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Vers un traitement médical de la stéatohépatite non alcoolique ?
Analyses commentées
6. Lowry PW, Franklin CL, Weaver AL, Pike MG, Mays DC, Tremaine WJ,
12. Cuffari C, Hunt S, Bayless TM. Enhanced bioavailability of azathio-
et al. Measurement of thiopurine methyltransferase activity and azathioprine metabolites in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2001;49:665 siliauskas EA, Singh H, Abreu MT, Papadakis KA, Tran T, et al. 6-thioguanine can cause serious liver injury -70.
prine compared to 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease: correlation with treatment efficacy. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1009-14.
13. Armstrong VW, Shipkova M, Ahsen NV, Oellerich M. Analytic as-
7. Dubinsky MC, Va in inflammatory bowel disease patients. Gastroen-
pects of monitoring therapy with thiopurine medications. Ther Drug Monit 2004;26:220-6.
terology 2003;125:298-303.
8. Nygaard U, Toft N, S, Schmiegelow K. Methylated metabolites of
14. Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Oellerich M. Differences in
6-mercaptopurine are associated with hepatotoxicity. Clin Pharmacol Ther 2004;75:274-81.
9. Tiede I, Fritz G, Strand S, Poppe D, Dvorsky R, Strand D, et al. CD28-de-
nucleotide hydrolysis contribute to the differences between erythrocyte 6-thioguanine nucleotide concentrations determined by two widely used methods. Clinical Chemistry 2003;49:260-8.
pendent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymhocytes. J Clin Invest 2003;111:1133-45.
15. Dervieux T, Boulieu R. Simultaneous determination of 6-thioguanine
10. Marinaki AM, Ansari A, Duley JA, Arenas M, Sumi S, Lewis CM, et al.
and methyl 6-mercaptopurine nucleotides of azathioprine in red blood cells by HPLC. Clinical Chemistry 1998;44:551-5.
Adverse drug reactions to azathioprine therapy are associated with polymorphism in the gene encoding inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Pharmacogenetics 2004;14:181-7.
16. Roblin X, Serre-Debeauvais F, Phelip JM, Bessard G, Bonaz B. Drug interaction between infliximab and azathioprine in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:917-25.
11. Bonaz B, Boitard J, Marteau P, Lemann M, prine/mercaptopurine. Al-
17. Cuffari C, Dassopoulos T, Turnbough L, Thompson RE, Bayless TM.
iment Pharmacol Ther 2003;18:401-8. Coffin B, Flourie B, et al. Tioguanine in patients with Crohn’s disease intolerant or resistant to azathio.
Thiopurine methyltransferase a Hepatol 2004;2:410-7.
Vers un traitement médical de la stéatohépatite non alcoolique ? A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis ?
Une amélioration des paramètres histologiques était observée (stéatose, inflammation parenchymateuse, nécrose hépatique, fibrose, corps de MALLORY) avec une diminution moyenne de 8 à 4 du score d’activité de la NASH (score compris entre 3 et 11) entre la première et la quarante-huitième semaine. Cependant, une majorité de malades (72 %) avait pris du poids au cours du traitement par pioglitazone (prise moyenne de 3,5 kg) alors que le volume du foie et son contenu adipeux diminuaient en IRM. Globalement, la pioglitazone a été bien tolérée au cours des 48 semaines de traitement.
PROMRAT K, LUTCHMAN G, UWAIFO GI, FREEDMAN RJ, SOZA A, HELLER T, et al. Hepatology 2004;39:188-96.
évolution de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) est caractérisée par la possibilité de progression vers la fibrose avec à son stade ultime la cirrhose dans approximativement 20 % des cas. Elle constitue un enjeu de santé publique en raison de l’incidence croissante de l’obésité dans les pays développés. L’insulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose hépatique mais aussi de la stéatohépatite. Actuellement, aucun traitement de la stéatohépatite non alcoolique n’est validé. L’étude réalisée par Promrat et al. [1] a étudié les effets de la pioglitazone chez 18 malades porteurs d’une NASH avec transaminases anormales et ne présentant ni diabète ni cirrhose décompensée et ni consommation chronique d’alcool.
Commentaires Les thiazolidine diones sont des molécules d’introduction récente dans la pharmacopée internationale. Auparavant, la troglitazone [2] avait été évaluée de même que la rosiglitazone [3] dans la NASH et ces traitements avaient montré des résultats encourageants sur l’activité des transaminases et la stéatose hépatique. Le mécanisme d’action des thiazolidine diones dans la NASH est mal compris. Ces molécules pourraient agir en augmentant le glucose disponible dans le muscle et en diminuant la production de glucose intra-hépatique. Les thiazolidine diones sont des agonistes du récepteur J activé des précurseurs des peroxysomes (PPARJ), un récepteur nucléaire exprimé dans le tissu adipeux, le muscle et le foie qui conduit dans le tissu adipeux à un stockage lipidique intra-cellulaire. On suppose que les thiazolidine diones, via cette action sur le récepteur PPARJ, pourraient favoriser le stockage des acides gras dans le tissu adipeux et donc réduire la surcharge lipidique intra-hépatocytaire par un phénomène de redistribution. De plus, les agonistes des récepteurs PPARJ pourraient intervenir dans la régulation de la fibrogénèse. Une diminution des récepteurs PPARJ est observée au cours de la différenciation myofibroblastique de la cellule étoilée du foie [4]. À l’inverse l’administration de PPARJ in vitro empêche leur différenciation myofibroblastique [5] et inhibe la transcription du pro-collagène de type I. La théorie la plus communément admise dans la progression des lésions en cas de NASH implique deux étapes [6] : la première aboutit à une surcharge lipidique intra-cytoplasmique causée par une insulinorésistance qui entraîne une lipolyse accrue et
La première partie de l’étude a comporté une évaluation préthérapeutique au cours de laquelle les malades devaient perdre du poids à l’aide d’un régime normo-calorique et d’une activité physique modérée. L’insulinorésistance était évaluée par un test de charge en glucose par voie orale et intra-veineuse. Par ailleurs, une IRM hépatique était réalisée pour mesurer le contenu graisseux du foie et une absorptiométrie était effectuée afin d’évaluer la masse grasse de l’individu. Après cette période de 3 mois, les malades étaient traités par 30 mg/j de pioglitazone pendant 48 semaines à l’issue desquelles les mêmes examens que précédemment étaient réalisés ainsi qu’une nouvelle biopsie hépatique. Les 18 malades inclus présentaient une surcharge pondérale ou une obésité. Quatre-vingt pour cent des malades avaient une fibrose histologique sans cirrhose cependant. Au cours du traitement, l’activité des ALAT a diminué chez tous les malades et était normale dans 72 % des cas. Les taux de glucose sérique n’étaient pas modifiés mais on notait une amélioration des indices d’insulinorésistance, comme l’insulinémie à jeun, le taux de peptide C et d’acides gras libres et les indices HOMA et QUICKI. 94
Analyses commentées
un relargage des acides gras du tissu adipeux vers le foie. La seconde étape est marquée par la survenue de lésions inflammatoires hépatiques causées par un stress oxydatif intra hépatique via la production d’espèces réactives de l’oxygène dans les hépatocytes « sensibilisés » par la surcharge lipidique et peutêtre l’intervention des produits bactériens tels que le lipopolysaccharide. En améliorant la surcharge intra-hépatocytaire en graisses on pourrait contribuer à une diminution des phénomènes de stress oxydatif. L’étude réalisée par Promrat et al. [1] a observé une amélioration biochimique et histologique après l’administration de pioglitazone pendant 48 semaines. Ces résultats sont d’autant plus intéressants que d’autres traitements de l’insulinorésistance comme la metformine sont également efficaces bien qu’ils soient évalués principalement chez l’animal. L’un des effets indésirables majeurs observés au cours du traitement par pioglitazone est une prise pondérale moyenne de 3,5 kg en 48 semaines. Cette prise pondérale pourrait s’expliquer par la redistribution lipidique du foie vers le tissu adipeux ; en effet, dans cette étude, l’adiposité corporelle totale s’avérait augmentée de manière parallèle à la diminution de la surcharge lipidique intra-hépatique. Cependant, l’amélioration nette des paramètres évaluant l’insulinorésistance devrait induire une diminution de la masse grasse totale et par voie de conséquence le poids, résultat contraire à celui observé par Promrat et al. [1]. Les mécanismes d’action des thiazolidine diones sont donc encore mal connus. De plus, la prise pondérale sous traitement par pioglitazone chez des malades présentant le plus souvent un surpoids ou une obésité pose la question du traitement prolongé. En effet, aucune donnée n’est actuellement disponible sur les effets à plus long terme des thiazolidine diones dans cette situation et la prise pondérale pourrait contrecarrer les effets sur la stéatose hépatique via une majoration de l’insulinorésistance. Cependant, malgré la
persistance d’interrogations physiopathologiques et pharmacologiques, l’administration de pioglitazone aux sujets porteurs de NASH est encourageante tant en termes d’amélioration biochimique que de régression des lésions hépatiques. L’absence de traitement actuel clairement validé dans cette pathologie rend urgente la poursuite de l’évaluation de cette classe thérapeutique chez ces malades.
Alexandre LOUVET, Philippe MATHURIN Service d’Hépatogastroentérologie, Hôpital Claude Huriez, CHRU de Lille, rue Polonovski, 59037 Lille Cedex. RÉFÉRENCES
1. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004;39:188-96.
2. Caldwell
S, Hespenheide SS, Redick JA, Iezzoni JC, Battle EH, Sheppard BL. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:519-25.
3. Neuschwander-Tetri
BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-17.
4. Hazra S, Miyahara T, Rippe RA, Tsukamoto H. PPAR gamma and hepatic stellate cells. Comp Hepatol 2004;3(Suppl 1):S7.
5. Hazra
S, Xiong S, Wang J, Rippe RA, Krishna V, Chatterjee K, Tsukamoto H. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma induces a phenotypic switch from activated to quiescent hepatic stellate cells. J Biol Chem 2004;279:11392-401.
6. Bugianesi E, Manzini P, D’Antico S, Vanni E, Longo F, Leone N, et al. Relative contribution of iron burden, HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2004; 39:179-87.
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6. Lowry PW, Franklin CL, Weaver AL, Pike MG, Mays DC, Tremaine WJ,
12. Cuffari C, Hunt S, Bayless TM. Enhanced bioavailability of azathio-
et al. Measurement of thiopurine methyltransferase activity and azathioprine metabolites in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2001;49:665 siliauskas EA, Singh H, Abreu MT, Papadakis KA, Tran T, et al. 6-thioguanine can cause serious liver injury -70.
prine compared to 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease: correlation with treatment efficacy. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1009-14.
13. Armstrong VW, Shipkova M, Ahsen NV, Oellerich M. Analytic as-
7. Dubinsky MC, Va in inflammatory bowel disease patients. Gastroen-
pects of monitoring therapy with thiopurine medications. Ther Drug Monit 2004;26:220-6.
terology 2003;125:298-303.
8. Nygaard U, Toft N, S, Schmiegelow K. Methylated metabolites of
14. Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Oellerich M. Differences in
6-mercaptopurine are associated with hepatotoxicity. Clin Pharmacol Ther 2004;75:274-81.
9. Tiede I, Fritz G, Strand S, Poppe D, Dvorsky R, Strand D, et al. CD28-de-
nucleotide hydrolysis contribute to the differences between erythrocyte 6-thioguanine nucleotide concentrations determined by two widely used methods. Clinical Chemistry 2003;49:260-8.
pendent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymhocytes. J Clin Invest 2003;111:1133-45.
15. Dervieux T, Boulieu R. Simultaneous determination of 6-thioguanine
10. Marinaki AM, Ansari A, Duley JA, Arenas M, Sumi S, Lewis CM, et al.
and methyl 6-mercaptopurine nucleotides of azathioprine in red blood cells by HPLC. Clinical Chemistry 1998;44:551-5.
Adverse drug reactions to azathioprine therapy are associated with polymorphism in the gene encoding inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Pharmacogenetics 2004;14:181-7.
16. Roblin X, Serre-Debeauvais F, Phelip JM, Bessard G, Bonaz B. Drug interaction between infliximab and azathioprine in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:917-25.
11. Bonaz B, Boitard J, Marteau P, Lemann M, prine/mercaptopurine. Al-
17. Cuffari C, Dassopoulos T, Turnbough L, Thompson RE, Bayless TM.
iment Pharmacol Ther 2003;18:401-8. Coffin B, Flourie B, et al. Tioguanine in patients with Crohn’s disease intolerant or resistant to azathio.
Thiopurine methyltransferase a Hepatol 2004;2:410-7.
Vers un traitement médical de la stéatohépatite non alcoolique ? A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis ?
Une amélioration des paramètres histologiques était observée (stéatose, inflammation parenchymateuse, nécrose hépatique, fibrose, corps de MALLORY) avec une diminution moyenne de 8 à 4 du score d’activité de la NASH (score compris entre 3 et 11) entre la première et la quarante-huitième semaine. Cependant, une majorité de malades (72 %) avait pris du poids au cours du traitement par pioglitazone (prise moyenne de 3,5 kg) alors que le volume du foie et son contenu adipeux diminuaient en IRM. Globalement, la pioglitazone a été bien tolérée au cours des 48 semaines de traitement.
PROMRAT K, LUTCHMAN G, UWAIFO GI, FREEDMAN RJ, SOZA A, HELLER T, et al. Hepatology 2004;39:188-96.
évolution de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) est caractérisée par la possibilité de progression vers la fibrose avec à son stade ultime la cirrhose dans approximativement 20 % des cas. Elle constitue un enjeu de santé publique en raison de l’incidence croissante de l’obésité dans les pays développés. L’insulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose hépatique mais aussi de la stéatohépatite. Actuellement, aucun traitement de la stéatohépatite non alcoolique n’est validé. L’étude réalisée par Promrat et al. [1] a étudié les effets de la pioglitazone chez 18 malades porteurs d’une NASH avec transaminases anormales et ne présentant ni diabète ni cirrhose décompensée et ni consommation chronique d’alcool.
Commentaires Les thiazolidine diones sont des molécules d’introduction récente dans la pharmacopée internationale. Auparavant, la troglitazone [2] avait été évaluée de même que la rosiglitazone [3] dans la NASH et ces traitements avaient montré des résultats encourageants sur l’activité des transaminases et la stéatose hépatique. Le mécanisme d’action des thiazolidine diones dans la NASH est mal compris. Ces molécules pourraient agir en augmentant le glucose disponible dans le muscle et en diminuant la production de glucose intra-hépatique. Les thiazolidine diones sont des agonistes du récepteur J activé des précurseurs des peroxysomes (PPARJ), un récepteur nucléaire exprimé dans le tissu adipeux, le muscle et le foie qui conduit dans le tissu adipeux à un stockage lipidique intra-cellulaire. On suppose que les thiazolidine diones, via cette action sur le récepteur PPARJ, pourraient favoriser le stockage des acides gras dans le tissu adipeux et donc réduire la surcharge lipidique intra-hépatocytaire par un phénomène de redistribution. De plus, les agonistes des récepteurs PPARJ pourraient intervenir dans la régulation de la fibrogénèse. Une diminution des récepteurs PPARJ est observée au cours de la différenciation myofibroblastique de la cellule étoilée du foie [4]. À l’inverse l’administration de PPARJ in vitro empêche leur différenciation myofibroblastique [5] et inhibe la transcription du pro-collagène de type I. La théorie la plus communément admise dans la progression des lésions en cas de NASH implique deux étapes [6] : la première aboutit à une surcharge lipidique intra-cytoplasmique causée par une insulinorésistance qui entraîne une lipolyse accrue et
La première partie de l’étude a comporté une évaluation préthérapeutique au cours de laquelle les malades devaient perdre du poids à l’aide d’un régime normo-calorique et d’une activité physique modérée. L’insulinorésistance était évaluée par un test de charge en glucose par voie orale et intra-veineuse. Par ailleurs, une IRM hépatique était réalisée pour mesurer le contenu graisseux du foie et une absorptiométrie était effectuée afin d’évaluer la masse grasse de l’individu. Après cette période de 3 mois, les malades étaient traités par 30 mg/j de pioglitazone pendant 48 semaines à l’issue desquelles les mêmes examens que précédemment étaient réalisés ainsi qu’une nouvelle biopsie hépatique. Les 18 malades inclus présentaient une surcharge pondérale ou une obésité. Quatre-vingt pour cent des malades avaient une fibrose histologique sans cirrhose cependant. Au cours du traitement, l’activité des ALAT a diminué chez tous les malades et était normale dans 72 % des cas. Les taux de glucose sérique n’étaient pas modifiés mais on notait une amélioration des indices d’insulinorésistance, comme l’insulinémie à jeun, le taux de peptide C et d’acides gras libres et les indices HOMA et QUICKI. 94
Analyses commentées
un relargage des acides gras du tissu adipeux vers le foie. La seconde étape est marquée par la survenue de lésions inflammatoires hépatiques causées par un stress oxydatif intra hépatique via la production d’espèces réactives de l’oxygène dans les hépatocytes « sensibilisés » par la surcharge lipidique et peutêtre l’intervention des produits bactériens tels que le lipopolysaccharide. En améliorant la surcharge intra-hépatocytaire en graisses on pourrait contribuer à une diminution des phénomènes de stress oxydatif. L’étude réalisée par Promrat et al. [1] a observé une amélioration biochimique et histologique après l’administration de pioglitazone pendant 48 semaines. Ces résultats sont d’autant plus intéressants que d’autres traitements de l’insulinorésistance comme la metformine sont également efficaces bien qu’ils soient évalués principalement chez l’animal. L’un des effets indésirables majeurs observés au cours du traitement par pioglitazone est une prise pondérale moyenne de 3,5 kg en 48 semaines. Cette prise pondérale pourrait s’expliquer par la redistribution lipidique du foie vers le tissu adipeux ; en effet, dans cette étude, l’adiposité corporelle totale s’avérait augmentée de manière parallèle à la diminution de la surcharge lipidique intra-hépatique. Cependant, l’amélioration nette des paramètres évaluant l’insulinorésistance devrait induire une diminution de la masse grasse totale et par voie de conséquence le poids, résultat contraire à celui observé par Promrat et al. [1]. Les mécanismes d’action des thiazolidine diones sont donc encore mal connus. De plus, la prise pondérale sous traitement par pioglitazone chez des malades présentant le plus souvent un surpoids ou une obésité pose la question du traitement prolongé. En effet, aucune donnée n’est actuellement disponible sur les effets à plus long terme des thiazolidine diones dans cette situation et la prise pondérale pourrait contrecarrer les effets sur la stéatose hépatique via une majoration de l’insulinorésistance. Cependant, malgré la
persistance d’interrogations physiopathologiques et pharmacologiques, l’administration de pioglitazone aux sujets porteurs de NASH est encourageante tant en termes d’amélioration biochimique que de régression des lésions hépatiques. L’absence de traitement actuel clairement validé dans cette pathologie rend urgente la poursuite de l’évaluation de cette classe thérapeutique chez ces malades.
Alexandre LOUVET, Philippe MATHURIN Service d’Hépatogastroentérologie, Hôpital Claude Huriez, CHRU de Lille, rue Polonovski, 59037 Lille Cedex. RÉFÉRENCES
1. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004;39:188-96.
2. Caldwell
S, Hespenheide SS, Redick JA, Iezzoni JC, Battle EH, Sheppard BL. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:519-25.
3. Neuschwander-Tetri
BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-17.
4. Hazra S, Miyahara T, Rippe RA, Tsukamoto H. PPAR gamma and hepatic stellate cells. Comp Hepatol 2004;3(Suppl 1):S7.
5. Hazra
S, Xiong S, Wang J, Rippe RA, Krishna V, Chatterjee K, Tsukamoto H. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma induces a phenotypic switch from activated to quiescent hepatic stellate cells. J Biol Chem 2004;279:11392-401.
6. Bugianesi E, Manzini P, D’Antico S, Vanni E, Longo F, Leone N, et al. Relative contribution of iron burden, HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2004; 39:179-87.
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