- Email: [email protected]
Activation des voies Sonic Hedgehog et Wnt et efficacité de l’immunothérapie chez les patients avec CBNPC de stade avancé
Affiches discussion cas comme normale sauf chez un patient avec des hypersignaux FLAIR au niveau de la face interne des lobes temporaux évocateurs d’une encéphalite limbique ; 2 patients ont nécessité des soins en réanimation. Tous les patients ont été traités par corticothérapie avec des schémas de traitement très variables et un délai moyen d’introduction de 9,8 jours (6—18). Dans 6 cas cette corticothérapie a permis une amélioration rapide de la symptomatologie sans séquelles. Le dernier patient, chez qui le délai d’introduction de la corticothérapie a été le plus long est décédé. L’immunothérapie n’a été reprise chez aucun des patients. Conclusion Les encéphalites immuno-médiés constituent une complication rare mais grave de l’immunothérapie antiPD1/PDL1 avec un pronostic qui est bon lorsque la prise en charge, en particulier l’administration de la corticothérapie est précoce. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.rmra.2019.11.080 78
Activation des voies Sonic Hedgehog et Wnt et efficacité de l’immunothérapie chez les patients avec CBNPC de stade avancé C. Mehlman , P. Takam Kamga , C. Julie , O. Laza , Z. Hélias-Rodzewicz , C. Dumenil , T. Chiney , J.F. Emile , E. Giroux Leprieur ∗ AP—HP, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Giroux Leprieur) Introduction Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) ont montré leur efficacité dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les voies Sonic Hedgehog (Shh) et Wnt-bêta-caténine sont associées à la résistance à de nombreux traitements. L’objectif de notre travail est d’évaluer l’association entre l’activation de ces voies et l’efficacité des ICIs chez des patients avec CBNPC. Méthodes Il s’agit d’une étude monocentrique sur une cohorte prospective de patients. Tous les patients consécutifs avec CBNPC de stade avancé traités par ICI entre janvier 2015 et août 2018 ont été inclus. Le plasma a été recueilli au diagnostic et tout au long du suivi. Les blocs des prélèvements tumoraux diagnostiques correspondants ont été sélectionnés. L’activation des voies Shh et Wnt-bêta-caténine a été évaluée, d’une part, par les expressions nucléaires en immunohistochimie (IHC) de Gli1 et de bêta-caténine sur les prélèvements tumoraux, et d’autre part, par les taux plasmatiques des protéines Shh et Wnt (Wnt1, Wnt2 et Wnt3) par dosage ELISA au début du traitement, au 1er bilan d’évaluation (après 3 [pembrolizumab] ou 4 [nivolumab] cures) et lors de la progression secondaire. Résultats Soixante-trois patients ont été inclus (ICI en L1 : n = 18 ; ICI en L2 et plus : n = 45). L’expression de Gli1 était associée à un taux de réponse objective plus faible (11 % versus 57 % en cas d’IHC négative ; p = 0,05). Aucun marquage nucléaire tumoral de bêta-caténine n’a été mis en évidence. Les taux médians de Shh et Wnt1 plasmatiques au premier bilan d’évaluation étaient plus bas chez les patients non répondeurs par rapport aux patients répondeurs : 268,2 pg/mL versus 467,5 pg/mL (p = 0,01) pour Shh, et 346,6 pg/mL versus 503,3 pg/mL (p = 0,07) pour Wnt1. Une augmentation de la concentration plasmatique de Wnt1 en début de traitement était corrélée à une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) plus courtes (4,1 mois versus 24,2 mois [p = 0,008] et 20,7 mois versus non atteinte [p = 0,01] respectivement). En analyse multivariée, les taux plasmatiques de Shh et Wnt1 au bilan d’évaluation tumorale étaient indépendamment corrélés à la SSP (odds ratio [OR] = 3,8 [IC95 % : 1,1—13,4], et OR = 10,5 [IC95 % : 2,6—42,6], respectivement).
47 Conclusion Cette étude préliminaire a montré une association entre activation de la voie Shh et résistance aux ICI dans le CBNPC. La voie Wnt pourrait être réactivée en cours de traitement et associée à la progression. Déclaration de liens d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt. Excepté : E. Giroux Leprieur : avis d’expert, honoraires, subventions de recherche (institution) : Bristol-MyersSquibb, MSD. https://doi.org/10.1016/j.rmra.2019.11.081 79
Efficacité et tolérance de l’immunothérapie par anti-PD1/PDL1 dans le CBNPC métastatique avec mutation BRAF, HER2 ou MET, amplification MET ou translocation RET. GFPC 01-2018 F. Guisier 1,∗ , R. Gervais 2 , F. Vinas 3 , H. Doubre 4 , C. Ricordel 5 , S. Ropert 6 , H. Janicot 7 , M. Bernardi 8 , P. Fournel 9 , R. Lamy 10 , M. Perol 11 , J. Dauba 12 , G. Gonzales 13 , L. Falchero 14 , C. Decroisette 15 , P. Assouline 16 , C. Chouaid 3 , O. Bylicki 17 1 CHU, Rouen, France 2 CRLCC Franc ¸ois-Baclesse, Caen, France 3 CHI, Créteil, France 4 Hôpital Foch, Suresnes, France 5 CHU de Pontchaillou, Rennes, France 6 Hôpital Privé, Antony, France 7 CHU de Montpied, Clermont-Ferrand, France 8 CHI, Aix-en-Provence, France 9 Institut Lucien-Neuwirth, Saint-Priez-En-Jarez, France 10 CHBS, Lorient, France 11 Centre Léon-Bérard, Lyon, France 12 Hôpital Layne, Mont-De-Marsan, France 13 CH les Chanaux, Macon, France 14 CH, Villefranche-sur-Saône, France 15 CH d’Annecy-Genevois, Pringy, France 16 CH les Deux-Vallées, Longjumeau, France 17 HIA Percy, Clamart, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Guisier) Introduction La prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) a été profondément modifiée par l’arrivée de l’immunothérapie, et notamment des anticorps anti-PD1. Dans ces études, peu de patients étaient porteurs d’une tumeur avec addiction oncogénique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD1/PDL1 dans le CBNPC avec mutation BRAF, HER2, MET, amplification MET ou translocation RET. Méthodes Étude non interventionnelle multicentrique incluant des patients ayant débuté un traitement anti-PD1/PDL1 entre le 1er mai 2015 et le 31 mars 2018. L’efficacité est évaluée par le taux de réponse, la survie sans progression [IC95 %], (SSP) et la survie globale (SG). Résultats Cent sept patients ont été inclus par 21 centres. Il s’agissait de 54 % d’hommes, 37 % de non-fumeurs, 94 % d’adénocarcinomes. Avant immunothérapie le nombre médian de thérapies rec ¸us est de 1 (0 à 5), 42 % avait un taux de PDL1 connu (> 1 % dans 75 % des cas). La durée médiane de traitement, la SSP et la SG dans la population générale sont de respectivement 3,2 [IC95 % : 2,3—5], 3,9 [IC95 % : 2,1—7,1] et 13,6 [IC95 % : 9,2—20,3] mois. La SSP chez les patients PDL1 négatifs et positifs sont de respectivement 3 [IC95 % : 1,2—NA] et 4,3 [IC95 % : 2,1—8,5] et 13,3 [IC95 % : 4,1—NA] et 35,2 [IC95 % : 9—35,2] mois pour la SG. Les données d’efficacité en fonction de l’anomalie oncogéniques sont détaillées dans le Tableau 1. Conclusion Chez ces patients avec anomalies oncogénique la SSP est proche de celle de la population générale. Les patients avec
Activation des voies Sonic Hedgehog et Wnt et efficacité de l’immunothérapie chez les patients avec CBNPC de stade avancé C. Mehlman , P. Takam Kamga , C. Julie , O. Laza , Z. Hélias-Rodzewicz , C. Dumenil , T. Chiney , J.F. Emile , E. Giroux Leprieur ∗ AP—HP, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Giroux Leprieur) Introduction Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) ont montré leur efficacité dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les voies Sonic Hedgehog (Shh) et Wnt-bêta-caténine sont associées à la résistance à de nombreux traitements. L’objectif de notre travail est d’évaluer l’association entre l’activation de ces voies et l’efficacité des ICIs chez des patients avec CBNPC. Méthodes Il s’agit d’une étude monocentrique sur une cohorte prospective de patients. Tous les patients consécutifs avec CBNPC de stade avancé traités par ICI entre janvier 2015 et août 2018 ont été inclus. Le plasma a été recueilli au diagnostic et tout au long du suivi. Les blocs des prélèvements tumoraux diagnostiques correspondants ont été sélectionnés. L’activation des voies Shh et Wnt-bêta-caténine a été évaluée, d’une part, par les expressions nucléaires en immunohistochimie (IHC) de Gli1 et de bêta-caténine sur les prélèvements tumoraux, et d’autre part, par les taux plasmatiques des protéines Shh et Wnt (Wnt1, Wnt2 et Wnt3) par dosage ELISA au début du traitement, au 1er bilan d’évaluation (après 3 [pembrolizumab] ou 4 [nivolumab] cures) et lors de la progression secondaire. Résultats Soixante-trois patients ont été inclus (ICI en L1 : n = 18 ; ICI en L2 et plus : n = 45). L’expression de Gli1 était associée à un taux de réponse objective plus faible (11 % versus 57 % en cas d’IHC négative ; p = 0,05). Aucun marquage nucléaire tumoral de bêta-caténine n’a été mis en évidence. Les taux médians de Shh et Wnt1 plasmatiques au premier bilan d’évaluation étaient plus bas chez les patients non répondeurs par rapport aux patients répondeurs : 268,2 pg/mL versus 467,5 pg/mL (p = 0,01) pour Shh, et 346,6 pg/mL versus 503,3 pg/mL (p = 0,07) pour Wnt1. Une augmentation de la concentration plasmatique de Wnt1 en début de traitement était corrélée à une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) plus courtes (4,1 mois versus 24,2 mois [p = 0,008] et 20,7 mois versus non atteinte [p = 0,01] respectivement). En analyse multivariée, les taux plasmatiques de Shh et Wnt1 au bilan d’évaluation tumorale étaient indépendamment corrélés à la SSP (odds ratio [OR] = 3,8 [IC95 % : 1,1—13,4], et OR = 10,5 [IC95 % : 2,6—42,6], respectivement).
47 Conclusion Cette étude préliminaire a montré une association entre activation de la voie Shh et résistance aux ICI dans le CBNPC. La voie Wnt pourrait être réactivée en cours de traitement et associée à la progression. Déclaration de liens d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt. Excepté : E. Giroux Leprieur : avis d’expert, honoraires, subventions de recherche (institution) : Bristol-MyersSquibb, MSD. https://doi.org/10.1016/j.rmra.2019.11.081 79
Efficacité et tolérance de l’immunothérapie par anti-PD1/PDL1 dans le CBNPC métastatique avec mutation BRAF, HER2 ou MET, amplification MET ou translocation RET. GFPC 01-2018 F. Guisier 1,∗ , R. Gervais 2 , F. Vinas 3 , H. Doubre 4 , C. Ricordel 5 , S. Ropert 6 , H. Janicot 7 , M. Bernardi 8 , P. Fournel 9 , R. Lamy 10 , M. Perol 11 , J. Dauba 12 , G. Gonzales 13 , L. Falchero 14 , C. Decroisette 15 , P. Assouline 16 , C. Chouaid 3 , O. Bylicki 17 1 CHU, Rouen, France 2 CRLCC Franc ¸ois-Baclesse, Caen, France 3 CHI, Créteil, France 4 Hôpital Foch, Suresnes, France 5 CHU de Pontchaillou, Rennes, France 6 Hôpital Privé, Antony, France 7 CHU de Montpied, Clermont-Ferrand, France 8 CHI, Aix-en-Provence, France 9 Institut Lucien-Neuwirth, Saint-Priez-En-Jarez, France 10 CHBS, Lorient, France 11 Centre Léon-Bérard, Lyon, France 12 Hôpital Layne, Mont-De-Marsan, France 13 CH les Chanaux, Macon, France 14 CH, Villefranche-sur-Saône, France 15 CH d’Annecy-Genevois, Pringy, France 16 CH les Deux-Vallées, Longjumeau, France 17 HIA Percy, Clamart, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Guisier) Introduction La prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) a été profondément modifiée par l’arrivée de l’immunothérapie, et notamment des anticorps anti-PD1. Dans ces études, peu de patients étaient porteurs d’une tumeur avec addiction oncogénique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD1/PDL1 dans le CBNPC avec mutation BRAF, HER2, MET, amplification MET ou translocation RET. Méthodes Étude non interventionnelle multicentrique incluant des patients ayant débuté un traitement anti-PD1/PDL1 entre le 1er mai 2015 et le 31 mars 2018. L’efficacité est évaluée par le taux de réponse, la survie sans progression [IC95 %], (SSP) et la survie globale (SG). Résultats Cent sept patients ont été inclus par 21 centres. Il s’agissait de 54 % d’hommes, 37 % de non-fumeurs, 94 % d’adénocarcinomes. Avant immunothérapie le nombre médian de thérapies rec ¸us est de 1 (0 à 5), 42 % avait un taux de PDL1 connu (> 1 % dans 75 % des cas). La durée médiane de traitement, la SSP et la SG dans la population générale sont de respectivement 3,2 [IC95 % : 2,3—5], 3,9 [IC95 % : 2,1—7,1] et 13,6 [IC95 % : 9,2—20,3] mois. La SSP chez les patients PDL1 négatifs et positifs sont de respectivement 3 [IC95 % : 1,2—NA] et 4,3 [IC95 % : 2,1—8,5] et 13,3 [IC95 % : 4,1—NA] et 35,2 [IC95 % : 9—35,2] mois pour la SG. Les données d’efficacité en fonction de l’anomalie oncogéniques sont détaillées dans le Tableau 1. Conclusion Chez ces patients avec anomalies oncogénique la SSP est proche de celle de la population générale. Les patients avec