ORIGINALES
Accidente cerebrovascular agudo en el síndrome antifosfolipídico primario N. Fernández-Sabé*, A. Vidaller Palacín*, I. Moga Sampere*, E. Shaw Perujo*, M. Jato de Evan**, F. Rubio Borrego** y R. Pujol Farriols* Servicios de * Medicina Interna y de ** Neurología. Ciudad Sanitaria i Universitaria de Bellvitge. L’Hospitalet. Barcelona.
Fundamento. Describir la prevalencia de accidentes cerebrovasculares agudos (ACV) y los factores de riesgo trombótico existentes en pacientes diagnosticados de síndrome antifosfolipídico primario (SAFP) y comparar este grupo con el de los pacientes que estando afectados de SAFP no presentaron ACV. Material y métodos. Se revisaron retrospectivamente los datos de 30 pacientes diagnosticados consecutivamente de SAFP. Se cuantificaron los episodios de ACV y se determinaron otros factores de riesgo cardiovascular. Resultados. El 30% de los pacientes (9/30) presentaron uno o más ACV. Al comparar la existencia de otros factores de riesgo cardiovascular en ambos grupos no se encontraron diferencias significativas. Conclusiones. En los pacientes jóvenes que sufren un ACV deben determinarse anticuerpos antifosfolipídicos, a pesar de que coexistan otros factores de riesgo cardiovascular. PALABRAS CLAVE: síndrome antifosfolipídico, accidente cerebrovascular agudo, anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico, trombosis.
Acute cerebrovascular accident in the primary antiphospholipid syndrome Objective. To report the prevalence of acute cerebrovascular accidents (ACVA) and risk factors for thrombosis among patients diagnosed of primary antiphospholipid syndrome (PAPLS) and to compare this group with that of patients with PAPLS but not ACVA. Patients and methods. Retrospective data analysis of 30 patients consecutively diagnosed of PAPLS. Episodes of ACVA were quantitated and other cardiovascular risk factors were determined. Results. Therty percent of patients (9/30) had one or more ACVA. No significant differences were found when the presence of other cardiovascular risk factors in both groups was compared. Conclusions. Antiphospholipid antibodies in young patients with ACVA should be determined, although some other cardiovascular risk factors may coexist. KEY WORDS: antiphospholipid syndrome, acute cerebrovascular accident, anticardiolipin antibodies, lupus anticoagulant, thrombosis.
Fernández-Sabé N, Vidaller A, Moga I, Shaw E, Jato M, Rubio F, Pujol R. Accidente cerebrovascular agudo en el síndrome antifosfolipídico primario. Rev Clin Esp 2002; 202(9):485-8.
Introducción El síndrome antifosfolipídico se define como la presencia de trombosis, pérdidas fetales de repetición y plaquetopenia, asociadas a la detección de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) que incluyen el anticoagulante lúpico (AL) y los anticuerpos anticardiolipina (AAC) 1,2. Las trombosis pueden afectar al territorio arterial o venoso. En las trombosis venosas las trombosis de extremidades inferiores son las más comunes, y en, las arteriales, el infarto cerebral es la manifestación más frecuente 1,2. El síndrome antifosfolipídico puede ser primario o bien asociarse a otras enfermedades autoinmunes,
Correspondencia: N. Fernández-Sabé. Servicio de Medicina Interna. Ciudad Sanitaria i Universitaria de Bellvitge . Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet. Barcelona Correo electrónico:
[email protected] Aceptado para su publicación
principalmente el lupus eritematoso sistémico, y con menor frecuencia al síndrome de Sjögren, lupus discoide, artritis reumatoide o enfermedad de Behçet. Los AAF pueden detectarse también en infecciones (lúes, VIH, hepatitis C, citomegalovirus) o asociados a fármacos como clorpromazina o quinidina; en estos casos suelen ser transitorios y con poca tendencia a la trombosis 1. El objetivo de este estudio es describir la prevalencia de accidentes cerebrovasculares agudos (ACV) y de los factores de riesgo trombótico en pacientes diagnosticados de síndrome antifosfolipídico primario (SAFP) y comparar estos pacientes con los que, teniendo un SAFP, no presentaron ACV durante su seguimiento. Material y métodos Se revisaron de forma retrospectiva 30 pacientes diagnosticados de SAFP en el período comprendido entre enero 1983 hasta marzo 1999 en el Hospital de Bellvitge, hospital universitario de 1.000 camas de la provincia de Barcelo-
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na. Los criterios clasificatorios clínicos y de laboratorio del SAFP fueron los siguientes:
Criterios clínicos 1) Morbilidad en el embarazo definida como tres o más abortos (< 10 semanas de gestación) espontáneos, consecutivos y no justificados por otros mecanismos; o una o más muertes fetales (superior a la décima semana de gestación) inexplicadas, con fetos normales; o parto prematuro en la semana 34 del embarazo o anteriores por preeclampsia o insuficiencia placentaria. 2) Trombosis venosas o arteriales o de pequeño vaso.
Criterios de laboratorio AAC-IgG o AAC-IgM (con títulos positivos, moderados o altos) o AL positivos. Los AAF se consideraron positivos si lo fueron en dos ocasiones separados por un mínimo de 6 semanas. Para el diagnóstico de SAFP se requiere la presencia de un criterio clínico y uno de laboratorio 3. La media de edad fue de 33,4 (± 12,1) años, 12 eran varones y 18 mujeres. La media de seguimiento fue de 59,8 (± 43,0) meses. Se cuantificaron todos los episodios de ACV incluyendo los transitorios, y se determinaron otros factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo, hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y toma de anticonceptivos orales. En todos los pacientes se realizó ecocardiografía. También se determinaron otras manifestaciones del síndrome antifosfolipídico como pérdidas fetales, trombosis en otros territorios diferentes al craneal y plaquetopenia. Los AAC (isotipos IgG e IgM) se determinaron por ELISA. Se consideró positivo débil valores mayores de 16 GPL
(IgG) o mayores de 18 MPL (IgM), moderado valores mayores de 30 GPL (IgG) o MPL (IgM) y alto valores mayores de 45 GPL (IgG) o MPL (IgM). El AL se determinó por el tiempo de veneno de serpiente de Russell y los anticuerpos antibeta-2-glucoproteína 1 (cofactor de los AAC) por técnica de ELISA. Se consideró plaquetopenia una cifra inferior a 100 × 109 plaquetas/l. Para el estudio estadístico comparativo se ha utilizado la prueba de Chi 2, considerándose significativos valores de p < 0,05.
Resultados Nueve de los 30 pacientes (30%) presentaron uno o más ACV, 7 eran mujeres y dos varones. La mayor prevalencia de ACV en mujeres en esta serie no fue significativa estadísticamente (38% frente al 17% en varones). En tres pacientes se documentó ACV establecido y el resto presentaron episodios cerebrovasculares transitorios (AIT). De los 6 pacientes con AIT, sólo una paciente presentó episodios repetidos, todos ellos en el curso de un embarazo y bajo tratamiento con heparina. Otra paciente presentó un AIT y una trombosis del seno longitudinal superior (tabla 1). En 4 pacientes (44%) el ACV fue la forma de presentación de la enfermedad y en dos (22%) la única manifestación clínica del SAFP. Respecto a las otras manifestaciones clínicas del SAFP, en el conjunto de pacientes, el 77% (23 pacientes) presentaron trombosis arterial o venosa en otros territorios diferentes al craneal. Un 20% mostraron plaquetopenia y 4 pa-
TABLA 1 Presentación clínica, factores de riesgo cardiovascular, determinación de AAF y otras manifestaciones del SAFP en los pacientes con ACV Edad/ sexo
Clínica neurológica
1. 40/m 2. 24/h
Hemihipoestesia derecha Afasia mixta hemianopsia homónima derecha
3. 47/m 4. 27/m
5. 38/m 6. 31/m 7. 31/m 8. 18/m 9. 43/h
Factores Trombosis Trombosis Pérdidas Trombocide riesgo venosas arteriales1 fetales topenia cardiovascular
TAC/RNM
TAC normal Tac lesión hipodensa con contenido hemorrágico temporooccipital izquierda Hemiplejía izquierda TAC infarto siliviano derecho Afasia de expresión TAC infarto ganglios hemiparesia derecha basales y cápsula hemianopsia homónima interna izquierda derecha Parestesias extremidad TAC normal superior izquierda RNM infarto talámico derecho Disartría hemiparesia TAC normal 3 RNM normal derecha (4 episodios) Amaurosis fugax TAC normal RNM normal Crisis comiciales TAC normal RNM infarto frontal derecho Menigoencefalitis TAC dos imágenes sugestivas de lacunares en caudado y tálamo
AAC
AL Tratamiento
No Sí
No No
No –
No No
Tabaco Tabaco Hipertensión arterial
+ +
– –
AAS Dicumarínicos
No
Sí
No
No
+
–
Dicumarínicos
Sí
No
No
No
Hipertensión arterial Hipercolesterolemia Tabaco Hipercolesterolemia
+
+`
Dicumarínicos
Sí 2
No
No
Sí
Hipertensión arterial
+
+
Dicumarínicos
No
Sí
No
No
+
+
Dicumarínicos
Sí
No
No
No
Tabaco Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia
+
+
AAS
Sí
No
Sí
Sí
+
+
Dicumarínicos
No
No
—
No
+
+
Dicumarínicos
Tabaco Hipercolesterolemia Hipertensión arterial
1 Se refiere a trobosis en territorios arteriales diferentes al craneal. 2 Esta paciente presentó también trobosis del seno longitudinal superior. 3 Los 4 episodios recurrentes se domentaron durante el embarazo y bajo tratamiento con heparina. 4 En los casos 1, 2, 4, 5 el ictus fue la forma de presentación del SAFP. 5 En los casos 1 y 9 el ictus fue la única manifestación clínica del SAFP. TAC: tomografía axial computarizada; RNM: resonancia magnética nuclear; AAC: anticuerpos anticosdiolipina; AL: anticoagulante lúpico.
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cientes, el 22% de las mujeres, pérdidas fetales. En el grupo de SAFP con ACV en 7 pacientes se documentó trombosis en otros territorios diferentes al craneal, en dos plaquetopenia y en una paciente pérdidas fetales. Las cifras fueron comparables en los dos grupos (tabla 2). En todos los pacientes se determinaron los AAF. En el conjunto de pacientes, el 67% tenía AAC y AL positivos. Ocho pacientes (27%) sólo AAC. Ningún paciente con SAFP y ACV tenía únicamente AL. Los anticuerpos antibeta-2-glucoproteína 1 se determinaron en 26 de los pacientes con SAFP, siendo positivos en 20 (77%). Analizando otros factores de riesgo cardiovascular de los pacientes con SAFP y ACV, en 4 se documentó hipertensión arterial, 5 eran fumadores y 5 hipercolesterolémicos. Ninguno era diabético. En el resto de pacientes diagnósticados de SAFP, 6 eran hipertensos, dos diabéticos, 9 fumadores y 6 hipercolesterolémicos. Ninguno de los factores de riesgo cardiovascular demostró diferencias TABLA 2 Comparación entre las características clínicas y de laboratorio entre los pacientes diagnosticados de SAFP con y sin ACV SAFP sin ACV Otras manifestaciones clínicas asociadas al SAFP Plaquetopenia 4/21 (19%) Trombosis venosa 1 16/21 (76%) o arterial Pérdidas fetales 3/11 (27%) Otros factores de riesgo cardiovascular Hipertensión arterial Diabetes mellitus Tabaco Hipercolesterolemia Determinación de anticuerpos antifosfolipídico AL más AAC Isotipos de AAC IgG IgM IgG y IgM Sólo AAC Isotipos de AAC IgG IgM IgG e IgM Sólo AL Antibeta-2glucoproteína 1
SAFP con ACV
Total
2/9 (22%)
6/30 (20%)
7/9 (78%) 1/7 (14%)
23/30 (77%) 4/18 (22%)
6/21 (29%) 2/21 (10%) 9/21 (43%) 6/21 (29%)
4/9 (44%) 0/9 (0%) 5/9 (56%) 5/9 (56%)
10/30 (33%) 2/30 (7%) 14/30 (47%) 11/30 (37%)
14/21 (67%)
6/9 (67%)
20/30 (67%)
7 1 6
5 0 1
4 1 0 2/21 (10%) 14/18 (78%)
2 0 1 0/9 (0%) 4/8 (50%)
12 1 7 6 1 1 2/30 (7%) 20/26 (77%)
Se refiere a trombosis arteriales en territorio distinto al craneal. 2 La distribución de los niveles séricos de los isotipos IgG e IgM en los pacientes diagnosticados de SAFP con y sin ACV no mostró diferencias significativas entre ambos grupos. El isotipo IgG fue positivo en los 9 pacientes con ACV, valores altos en 7 y débiles en dos. En los pacientes sin ACV fue positivo en 16, alto en 12, moderado en tres y débil en uno. En los pacientes con ACV el isotipo IgM fue positivo en dos casos, uno débil y otro alto, en los pacientes sin ACV fue positivo en 8 casos, en 4 débil y en 4 moderado. p > 0,05 al comparar ambos subgrupos.
significativas entre los dos grupos (tabla 2). Tampoco se evidenciaron diferencias significativas entre el grupo de ACV y el control respecto al isotipo de AAC (IgG o IgM) o de los títulos de los mismos (débil, moderado o alto) (tabla 2). En todos los pacientes con SAFP y ACV, la ecocardiografía fue normal. Ninguna de las pacientes diagnosticadas de SAFP recibía tratamiento con anticonceptivos orales. En el conjunto de pacientes, 20 (67%) recibieron tratamiento dicumarínico, en 8 (27%) se instauró tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico y dos (6%) no fueron tratados. Discusión La isquemia cerebral es una manifestación importante del SAFP, tanto por la frecuencia como por la relevancia clínica. En el SAFP la isquemia cerebral se caracteriza por presentarse en personas más jóvenes que en la población general y por la recurrencia 4. El mecanismo de isquemia es por trombosis, no por vasculitis 1 y afecta a ramas intracraneales, principalmente en el territorio de la arteria cerebral media 4. Aunque en otras series hipertensión arterial e hipercolesterolemia se han asociado de forma significativa con trombosis arterial y con episodios recurrentes de ictus en el SAFP 5,6, en este estudio no se han demostrado diferencias significativas, si bien existía una tendencia a relacionarse valores elevados de colesterol y ACV (p = 0,1). A pesar de la relación del SAFP con lesiones valvulares cardíacas 2, en esta serie, en todos los pacientes con SAFP y ACV la ecocardiografía fue normal. En diferentes estudios prospectivos de ACV en personas jóvenes, la prevalencia de AAF varía del 9% al 40% en función de determinar uno o ambos anticuerpos y según la población escogida 7-9. Además, los AAF se han demostrado como factor de riesgo independiente para ictus en pacientes jóvenes (odds ratio 2,3) ajustado por raza, sexo y otros factores de riesgo cardiovascular 10. La baja incidencia de recurrencias en nuestro estudio, en comparación a otras series 6,8,9,11, en las que varía del 5% al 18% por año, puede estar en relación con el tratamiento, ya que 7 de los 9 pacientes con ACV seguían anticoagulación con dicumarínicos. Otros estudios han relacionado otros AAF con isquemia cerebral en pacientes jóvenes, como el fosfatidil-inositol 12. Aunque en varios estudios se relacionan los AAC más que el AL con trombosis 10,11, no se pueden extraer conclusiones firmes de nuestros resultados por el reducido número de pacientes de la muestra (tabla 2). Respecto al tratamiento en el SAFP, no hay estudios prospectivos, y los regímenes terapéuticos se guían por estudios observacionales. En el caso de ACV en pacientes con SAFP es indicación de anticoagulación con dicumarínicos, tanto por el elevado riesgo de recurrencia como por el potencial de discapacitación y muerte 5,13-15. En esta serie de 30 pacientes la prevalencia de ACV ha sido del 30%. En el 44% fue la forma de presentación de la enfermedad y en el 22% la única manifestación clínica. No se han observado diferencias
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significativas respecto a otros factores de riesgo cardiovascular en los pacientes diagnosticados de SAFP con o sin isquemia cerebral. En consecuencia, los resultados sugieren que en los pacientes jóvenes afectos de ACV la determinación de los AAF, aunque coexistan otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, pueden permitir el diagnóstico de SAFP y ofrecer un tratamiento anticoagulante que de otra manera no sería una indicación terapéutica establecida. BIBLIOGRAFÍA 1. Graves M. Antiphospholipid antibodies and trombosis. Lancet 1999; 353:1348-53. 2. Levy RA. Clinical manifestations of the aPL syndrome. Lupus 1996; 5:393-7. 3. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome-Report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42: 1309-11. 4. Levine SR, Brey RL. Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1996;5:347-57.
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