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Les thérapies ciblées dans le cancer de la thyroïde : vers un traitement personnalisé ?
G Model
PATBIO-3168; No. of Pages 6 Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Actualite´ the´rapeutique
Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Targeted therapy in thyroid cancer: Towards a treatment card S. Lkhoyaali *, S. Benhmida, M. Ait Elhaj, M. Layachi, Y. Bensouda, H. Errihani Service d’oncologie me´dicale, institut national d’oncologie Moulay-Abdellah, rue Lamfadel-Cherkaoui Rabat Institut, BP 6527, 10000 Rabat, Maroc
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 16 juin 2014 Accepte´ le 17 novembre 2014
Le cancer de la thyroı¨de est un cancer peu fre´quent. La biologie mole´culaire joue un roˆle capital dans son de´veloppement. La chimiothe´rapie a montre´ des re´sultats peu satisfaisants aux stades avance´s ou` la chirurgie et l’iodothe´rapie ne sont plus de mise. Ces dix dernie`res anne´es ont e´te´ marque´es par des avance´es majeures dans la connaissance des particularite´s mole´culaires de ce cancer et leurs corre´lations the´rapeutiques, de meˆme des essais cliniques se sont inte´resse´s au traitement de cette pathologie aux stades me´tastatiques et ont permis de de´velopper un panel the´rapeutique important ciblant l’angiogene`se, les mutations fre´quemment rencontre´es dans ce cancer : RET, BRAF, RAS. Il s’agit du mote´sanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vande´tanib, cabozantinib et sorafe´nib. Ces trois dernie`res mole´cules ont de´ja` obtenu l’autorisation de mise sur le marche´. Dans cette revue, nous allons mettre le point sur les caracte´ristiques oncoge´ne´tiques des carcinomes thyroı¨diens ainsi que les nouvelles the´rapies cible´es chez les patients re´fractaires aux traitements usuels. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Cancer de la thyroı¨de The´rapies cible´es Biologie mole´culaire
A B S T R A C T
Keywords: Thyroid cancer Targeted therapy Molecular biology
Thyroid cancer is an uncommon cancer. Molecular biology plays a vital role in its development. Chemotherapy showed unsatisfactory results in advanced stages where surgery and iodine therapy are not appropriate. These last ten years have been marked by a major advance in understanding the molecular features of this cancer and therapeutic correlations, moreover, clinical trials have focused on the treatment of this disease on metastatic stages and led to a significant therapeutic panel targeting angiogenesis, mutations frequently found in cervical cancer: RET, BRAF, RAS. . . these are the motesanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vandetanib, cabozotinib and sorafenib. The last three molecules have already the autorisation of FDA and EMA. In this review, we will put the item on oncogenetic characteristics of thyroid carcinoma as well as new targeted therapies in patients refractory to conventional treatment. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Abre´viations CPT CMT DTC PPARg
Carcinome papillaire de la thyroı¨de Carcinome me´dullaire de la thyroı¨de Cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de Peroxisome proliferator activated receptor
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Lkhoyaali).
ASCO PFS
American Society of Clinical Oncology Survie sans progression
2. Introduction Les cancers de la thyroı¨de sont des ne´oplasies dont l’incidence apparente est en nette augmentation, en raison du de´veloppement des moyens de diagnostic et de de´tection.
http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003 0369-8114/ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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Son incidence a conside´rablement augmente´ au cours des 50 dernie`res anne´es, en Europe, pre`s de 63 000 cas de cancer de la thyroı¨de ont e´te´ diagnostique´s en 2012 [1]. Les cancers de la thyroı¨de sont caracte´rise´s par un bon pronostic avec une me´diane de survie a` 10 ans atteignant 85 %. Cependant, 10 a` 15 % des patients progressent et deviennent re´fractaires aux traitements actuels, le traitement syste´mique dans ces situations a montre´ une efficacite´ limite´e, avec des taux de re´ponse ne de´passant pas les 25 %. L’agent de chimiothe´rapie le plus fre´quemment utilise´ dans le cancer de la thyroı¨de non me´dullaire reste doxorubicine avec des taux de re´ponse en monothe´rapie d’environ 17 %. Des progre`s importants ont e´te´ re´alise´s sur le plan the´rapeutique au cours des dix dernie`res anne´es. Plusieurs e´tudes de phase II et III, fonde´es sur un rationnel biologique solide graˆce a` une meilleure compre´hension de la biologie mole´culaire, ont e´te´ publie´es avec des re´sultats positifs, permettant d’ame´liorer le pronostic de cette tranche de patients.
ˆ le de l’oncoge´ne´tique dans la gene`se du cancer de la 3. Ro thyroı¨de Les connaissances en oncoge´ne´tique thyroı¨dienne ont e´volue´ de fac¸on importante ces dernie`res anne´es, et ont mis en lumie`re le roˆle de´terminant des voies de signalisation cellulaire dans la cance´rogene`se. Ainsi, les alte´rations ge´ne´tiques qu’on connaıˆt de mieux en mieux entraıˆnent des mutations de divers e´le´ments implique´s dans la transduction du signal intracellulaire activant ainsi de fac¸on chronique les cibles situe´es en aval, ce qui aboutit a` une multiplication permanente et une survie cellulaire incontroˆle´e. Les mutations dans le cancer de la thyroı¨de sont ge´ne´ralement exclusives, mais peuvent parfois se combiner. Les mutations activatrices sur le ge`ne BRAF sont retrouve´es dans 45 % des carcinomes papillaires (CPT) [2]. La mutation BRAFV600E repre´sente un biomarqueur pronostique des CPT. Cette mutation ponctuelle entraıˆne une activation constitutive de la kinase BRAF, une stimulation chronique de la voie MAP kinase. Cette mutation peut parfois eˆtre observe´e dans les carcinomes anaplasiques et dans certains carcinomes peu diffe´rencie´s se de´veloppant sur un CPT. Le re´arrangement de RET/PTC est autre alte´ration ge´ne´tique e´galement pre´sente dans les CPT. Ce re´arrangement est forme´ par la fusion entre la portion 30 du re´cepteur tyrosine kinase RET et la portion 50 de plusieurs autres ge`nes. Les deux re´arrangements les plus communs, RET/PTC1 et RET/PTC3, sont des inversions paracentriques, qui activent la cascade RAS-RAF-MAPK, initiant ainsi la cance´rogene`se. Le re´arrangement de RET/PTC est de´tecte´ dans environ 20 % des cas sporadiques de CPT de l’adulte [3]. Le carcinome me´dullaire de la thyroı¨de (CMT) est caracte´rise´ par une addiction oncoge´ne´tique tre`s importante. Dans la quasitotalite´ des formes familiales de CMT, on retrouve des mutations germinales spe´cifiques au niveau de la re´gion codante du protooncoge`ne RET. Les cas sporadiques de carcinomes me´dullaires de la thyroı¨de s’accompagnent dans 30 a` 50 % des cas de mutations somatiques du proto-oncoge`ne RET. Ces mutations somatiques ont e´te´ associe´es a` un plus mauvais pronostic dans plusieurs se´ries [4]. Les mutations ponctuelles du ge`ne RAS ne sont pas spe´cifiques d’un type histologique particulier de tumeur de la thyroı¨de et sont ainsi observe´es dans les CPT, les carcinomes et les ade´nomes folliculaires. Les mutations surviennent sur HRAS, KRAS et NRAS [5]. Apre`s activation, la prote´ine RAS se dissocie de la guanosine diphosphate et se lie au guanosine triphosphate (GTP), activant la voie MAPK et d’autres voies de signalisation, comme la voie PI3 K/ AKT. Les mutations de RAS sont trouve´es dans 40–50 % des
carcinomes folliculaires et dans 20–30 % des ade´nomes folliculaires. D’autres alte´rations ge´ne´tiques ont e´te´ identifie´es, notamment le re´arrangement de PAX8/PPARg [6]. Il s’agit d’une fusion entre le ge`ne PAX8 et le ge`ne du re´cepteur PPARg (peroxisome proliferator activated receptor) suite a` une translocation t(2;3)(q13;p25), ce qui entraıˆne une hyper expression de la prote´ine PPARy. Les tumeurs thyroı¨diennes sont par ailleurs hyper vascularise´es et l’angiogene`se joue un roˆle majeur dans leur de´veloppement. Le tissu thyroı¨dien ne´oplasique ainsi que le tissu stromal adjacent expriment fortement le VEGF et VEGF-R. Cette expression est par ailleurs augmente´e en cas de maladie me´tastatique. Ceci a une implication pronostique importante, les patients chez qui les taux de VEGF plasmatiques sont bas ont une survie sans progression plus longue que ceux dont les taux de VEGF plasmatiques sont plus e´leve´s [7]. Les mutations de P53 ; ge`ne suppresseur de tumeurs, ou de facteurs controˆlant son expression ne sont pas identifie´s dans les carcinomes bien diffe´rencie´s de la thyroı¨de, cependant elles caracte´risent plus de 70 % des carcinomes anaplasiques auxquels elles confe`rent un caracte`re d’agressivite´ et un mauvais pronostic [8]. D’autres alte´rations ge´ne´tiques peuvent s’observer, notamment sur PTEN, sur la voie PI3KCA/AKT, la voie bcate´nine (CTNNB1) et la TP53. L’apport de ces mutations en the´rapeutique est encore limite´ (Tableau 1).
4. Ciblage de l’angiogene`se 4.1. Mote´sanib (AMG706) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 antiKIT et PDGFR [9]. Dans une e´tude de phase I, le mote´sanib a montre´ une re´ponse objective de plus de 30 % chez 6 patients, 5 ayant un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de et un cancer me´dullaire, les toxicite´s majeures e´taient l’asthe´nie, les nause´es, la diarrhe´e et l’hypertension arte´rielle [10]. La phase II a e´te´ initie´e avec le mote´sanib a` la dose de 125 mg par jour chez des patients avec un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de (DTC) en progression et cancer me´dullaire symptomatique. Trente et un patients ayant un DTC parmi les 93 inclus dans l’e´tude ont continue´ le traitement par mote´sanib pendant 48 semaines. Quatorze pourcent avaient une re´ponse partielle et 35 % avaient une stabilisation. La me´diane de PFS e´tait de 40 semaines. Dans la cohorte des patients suivis pour cancer me´dullaire 91 patients ont e´te´ inclus ; seulement 2 % ont une re´ponse partielle et 47 % sont reste´s stables. La moindre efficacite´ du mote´sanib chez les patients atteints de CMT par rapport au DTC peut eˆtre attribue´e a` la malabsorption du mote´sanib, lie´e a` la diarrhe´e chronique chez les patients suivis pour carcinomes me´dullaires, les taux plasmatiques de mote´sanib e´tant en effet plus faibles chez les patients traite´s pour CMT que chez ceux traite´s pour DTC [11,12]. 4.2. Axitinib (AG-013736) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 [13]. Dans une e´tude de phase I avec 36 patients atteints de cancers solides avance´s dont 5 cancers de la thyroı¨de, 1 patient a eu une re´ponse partielle apre`s administration de l’axitinib [14]. La phase II a e´te´ de´marre´e a` la dose de 5 mg deux fois par jour. Soixante patients ont e´te´ inclus (30 papillaires, 15 folliculaires, 11 me´dullaires, 2 anaplasiques, 1 neuroendocrine et un insulaire) ayant un cancer de la thyroı¨de me´tastatique ou localement avance´, re´fractaire ou non e´ligible a` un traitement par iode radioactif. Dixhuit avaient une re´ponse partielle et 30 pre´sentaient une stabilite´ tumorale.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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Tableau 1 Fre´quences des principales alte´rations ge´ne´tiques en fonction du type histologique du carcinome thyroı¨dien. Type de carcinome Alte´ration ge´ne´tique Mutation RAS Mutation BRAF Mutation RET
Papillaire 10 45 –
Folliculaire 45 – –
Peu diffe´rencie´ 35 20 –
Anaplasique 50 20 –
Re´arrangement RET Mutation PTEN Mutation PI3KCA/AKT PAX8-PPARg Mutation P53
20 – <10 – –
– <10 10–20 35 –
– – 30 – –
– >10 10–40 – 35
a b
Me´dullaire
Fa 95 – –
Sb 50
– 70
F : Formes familiales. S : Formes sporadiques.
La me´diane PFS est de 18,1 mois. Les effets inde´sirables e´taient : asthe´nie, mucite, prote´inurie, diarrhe´e et hypertension arte´rielle [15]. 4.3. Pazopanib C’est un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR et anti-PDGFR. Une e´tude de phase II a teste´ le pazopanib chez 37 patients avec un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de re´fractaire a` l’iode, a` la dose de 800 mg par jour, 32 % des patients ont eu une re´ponse partielle et la PFS a` 6 mois e´tait de 71 %. Le taux de re´ponse partielle des carcinomes folliculaires (73 %) e´tait par ailleurs nettement plus e´leve´ que celui des carcinomes papillaires (33 %). Les principaux effets inde´sirables sont l’hypertension arte´rielle et la mucite [16]. Une autre e´tude de phase II a teste´ le pazopanib dans les cancers me´dullaires en progression chez 14 patients, 7 % des patients ont eu une re´ponse objective et 57 % sont reste´s stables [16]. 4.4. Lenvatinib C’est un inhibiteur multiple de la tyrosine kinase ciblant le VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRß, RET, KIT et les re´seaux de signalisation, a satisfait a` son crite`re principal : par rapport au placebo dans une e´tude de phase III (SELECT), le lenvatinib a montre´ une ame´lioration statistiquement significative de la survie sans progression (18,6 mois vs 3,6) chez des patients atteints d’un cancer de la thyroı¨de diffe´rencie´ re´fractaire a` l’iode radioactif. Par ailleurs, les principales toxicite´s sont une augmentation de la tension arte´rielle, des diarrhe´es, une diminution de l’appe´tit, une perte de poids et des nause´es [17].
5. Ciblage angiogene`se et RET 5.1. Cabozantinib XL184 Il s’agit d’inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1 et 2 anti CMET, RET, C-KIT, FLT3, et Tie 2 [18]. Une e´tude de phase I a e´te´ re´alise´e avec 85 patients, dont 35 avaient un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de. Dix (29 %) des 35 patients ayant des le´sions mesurables avaient une re´ponse partielle confirme´e [19]. Aucune corre´lation n’a e´te´ observe´e entre la pre´sence ou l’absence de la mutation de RET et la re´ponse tumorale. La phase III randomise´e a teste´ le cabozantinib a` la dose de 140 mg/j versus placebo chez 330 patients ayant un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de me´tastatique. La PFS e´tait de 11,2 mois pour le cabozantinib versus 4 mois pour le placebo. La re´ponse objective e´tait de 28 % pour le cabozantinib versus 0 % pour le placebo. Une analyse approfondie des re´sultats de cette phase III, pre´sente´e au congre`s de l’ASCO 2013, a montre´ que la mutation
RET et RAS sont significativement lie´es a` une meilleure re´ponse au traitement [20]. Les principaux effets inde´sirables sont la diarrhe´e, le syndrome main-pied, la perte de poids, le manque d’appe´tit, les nause´es et la fatigue [21]. En novembre 2012, la FDA (Food and Drug Administration) a approuve´ le cabozantinib (Cometriq) pour le traitement du cancer me´dullaire de la thyroı¨de me´tastatique. 5.2. Vande´tanib Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase bloquant le RET, VEGFR et EGFR [22,23]. Commercialise´ sous le nom de Caprelsa (ZD6474 ; AstraZeneca, Macclesfield, Royaume-Uni). Une e´tude de phase II chez 30 patients avec un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de he´re´ditaire localement avance´ ou me´tastatique avec mutation RET utilisant le vande´tanib a` la dose de 300 mg par voie orale par jour a de´montre´ une re´ponse partielle chez six patients (20 %) et une maladie stable dans 9 cas [24]. Un autre essai mene´ par Robinson et al. chez 19 patients, 79 % ayant une mutation RET utilisant cette fois le vande´tanib a` faible dose (100 mg) avec une augmentation de la dose a` 300 mg autorise´e apre`s progression chez les patients e´ligibles a objective´ des re´ponses partielles chez 10 % des patients et une stabilisation de la maladie dans 31 % des cas [25]. Le Vande´tanib est le premier TKI approuve´ a` la dose de 300 mg/ jour pour le traitement des patients suivis pour un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de inope´rable, localement avance´ ou me´tastatique dans les E´tats-Unis et Europe [26,27]. Le traitement a` long terme avec vande´tanib a de´montre´ une diffe´rence statistiquement significative en survie sans progression (30,5 vs 19,3 mois pour le placebo ; p = 0,001) dans une e´tude de phase III (ZETA) randomise´e mene´e chez des patients atteints d’un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de localement avance´ ou me´tastatique. La re´ponse objective e´tait de 45 % versus 13 % pour le placebo ; p = 0,001, le controˆle de la maladie (87 % versus 71 % ; p = 0,001), et la re´ponse du taux de calcitonine re´ponse (69 % versus 3 % ; p = 0,001) [28]. En outre, le vande´tanib a e´galement e´te´ actif meˆme chez les patients atteints de maladie sporadique sans mutations RET, ce qui sugge`re que la pre´sence d’une mutation de RET n’est pas une condition pre´alable pour be´ne´ficier de ce traitement. Les principaux effets inde´sirables sont : la diarrhe´e, l’hypertension, l’allongement de l’espace QT, la fatigue et le rash cutane´ pre´sent chez environ 45 % des patients. 6. Ciblage angiogene`se et BRAF 6.1. Sorafe´nib Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase multi-cibles qui bloque multiples voies implique´es dans la pathogene`se du cancer
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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diffe´rencie´ de la thyroı¨de. Ces voies de signalisation comprennent le RAS, BRAF, MEK, des voies de signalisation de ERK inde´pendantes du ligand RET, VEGF, PDGF et leurs re´cepteurs. Dans quatre essais cliniques de phase II incluant 168 patients atteints de cancer de la thyroı¨de, y compris 133 (79 %) de carcinome diffe´rencie´, la survie me´diane sans progression (PFS) variait de 58 semaines a` 84 semaines, des re´ponses partielles (RP) ont e´te´ observe´es chez environ 25 % des patients, et le taux de controˆle du cancer variait de 59 % a` 100 %. Ces re´sultats ont e´te´ obtenus malgre´ re´duction de la dose en raison d’e´ve´nements inde´sirables (EI) dans un maximum de 62 % des patients [29– 34]. La plupart des effets inde´sirables observe´s chez les patients en ces essais de phase II e´taient de grade 1 ou 2 et e´taient ge´rables. L’effet anti tumoral du sorafe´nib semble meilleur dans les carcinomes papillaires que dans les carcinomes folliculaires et dans les cas de le´sions secondaires pulmonaires plutoˆt qu’osseuses. Compte tenu de ces re´sultats encourageants en phase II, une phase III en double insu DE´CISION (E´tude de Sorafe´nib dans le cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de localement avance´ ou me´tastatique re´fractaire a` l’iode) a e´te´ lance´e. Quatre cents dix-sept patients pre´sentant un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de localement avance´ ou me´tastatique, re´fractaire a` l’irathe´rapie et en progression morphologique selon les crite`res RECIST, ont e´te´ randomise´s pour recevoir le sorafe´nib a` la dose de 800 mg par jour ou un placebo. La survie sans progression, objectif principal de l’e´tude, est passe´e de 5,8 a` 10,8 mois avec un hasard ratio de 0,587 et un p significatif p < 0,0001 [29–34]. Trente pour cent des participants dans le groupe du sorafe´nib ont eu une re´duction tumorale et 42 % ont connu une stabilisation de leur cancer pendant six mois ou plus. Les donne´es de survie globale n’e´taient pas encore disponibles, mais il est peu probable que l’on observe une diffe´rence de survie globale entre les deux groupes, d’autant que le cross-over e´tait autorise´ et qu’apre`s progression 71 % des patients du groupe placebo ont e´te´ traite´s par sorafe´nib. Cette e´tude a permis donc d’avoir un nouveau standard the´rapeutique pour les carcinomes diffe´rencie´s de la thyroı¨de. En effet, la FDA a approuve´ le Sorafe´nib dans le traitement du cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de me´tastatique en novembre 2013. L’activite´ anti-RET de sorafe´nib a e´te´ teste´e dans le carcinome me´dullaire de la thyroı¨de [35]. D’abord dans une petite e´tude pilote [36] chez cinq patients, a` la dose de 400 mg deux fois par jour [37]. Deux re´ponses partielles ont e´te´ objective´es chez deux patients dont une re´ponse comple`te, cependant, la survenue
d’effets secondaires a ne´cessite´ la re´duction de dose chez la plupart des patients. Une autre e´tude de phase II des patients suivis pour carcinome me´dullaire de la thyroı¨de me´tastatique a objective´ une re´ponse partielle chez seulement 6 % des patients, toutefois, une stabilisation durant plus de 6 mois a e´te´ signale´e chez 62 % des patients. Des re´ponses partielles ont e´galement e´te´ signale´es dans quatre des neuf patients e´valuables MTC participant a` l’e´tude de phase I de la combinaison de sorafe´nib et tipifarnib [38]. Pour les cancers anaplasiques de la thyroı¨de, un essai de phase II a e´te´ lance´, e´valuant le sorafe´nib chez des patients ayant progresse´ apre`s chimiothe´rapie [39]. Parmi les 15 patients inclus, deux ont eu une re´ponse partielle et 4 une stabilisation, mais le temps me´dian jusqu’a` progression globale e´tait seulement de 1,5 mois et la dure´e de survie e´tait de 3,5 mois. 6.2. Sunitinib Sunitinib (SU11248) est un inhibiteur tyrosine kinase antiVEGFR 1 et 2, anti-RET, et RET/PTC type 1 et 3 [40]. Des re´ponses partielles prolonge´es ont e´te´ rapporte´es chez trois patients avec carcinome diffe´rencie´ de la thyroı¨de et un cas de carcinome me´dullaire traite´s par sunitinib, 50 mg par jour pendant 28 jours suivis de 14 jours sans traitement par cycle [41,42]. Les re´sultats pre´liminaires de la phase II chez des patients avec un carcinome diffe´rencie´ ou me´dullaire en progression ont montre´ une re´ponse partielle chez 13 % des 31 patients ayant un carcinome diffe´rencie´, et une stabilisation de la maladie dans 68 % de carcinomes diffe´rencie´s et 83 % des carcinomes me´dullaires [43]. Les effets inde´sirables fre´quents ou graves comprennent la fatigue, la diarrhe´e, le syndrome main-pied, la neutrope´nie et l’hypertension. L’analyse interme´diaire d’un deuxie`me essai ouvert de phase II a rapporte´ des re´ponses partielles ou une maladie stable pendant plus de 12 semaines dans 2 des 12 patients suivis pour un carcinome diffe´rencie´ et 3 des 8 patients ayant un carcinome me´dullaire [44]. Un autre essai de phase II a teste´ le sunitinib a` la dose de 37,5 mg par jour en continu [45]. Trente-trois patients ont e´te´ inclus (26 carcinomes diffe´rencie´s et 7 me´dullaires), 29 e´taient e´valuables selon les crite`res RECIST dont 7 % ont eu une re´ponse comple`te (d’une dure´e d’au moins 9 mois), 25 % une re´ponse partielle, et 48 % une stabilisation.
Tableau 2 Principales the´rapies dans le traitement du cancer de la thyroı¨de. Cible du traitement
Phase
Auteurs
Histologie
RP (%)
SSP (mois)
Mote´sanib
VEGFR 1, 2,3 - KIT; PDGFR
II
Cabozantinib (FDA et AMM) Sorafe´nib (FDA et AMM) Axitinib Sunitinib
VEGFR1,2 Met ; RET ; C-Kit ; FLT3, Tie2
III
Sherman SI [11] Schlumberger MJ [12] Elisei R [21]
DTC MTC MTC
14 2 28
9 11 11,2
VEGFR1,2 CRAF, BRAF C-Kit FMS like tyrosine kinase ; PDGFR VEGFR1, 2,3 VEGFR 1,3 RET ; PTC1 et 3 ; RET KIT
III
Brose, M. S [29,33]
DTC
30
10,8
II II
Cohen [15] Cohen [43] De Souza JA [49] Carr LL [45]
18 13 35 28 43
18,1 NR NR 12,8
Pazopanib
VEGFR ; PDGFR
II
Bible Kc [16]
DTC, MTC, ATC DTC, MTC MTC PTC FTC/HCC MTC DTC MTC DTC MTC
32 7 65 45
NR
VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRb, RET, KIT III Lenvatinib Vande´tanib III VEGFR2, 3 EGFR ; RET (FDA et AMM) SSP : survie sans progression ; RP : re´ponse partielle ; NR : non reporte´e.
Schlumberger [17] Wells SA [28]
18,3 30,5
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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7. Ciblage BRAF 7.1. Vemurafe´nib Le vemurafe´nib a e´te´ teste´ dans le cancer papillaire me´tastatique non re´se´cable ou re´fractaire a` l’iode avec une mutation du BRAF V600E thyroı¨de pre´sentes chez 50 % des patients atteints de cancer papillaire de la thyroı¨de. Cette mole´cule a de´ja` de´montre´ une activite´ anti tumorale dans l’e´tude de phase I chez les patients atteints de cancer papillaire de la thyroı¨de BRAFV600E mute´. Parmi les trois patients inclus, on a observe´ une re´ponse partielle de 31 % chez un patient, et la dure´e de la re´ponse e´tait de 7,6 mois et le temps jusqu’a` progression e´tait de 11,7 mois. Les deux autres patients ont pre´sente´ une maladie stable, et le temps de progression a e´te´ de 13,2 et 11,4 mois, respectivement [46]. Une e´tude de phase IIB a e´te´ mene´e dont les re´sultats ont e´te´ rapporte´s lors du congre`s de ECCO-ESMO 2013 comme un abstract [47]. L’essai portait sur 51 patients qui avaient un cancer papillaire de la thyroı¨de re´fractaire a` l’iode radioactif avec pre´sence d’une mutation BRAF V600E. Les patients ont e´te´ classe´s dans deux cohortes en fonction de la prise ou non d’un inhibiteur tyrosine kinase au pre´alable. Les deux cohortes ont rec¸u vemurafe´nib a` 960 mg par voie orale deux fois par jour et ont e´te´ e´value´es pour la re´ponse tumorale apre`s 8 semaines de traitement. Les effets inde´sirables sont l’e´ruption cutane´e, la fatigue, perte de poids, l’augmentation de la bilirubine, dysgueusie, ane´mie, augmentation de la cre´atinine [48]. 8. Conclusion Le cancer de la thyroı¨de est tre`s he´te´roge`ne, la compre´hension de la biologie mole´culaire a permis le de´veloppement de nouvelles the´rapies cible´es inhibant les diffe´rentes voies de signalisation implique´es dans l’oncogene`se ont permis de changer le pronostic d’un cancer ayant peu d’options the´rapeutiques (Tableau 2). Le sorafe´nib, cabozantinib et vande´tanib sont les trois mole´cules ayant l’autorisation de mise sur le marche´ dans le traitement des cancers de la thyroı¨de diffe´rencie´ apre`s e´chec de l’irathe´rapie et dans les cancers me´dullaires me´tastatiques ou en re´cidive. De nouvelles mole´cules tout aussi inte´ressantes sont en cours de de´veloppement. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] International Agency for Research on cancer. Thyroid Cancer;http://eco.iarc.fr/ eucan/Cancer.aspx?Cancer=35. [2] Lassalle S, Hofman V, Ilie M, et al. Clinical impact of the detection of BRAF mutations in thyroid pathology: potential usefulness as diagnostic, prognostic and theragnostic applications. Curr Med Chem 2010;17(17):1839–50. [3] Kondo T, Ezzat S, Asa SL. Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell neoplasia. Nat Rev Cancer 2006;6(4):292–306. [4] Cakir M, Grossman AB. Medullary thyroid cancer: molecular biology and novel molecular therapies. Neuroendocrinology 2009;90(4):323–48. [5] Hofman P. Revue Francophone des laboratoires 2011;428. [6] Kroll TG, Sarraf P, Pecciarini L, et al. PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma. Science 2000;289(5483):1357–60. [7] Zelia Francis, Eric Baudin, Sophie Leboulleux, Martin Schlumberger. Angiogene`se et cancer de la thyroı¨de. La Presse Me´dicale 2009;38(11):1641–6. [8] Fagin JA, Matsuo K, Karmakar A, Chen DL, Tang SH, Koeffler HP. High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 1993;91(1):179–84. [9] Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res 2006;66:8715–21.
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Disponible en ligne sur
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Actualite´ the´rapeutique
Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Targeted therapy in thyroid cancer: Towards a treatment card S. Lkhoyaali *, S. Benhmida, M. Ait Elhaj, M. Layachi, Y. Bensouda, H. Errihani Service d’oncologie me´dicale, institut national d’oncologie Moulay-Abdellah, rue Lamfadel-Cherkaoui Rabat Institut, BP 6527, 10000 Rabat, Maroc
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 16 juin 2014 Accepte´ le 17 novembre 2014
Le cancer de la thyroı¨de est un cancer peu fre´quent. La biologie mole´culaire joue un roˆle capital dans son de´veloppement. La chimiothe´rapie a montre´ des re´sultats peu satisfaisants aux stades avance´s ou` la chirurgie et l’iodothe´rapie ne sont plus de mise. Ces dix dernie`res anne´es ont e´te´ marque´es par des avance´es majeures dans la connaissance des particularite´s mole´culaires de ce cancer et leurs corre´lations the´rapeutiques, de meˆme des essais cliniques se sont inte´resse´s au traitement de cette pathologie aux stades me´tastatiques et ont permis de de´velopper un panel the´rapeutique important ciblant l’angiogene`se, les mutations fre´quemment rencontre´es dans ce cancer : RET, BRAF, RAS. Il s’agit du mote´sanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vande´tanib, cabozantinib et sorafe´nib. Ces trois dernie`res mole´cules ont de´ja` obtenu l’autorisation de mise sur le marche´. Dans cette revue, nous allons mettre le point sur les caracte´ristiques oncoge´ne´tiques des carcinomes thyroı¨diens ainsi que les nouvelles the´rapies cible´es chez les patients re´fractaires aux traitements usuels. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Cancer de la thyroı¨de The´rapies cible´es Biologie mole´culaire
A B S T R A C T
Keywords: Thyroid cancer Targeted therapy Molecular biology
Thyroid cancer is an uncommon cancer. Molecular biology plays a vital role in its development. Chemotherapy showed unsatisfactory results in advanced stages where surgery and iodine therapy are not appropriate. These last ten years have been marked by a major advance in understanding the molecular features of this cancer and therapeutic correlations, moreover, clinical trials have focused on the treatment of this disease on metastatic stages and led to a significant therapeutic panel targeting angiogenesis, mutations frequently found in cervical cancer: RET, BRAF, RAS. . . these are the motesanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vandetanib, cabozotinib and sorafenib. The last three molecules have already the autorisation of FDA and EMA. In this review, we will put the item on oncogenetic characteristics of thyroid carcinoma as well as new targeted therapies in patients refractory to conventional treatment. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Abre´viations CPT CMT DTC PPARg
Carcinome papillaire de la thyroı¨de Carcinome me´dullaire de la thyroı¨de Cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de Peroxisome proliferator activated receptor
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Lkhoyaali).
ASCO PFS
American Society of Clinical Oncology Survie sans progression
2. Introduction Les cancers de la thyroı¨de sont des ne´oplasies dont l’incidence apparente est en nette augmentation, en raison du de´veloppement des moyens de diagnostic et de de´tection.
http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003 0369-8114/ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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Son incidence a conside´rablement augmente´ au cours des 50 dernie`res anne´es, en Europe, pre`s de 63 000 cas de cancer de la thyroı¨de ont e´te´ diagnostique´s en 2012 [1]. Les cancers de la thyroı¨de sont caracte´rise´s par un bon pronostic avec une me´diane de survie a` 10 ans atteignant 85 %. Cependant, 10 a` 15 % des patients progressent et deviennent re´fractaires aux traitements actuels, le traitement syste´mique dans ces situations a montre´ une efficacite´ limite´e, avec des taux de re´ponse ne de´passant pas les 25 %. L’agent de chimiothe´rapie le plus fre´quemment utilise´ dans le cancer de la thyroı¨de non me´dullaire reste doxorubicine avec des taux de re´ponse en monothe´rapie d’environ 17 %. Des progre`s importants ont e´te´ re´alise´s sur le plan the´rapeutique au cours des dix dernie`res anne´es. Plusieurs e´tudes de phase II et III, fonde´es sur un rationnel biologique solide graˆce a` une meilleure compre´hension de la biologie mole´culaire, ont e´te´ publie´es avec des re´sultats positifs, permettant d’ame´liorer le pronostic de cette tranche de patients.
ˆ le de l’oncoge´ne´tique dans la gene`se du cancer de la 3. Ro thyroı¨de Les connaissances en oncoge´ne´tique thyroı¨dienne ont e´volue´ de fac¸on importante ces dernie`res anne´es, et ont mis en lumie`re le roˆle de´terminant des voies de signalisation cellulaire dans la cance´rogene`se. Ainsi, les alte´rations ge´ne´tiques qu’on connaıˆt de mieux en mieux entraıˆnent des mutations de divers e´le´ments implique´s dans la transduction du signal intracellulaire activant ainsi de fac¸on chronique les cibles situe´es en aval, ce qui aboutit a` une multiplication permanente et une survie cellulaire incontroˆle´e. Les mutations dans le cancer de la thyroı¨de sont ge´ne´ralement exclusives, mais peuvent parfois se combiner. Les mutations activatrices sur le ge`ne BRAF sont retrouve´es dans 45 % des carcinomes papillaires (CPT) [2]. La mutation BRAFV600E repre´sente un biomarqueur pronostique des CPT. Cette mutation ponctuelle entraıˆne une activation constitutive de la kinase BRAF, une stimulation chronique de la voie MAP kinase. Cette mutation peut parfois eˆtre observe´e dans les carcinomes anaplasiques et dans certains carcinomes peu diffe´rencie´s se de´veloppant sur un CPT. Le re´arrangement de RET/PTC est autre alte´ration ge´ne´tique e´galement pre´sente dans les CPT. Ce re´arrangement est forme´ par la fusion entre la portion 30 du re´cepteur tyrosine kinase RET et la portion 50 de plusieurs autres ge`nes. Les deux re´arrangements les plus communs, RET/PTC1 et RET/PTC3, sont des inversions paracentriques, qui activent la cascade RAS-RAF-MAPK, initiant ainsi la cance´rogene`se. Le re´arrangement de RET/PTC est de´tecte´ dans environ 20 % des cas sporadiques de CPT de l’adulte [3]. Le carcinome me´dullaire de la thyroı¨de (CMT) est caracte´rise´ par une addiction oncoge´ne´tique tre`s importante. Dans la quasitotalite´ des formes familiales de CMT, on retrouve des mutations germinales spe´cifiques au niveau de la re´gion codante du protooncoge`ne RET. Les cas sporadiques de carcinomes me´dullaires de la thyroı¨de s’accompagnent dans 30 a` 50 % des cas de mutations somatiques du proto-oncoge`ne RET. Ces mutations somatiques ont e´te´ associe´es a` un plus mauvais pronostic dans plusieurs se´ries [4]. Les mutations ponctuelles du ge`ne RAS ne sont pas spe´cifiques d’un type histologique particulier de tumeur de la thyroı¨de et sont ainsi observe´es dans les CPT, les carcinomes et les ade´nomes folliculaires. Les mutations surviennent sur HRAS, KRAS et NRAS [5]. Apre`s activation, la prote´ine RAS se dissocie de la guanosine diphosphate et se lie au guanosine triphosphate (GTP), activant la voie MAPK et d’autres voies de signalisation, comme la voie PI3 K/ AKT. Les mutations de RAS sont trouve´es dans 40–50 % des
carcinomes folliculaires et dans 20–30 % des ade´nomes folliculaires. D’autres alte´rations ge´ne´tiques ont e´te´ identifie´es, notamment le re´arrangement de PAX8/PPARg [6]. Il s’agit d’une fusion entre le ge`ne PAX8 et le ge`ne du re´cepteur PPARg (peroxisome proliferator activated receptor) suite a` une translocation t(2;3)(q13;p25), ce qui entraıˆne une hyper expression de la prote´ine PPARy. Les tumeurs thyroı¨diennes sont par ailleurs hyper vascularise´es et l’angiogene`se joue un roˆle majeur dans leur de´veloppement. Le tissu thyroı¨dien ne´oplasique ainsi que le tissu stromal adjacent expriment fortement le VEGF et VEGF-R. Cette expression est par ailleurs augmente´e en cas de maladie me´tastatique. Ceci a une implication pronostique importante, les patients chez qui les taux de VEGF plasmatiques sont bas ont une survie sans progression plus longue que ceux dont les taux de VEGF plasmatiques sont plus e´leve´s [7]. Les mutations de P53 ; ge`ne suppresseur de tumeurs, ou de facteurs controˆlant son expression ne sont pas identifie´s dans les carcinomes bien diffe´rencie´s de la thyroı¨de, cependant elles caracte´risent plus de 70 % des carcinomes anaplasiques auxquels elles confe`rent un caracte`re d’agressivite´ et un mauvais pronostic [8]. D’autres alte´rations ge´ne´tiques peuvent s’observer, notamment sur PTEN, sur la voie PI3KCA/AKT, la voie bcate´nine (CTNNB1) et la TP53. L’apport de ces mutations en the´rapeutique est encore limite´ (Tableau 1).
4. Ciblage de l’angiogene`se 4.1. Mote´sanib (AMG706) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 antiKIT et PDGFR [9]. Dans une e´tude de phase I, le mote´sanib a montre´ une re´ponse objective de plus de 30 % chez 6 patients, 5 ayant un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de et un cancer me´dullaire, les toxicite´s majeures e´taient l’asthe´nie, les nause´es, la diarrhe´e et l’hypertension arte´rielle [10]. La phase II a e´te´ initie´e avec le mote´sanib a` la dose de 125 mg par jour chez des patients avec un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de (DTC) en progression et cancer me´dullaire symptomatique. Trente et un patients ayant un DTC parmi les 93 inclus dans l’e´tude ont continue´ le traitement par mote´sanib pendant 48 semaines. Quatorze pourcent avaient une re´ponse partielle et 35 % avaient une stabilisation. La me´diane de PFS e´tait de 40 semaines. Dans la cohorte des patients suivis pour cancer me´dullaire 91 patients ont e´te´ inclus ; seulement 2 % ont une re´ponse partielle et 47 % sont reste´s stables. La moindre efficacite´ du mote´sanib chez les patients atteints de CMT par rapport au DTC peut eˆtre attribue´e a` la malabsorption du mote´sanib, lie´e a` la diarrhe´e chronique chez les patients suivis pour carcinomes me´dullaires, les taux plasmatiques de mote´sanib e´tant en effet plus faibles chez les patients traite´s pour CMT que chez ceux traite´s pour DTC [11,12]. 4.2. Axitinib (AG-013736) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 [13]. Dans une e´tude de phase I avec 36 patients atteints de cancers solides avance´s dont 5 cancers de la thyroı¨de, 1 patient a eu une re´ponse partielle apre`s administration de l’axitinib [14]. La phase II a e´te´ de´marre´e a` la dose de 5 mg deux fois par jour. Soixante patients ont e´te´ inclus (30 papillaires, 15 folliculaires, 11 me´dullaires, 2 anaplasiques, 1 neuroendocrine et un insulaire) ayant un cancer de la thyroı¨de me´tastatique ou localement avance´, re´fractaire ou non e´ligible a` un traitement par iode radioactif. Dixhuit avaient une re´ponse partielle et 30 pre´sentaient une stabilite´ tumorale.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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Tableau 1 Fre´quences des principales alte´rations ge´ne´tiques en fonction du type histologique du carcinome thyroı¨dien. Type de carcinome Alte´ration ge´ne´tique Mutation RAS Mutation BRAF Mutation RET
Papillaire 10 45 –
Folliculaire 45 – –
Peu diffe´rencie´ 35 20 –
Anaplasique 50 20 –
Re´arrangement RET Mutation PTEN Mutation PI3KCA/AKT PAX8-PPARg Mutation P53
20 – <10 – –
– <10 10–20 35 –
– – 30 – –
– >10 10–40 – 35
a b
Me´dullaire
Fa 95 – –
Sb 50
– 70
F : Formes familiales. S : Formes sporadiques.
La me´diane PFS est de 18,1 mois. Les effets inde´sirables e´taient : asthe´nie, mucite, prote´inurie, diarrhe´e et hypertension arte´rielle [15]. 4.3. Pazopanib C’est un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR et anti-PDGFR. Une e´tude de phase II a teste´ le pazopanib chez 37 patients avec un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de re´fractaire a` l’iode, a` la dose de 800 mg par jour, 32 % des patients ont eu une re´ponse partielle et la PFS a` 6 mois e´tait de 71 %. Le taux de re´ponse partielle des carcinomes folliculaires (73 %) e´tait par ailleurs nettement plus e´leve´ que celui des carcinomes papillaires (33 %). Les principaux effets inde´sirables sont l’hypertension arte´rielle et la mucite [16]. Une autre e´tude de phase II a teste´ le pazopanib dans les cancers me´dullaires en progression chez 14 patients, 7 % des patients ont eu une re´ponse objective et 57 % sont reste´s stables [16]. 4.4. Lenvatinib C’est un inhibiteur multiple de la tyrosine kinase ciblant le VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRß, RET, KIT et les re´seaux de signalisation, a satisfait a` son crite`re principal : par rapport au placebo dans une e´tude de phase III (SELECT), le lenvatinib a montre´ une ame´lioration statistiquement significative de la survie sans progression (18,6 mois vs 3,6) chez des patients atteints d’un cancer de la thyroı¨de diffe´rencie´ re´fractaire a` l’iode radioactif. Par ailleurs, les principales toxicite´s sont une augmentation de la tension arte´rielle, des diarrhe´es, une diminution de l’appe´tit, une perte de poids et des nause´es [17].
5. Ciblage angiogene`se et RET 5.1. Cabozantinib XL184 Il s’agit d’inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1 et 2 anti CMET, RET, C-KIT, FLT3, et Tie 2 [18]. Une e´tude de phase I a e´te´ re´alise´e avec 85 patients, dont 35 avaient un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de. Dix (29 %) des 35 patients ayant des le´sions mesurables avaient une re´ponse partielle confirme´e [19]. Aucune corre´lation n’a e´te´ observe´e entre la pre´sence ou l’absence de la mutation de RET et la re´ponse tumorale. La phase III randomise´e a teste´ le cabozantinib a` la dose de 140 mg/j versus placebo chez 330 patients ayant un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de me´tastatique. La PFS e´tait de 11,2 mois pour le cabozantinib versus 4 mois pour le placebo. La re´ponse objective e´tait de 28 % pour le cabozantinib versus 0 % pour le placebo. Une analyse approfondie des re´sultats de cette phase III, pre´sente´e au congre`s de l’ASCO 2013, a montre´ que la mutation
RET et RAS sont significativement lie´es a` une meilleure re´ponse au traitement [20]. Les principaux effets inde´sirables sont la diarrhe´e, le syndrome main-pied, la perte de poids, le manque d’appe´tit, les nause´es et la fatigue [21]. En novembre 2012, la FDA (Food and Drug Administration) a approuve´ le cabozantinib (Cometriq) pour le traitement du cancer me´dullaire de la thyroı¨de me´tastatique. 5.2. Vande´tanib Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase bloquant le RET, VEGFR et EGFR [22,23]. Commercialise´ sous le nom de Caprelsa (ZD6474 ; AstraZeneca, Macclesfield, Royaume-Uni). Une e´tude de phase II chez 30 patients avec un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de he´re´ditaire localement avance´ ou me´tastatique avec mutation RET utilisant le vande´tanib a` la dose de 300 mg par voie orale par jour a de´montre´ une re´ponse partielle chez six patients (20 %) et une maladie stable dans 9 cas [24]. Un autre essai mene´ par Robinson et al. chez 19 patients, 79 % ayant une mutation RET utilisant cette fois le vande´tanib a` faible dose (100 mg) avec une augmentation de la dose a` 300 mg autorise´e apre`s progression chez les patients e´ligibles a objective´ des re´ponses partielles chez 10 % des patients et une stabilisation de la maladie dans 31 % des cas [25]. Le Vande´tanib est le premier TKI approuve´ a` la dose de 300 mg/ jour pour le traitement des patients suivis pour un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de inope´rable, localement avance´ ou me´tastatique dans les E´tats-Unis et Europe [26,27]. Le traitement a` long terme avec vande´tanib a de´montre´ une diffe´rence statistiquement significative en survie sans progression (30,5 vs 19,3 mois pour le placebo ; p = 0,001) dans une e´tude de phase III (ZETA) randomise´e mene´e chez des patients atteints d’un carcinome me´dullaire de la thyroı¨de localement avance´ ou me´tastatique. La re´ponse objective e´tait de 45 % versus 13 % pour le placebo ; p = 0,001, le controˆle de la maladie (87 % versus 71 % ; p = 0,001), et la re´ponse du taux de calcitonine re´ponse (69 % versus 3 % ; p = 0,001) [28]. En outre, le vande´tanib a e´galement e´te´ actif meˆme chez les patients atteints de maladie sporadique sans mutations RET, ce qui sugge`re que la pre´sence d’une mutation de RET n’est pas une condition pre´alable pour be´ne´ficier de ce traitement. Les principaux effets inde´sirables sont : la diarrhe´e, l’hypertension, l’allongement de l’espace QT, la fatigue et le rash cutane´ pre´sent chez environ 45 % des patients. 6. Ciblage angiogene`se et BRAF 6.1. Sorafe´nib Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase multi-cibles qui bloque multiples voies implique´es dans la pathogene`se du cancer
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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diffe´rencie´ de la thyroı¨de. Ces voies de signalisation comprennent le RAS, BRAF, MEK, des voies de signalisation de ERK inde´pendantes du ligand RET, VEGF, PDGF et leurs re´cepteurs. Dans quatre essais cliniques de phase II incluant 168 patients atteints de cancer de la thyroı¨de, y compris 133 (79 %) de carcinome diffe´rencie´, la survie me´diane sans progression (PFS) variait de 58 semaines a` 84 semaines, des re´ponses partielles (RP) ont e´te´ observe´es chez environ 25 % des patients, et le taux de controˆle du cancer variait de 59 % a` 100 %. Ces re´sultats ont e´te´ obtenus malgre´ re´duction de la dose en raison d’e´ve´nements inde´sirables (EI) dans un maximum de 62 % des patients [29– 34]. La plupart des effets inde´sirables observe´s chez les patients en ces essais de phase II e´taient de grade 1 ou 2 et e´taient ge´rables. L’effet anti tumoral du sorafe´nib semble meilleur dans les carcinomes papillaires que dans les carcinomes folliculaires et dans les cas de le´sions secondaires pulmonaires plutoˆt qu’osseuses. Compte tenu de ces re´sultats encourageants en phase II, une phase III en double insu DE´CISION (E´tude de Sorafe´nib dans le cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de localement avance´ ou me´tastatique re´fractaire a` l’iode) a e´te´ lance´e. Quatre cents dix-sept patients pre´sentant un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de localement avance´ ou me´tastatique, re´fractaire a` l’irathe´rapie et en progression morphologique selon les crite`res RECIST, ont e´te´ randomise´s pour recevoir le sorafe´nib a` la dose de 800 mg par jour ou un placebo. La survie sans progression, objectif principal de l’e´tude, est passe´e de 5,8 a` 10,8 mois avec un hasard ratio de 0,587 et un p significatif p < 0,0001 [29–34]. Trente pour cent des participants dans le groupe du sorafe´nib ont eu une re´duction tumorale et 42 % ont connu une stabilisation de leur cancer pendant six mois ou plus. Les donne´es de survie globale n’e´taient pas encore disponibles, mais il est peu probable que l’on observe une diffe´rence de survie globale entre les deux groupes, d’autant que le cross-over e´tait autorise´ et qu’apre`s progression 71 % des patients du groupe placebo ont e´te´ traite´s par sorafe´nib. Cette e´tude a permis donc d’avoir un nouveau standard the´rapeutique pour les carcinomes diffe´rencie´s de la thyroı¨de. En effet, la FDA a approuve´ le Sorafe´nib dans le traitement du cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de me´tastatique en novembre 2013. L’activite´ anti-RET de sorafe´nib a e´te´ teste´e dans le carcinome me´dullaire de la thyroı¨de [35]. D’abord dans une petite e´tude pilote [36] chez cinq patients, a` la dose de 400 mg deux fois par jour [37]. Deux re´ponses partielles ont e´te´ objective´es chez deux patients dont une re´ponse comple`te, cependant, la survenue
d’effets secondaires a ne´cessite´ la re´duction de dose chez la plupart des patients. Une autre e´tude de phase II des patients suivis pour carcinome me´dullaire de la thyroı¨de me´tastatique a objective´ une re´ponse partielle chez seulement 6 % des patients, toutefois, une stabilisation durant plus de 6 mois a e´te´ signale´e chez 62 % des patients. Des re´ponses partielles ont e´galement e´te´ signale´es dans quatre des neuf patients e´valuables MTC participant a` l’e´tude de phase I de la combinaison de sorafe´nib et tipifarnib [38]. Pour les cancers anaplasiques de la thyroı¨de, un essai de phase II a e´te´ lance´, e´valuant le sorafe´nib chez des patients ayant progresse´ apre`s chimiothe´rapie [39]. Parmi les 15 patients inclus, deux ont eu une re´ponse partielle et 4 une stabilisation, mais le temps me´dian jusqu’a` progression globale e´tait seulement de 1,5 mois et la dure´e de survie e´tait de 3,5 mois. 6.2. Sunitinib Sunitinib (SU11248) est un inhibiteur tyrosine kinase antiVEGFR 1 et 2, anti-RET, et RET/PTC type 1 et 3 [40]. Des re´ponses partielles prolonge´es ont e´te´ rapporte´es chez trois patients avec carcinome diffe´rencie´ de la thyroı¨de et un cas de carcinome me´dullaire traite´s par sunitinib, 50 mg par jour pendant 28 jours suivis de 14 jours sans traitement par cycle [41,42]. Les re´sultats pre´liminaires de la phase II chez des patients avec un carcinome diffe´rencie´ ou me´dullaire en progression ont montre´ une re´ponse partielle chez 13 % des 31 patients ayant un carcinome diffe´rencie´, et une stabilisation de la maladie dans 68 % de carcinomes diffe´rencie´s et 83 % des carcinomes me´dullaires [43]. Les effets inde´sirables fre´quents ou graves comprennent la fatigue, la diarrhe´e, le syndrome main-pied, la neutrope´nie et l’hypertension. L’analyse interme´diaire d’un deuxie`me essai ouvert de phase II a rapporte´ des re´ponses partielles ou une maladie stable pendant plus de 12 semaines dans 2 des 12 patients suivis pour un carcinome diffe´rencie´ et 3 des 8 patients ayant un carcinome me´dullaire [44]. Un autre essai de phase II a teste´ le sunitinib a` la dose de 37,5 mg par jour en continu [45]. Trente-trois patients ont e´te´ inclus (26 carcinomes diffe´rencie´s et 7 me´dullaires), 29 e´taient e´valuables selon les crite`res RECIST dont 7 % ont eu une re´ponse comple`te (d’une dure´e d’au moins 9 mois), 25 % une re´ponse partielle, et 48 % une stabilisation.
Tableau 2 Principales the´rapies dans le traitement du cancer de la thyroı¨de. Cible du traitement
Phase
Auteurs
Histologie
RP (%)
SSP (mois)
Mote´sanib
VEGFR 1, 2,3 - KIT; PDGFR
II
Cabozantinib (FDA et AMM) Sorafe´nib (FDA et AMM) Axitinib Sunitinib
VEGFR1,2 Met ; RET ; C-Kit ; FLT3, Tie2
III
Sherman SI [11] Schlumberger MJ [12] Elisei R [21]
DTC MTC MTC
14 2 28
9 11 11,2
VEGFR1,2 CRAF, BRAF C-Kit FMS like tyrosine kinase ; PDGFR VEGFR1, 2,3 VEGFR 1,3 RET ; PTC1 et 3 ; RET KIT
III
Brose, M. S [29,33]
DTC
30
10,8
II II
Cohen [15] Cohen [43] De Souza JA [49] Carr LL [45]
18 13 35 28 43
18,1 NR NR 12,8
Pazopanib
VEGFR ; PDGFR
II
Bible Kc [16]
DTC, MTC, ATC DTC, MTC MTC PTC FTC/HCC MTC DTC MTC DTC MTC
32 7 65 45
NR
VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRb, RET, KIT III Lenvatinib Vande´tanib III VEGFR2, 3 EGFR ; RET (FDA et AMM) SSP : survie sans progression ; RP : re´ponse partielle ; NR : non reporte´e.
Schlumberger [17] Wells SA [28]
18,3 30,5
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
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7. Ciblage BRAF 7.1. Vemurafe´nib Le vemurafe´nib a e´te´ teste´ dans le cancer papillaire me´tastatique non re´se´cable ou re´fractaire a` l’iode avec une mutation du BRAF V600E thyroı¨de pre´sentes chez 50 % des patients atteints de cancer papillaire de la thyroı¨de. Cette mole´cule a de´ja` de´montre´ une activite´ anti tumorale dans l’e´tude de phase I chez les patients atteints de cancer papillaire de la thyroı¨de BRAFV600E mute´. Parmi les trois patients inclus, on a observe´ une re´ponse partielle de 31 % chez un patient, et la dure´e de la re´ponse e´tait de 7,6 mois et le temps jusqu’a` progression e´tait de 11,7 mois. Les deux autres patients ont pre´sente´ une maladie stable, et le temps de progression a e´te´ de 13,2 et 11,4 mois, respectivement [46]. Une e´tude de phase IIB a e´te´ mene´e dont les re´sultats ont e´te´ rapporte´s lors du congre`s de ECCO-ESMO 2013 comme un abstract [47]. L’essai portait sur 51 patients qui avaient un cancer papillaire de la thyroı¨de re´fractaire a` l’iode radioactif avec pre´sence d’une mutation BRAF V600E. Les patients ont e´te´ classe´s dans deux cohortes en fonction de la prise ou non d’un inhibiteur tyrosine kinase au pre´alable. Les deux cohortes ont rec¸u vemurafe´nib a` 960 mg par voie orale deux fois par jour et ont e´te´ e´value´es pour la re´ponse tumorale apre`s 8 semaines de traitement. Les effets inde´sirables sont l’e´ruption cutane´e, la fatigue, perte de poids, l’augmentation de la bilirubine, dysgueusie, ane´mie, augmentation de la cre´atinine [48]. 8. Conclusion Le cancer de la thyroı¨de est tre`s he´te´roge`ne, la compre´hension de la biologie mole´culaire a permis le de´veloppement de nouvelles the´rapies cible´es inhibant les diffe´rentes voies de signalisation implique´es dans l’oncogene`se ont permis de changer le pronostic d’un cancer ayant peu d’options the´rapeutiques (Tableau 2). Le sorafe´nib, cabozantinib et vande´tanib sont les trois mole´cules ayant l’autorisation de mise sur le marche´ dans le traitement des cancers de la thyroı¨de diffe´rencie´ apre`s e´chec de l’irathe´rapie et dans les cancers me´dullaires me´tastatiques ou en re´cidive. De nouvelles mole´cules tout aussi inte´ressantes sont en cours de de´veloppement. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] International Agency for Research on cancer. Thyroid Cancer;http://eco.iarc.fr/ eucan/Cancer.aspx?Cancer=35. [2] Lassalle S, Hofman V, Ilie M, et al. Clinical impact of the detection of BRAF mutations in thyroid pathology: potential usefulness as diagnostic, prognostic and theragnostic applications. Curr Med Chem 2010;17(17):1839–50. [3] Kondo T, Ezzat S, Asa SL. Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell neoplasia. Nat Rev Cancer 2006;6(4):292–306. [4] Cakir M, Grossman AB. Medullary thyroid cancer: molecular biology and novel molecular therapies. Neuroendocrinology 2009;90(4):323–48. [5] Hofman P. Revue Francophone des laboratoires 2011;428. [6] Kroll TG, Sarraf P, Pecciarini L, et al. PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma. Science 2000;289(5483):1357–60. [7] Zelia Francis, Eric Baudin, Sophie Leboulleux, Martin Schlumberger. Angiogene`se et cancer de la thyroı¨de. La Presse Me´dicale 2009;38(11):1641–6. [8] Fagin JA, Matsuo K, Karmakar A, Chen DL, Tang SH, Koeffler HP. High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 1993;91(1):179–84. [9] Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res 2006;66:8715–21.
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