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Activateur du plasminogène tissulaire plasmatique et anévrisme de l’aorte abdominale : Revue systématique et méta-analyse
Recherche clinique Activateur du plasminog ene tissulaire plasmatique et an evrisme de l’aorte abdominale : Revue syst ematique et meta-analyse Hisato Takagi, Hideaki Manabe, Norikazu Kawai, Shin-nosuke Goto, Takuya Umemoto, Shizuoka, Japon
Objectifs : Pour faire le point sur une association entre les taux circulants d’activateur tissulaire ne (tPA) et la pre sence d’un ane vrysme de l’aorte abdominale (AAA), nous avons du plasminoge une revue et une me ta-analyse syste matiques des e tudes cas-te moins qui ont compare effectue les taux de tPA du plasma entre les patients avec et sans AAA. thodes : Une recherche MEDLINE a identifie toutes les e tudes cas-te moins qui ont compare Me tude, les donne es les taux de tPA du plasma entre les patients avec et sans AAA. Pour chaque e moins ont e te concernant les taux de tPA du plasma dans les groupes AAA et les groupes te es pour produire des diffe rences de moyennes et des intervalles de confiance a 95% employe s. Des estimations adapte es ont e te combine es en utilisant la moyenne normalise rences logarithmiques normalise es ponde re es par l’inverse de la variance dans des diffe les fixe s et ale atoires. des mode sultats : Notre recherche a identifie cinq e tudes cas-te moins e ligibles, comportant des Re es sur 234 patients avec AAA et 459 sujets sans AAA. L’analyse mise en commun des donne tudes a montre des taux non significativement plus e leve s de tPA du plasma dans le cinq e moin dans des mode les fixe s (diffe rences moyennes norgroupe AAA que dans le groupe te es ¼ 0,07 ; intervalle de confiance a 95% ¼ 0,09-0,24 ; p ¼ 0,40). Il y avait une malise te roge ne ite minimale des re sultats ( p ¼ 0,05) et aucune e vidence de biais significatif de he publication ( p ¼ 0,3272). sultats de notre analyse sugge rent que les taux de tPA du plasma peuvent Conclusion : Les re ^tre plus e leve s chez les malades avec AAA que chez les sujets sans AAA. Des taux ne pas e s de tPA peuvent ne pas e ^tre associe s a la pre sence d’un AAA. plus augmente
INTRODUCTION Wanhainen et al.1 ont d emontr e une augmentation significative des taux d’activateur tissulaire du
DOI of original article: 10.1016/j.avsg.2010.02.005. Department of Cardiovascular Surgery, Shizuoka Medical Center, Shizuoka, Japon. Correspondance : Hisato Takagi, Department of Cardiovascular Surgery, Shizuoka Medical Center, 762-1 Nagasawa, Shimizu-cho, Sunto-gun, Shizuoka 411-8611, Japon, E-mail: [email protected] Ann Vasc Surg 2010; 24: 686-689 DOI: 10.1016/j.acvfr.2010.12.037 Ó Annals of Vascular Surgery Inc. e par ELSEVIER MASSON SAS Edit
plasminogene (tPA) dans le plasma des patients ayant un anevrysme de l’aorte abdominale (AAA) compares a ceux de contr^ oles, et leurs conclusions soutiennent l’hypothese que le systeme fibrinolytique peut ^etre important dans la pathogenie des e AAA. Cependant, Skagius et al.2 n’ont montr aucune difference significative des taux de tPA du plasma entre un groupe temoin et les patients ayant un AAA. La degradation du tissu conjonctif est l’une des constatations les plus importantes dans la paroi arterielle dans la maladie anevrismale,3 et plusieurs etudes ont montre une activite proteolytique accrue dans la paroi des AAA.4-6 En presence de fibrine, le tPA convertit le proenzyme plasminogene dans 749
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le thrombus en plasmine, ce qui a comme cons equence un niveau accru d’activit e prot eolytique et fibrinolytique. Parall element, Lindholt et al.7,8 ont prouv e que des taux accrus de tPA du plasma etaient associ es a la progression des AAA. Pour r esumer l’ evidence actuelle d’une association entre les taux circulants de tPA et la pr esence d’un AAA, nous avons men e une revue syst ematique et une metaanalyse des etudes cas-t emoins qui ont compare les taux de tPA du plasma entre les patients avec ou sans AAA.
RIELS ET ME THODES MATE gie de recherche Strate Toutes les etudes cas-t emoins comparant les taux de tPA du plasma entre les patients avec et sans AAA ont et e identifi ees par une strat egie de recherche a deux niveaux. D’abord, une base de donn ees d’un domaine public (MEDLINE) a et e questionn ee avec un moteur de recherche bas e sur le WEB (PubMed). En second lieu, les etudes appropri ees ont ete identifi ees par une recherche manuelle de sources secondaires, dont les r ef erences des articles identifi es et une recherche des revues et des commentaires. Toutes les r ef erences ont et e t el echargees pour consolidation, elimination des redondances, et analyse approfondie. La base de donn ees MEDLINE a et e recherch ee entre janvier 1966 et d ecembre 2008. Les mots-cl es MeSH etaient activateur tissulaire du plasminogene, et anevrysme de l’aorte, abdomen. Les mots-cl es des textes etaient activateur tissulaire du ene, tPA, et anevrysme de l’aorte abdominale. plasminog tudes et extraction des Choix des e donn ees Les etudes consid er ees pour l’inclusion r epondaient aux crit eres suivants : etude cas-t emoins ; population d’ etude faite de patients ayant un AAA ou non ; et crit eres principaux incluant des moyennes et des ecarts type (ET) des taux de tPA du plasma pour les AAA et les groupes t emoins. Les donn ees concernant les crit eres d’inclusion d etaill es et les taux de tPA du plasma ont et e extraites (selon disponibilite) de chaque etude.
Annales de chirurgie vasculaire
ees produire des differences moyennes normalis (DMN) et des intervalles de confiance a 95% (IC), car les taux etaient exprimes comme antigene de tPA (ng/mL) ou concentrations de masse de tPA (mg/L). La DMN est employee comme resume statistique dans la meta-analyse quand toutes les etudes evaluent les m^emes resultats, mais les mesurent de differentes manieres (par exemple, toutes les etudes evaluent la depression, mais elles emploient differentes echelles psychometriques).9 Dans les articles rapportant la mediane et les intervalles interquartiles (IIQ), nous avons pris la mediane comme representant de la moyenne et avons converti l’IIQ en ecart-type en le divisant par 1,35.9 Les estimations specifiques de l’etude etaient combinees en utilisant la moyenne des DMN logarithmiques ponderees par la variance inverse dans des modeles d’effets fixes et aleatoires. L’heterogeneite entre les etudes a ete analysee au u aucune moyen de tests c2 standard. La o heterogeneite statistique significative n’etait identifiee, l’estimation d’effets fixes etait employ ee preferentiellement comme mesure resumee. Des analyses de sensibilite ont ete effectuees pour evaluer la contribution de chaque etude a l’estimation mise en commun en excluant les differentes etudes une par une et en recalculant les estimations mises en commun de DMN pour les etudes restantes. Les biais de publication ont ete evalues graphiquement en utilisant un graphique en entonnoir et mathematiquement en utilisant un test ajuste de correlation des rangs, selon la methode de Begg et Mazumdar.10 Toutes les analyses ont ete conduites Review Manager (RevMan)11 et Microsoft Excel (version 11,5,0).
SULTATS RE sultats de la recherche Re Notre recherche a identifie cinq etudes cascontr^ oles1,2,12-14 qui comparaient les taux de tPA du plasma entre des patients avec sans AAA. Au total, notre meta-analyse a inclus des donnees sur 234 cas avec AAA et 459 contr^ oles sans AAA. Observations qualitatives
Analyse statistique Nous avons conduit une m eta-analyse des statistiques r esum ees des diff erentes etudes parce que les donn ees d etaill ees des patients n’ etaient pas disponibles pour toutes les etudes. Pour chaque etude, les donn ees concernant les taux de tPA du plasma des groupes AAA et t emoins ont et e employ ees pour
Skagius et al.2 ont mene une etude prospective sur 95 patients operes pour AAA rompu avec/sans choc et AAA non rompu, et un groupe temoin de 41 volontaires (^age moyen, 72 ans [difference interquartile, 67-79] ; 33 hommes et 8 femmes) avec un diametre aortique sous-renal normal appari es aux patients avec AAA pour l’^age, le sexe, et le
Vol. 24, No. 5, 2010
tabagisme. Nous avons extrait les donnees de 40 patients (^ age moyen, 71 ans [diff erence interquartile, 63-78] ; 35 hommes et 5 femmes) avec AAA non rompu (m ediane, 60 mm ; difference interquartile, 52-71 mm) comme groupe AAA. La taille aortique etait confirm ee chez les patients et les contr^ oles par echographie, et le diam etre normal etait d efini comme un diam etre aortique sous-renal maximal <30 mm. e 42 patients (^age Wanhainen et al.1 ont compar moyen, 71,4 ans ; hommes, 83%) avec AAA (moyenne, 38 mm ; IC a 95%, 34-42 mm) soumis a un d epistage populationnel avec 100 contr^ oles (^age moyen, 71,4 ans ; hommes, 83% ; diam etre aortique moyen, 24 mm ; IC 95%, 23-25 mm) apparies pour l’^ age et sexe. Un AAA etait d efini un comme diam etre aortique sous-r enal maximum 30 mm en echographie. e 89 patients (^age Fowkes et al.12 ont compar moyen, 73,5 ± 0,5 ans ; hommes, 71,9%) avec un AAA asymptomatique (m ediane, 4,5 cm ; difference interquartile, 3.9-5.1 cm) avec 98 contr^ oles populationnels (^ age moyen, 73,5 ± 0,5 ans ; hommes, 71,4%) sans an evrisme (m ediane, 2,0 cm ; diff erence interquartile, 1.8-2.3 cm). Les anevrismes etaient diagnostiqu es par balayage ultrasonore, et les cas etaient inclus s’ils avaient un diametre aortique ant eropost erieur 3 cm. e les valeurs Holmberg et al.13 ont compar pr eop eratoires de tPA de 23 patients (^ age moyen, 72 ans [extr^ emes, 54-83] ; tous des hommes) avec AAA (m ediane, 60 mm ; extr^ emes, 43-75 mm) avec ceux de 20 contr^ oles sains d’^ age comparable (^ age moyen, 72 ans [extr^ emes, 66-79] ; 16 hommes et 4 femmes) sans signes ou histoire clinique de maladie cardiovasculaire, maligne, inflammatoire chronique, ou de fracture r ecente. En utilisant les donn ees d’une etude de cohorte bas ee sur la population, Lee et al.14 ont employe un concept en nid de cas-contr^ oles impliquant 40 cas (^ age moyen, 67,47 ans [erreur standard (ES), 0,79] ; 33 hommes et 7 femmes) d’an evrysme de l’aorte, chacun etant appari e a cinq contr^ oles (n ¼ 200 ; ^age moyen, 67,32 ans [ES, 0,38]) pour le sexe et dans un tranche d’^ age de cinq ans. Un an evrysme de l’aorte etait d efini comme un diam etre aortique anterieurpost erieur maximum en systole 30 mm sur l’ echographie abdominale. Observations quantitatives e aux concenSeuls Wanhainen et al.1 ont rapport trations de masse de tPA (mg/L), tandis que d’autres e l’antig ene de tPA (ng/mL). auteurs2,12-14 ont utilis e les moyennes Seuls Wanhainen et al.1 ont rapport
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et les DS des taux de tPA du plasma. Les autres auteurs2,12-14 ont utilise les medianes et les IIQ, et nous avons pris les medianes comme representatives des moyennes et avons converti les IIQ en DS en les divisant par 1,35.9 Deux13,14 etudes sur cinq ont montre des taux non significativement plus eleves de tPA du plasma, e des et seule l’etude de Wanhainen et al.1 a montr taux significativement plus eleves de tPA du plasma dans le groupe AAA compare au groupe t emoin. Cependant, deux etudes2,12 ont montre des taux de tPA du plasma non significativement moindres dans le groupe AAA. L’analyse mise en commun des cinq etudes montrait des taux non significativement plus eleves de tPA du plasma dans le groupe de AAA dans le modele a effets fixes (DMN, 0,07 ; IC 95%, 0,09 0,24 ; p ¼ 0,40) (Fig. 1). Il y avait une heterog en eit e minimale des resultats des etudes ( p ¼ 0,05) et par consequent peu de differences des resultats mis en commun des modeles d’effets aleatoires (DMN, 0,09 ; IC 95%, 0,18 - 0,35 ; p ¼ 0,53). Pour evaluer l’effet de l’heterogeneite qualitative de la conception des etudes et de la selection des cas sur l’estimation groupee des effets, nous avons effectue plusieurs analyses de sensibilite. D’une maniere g en erale l’exclusion d’une etude de l’analyse ne changeait pas le resultat global de notre analyse. Biais de publication Pour evaluer les biais de publication, nous avons produit un graphique en entonnoir de la taille de l’effet contre l’ES pour chaque etude (Fig. 2). Il n’y avait aucune evidence de biais significatif de publication ( p ¼ 0,3272 par le test ajuste de corr elation des rangs de Begg).
DISCUSSION Les resultats de notre analyse suggerent que les taux de tPA du plasma peuvent ne pas ^etre plus elev es chez les patients avec un AAA que chez les sujets sans AAA. Les taux de tPA du plasma n’ont pas pu jouer un r^ ole dans le diagnostic des AAA. Notre analyse, cependant, doit ^etre vue avec ses limites. D’abord, il y avait une heterogeneite qualitative dans la selection des cas (c.-a-d., la definition des AAA) dans les etudes incluses. Les diametres des AAA etaient la mediane 60 mm2,13 et 45 mm12 ; une moyenne de 38 mm, 1 et 30 mm.14 Holmberg et al., 13 cependant, ne trouvaient aucune corr elation significative entre le diametre des anevrismes et les taux de tPA du plasma dans le groupe AAA. En second lieu, nous avons combine des valeurs brutes non ajustees des taux de tPA du plasma dans cette
752 Takagi et al.
Fig. 1. Nuage de points de la difference moyenne normalisee des taux d’activateur tissulaire du plasminogene du plasma entre les groupes avec et sans
Fig. 2. Graphique en entonnoir des differences moyennes normalisees du taux d’activateur tissulaire du plasminogene du plasma entre les groupes avec ou sans anevrisme de l’aorte abdominale. (ES, erreur standard ; DMN, difference moyenne normalisee.)
m eta-analyse. Wanhainen et al.1 ont montr e que les taux de masse de tPA conservaient l’association avec les AAA dans un mod ele de r egression logistique apr es ajustement pour l’ath eroscl erose (rapport de chance [OR], 1,1 par mg/L ; p ¼ 0,039), le tabagisme (OR, 1,1 par mg/L ; p ¼ 0,039), et les taux de cr eatinine du s erum (OR, 1,1 par mg/L ; p ¼ 0,022). L’OR etait de 1,1 par mg/L ( p ¼ 0,056) quand des ant ec edents familiaux d’AAA etaient ajoutes au mod ele et 1,1 par mg/L ( p ¼ 0,070) quand l’hypertension trait ee etait ajout ee. Fowkes et al., 12 cependant, ne trouvaient pas de lien avec le tPA mais un lien fort et ind ependant entre les D-dimeres et les an evrismes en r egression logistique. En depit de ces limites reconnues, nous avons constate, a partir d’une revue et d’une m eta-analyse syst ematique, les taux de tPA du plasma sont probablement semblables avec ou sans AAA. Des taux plus elev es de tPA du plasma peuvent ne pas ^etre associ es a la pr esence d’un AAA.
Annales de chirurgie vasculaire
an evrisme de l’aorte abdominale. (AAA, an evrysme de l’aorte abdominal ; DS, d eviation standard ; IC, intervalle de confiance.)
Il est postule que les bio-marqueurs mesures au diagnostic ou au cours du suivi pourraient fournir des informations pronostiques importantes au sujet du comportement aortique ulterieur, permettant une gestion plus adaptee du patient que le simple suivi du diametre aortique.15 Lindholt et al.7,8 ont echographie 70 hommes ayant un petit AAA (>3 cm) annuellement pendant 1-5 ans (moyenne, 2,5 ans). Le taux annuel d’expansion correlait franchement avec le tPA (r ¼ 0,37 ; p ¼ 0,004), et le tPA etait significativement associe a un taux d’expansion >2 mm/an persistant apres correction pour des resultats dus au hasard. En analyse par regression lineaire multiple ajustant pour la S-cotinine, la correlation entre le tPA et le taux d’expansion restait significative. Par analyse de courbe receveur operateur, le tPA etait predictif d’une augmentation >5 cm dans les 5 premieres annees, avec une sensibilite et une specificite optimales de 0,73 et 0,71, respectivement ( p ¼ 0,015). D’autres etudes sont necessaires pour confirmer si des taux plus eleves de tPA du plasma sont associes a la progression des AAA. FE RENCES RE 1. Wanhainen A, Nilsson TK, Bergqvist D, Boman K, Bj€ orck M. Elevated tissue plasminogen activator in patients with screening-detected abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg 2007;45:1109-1113. 2. Skagius E, Siegbahn A, Bergqvist D, Henriksson AE. Fibrinolysis in patients with an abdominal aortic aneurysm with special emphasis on rupture and shock. J Thromb Haemost 2008;6:147-150. 3. Sakalihasan N, Limet R, Defawe OD. Abdominal aortic aneurysm. Lancet 2005;365:1577-1589. 4. Sakalihasan N, Delvenne P, Nusgens BV, Limet R, Lapiere CM. Activated forms of MMP2 and MMP9 in abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 1996;24: 127-133. 5. Thompson RW, Parks WC. Role of matrix metalloproteinases in abdominal aortic aneurysms. Ann NY Acad Sci 1996;800: 157-174.
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6. Curci JA, Liao S, Huffman MD, Shapiro SD, Thompson RW. Expression and localization of macrophage elastase (matrix metalloproteinase-12) in abdominal aortic aneurysms. J Clin Invest 1998;102:1900-1910. 7. Lindholt JS, Jørgensen B, Shi GP, Henneberg EW. Relationships between activators and inhibitors of plasminogen, and the progression of small abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003;25:546-551. 8. Lindholt JS. Activators of plasminogen and the progression of small abdominal aortic aneurysms. Ann NY Acad Sci 2006;1085:139-150. 9. Higgins JP, Green S, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Version 5.0.1. The Cochrane Collaboration, 2008. Available at: www.cochranehandbook.org. Updated September 2008. 10. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics 1994;50: 1088-1101.
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11. Review Manager (RevMan) [computer program]. Version 5.0. Copenhagen, Denmark: Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008. 12. Fowkes FG, Anandan CL, Lee AJ, et coll. Reduced lung function in patients with abdominal aortic aneurysm is associated with activation of inflammation and hemostasis, not smoking or cardiovascular disease. J Vasc Surg 2006;43: 474-480. 13. Holmberg A, Bergqvist D, Siegbahn A. Coagulation and fibrinolysis after open infrarenal abdominal aortic aneurysm repair in a long-term perspective. Thromb Res 1999;96: 99-105. 14. Lee AJ, Fowkes FG, Lowe GD, Rumley A. Haemostatic factors, atherosclerosis and risk of abdominal aortic aneurysm. Blood Coagul Fibrinolysis 1996;7:695-701. 15. Golledge J, Tsao PS, Dalman RL, Norman PE. Circulating markers of abdominal aortic aneurysm presence and progression. Circulation 2008;118:2382-2392.
Objectifs : Pour faire le point sur une association entre les taux circulants d’activateur tissulaire ne (tPA) et la pre sence d’un ane vrysme de l’aorte abdominale (AAA), nous avons du plasminoge une revue et une me ta-analyse syste matiques des e tudes cas-te moins qui ont compare effectue les taux de tPA du plasma entre les patients avec et sans AAA. thodes : Une recherche MEDLINE a identifie toutes les e tudes cas-te moins qui ont compare Me tude, les donne es les taux de tPA du plasma entre les patients avec et sans AAA. Pour chaque e moins ont e te concernant les taux de tPA du plasma dans les groupes AAA et les groupes te es pour produire des diffe rences de moyennes et des intervalles de confiance a 95% employe s. Des estimations adapte es ont e te combine es en utilisant la moyenne normalise rences logarithmiques normalise es ponde re es par l’inverse de la variance dans des diffe les fixe s et ale atoires. des mode sultats : Notre recherche a identifie cinq e tudes cas-te moins e ligibles, comportant des Re es sur 234 patients avec AAA et 459 sujets sans AAA. L’analyse mise en commun des donne tudes a montre des taux non significativement plus e leve s de tPA du plasma dans le cinq e moin dans des mode les fixe s (diffe rences moyennes norgroupe AAA que dans le groupe te es ¼ 0,07 ; intervalle de confiance a 95% ¼ 0,09-0,24 ; p ¼ 0,40). Il y avait une malise te roge ne ite minimale des re sultats ( p ¼ 0,05) et aucune e vidence de biais significatif de he publication ( p ¼ 0,3272). sultats de notre analyse sugge rent que les taux de tPA du plasma peuvent Conclusion : Les re ^tre plus e leve s chez les malades avec AAA que chez les sujets sans AAA. Des taux ne pas e s de tPA peuvent ne pas e ^tre associe s a la pre sence d’un AAA. plus augmente
INTRODUCTION Wanhainen et al.1 ont d emontr e une augmentation significative des taux d’activateur tissulaire du
DOI of original article: 10.1016/j.avsg.2010.02.005. Department of Cardiovascular Surgery, Shizuoka Medical Center, Shizuoka, Japon. Correspondance : Hisato Takagi, Department of Cardiovascular Surgery, Shizuoka Medical Center, 762-1 Nagasawa, Shimizu-cho, Sunto-gun, Shizuoka 411-8611, Japon, E-mail: [email protected] Ann Vasc Surg 2010; 24: 686-689 DOI: 10.1016/j.acvfr.2010.12.037 Ó Annals of Vascular Surgery Inc. e par ELSEVIER MASSON SAS Edit
plasminogene (tPA) dans le plasma des patients ayant un anevrysme de l’aorte abdominale (AAA) compares a ceux de contr^ oles, et leurs conclusions soutiennent l’hypothese que le systeme fibrinolytique peut ^etre important dans la pathogenie des e AAA. Cependant, Skagius et al.2 n’ont montr aucune difference significative des taux de tPA du plasma entre un groupe temoin et les patients ayant un AAA. La degradation du tissu conjonctif est l’une des constatations les plus importantes dans la paroi arterielle dans la maladie anevrismale,3 et plusieurs etudes ont montre une activite proteolytique accrue dans la paroi des AAA.4-6 En presence de fibrine, le tPA convertit le proenzyme plasminogene dans 749
750 Takagi et al.
le thrombus en plasmine, ce qui a comme cons equence un niveau accru d’activit e prot eolytique et fibrinolytique. Parall element, Lindholt et al.7,8 ont prouv e que des taux accrus de tPA du plasma etaient associ es a la progression des AAA. Pour r esumer l’ evidence actuelle d’une association entre les taux circulants de tPA et la pr esence d’un AAA, nous avons men e une revue syst ematique et une metaanalyse des etudes cas-t emoins qui ont compare les taux de tPA du plasma entre les patients avec ou sans AAA.
RIELS ET ME THODES MATE gie de recherche Strate Toutes les etudes cas-t emoins comparant les taux de tPA du plasma entre les patients avec et sans AAA ont et e identifi ees par une strat egie de recherche a deux niveaux. D’abord, une base de donn ees d’un domaine public (MEDLINE) a et e questionn ee avec un moteur de recherche bas e sur le WEB (PubMed). En second lieu, les etudes appropri ees ont ete identifi ees par une recherche manuelle de sources secondaires, dont les r ef erences des articles identifi es et une recherche des revues et des commentaires. Toutes les r ef erences ont et e t el echargees pour consolidation, elimination des redondances, et analyse approfondie. La base de donn ees MEDLINE a et e recherch ee entre janvier 1966 et d ecembre 2008. Les mots-cl es MeSH etaient activateur tissulaire du plasminogene, et anevrysme de l’aorte, abdomen. Les mots-cl es des textes etaient activateur tissulaire du ene, tPA, et anevrysme de l’aorte abdominale. plasminog tudes et extraction des Choix des e donn ees Les etudes consid er ees pour l’inclusion r epondaient aux crit eres suivants : etude cas-t emoins ; population d’ etude faite de patients ayant un AAA ou non ; et crit eres principaux incluant des moyennes et des ecarts type (ET) des taux de tPA du plasma pour les AAA et les groupes t emoins. Les donn ees concernant les crit eres d’inclusion d etaill es et les taux de tPA du plasma ont et e extraites (selon disponibilite) de chaque etude.
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ees produire des differences moyennes normalis (DMN) et des intervalles de confiance a 95% (IC), car les taux etaient exprimes comme antigene de tPA (ng/mL) ou concentrations de masse de tPA (mg/L). La DMN est employee comme resume statistique dans la meta-analyse quand toutes les etudes evaluent les m^emes resultats, mais les mesurent de differentes manieres (par exemple, toutes les etudes evaluent la depression, mais elles emploient differentes echelles psychometriques).9 Dans les articles rapportant la mediane et les intervalles interquartiles (IIQ), nous avons pris la mediane comme representant de la moyenne et avons converti l’IIQ en ecart-type en le divisant par 1,35.9 Les estimations specifiques de l’etude etaient combinees en utilisant la moyenne des DMN logarithmiques ponderees par la variance inverse dans des modeles d’effets fixes et aleatoires. L’heterogeneite entre les etudes a ete analysee au u aucune moyen de tests c2 standard. La o heterogeneite statistique significative n’etait identifiee, l’estimation d’effets fixes etait employ ee preferentiellement comme mesure resumee. Des analyses de sensibilite ont ete effectuees pour evaluer la contribution de chaque etude a l’estimation mise en commun en excluant les differentes etudes une par une et en recalculant les estimations mises en commun de DMN pour les etudes restantes. Les biais de publication ont ete evalues graphiquement en utilisant un graphique en entonnoir et mathematiquement en utilisant un test ajuste de correlation des rangs, selon la methode de Begg et Mazumdar.10 Toutes les analyses ont ete conduites Review Manager (RevMan)11 et Microsoft Excel (version 11,5,0).
SULTATS RE sultats de la recherche Re Notre recherche a identifie cinq etudes cascontr^ oles1,2,12-14 qui comparaient les taux de tPA du plasma entre des patients avec sans AAA. Au total, notre meta-analyse a inclus des donnees sur 234 cas avec AAA et 459 contr^ oles sans AAA. Observations qualitatives
Analyse statistique Nous avons conduit une m eta-analyse des statistiques r esum ees des diff erentes etudes parce que les donn ees d etaill ees des patients n’ etaient pas disponibles pour toutes les etudes. Pour chaque etude, les donn ees concernant les taux de tPA du plasma des groupes AAA et t emoins ont et e employ ees pour
Skagius et al.2 ont mene une etude prospective sur 95 patients operes pour AAA rompu avec/sans choc et AAA non rompu, et un groupe temoin de 41 volontaires (^age moyen, 72 ans [difference interquartile, 67-79] ; 33 hommes et 8 femmes) avec un diametre aortique sous-renal normal appari es aux patients avec AAA pour l’^age, le sexe, et le
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tabagisme. Nous avons extrait les donnees de 40 patients (^ age moyen, 71 ans [diff erence interquartile, 63-78] ; 35 hommes et 5 femmes) avec AAA non rompu (m ediane, 60 mm ; difference interquartile, 52-71 mm) comme groupe AAA. La taille aortique etait confirm ee chez les patients et les contr^ oles par echographie, et le diam etre normal etait d efini comme un diam etre aortique sous-renal maximal <30 mm. e 42 patients (^age Wanhainen et al.1 ont compar moyen, 71,4 ans ; hommes, 83%) avec AAA (moyenne, 38 mm ; IC a 95%, 34-42 mm) soumis a un d epistage populationnel avec 100 contr^ oles (^age moyen, 71,4 ans ; hommes, 83% ; diam etre aortique moyen, 24 mm ; IC 95%, 23-25 mm) apparies pour l’^ age et sexe. Un AAA etait d efini un comme diam etre aortique sous-r enal maximum 30 mm en echographie. e 89 patients (^age Fowkes et al.12 ont compar moyen, 73,5 ± 0,5 ans ; hommes, 71,9%) avec un AAA asymptomatique (m ediane, 4,5 cm ; difference interquartile, 3.9-5.1 cm) avec 98 contr^ oles populationnels (^ age moyen, 73,5 ± 0,5 ans ; hommes, 71,4%) sans an evrisme (m ediane, 2,0 cm ; diff erence interquartile, 1.8-2.3 cm). Les anevrismes etaient diagnostiqu es par balayage ultrasonore, et les cas etaient inclus s’ils avaient un diametre aortique ant eropost erieur 3 cm. e les valeurs Holmberg et al.13 ont compar pr eop eratoires de tPA de 23 patients (^ age moyen, 72 ans [extr^ emes, 54-83] ; tous des hommes) avec AAA (m ediane, 60 mm ; extr^ emes, 43-75 mm) avec ceux de 20 contr^ oles sains d’^ age comparable (^ age moyen, 72 ans [extr^ emes, 66-79] ; 16 hommes et 4 femmes) sans signes ou histoire clinique de maladie cardiovasculaire, maligne, inflammatoire chronique, ou de fracture r ecente. En utilisant les donn ees d’une etude de cohorte bas ee sur la population, Lee et al.14 ont employe un concept en nid de cas-contr^ oles impliquant 40 cas (^ age moyen, 67,47 ans [erreur standard (ES), 0,79] ; 33 hommes et 7 femmes) d’an evrysme de l’aorte, chacun etant appari e a cinq contr^ oles (n ¼ 200 ; ^age moyen, 67,32 ans [ES, 0,38]) pour le sexe et dans un tranche d’^ age de cinq ans. Un an evrysme de l’aorte etait d efini comme un diam etre aortique anterieurpost erieur maximum en systole 30 mm sur l’ echographie abdominale. Observations quantitatives e aux concenSeuls Wanhainen et al.1 ont rapport trations de masse de tPA (mg/L), tandis que d’autres e l’antig ene de tPA (ng/mL). auteurs2,12-14 ont utilis e les moyennes Seuls Wanhainen et al.1 ont rapport
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et les DS des taux de tPA du plasma. Les autres auteurs2,12-14 ont utilise les medianes et les IIQ, et nous avons pris les medianes comme representatives des moyennes et avons converti les IIQ en DS en les divisant par 1,35.9 Deux13,14 etudes sur cinq ont montre des taux non significativement plus eleves de tPA du plasma, e des et seule l’etude de Wanhainen et al.1 a montr taux significativement plus eleves de tPA du plasma dans le groupe AAA compare au groupe t emoin. Cependant, deux etudes2,12 ont montre des taux de tPA du plasma non significativement moindres dans le groupe AAA. L’analyse mise en commun des cinq etudes montrait des taux non significativement plus eleves de tPA du plasma dans le groupe de AAA dans le modele a effets fixes (DMN, 0,07 ; IC 95%, 0,09 0,24 ; p ¼ 0,40) (Fig. 1). Il y avait une heterog en eit e minimale des resultats des etudes ( p ¼ 0,05) et par consequent peu de differences des resultats mis en commun des modeles d’effets aleatoires (DMN, 0,09 ; IC 95%, 0,18 - 0,35 ; p ¼ 0,53). Pour evaluer l’effet de l’heterogeneite qualitative de la conception des etudes et de la selection des cas sur l’estimation groupee des effets, nous avons effectue plusieurs analyses de sensibilite. D’une maniere g en erale l’exclusion d’une etude de l’analyse ne changeait pas le resultat global de notre analyse. Biais de publication Pour evaluer les biais de publication, nous avons produit un graphique en entonnoir de la taille de l’effet contre l’ES pour chaque etude (Fig. 2). Il n’y avait aucune evidence de biais significatif de publication ( p ¼ 0,3272 par le test ajuste de corr elation des rangs de Begg).
DISCUSSION Les resultats de notre analyse suggerent que les taux de tPA du plasma peuvent ne pas ^etre plus elev es chez les patients avec un AAA que chez les sujets sans AAA. Les taux de tPA du plasma n’ont pas pu jouer un r^ ole dans le diagnostic des AAA. Notre analyse, cependant, doit ^etre vue avec ses limites. D’abord, il y avait une heterogeneite qualitative dans la selection des cas (c.-a-d., la definition des AAA) dans les etudes incluses. Les diametres des AAA etaient la mediane 60 mm2,13 et 45 mm12 ; une moyenne de 38 mm, 1 et 30 mm.14 Holmberg et al., 13 cependant, ne trouvaient aucune corr elation significative entre le diametre des anevrismes et les taux de tPA du plasma dans le groupe AAA. En second lieu, nous avons combine des valeurs brutes non ajustees des taux de tPA du plasma dans cette
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Fig. 1. Nuage de points de la difference moyenne normalisee des taux d’activateur tissulaire du plasminogene du plasma entre les groupes avec et sans
Fig. 2. Graphique en entonnoir des differences moyennes normalisees du taux d’activateur tissulaire du plasminogene du plasma entre les groupes avec ou sans anevrisme de l’aorte abdominale. (ES, erreur standard ; DMN, difference moyenne normalisee.)
m eta-analyse. Wanhainen et al.1 ont montr e que les taux de masse de tPA conservaient l’association avec les AAA dans un mod ele de r egression logistique apr es ajustement pour l’ath eroscl erose (rapport de chance [OR], 1,1 par mg/L ; p ¼ 0,039), le tabagisme (OR, 1,1 par mg/L ; p ¼ 0,039), et les taux de cr eatinine du s erum (OR, 1,1 par mg/L ; p ¼ 0,022). L’OR etait de 1,1 par mg/L ( p ¼ 0,056) quand des ant ec edents familiaux d’AAA etaient ajoutes au mod ele et 1,1 par mg/L ( p ¼ 0,070) quand l’hypertension trait ee etait ajout ee. Fowkes et al., 12 cependant, ne trouvaient pas de lien avec le tPA mais un lien fort et ind ependant entre les D-dimeres et les an evrismes en r egression logistique. En depit de ces limites reconnues, nous avons constate, a partir d’une revue et d’une m eta-analyse syst ematique, les taux de tPA du plasma sont probablement semblables avec ou sans AAA. Des taux plus elev es de tPA du plasma peuvent ne pas ^etre associ es a la pr esence d’un AAA.
Annales de chirurgie vasculaire
an evrisme de l’aorte abdominale. (AAA, an evrysme de l’aorte abdominal ; DS, d eviation standard ; IC, intervalle de confiance.)
Il est postule que les bio-marqueurs mesures au diagnostic ou au cours du suivi pourraient fournir des informations pronostiques importantes au sujet du comportement aortique ulterieur, permettant une gestion plus adaptee du patient que le simple suivi du diametre aortique.15 Lindholt et al.7,8 ont echographie 70 hommes ayant un petit AAA (>3 cm) annuellement pendant 1-5 ans (moyenne, 2,5 ans). Le taux annuel d’expansion correlait franchement avec le tPA (r ¼ 0,37 ; p ¼ 0,004), et le tPA etait significativement associe a un taux d’expansion >2 mm/an persistant apres correction pour des resultats dus au hasard. En analyse par regression lineaire multiple ajustant pour la S-cotinine, la correlation entre le tPA et le taux d’expansion restait significative. Par analyse de courbe receveur operateur, le tPA etait predictif d’une augmentation >5 cm dans les 5 premieres annees, avec une sensibilite et une specificite optimales de 0,73 et 0,71, respectivement ( p ¼ 0,015). D’autres etudes sont necessaires pour confirmer si des taux plus eleves de tPA du plasma sont associes a la progression des AAA. FE RENCES RE 1. Wanhainen A, Nilsson TK, Bergqvist D, Boman K, Bj€ orck M. Elevated tissue plasminogen activator in patients with screening-detected abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg 2007;45:1109-1113. 2. Skagius E, Siegbahn A, Bergqvist D, Henriksson AE. Fibrinolysis in patients with an abdominal aortic aneurysm with special emphasis on rupture and shock. J Thromb Haemost 2008;6:147-150. 3. Sakalihasan N, Limet R, Defawe OD. Abdominal aortic aneurysm. Lancet 2005;365:1577-1589. 4. Sakalihasan N, Delvenne P, Nusgens BV, Limet R, Lapiere CM. Activated forms of MMP2 and MMP9 in abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 1996;24: 127-133. 5. Thompson RW, Parks WC. Role of matrix metalloproteinases in abdominal aortic aneurysms. Ann NY Acad Sci 1996;800: 157-174.
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