au seul geste invasif. Ce risque d’avortement spontané diminue avec l’avancement de l’âge de la grossesse [10]. Le taux d’arrêt spontané de grossesse en cas de trisomie 21 est d’environ 30 % entre 12 SA et le terme, et de 20 % entre 16 SA et le terme. Snijders et al. ont proposé en 1999 un
Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005 modèle statistique permettant d’estimer ce taux de perte fœtale entre une période donnée de la grossesse et le terme [11]. Ce modèle est d’ailleurs également utilisé dans les logiciels de calcul de risque à partir des marqueurs sériques maternels, afin de tenir compte de cette mortalité spontanée entre la date du dépistage et l’accouchement à terme. Cette notion est confirmée par d’autres études en population, internationales et également franc ¸aises, en particulier issues des registres de malformations congénitales de Paris et de l’IEG [6,12—14]. La prévalence théorique attendue est calculée à terme, c’est-à-dire qu’elle prend en compte cette létalité spontanée. La différence entre les deux courbes de prévalence, observée totale et attendue, est légèrement inférieure à 20 % entre 1998 et 2005, ce qui laisse supposer une exhaustivité du recueil des cas quasi complète sur cette période. L’analyse des données du registre montre une augmentation régulière de l’âge maternel dans la population surveillée, associée à une augmentation de la prévalence totale observée de trisomie 21 (enfants nés vivants et interruptions de grossesse). Celle-ci est passée de 14/10 000 naissances vivantes en 1978 à 23/10 000 en 2005. Des politiques de dépistage prénatal ont été mises en place en France depuis une trentaine d’années. La prise en charge financière par l’Assurance Maladie du caryotype anténatal a débuté en 1977 pour les femmes de 40 ans et plus. Cette mesure a rapidement été étendue aux femmes de 38 ans dès 1980. D’autres indications ont progressivement été ajoutées telles que les signes d’appels échographiques du deuxième et troisième trimestre de la grossesse, les marqueurs sériques maternels en 1997 ou encore la mesure de la clarté nucale au premier trimestre. Les interruptions médicales de grossesse ne sont enregistrées dans le registre qu’à partir de 1985 mais l’augmentation du nombre d’IMG est régulière à partir de cette date. Le rapport entre le nombre d’IMG et le nombre total de trisomies 21 observées (IMG plus trisomies 21 nées) indiqué sur la Fig. 5 permet d’évaluer la sensibilité du diagnostic prénatal de la trisomie 21. Elle atteint 78 % en 2005. Cette sensibilité est possiblement sousévaluée car il ne nous est pas possible, avec les données dont nous disposons, de connaître avec une fiabilité suffisante la proportion de couples ayant choisi de poursuivre une grossesse à terme après un diagnostic prénatal positif d’enfant atteint. Du fait de la pratique du diagnostic prénatal, la prévalence à la naissance (trisomies 21 nées vivantes) est passée quant à elle de 14/10 000 en 1978 à 5,1/10 000 en 2005. Les prévalences issues de notre cohorte sont en accord avec celles des autres registres européens [15,16] et nationaux, sauf pour celles provenant du registre de Paris, qui retrouve des chiffres supérieurs, avec une prévalence totale moyenne sur la période 2001—2005 de 37,6/1000 et une prévalence à la naissance de 7,1/10 000. Cette prévalence sur Paris, qui est particulièrement élevée et supérieure à la majorité des prévalences européennes publiées par EUROCAT [13] (qui collige les données de 32 registres de malformations), est expliquée par les auteurs par un âge maternel particulièrement élevé dans leur population. Ils retrouvent une sensibilité du diagnostic prénatal de 85 % des cas de trisomies 21, supérieure à la notre (78 %) mais avec les réserves que nous avons évoquées concernant notre calcul qui ne tient compte que des IMG. Sur cette même période
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2001—2005, 95 % des cas de trisomie 21 diagnostiqués en prénatal ont été interrompus [17].
Conclusion La trisomie 21 est souvent prise comme modèle de part le monde pour l’évaluation des pratiques du diagnostic prénatal, du fait de la fréquence de cette anomalie, de ses caractéristiques épidémiologiques bien connues et des différents systèmes de santé publique existants permettant une surveillance de sa prévalence dans le temps. Il est important d’en continuer la surveillance épidémiologique en France, car des changements périodiques dans la politique nationale de dépistage, comme la mise en place du dépistage combiné précoce au premier trimestre de la grossesse, vont modifier les données. De même, la trisomie 21 étant fortement liée à la distribution de l’âge maternel dans la population, les variations de celles-ci dans le temps influent de fac ¸on majeure sur sa prévalence. L’évaluation des pratiques du dépistage prénatal doit prendre en compte l’aspect médical mais également l’évolution de notre société qui tend à faire reculer l’âge des grossesses. Le choix des couples à participer au dépistage ou au diagnostic prénatal, mais également à demander une interruption de la grossesse lorsque le fœtus est porteur de trisomie 21 est également déterminant dans cette évaluation.
Conflit d’intérêt Aucun.
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MOTS CLÉS Âge maternel ; Diagnostic prénatal ; Épidémiologie ; Prévalence à la naissance ; Registre ; Trisomie 21
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Résumé Objectifs. — Évaluer l’impact de l’augmentation de l’âge des mères et du diagnostic prénatal sur la prévalence de la trisomie 21 dans un échantillon de la population franc ¸aise. Patients et méthodes. — Les données sur la trisomie 21 ont été obtenues à partir du registre de malformations congénitales REMERA entre 1978 et 2005. La population surveillée correspond à environ 10 % des naissances franc ¸aises. Nous avons étudié la prévalence totale, la prévalence des naissances vivantes ainsi que la prévalence des interruptions de grossesse après diagnostic prénatal positif. Résultats. — L’âge moyen des mères a augmenté passant de 26 à 30 ans sur la durée de l’étude. La prévalence totale de la trisomie 21 est passée de 14/10 000 en 1978 à 23/10 000 naissances vivantes en 2005. L’augmentation progressive du nombre d’interruption de grossesse après diagnostic prénatal atteint 78 % des cas en 2005. La prévalence à la naissance a diminué, passant de 14/10 000 en 1978 à 5,1/10 000 en 2005. Conclusion. — Il est important de continuer la surveillance épidémiologique de la trisomie 21 en France, notamment du fait des changements dans les caractéristiques démographiques de la population mais également dans les politiques de dépistage prénatal de la trisomie 21. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Rousseau).
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Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005
KEYWORDS Maternal age; Prenatal diagnosis; Epidemiology; Live-birth prevalence; Registry; Down’s syndrome
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Summary Objectives To evaluate the impact of maternal age and prenatal diagnosis on the prevalence of Down’s syndrome at birth in French population sample. Patients and methods. — Data concerning Down’s syndrome from 1978 to 2005 were obtained from the REMERA registry of congenital malformations. The population surveyed was approximately 10% of French births. We studied total prevalence, live-birth prevalence and the prevalence of pregnancy termination after prenatal diagnosis. Results. — Mean maternal age has risen from 26 to 30 years over the study period. Total prevalence of Down’s syndrome has increased from 14 per 10,000 in 1978 to 23 per 10,000 live-births in 2005. Termination of pregnancy after prenatal diagnosis of Down’s syndrome gradually increased reaching 78% in 2005. Live-birth prevalence decreased from 14 per 10,000 in 1978 to 5.1 per 10,000 in 2005. Conclusion. — This work shows the importance of continuing the epidemiological survey of Down’s syndrome in France, especially because of the modification in population ageing as well in prenatal screening policies for Down’s syndrome. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Abréviations EUROCAT European surveillance of congenital anomalies IEG Institut européen des génomutations INSEE Institut national de la statistique et des études économiques IMG Interruption médicale de grossesse REMERA Registre des malformations en Rhône-Alpes SA Semaine d’aménorrhée
Introduction La caractéristique épidémiologique majeure de la trisomie 21 est sa forte liaison avec l’âge maternel [1]. De nombreuses études montrent que la prévalence attendue à la naissance dans une population donnée dépend de la répartition des âges maternels dans cette population [2,3]. Le développement des techniques de diagnostic prénatal au cours des 30 dernières années, associé à la mise en place parallèle en France de politiques de dépistage de la trisomie 21, a conduit à une augmentation du taux de détection in utero, suivi d’interruption de grossesse dans la majorité des cas [4]. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’impact de la variation de répartition des âges maternels dans le temps ainsi que celui du diagnostic prénatal sur les prévalences attendues et observées de la trisomie 21 dans un échantillon de la population franc ¸aise.
Patients et méthodes Origine des données Les données en population proviennent d’un registre de malformations congénitales. La France métropolitaine en compte actuellement quatre [5] : le registre de Paris, le registre d’Alsace, le REMERA et le Centre d’études des malformations congénitales en Auvergne (CEMC-Auvergne). Nous avons utilisé les données du registre REMERA. Ce registre, créé en 2007, fait suite à la fermeture fin 2006 de
l’IEG qui recensait depuis 1978 les enfants malformés, vivants ou mort-nés après 28 SA dans les établissements publiques ou privés de plusieurs départements du centre et de l’est de la France [6]. Le terme d’enregistrement des malformations a été abaissé à 22 SA à partir de 1997 afin d’harmoniser les données de viabilité fœtale sur ceux de l’organisation mondiale de la santé. Les interruptions de grossesse pour motif fœtal, dites IMG sont enregistrées à partir de 1985, et ce quel qu’en soit l’âge gestationnel. Le recueil des données du registre est fait en croisant plusieurs sources d’identification des cas (pédiatres, obstétriciens, laboratoires de cytogénétiques publics et privés, laboratoires de fœtopathologie, centre pluridisciplinaires de diagnostic prénatal, services de protection maternelle et infantile. . .). Le nombre de départements surveillés a subi des variations depuis la création du registre avec un maximum atteignant 16 départements. Depuis 2006, après la fermeture de l’IEG, le registre REMERA, qui est encore aujourd’hui localisé géographiquement sur Lyon, ne collige plus que les données issues de quatre départements (le Rhône, l’Isère, la Savoie et la Loire), mais la base de données informatique comporte des données homogènes selon les critères de recrutement et continues sur huit départements de la région centre-est, sur une période qui s’étend de 1978 à 2005, soit 28 années. Ce sont les départements de l’Ain (01), l’Ardèche (07), la Drôme (26), l’Isère (38), la Loire (42), le Rhône (69), la Savoie (73) et la HauteSavoie (74). REMERA fonctionne également en partenariat avec EUROCAT et l’International clearinghouse for birth defects surveillance and research (ICBDSR) pour la mise en commun de données ou pour la réalisation d’études collaboratives. Nous avons extrait de la base de données du registre les cas de trisomie 21 associés au statut de chaque enfant ou fœtus (né vivant, mort-né ou bien interruption de grossesse), par année et dans chacun des huit départements considérés. L’INSEE nous a fourni les dénominateurs, c’est-à-dire les données concernant le nombre de naissances vivantes par année et dans les huit départements couverts par le registre. Nous avons obtenu de la même source la distribution des
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âges maternels par intervalle d’un an, par année et par département considérés.
Calcul du risque attendu à la naissance de trisomie 21 Pour calculer le risque de trisomie 21 à la naissance en fonction de l’âge maternel, nous avons utilisé le modèle mathématique exponentiel à cinq constantes publié par Hecht et Hook en 1994 [7]. Ce modèle a été établi par régression logistique à partir d’une méta-analyse de bases de données épidémiologiques internationales. Il s’agit d’un risque attendu à la naissance (à 40 SA), c’est-à-dire corrigé du taux de létalité spontané de cette aneuploïdie entre le moment du diagnostic prénatal et la naissance ainsi que des cas éventuels d’interruption de grossesse suite à un diagnostic prénatal de trisomie 21. Nous avons obtenu par l’INSEE, pour chacune des années étudiées, le nombre des naissances vivantes par département franc ¸ais et par classe d’âge maternel de un an entre 13 ans et 54 ans, qui sont les bornes extrêmes d’enregistrement de l’âge maternel par l’institut de la statistique. Nous avons ensuite calculé, pour chaque année et chacun des huit départements considérés, une prévalence attendue de trisomie 21 pour chacune des 42 classes d’âge maternel entre 13 à 54 ans en appliquant la formule de Hecht et Hook à l’effectif de chaque classe. Enfin, la somme des ces 42 prévalences permet d’obtenir la prévalence totale attendue en fonction de l’âge maternel. Les prévalences des huit départements couverts par le registre de 1978 à 2005 ont été ensuite additionnées.
Analyse statistique Les prévalences attendues et observées ont été calculées pour 10 000 naissances vivantes. Nous avons utilisé le
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Figure 1 Zone géographique couverte en continu par le registre entre 1978 et 2005. Geographic area continually covered by the registry of congenital anomalies between 1978 and 2005.
standardized incidence ratio (SIR) ou (ratio standardisé d’incidence) comme indicateur statistique entre les cas observés et les cas attendus, avec un intervalle de confiance à 95 %.
Résultats Les huit départements couverts en continu par le registre de l’IEG de 1978 à 2005 (Fig. 1) représentent 10,1 % de la population franc ¸aise métropolitaine et également 10,2 % des naissances selon les données INSEE du recensement 2006.
Évolution de l’âge maternel moyen de 1978 à 2005 dans les départements étudiés. Trend in mean maternal from 1978 to 2005 in the geographic area studied.
Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005
Figure 3
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Évolution du « ratio standardisé d’incidence » de 1978 à 2005.
Trend in ‘‘standardized incidence ratio’’ from 1978 to 2005.
Si on considère également les départements d’outremer, ces huit départements représentent 9,5 % de la population franc ¸aise et 9,8 % des naissances. Il y a eu 3395 cas de trisomie 21 répertoriés pour un nombre total de naissances vivantes de 2 052 305 entre 1978 et 2005 et dans les huit départements. Il y a eu 1849 enfants nés vivants et 1517 interruptions de grossesse. Vingt-neuf fœtus ont été déclarés mort-nés. L’âge moyen des mères dans les huit départements considérés est illustré sur la Fig. 2. Durant cette période, l’âge moyen a augmenté de plus de trois années, passant de 26 ans et huit mois à 30 ans et un mois.
Figure 4
La Fig. 3 représente l’évolution du SIR. Le SIR est l’indicateur épidémiologique permettant de comparer les cas observés et les cas attendus d’une maladie dans une cohorte. Le calcul de ce rapport est calqué sur celui du Standardized mortality ratio (SMR), initialement décrit en cancérologie et son intervalle de confiance, fixé ici à 95 % est calculé selon la même technique. L’interprétation du SIR est la suivante. La valeur 1 signifie qu’il n’y a pas de différence observée entre l’incidence de la trisomie constatée dans la cohorte et celle théorique calculée dans la population de référence. Si le rapport est supérieur ou inférieur à 1, il faut vérifier que cette variation soit significative d’un
Prévalences attendues et observées de trisomie 21 entre 1978 à 2005.
Expected and observed prevalence of Down’s syndrome between 1978 and 2005.
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Figure 5 Proportion d’interruptions de grossesse après diagnostic prénatal parmi le nombre total de trisomies 21 observées (IMG plus trisomies 21 nées) entre 1985 et 2005. Proportion of medical terminations of pregnancy after prenatal diagnosis among total observed cases of Down’s syndrome between 1985 and 2005.
point de vue statistique. En effet, le hasard peut faire que la valeur calculée soit plus élevée ou plus basse que 1. Pour juger si l’on peut considérer avec suffisamment de confiance que l’incidence de la trisomie 21 dans la cohorte est équivalent, plus faible ou plus élevée, on calcul l’intervalle de confiance du SIR, qui se présente sous la forme d’une plage. Si l’intervalle de confiance contient la valeur 1, on dit que le SIR est statistiquement non significatif, c’est-à-dire que l’incidence observée dans la cohorte ne peut être considérée comme différente de l’incidence attendue. Si l’intervalle de confiance ne contient pas 1, on dit que le SIR est statistiquement significatif et différent de 1, plus faible ou plus élevé. En surimpression sont indiquées les courbes de tendance en régression linéaire du SIR et des bornes de l’intervalle de confiance. La Fig. 4 montre les prévalences attendues et observées sur les 28 années de la période d’étude en population. La ligne pleine représente la prévalence attendue calculée selon la formule de Hecht et Hook [7]. La courbe discontinue représente la prévalence observée totale (trisomies 21 nées et trisomies 21 interrompues). La ligne pointillée représente les interruptions de grossesses effectuées après diagnostic prénatal de trisomie 21. Elle ne débute qu’à partir de 1985, date initiale de collecte de cette donnée au sein du registre. Enfin, la courbe inférieure à points et traits représente les enfants trisomiques 21 nés vivants. À noter que les données du registre concernant l’année 1999 sont faussées par l’absence complète et ponctuelle de communication des informations par un laboratoire de cytogénétique prénatale. La Fig. 5 illustre le rapport par année entre les interruptions de grossesse pour trisomie 21 et le nombre total de trisomies 21 observées (IMG plus trisomies 21 nées). Pour les mêmes raisons de recueil d’information dans le registre, cette proportion n’est calculable qu’à partir de 1985.
Discussion La courbe de prévalence totale observée (IMG plus trisomies 21 nées) ainsi que la courbe du SIR montrent deux périodes distinctes durant l’étude. De 1978 à 1992, la prévalence totale observée est inférieure à la prévalence attendue. L’explication la plus probable est un manque dans l’exhaustivité du recueil des données durant cette période. Cette notion a été confirmée lors d’une étude interne de contrôle de qualité, avec un recueil des données dans le registre estimé entre 80 et 90 % des cas durant cette période [6]. De 1993 à 2005, l’augmentation significative du SIR traduit une augmentation de l’exhaustivité du recueil des données dans les départements surveillés. On note cependant entre 1998 et 2005 un SIR supérieur à 1 avec une tendance statistique significative. Ce phénomène correspond à l’impact du diagnostic prénatal sur l’évolution naturelle in utero de la maladie. L’augmentation apparente de prévalence totale observée par rapport à la prévalence attendue représente les cas de trisomies 21 fœtales qui se seraient interrompus spontanément s’il n’y avait pas eu de diagnostic prénatal suivi d’interruption de grossesse. Il est effectivement connu, depuis l’utilisation des techniques d’analyse du caryotype anténatal par biopsie de trophoblaste et amniocentèse, qu’une certaine proportion de grossesse dont le fœtus est atteint de trisomie 21 s’interrompt spontanément après leur diagnostic prénatal [8,9]. Les études sur les complications des gestes de prélèvement fœtal chez les fœtus normaux montrent que ce surcroît de mortalité in utero ne peut être relié au seul geste invasif. Ce risque d’avortement spontané diminue avec l’avancement de l’âge de la grossesse [10]. Le taux d’arrêt spontané de grossesse en cas de trisomie 21 est d’environ 30 % entre 12 SA et le terme, et de 20 % entre 16 SA et le terme. Snijders et al. ont proposé en 1999 un
Variations de prévalence de la trisomie 21 en population franc ¸aise entre 1978 et 2005 modèle statistique permettant d’estimer ce taux de perte fœtale entre une période donnée de la grossesse et le terme [11]. Ce modèle est d’ailleurs également utilisé dans les logiciels de calcul de risque à partir des marqueurs sériques maternels, afin de tenir compte de cette mortalité spontanée entre la date du dépistage et l’accouchement à terme. Cette notion est confirmée par d’autres études en population, internationales et également franc ¸aises, en particulier issues des registres de malformations congénitales de Paris et de l’IEG [6,12—14]. La prévalence théorique attendue est calculée à terme, c’est-à-dire qu’elle prend en compte cette létalité spontanée. La différence entre les deux courbes de prévalence, observée totale et attendue, est légèrement inférieure à 20 % entre 1998 et 2005, ce qui laisse supposer une exhaustivité du recueil des cas quasi complète sur cette période. L’analyse des données du registre montre une augmentation régulière de l’âge maternel dans la population surveillée, associée à une augmentation de la prévalence totale observée de trisomie 21 (enfants nés vivants et interruptions de grossesse). Celle-ci est passée de 14/10 000 naissances vivantes en 1978 à 23/10 000 en 2005. Des politiques de dépistage prénatal ont été mises en place en France depuis une trentaine d’années. La prise en charge financière par l’Assurance Maladie du caryotype anténatal a débuté en 1977 pour les femmes de 40 ans et plus. Cette mesure a rapidement été étendue aux femmes de 38 ans dès 1980. D’autres indications ont progressivement été ajoutées telles que les signes d’appels échographiques du deuxième et troisième trimestre de la grossesse, les marqueurs sériques maternels en 1997 ou encore la mesure de la clarté nucale au premier trimestre. Les interruptions médicales de grossesse ne sont enregistrées dans le registre qu’à partir de 1985 mais l’augmentation du nombre d’IMG est régulière à partir de cette date. Le rapport entre le nombre d’IMG et le nombre total de trisomies 21 observées (IMG plus trisomies 21 nées) indiqué sur la Fig. 5 permet d’évaluer la sensibilité du diagnostic prénatal de la trisomie 21. Elle atteint 78 % en 2005. Cette sensibilité est possiblement sousévaluée car il ne nous est pas possible, avec les données dont nous disposons, de connaître avec une fiabilité suffisante la proportion de couples ayant choisi de poursuivre une grossesse à terme après un diagnostic prénatal positif d’enfant atteint. Du fait de la pratique du diagnostic prénatal, la prévalence à la naissance (trisomies 21 nées vivantes) est passée quant à elle de 14/10 000 en 1978 à 5,1/10 000 en 2005. Les prévalences issues de notre cohorte sont en accord avec celles des autres registres européens [15,16] et nationaux, sauf pour celles provenant du registre de Paris, qui retrouve des chiffres supérieurs, avec une prévalence totale moyenne sur la période 2001—2005 de 37,6/1000 et une prévalence à la naissance de 7,1/10 000. Cette prévalence sur Paris, qui est particulièrement élevée et supérieure à la majorité des prévalences européennes publiées par EUROCAT [13] (qui collige les données de 32 registres de malformations), est expliquée par les auteurs par un âge maternel particulièrement élevé dans leur population. Ils retrouvent une sensibilité du diagnostic prénatal de 85 % des cas de trisomies 21, supérieure à la notre (78 %) mais avec les réserves que nous avons évoquées concernant notre calcul qui ne tient compte que des IMG. Sur cette même période
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2001—2005, 95 % des cas de trisomie 21 diagnostiqués en prénatal ont été interrompus [17].
Conclusion La trisomie 21 est souvent prise comme modèle de part le monde pour l’évaluation des pratiques du diagnostic prénatal, du fait de la fréquence de cette anomalie, de ses caractéristiques épidémiologiques bien connues et des différents systèmes de santé publique existants permettant une surveillance de sa prévalence dans le temps. Il est important d’en continuer la surveillance épidémiologique en France, car des changements périodiques dans la politique nationale de dépistage, comme la mise en place du dépistage combiné précoce au premier trimestre de la grossesse, vont modifier les données. De même, la trisomie 21 étant fortement liée à la distribution de l’âge maternel dans la population, les variations de celles-ci dans le temps influent de fac ¸on majeure sur sa prévalence. L’évaluation des pratiques du dépistage prénatal doit prendre en compte l’aspect médical mais également l’évolution de notre société qui tend à faire reculer l’âge des grossesses. Le choix des couples à participer au dépistage ou au diagnostic prénatal, mais également à demander une interruption de la grossesse lorsque le fœtus est porteur de trisomie 21 est également déterminant dans cette évaluation.
Conflit d’intérêt Aucun.
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