Les nouvelles cibles pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Rev Rhum

[fid Fr] 2000

New therapeutic

0 2000

Editions

targets

; 67 : 41 l-7 in rheumatoid

scientifiques

arthritis

et mtdicales

-Joint

Bone Spine 2000 ; 67’(in press)

Elsevier SAS. Tous droits

REVUE

r&erv&

Les nouvelles cibles pour le traitement de la polyarthrite rhumatoi’de Christian Jorgensen Service d’immuno-rhumatologie, (ReCu le 22 octobre 1999

h6pital Lapeyronie, 34295 Montpelier

cedex 5, France

; accept6 apr& r&vision le 20 avril 2000)

R&sum6 - La therapie genique offre I’avantage dune administration ciblee et continue d’un facteur therapeutique au sein meme de I’articulation. Parmi les cibles privilegiees, outre les cytokines, les inhibiteurs des metalloproteases, les molecules de costimulation de I’angiogenese sont abordees dans cette revue. Le transfer-t de gene permet egalement d’inhiber les cascades biologiques intracellulaires (apoptose, signalisation, differentiation cellulaire). Si les premiers essais de therapie genique de phase I ex vivo dans la polyarthrite confirment la faisabilite, une approche in vivo necessite une amelioration des vecteurs. Rev Rhum [EdFr] 2000 ; 67 : 41 l-7.0 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cytokines / polyarthrite rhumatdide / Wcapie gbnique Summary - New therapeutic targets in rheumatoid arthritis. Gene therapy has the significant advantage of providing targeted and continuous administration of a therapeutic agent within the joint. A number of targets of choice are discussed, including cytokines, metalloproteinase inhibitors, and angiogenesis costimulators. Gene transfer can also be used to inhibit intracellular biological cascades (apoptosis, signal transduction, cell differentiation). Preliminary, Phase I ex vivo studies have confirmed the feasibility of gene therapy in rheumatoid arthritis. Vectors will have to be improved before in vivo studies are performed. Joint Bone Spine 2000 ; 67 (in press) 0 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cytokines / gene therapy / rheumatoid arthritis

DES BIOTH&APIES RHUMATO-iDE

POUR LA POLYARTHRITE

La recherche sur les biotherapies de la polyarthrite rhumatoyde (PR) comprend l’immunotherapie ciblte sur les lymphocytes T (interleukine-IO, CD40 ligand, CTLA4), les cytokines pro-inflammatoires (IL-l, TNF-a), l’angiogenese et I’activation des synoviocytes (signalisation ou apoptose), ainsi que les mediateurs du metabolisme du cartilage, tableau I [ 11. Les strategies proposees pour cibler ces prottines therapeutiques comprennent les anticorps monoclonaux, les

Tableau I. Cibles thbrapeutiques potentielles. W Cytokines n TIMP-1,

(IL-l

W Signalisation W Apoptose

Ra, TNFRs,

SPLI (IakB, cJUN) (p53wt,

n Angiogenbe n Costimulation

~16, FasL)

(uPAR) (CTLA4)

n HSVtk W Rbaration

(TGF-6,

BMP-2)

IL-lo,

IL-4)

412

C. Jorgensen

Tableau II. Transfert de gene de cytokines dans I’arthrite exp6rimentale. C&es IL-l

Ra

Prockdures

Mod2les

retrovirus ex vivo

1apin CIA murine SCIDlhu

TNFRs

IL-lO/vIL-10

IFN-J3 IL-4, IL-13

adenovirus,

IV

adenovirus, retrovirus

ia

rats CIA

1apin transfert

CIA/SCID

Rksultats chondroprotection b leucocytes synovite non modifiee pas d’effet sur invasion b severite pas d’effet intraarticulaire synovite non modifiee b s&rite

adenovirus

CIA murine

retrovirus

SCIDIhu

rttrovirus ex vivo

CIA murine

‘u erosion articulaires ‘r synovite

CIA murine

& s&kite chondroprotection

cellules encapsultes adenovirus

Sr s&&rite, incidence preventive/phase initiale pas d’effet ia synovite non mod&&e

++

CIA : arthrire induite au collagkne.

immunoadhesines, les recepteurs solubles, les oligonucleotides antisens, des capsules contenants des cellules s&r&antes et le gene-medicament. Le transfert du gene permet une meilleure dtlivrance des peptides thtrapeutiques et offre l’avantage dune action thtrapeutique directe sur les voies de signalisation au sein des cellules synoviales. Enfin, le transfert de gene est efftcace pour haluer experimentalement les genes candidats dans les modeles d’arthrites murines. Si des obstacles concernant la dtlivrance des genes chez l’homme restent a surmonter, le concept est admis, et usieurs essais cliniques de phase I sont en tours dans PlpR a [2]. Afin d’induire I’expression du gene-mtdicament dans le tissu synovial pathologique, il est necessaire d’avoir recours B un vecteur provenant de virus modifies ou de macromolecules favorisant la penetration du plasmide contenant le gene codant pour une ou plusieurs proteines therapeutiques dans la cellule-cible. Les avantages du gene medicament sont I’administration ciblee, la dtlivrance continue et prolongee de grandes concentrations de proteines thtrapeutiques. A terme, l’administration unique d’un vecteur comprenant le gene-mtdicament permettra une delivrance de la proteine thtrapeutique pendant plusieurs mois et dans certains cas definitive. De plus le coQt de ce vecteur pourrait &tre inferieur a l’administration rep&e de prottines recombinantes dont la demi-vie breve impose des injections rep&es plusieurs fois par semaine.

LES CIBLES Le.9 cytokines Les cytokines constituent la cible privilegite des biotherapies (tableau II). En effet, des anticorps monoclonaux diriges contre le TNF-a, ou des molecules de fusion comprenant des rtcepteurs solubles du TNF-a (etanercept ou Enbrel@) neutralisent cette cytokine et reduisent de facon spectaculaire l’inflammation articulaire [3]. Depuis 1993, date des premiers essais cliniques dans la PR, les rtsultats rometteurs se sont succedes, et I’etanercept (Enbrel @J ) ainsi que l’infliximab (Remicade@), un anticorps monoclonal anti TNF-a, ont et6 approuves pour le traitement de la PR par la Food and Drug Administration (FDA). Ces molecules entrainent une reponse clinique chez 70 % des patients et inhibent l’evolution radiologique des la premiere an&e de traitement. La maintenance therapeutique B trois ans est de 78 % pour l’etanercept. Ntanmoins les remissions completes restent rares (10 %). Des inhibiteurs de I’IL-1 sont tgalement developpts en therapeutique. Ladministration de fortes concentrations par voie sous cutante de I’antagoniste nature1 (IL-Ra) am&ore les patients et ralentit l’trosion articulaire. Ntanmoins ces drogues administrtes par voie systemique augmentent le risque de complications infectieuses et leur diffusion dans la synoviale reste faible. Les cytokines antiinflammatoires humaines recombinantes ont rtcemment et6 proposees comme outils thtrapeutiques.

Les nouvelles cibles pour le traitement I-XL-10 est un puissant inhibiteur des cytokines proinflammatoires et de la presentation de l’antigene par les monocytes. De plus, I’IL-10 rttablit la balance des mttalloprot&ses et de leurs inhibiteurs (TIMP-1) et s’oppose a la degradation de la matrice cartilagineuse. Cette cytokine administrte par voie sous-cutante entre 5 et 8 ug/kg a entrain4 une amelioration clinique cha 60 % des patients lorsqu’elle est combinee au methotrexate et une excellente tolerance sur les 72 patients trait& en double aveugle et contre placebo (voir [4] pour revue). Le transfert de gene de cytokine permet d’induire une production articulaire de forte concentration de ces molecules thtrapeutiques sans secretion gCnCraIe. Ainsi, I’interleukine-I peut etre inhibee dans I’articulation par le transfert de I’IL-1 Ra a I’aide dun retrovirus dans les synoviocytes de lapin [5]. Une diminution du catabolisme du cartilage est observte mais l’effet anti-inflammatoire est partiel [6]. Le transfert du gene de 1’IL-1 Ra dans les synoviocytes humains peut etre etudit in vivo dans un modele de souris immunodeficientes de type SCID. Dans ce modtle, I’expression d’IL-1 Ra par les synoviocytes n’inhibe pas l’invasion de la matrice extracellulaire cartilagineuse par les cellules [7]. En revanche les auteurs observent au 75e jour une diminution de la degradation perichondrocytaire de la matrice cartilagineuse ttmoignant de la diffusion de I’IL-1 Ra dans le cartilage. L’expression par les lymphocytes dun gene bloquant le TNF-cx prkient l’arthrite murine. Cette approche therapeutique originale combine therapie cellulaire et therapie genique pour cibler les articulations. En revanche, l’administration a l’aide d’un adtnovirus du gene du recepteur du TNF-a par voie intra-articulaire apporte peu de benefice therapeutique dans l’arthrite induite par le collagene [8]. D’autres cytokines de type Th2 sont proposees comme gene candidat. Ainsi, l’injection dun vecteur adenoviral comprenant le gene de l’IL-4 induit une production de cytokine pendant trois semaines. L’IL-4 inhibe le catabolisme du cartilage mais augmente l’inflammation articulaire en cas &injection articulaire. L’IL-13, qui partage de nombreuses proprittts avec IL-4, rtduit la s&trite de l’arthrite et diminue son incidence [9]. L’interleukine-10 est une cytokine importante pour le controle du processus inflammatoire de l’articulation et la balance des metalloproteases [lo, 111. L’injection dun vecteur adenoviral intraarticulaire au tours de l’arthrite reduit le gonflement articulaire, diminue les erosions osseuses et protege les articulations a distance [ 12, 131. Neanmoins l’administration tardive, a la phase d&at de l’arthrite

de la polyarthrite

rhumato’ide

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de ce vecteur ne presente plus de benefices therapeutiques. Le transfert du gene de l’interferon par un vecteur retroviral dam les synoviocytes syngeniques de souris DBA semble effrcace dans le traitement de l’arthrite [14]. L’interferon B diminue la s&rite des lesions histologiques et previent l’osteolyse. Ces etudes sur le transfert de gene de cytokines TH2 ou d’antagonistes de l’IL-1 ou du TNF montrent que les resultats therapeutiques restent incomplets (tableau II). La combinaison du transfert de genes de deux cytokines semble avoir un effet thtrapeutique synergique dans l’arthrite au collagene [ 151. La strategic pour le transfert de genes therapeutiques impliquent l’injection dun vecteur par voie locale ou systtmique. Ladministration intramusculaire ou intraveineuse du vecteur induit I’expression de la proteine therapeutique dans le serum et l’ensemble des organes. Au contraire, I’injection articulaire limite la diffusion du vecteur. Dans ce cas on observe une reduction de I’inflammation sur les autres sites articulaires inflammatoires. La reduction de l’inflammation articulaire a distance du point d’injection du vecteur adenoviral soul&e plusieurs hypotheses. Une production systemique d’interleukine10 induite aprts injection articulaire n’a jamais pu &tre detectee. La migration du vecteur adenoviral sur les autres sites articulaires n’a pas ete confirmee, meme avec des techniques trb sensibles de biologie moleculaire. En revanche, l’induction dune anergie sur les lymphocytes T autoreactifs dans l’articulation injectee est confirmee sur les etudes des ganglions de drainage. La migration de ces lymphocytes dans les autres articulations pourrait expliquer la decroissance de l’inflammation a distance [ 161. Ces rtsultats plaident pour I’administration intra-articulaire de vecteurs plutbt qu’une administration systtmique. Reconnaissance

de l’antigltne

La rtponse immune implique la reconnaissance des antigenes present& par les molecules HLA de classe II aux rtcepteurs des lymphocytes T en presence dun dew&me signal dit de coactivation. Le premier signal est gentre par la reconnaissance des antigenes present& par les molecules HLA de classe 2, et le deuxitme induit par la liaison des facteurs de costimulation CD28/B7 et gp39/CD40. En l’absence du dew&me signal, la cellule T et les cellules prtsentatrice d’antigene (AK) ne sont pas activees, une anergie specifique de I’antigene est induite. CD40 est exprimt par de nombreuses cellules prtsentatrice d’antigene dans l’arthrite : les cellules dendritiques, les synoviocytes B,

414

C. Jorgensen

les macrophages. La presence dans I’articulation d’antagonistes de CD40 ou de B7 qui empecherait le deuxieme signal serait a meme d’inhiber la rtponse immune, et d’induire une anergie prolongte malgre la presence des autoantigtnes dans l’articulation. CTLA4 est un antagoniste nature1 de la liaison CD28/B7 exprimt par les lymphocytes T. Cette molecule permet une nouvelle approche therapeutique a l’aide de molecule recombinante comprenant la fusion de la partie Fc dune immunoglobuline avec CTLA4. Cette moltcule se lie sur B7.1 et previent l’evolution de I’arthrite experimentale au collagene dans le rat BB et induit une anergie au collagene de 28 jours. L’effet thtrapeutique se prolonge quatre mois au-deli de l’injection de IgCTLA4. Enfin, un anticorps monoclonal anti gp39 (MRI) previent la liaison avec CD40L/CD40, cet anticorps est en phase devaluation clinique dans l’arthrite.

L’apoptose La constitution du pannus rhumatoyde est en partie la consequence dune inhibition de l’apoptose cellulaire, responsable de la survie des synoviocytes. Certains auteurs ont preconist l’induction de l’apoptose dans les cellules synoviales par transfert de gene. Ainsi l’injection intra-articulaire dun vecteur adenoviral comportant le gene de Fas ligand dans I’arthrite au collagene permet de rtduire le gonflement des pattes [ 171. En revanche l’administration systtmique dun tel vecteur est limit6 par sa toxicitt, puisqu’elle s’accompagne dune induction d’apoptose dam le foie et la rate. De la m&me fason le gene du virus herpes thymidinekinase (HSV TK) est cytotoxique en presence de ganciclovir. L’introduction du gene HSV TK dans les cellules synoviales est obtenue par l’injection dun vecteur adenoviral par voie intra-articulaire. Dans I’arthrite obtenue chez le singe Rhesus, le gene HSV TK permet une veritable synovectomie gtnttique aprts administration a I’animal du gangiclovir pendant 15 jours, puisque le mttabolite est alors cytotoxique pour les cellules synoviales exprimant le transgtne. Cette strategic est proposee dans une etude pilote dans la polyarthrite rhumatoi’de [ 181. Cette approche n’impose pas le transfert du gene sur I’ensemble des cellules synoviales. Dans le traitement de cancers, settle une expression par 10 % des cellules tumorales suffrt B obtenir une apoptose de I’ensemble des cellules environnantes. Cet effet s’appelle I’effet by stander. 11 s’explique en partie par la liberation d’antigenes tumoraux d’origine intracellulaire, induisant une reponse immunitaire. On peut ainsi craindre de voir reactiver le

processus auto-immun par la liberation de ces prodines cytoplasmiques dam le cas de la poyarthrite rhumatoide. L’angiogenJ3e L’apparition de nouveaux capillaires dans le pannus assure le metabolisme et la proliferation des cellules synoviales. De plus l’endothelium permet I’adhtsion et le recrutement des cellules immunitaires au sein du pannus. Enfin la neoangiogenese s’accompagne d’une activation des mttalloprottases (MMP) permettant de degrader la matrice du cartilage. Cela suggere que I’inhibition de l’angiogenese pourrait etre bentfique dans le traitement des arthrites chroniques. Plusieurs cibles ont ttt propostes : les antagonistes de l’alphaV-(33, l’endotheline, l’angiostatine, le facteur plaquettaire 4 (PF4), un antagoniste du plasminogene et enfin des inhibiteurs du FGF. L’administration dun inhibiteur de alpha-V l33 dans l’arthrite du lapin permet de diminuer la proliferation synoviale articulaire et le nombre d’erosions observtes sur le cartilage de l’anima1 [ 191. Le transfert de gene d’inhibiteur de l’angiog&&e est en tours devaluation. L’activation cellulaire Les cellules synoviales rhumatoydes se distinguent des synoviocytes normaux par leur phenotype transform6 et leur caractere invasif pour la matrice cartilagineuse. L’expression d’oncogtnes Ras ou C-myc traduit cette transformation cellulaire. Enfin il semble que ces cellules presentent des anomalies sur les voies de transduction et de signalisation de l’apoptose. Les peptides de signalisation permettent de transmettre I’information apres activation du recepteur membranaire jusqu’au noyau de la cellule. La therapie gtnique offre l’opportunitt d’introduire des inhibiteurs de ces voies d’activation cellulaire. Par ailleurs ces cascades de signalisation sont souvent communes a plusieurs cytokines et facteurs de croissance et leur blocage conduit B une plus grande effrcacite que l’inhibition dune cytokine unique. La proteine nucltaire NFKB constitue le pivot central de la balance entre l’activation cellulaire et I’apoptose. Les cytokines proinflammatoires activent NFKB et stimulent la proliferation cellulaire mais, paralltlement, NFKB inhibe l’apoptose initialement stimulee par TNF-a. La molecule suppressive IAKB peut &tre introduite dans les cellules synoviales par I’intermediaire dun vecteur adenoviral. Effectivement, dans I’induction de I’inflammation l’arthrite B adjuvant, articulaire est inhibte par l’administration prealable de

Les nouvelles cibles pour le traitement de la polyarthrite rhumato’ide l’adtnovirus porteur du gtne de IAKB [20]. De la m$me faGon, les voies de signalisation des MAP kinases qui conduisent g l’activation de l’onco&ne Ras et la transformation des fibroblastes en cellules agressives prolifdrantes peuvent &tre inhibtes par le g&e JUN-D ou par un gene anti-sens C-JUN. La protCine I’16 INKa est impliqute dans la s&escence en rtgulant la cycline D responsable du cycle cellulaire. Le transfert du g&e de I’16 INKa par l’intermddiare d’un adtnovirus inhibe l’arthrite exp&imentale, et preserve les proteoglycanes du cartilage [21]. De mCme les tyrosine-kinases de la famille SRC rtgulent les voies de transduction communes aux rdcepteurs des facteurs de croissance ou aux r&epteurs de cytokines. Elles sont egalement impliqutes dans l’activation des ostCoclastes. L’introduction d’un gene inhibiteur des SRC (CSK pour C terminal SRC Rinase) permet de neutraliser cette voie d’activation. Ainsi l’injection intra-articulaire de vecteurs adtnoviraux comprenant le g&ne CSK permet d’inhiber I’arthrite et les cytokines proinflammatoires [22]. L’dtude histologique montre une diminution des erosions osseuses et surtout l’absence d’activation osdoclastique. La croissance cell&tire, dans les lymphocytes T ou les cellules synoviales, est sous le contrble d’une famille de prottines (les p gakzctosidbindingproteins ougakzctin.) L’induction de I’expression de galectine 1 par transfert du gkne dans les fibroblastes syngtniques de souris DBAl inhibe de fason spCctaculaire l’arthrite induite par le collagkne II [23]. L’introduction de galectine 1 permettait d’induire une apoptose synoviale dans les lymphocytes des ganglions de drainage et une polarisation vers une rtponse immune TH2. Ces approches thtrapeutiques Clegantes combinent g la fois l’inhibition des facteurs de croissance synoviale, l’inhibition des cytokines pro-inflammatoires et des osttoclastes dans l’articulation inflammatoire. Les inhibiteurs

des metalloprodases

Les mCtalloprottases sont des endopeptidases fixant le zinc responsable de dtgradations dans la composante de la matrice extracellulaire. Dans l’arthrite, plusieurs mCtalloprottases sont impliquees dans la dtgradation du cartilage (MMP 1 : collag&se, MMP 3 : Strom& lysine, MMP 9 : gdlatinase) ainsi que dans l’angiogen&se. Les MMP sont tgalement impliquees dans l’activation de cytokines pro-inflammatoires et le clivage des recepteurs membranaires ; l’inhibition des MMP s’accompagne d’une diminution indirecte de I’inflammation articulaire induite par les cytokines. Les inhibiteurs des metalloproteases inhibent la

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resorption de la matrice cartilagineuse et offrent des perspectives nouvelles dans le traitement de l’arthrite. Ainsi le transfert du gene d’un inhibiteur d’une cathepsine G, la SLPI, inhibe les l&ions cartilagineuse et osseuse de l’arthrite exptrimentale et inhibe la s&r& tion de TNF-a actif [24]. TIMP-1 est membre d’une famille de protCines ubiquitaires qui sont les antagonistes naturels des MMI? TIMP 1 est une proteine de 23 kDa qui forme un complexe irr&ersible et inactive les MMI? Le transfert du gene TIMP-1 par un vecteur adenoviral a permis d’inhiber I’angiogentse exptrimentale. L’augmentation d’expression de TIMP-1 dans le tissu synovial pourrait inhiber la dtgradation de la matrice du cartilage et prtvenir la croissance des synoviocytes et l’angiog&se synoviale. Rkparation articulaire

: rble des bone

morphogenetic proteins Le processus de rCg&Cration cartilage est induit par la s&&ion de facteurs de diff&enciation synthetists au niveau de l’os, tels que les membres du TGF-fi (wansforming growth factor) ou des BMP (bone morphogeneticprotein). Plusieurs membres de la super famille du TGF-fi ont et6 ident&& comme essentiels dans I’induction de la morphogen&se et la formation tissulaire au tours du d&eloppement. Ces facteurs, appel& BMP ou GDF (growth and differentiation factor) selon la nomenclature utiliste, jouent un rble majeur dans I’induction de la diffdrenciation cellulaire, en particulier dans la diff&enciation chondrocytaire et osdocytaire in vitro [25]. Parmi cette famille, deux nouvelles proteines CDMP-1 et CDMP-2 (cartilagederived morphogenetic proteins) ont Ctt rtcemment clonCes. Elles semblent jouer un r81e majeur dans I’initiation et le maintien du cartilage articulaire. Ainsi, la prCsence de CDMP- 1 a et6 mise en ividence au niveau du cartilage articulaire sain ou arthrosique d’individus adultes. Par ailleurs, la protCine CDMP-1 recombinante est capable d’augmenter in vitro la biosynthbe des protCoglycanes de cartilage articulaire ad&e dont la matrice extracellulaire a et4 partiellement depl&e par traitement doux B la trypsine. Des travaux, chez le lapin, ont montrC que l’implantation d’dponges de collag&ne, impregndes de hBMP-2 recombinante, au cozur de lesions du cartilage provoquCes mdcaniquement, permet la reconstruction du cartilage dCtruit entre huit g 24 semaines. Cependant, les auteurs notent une faible intdgration du tissu nCosynthCti& au cartilage adjacent, probablement parce que les chondrocytes du cartilage normal ne migrent pas dans le tissu et ne participent pas au processus de

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C. Jorgensen

reparation. Une autre etude a mis en evidence le role de hBMP-2 in vivo dans la synthese des proteoglycanes articulaires, par injection de la proteine recombinante au niveau de l’articulation du genou de souris. Le transfert du gene hBMP2 dans une lignee de cellules souches murines a pu &tre compare a I’administration de la prottine BMP-2 recombinante dans la reparation osseuse [26]. Le transfert de gene intra-articulaire al-in d’induire l’expression de BMP-2 necessaire au processus de reparation articulaire est en tours devaluation.

PERSPECTIVES Depuis 1995, un essai clinique de transfert de gene de I’IL-1 Ra se deroule a Pittsburgh aux Etats-Unis et en Europe, B Dusseldorf, sous la direction de Christopher Evans [2]. Neuf patients ont CtC inclus 3. ce jour. 11 s’agit dune procedure ex vivo ou les cellules synoviales du patient sont obtenues a l’occasion d’une premiere intervention chirurgicale. Les cellules sont transfectees par I’intermtdiaire d’un vecteur kroviral. Apres trois semaines, les cellules sont reimplanttes dans les articulations et on observe l’expression du transgtne au septitme jour. Ce travail a confirmt la faisabilitt ainsi que les limites de l’approche ex vivo. Ainsi l’expression locale du transgtne est variable d’un patient a I’autre. Iktluation thtrapeutique pour ces patients reste limitee en raison de la faible duree du dtroulement de l’essai clinique. L’efficacite demontree des agents bloquants le TNF-cx rtcemment commercialists remet en cause les strategies de therapie gtnique dans la PR. Ceci est d’autant plus vrai que les resultats exptrimentaux obtenus jusqu’a present avec le transfert de gene de cytokines seules ou combintes restent partiels. De nouvelles cibles comprenant les voies de signalisation cellulaire et les mediateurs de la reparation du cartilage stimulent la recherche pour de nouvelles strategies dans le traitement de la polyarthrite rhumatojde.

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Les nouvelles

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de la polyarthrite

rhumatoi’de

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