Actualisation de l’épidémiologie des méningites bactériennes de l’enfant en France

Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 419–431

Texte d’experts

Actualisation de l’épidémiologie des méningites bactériennes de l’enfant en France夽 Epidemiology of pediatric bacterial meningitis in France C. Levy a,∗,b , F. de La Rocque a,b , R. Cohen a,b,c b

a Association clinique infantile du Val-de-Marne (Activ), 27, rue Inkermann, 94100 Saint-Maur-des-Fossés, France Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique de la Société fran¸caise de pédiatrie (GPIP de la SFP), 75000 Paris, France c Centre hospitalier intercommunal de Créteil, Créteil, France

Rec¸u le 15 janvier 2009 ; accepté le 20 f´evrier 2009 Disponible sur Internet le 25 avril 2009

Résumé Cette synthèse sur l’épidémiologie des méningites bactériennes de l’enfant s’inscrit dans le cadre de la XVIIe Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse franc¸aise et doit contribuer à l’élaboration de recommandations pour la prise en charge de cette pathologie. Les incidences des méningites bactériennes sont de 44/100 000 habitants chez les enfants de moins d’un an et de 6,9/100 000 chez les un à quatre ans (incidences de 2002). Neisseria meningitidis représente plus de la moitié des cas (53,7 %), suivie par Streptococcus pneumoniae (32,5 %), streptocoque du groupe B (5,8 %) et Haemophilus influenzae (3,2 %). Le streptocoque du groupe B prédomine chez les patients de plus de 28 jours et de moins de deux mois (49,4 %) et le pneumocoque chez les enfants de deux à 12 mois (45,2 %). Au-delà d’un an, le méningocoque est la bactérie la plus fréquente (69,7 %). Toutes les souches de N. meningitidis sont sensibles au céfotaxime et à la ceftriaxone, un tiers sont de sensibilité diminuée à la pénicilline G. Concernant le pneumocoque, en 2001, 10 % des souches étaient résistantes à la pénicilline G alors qu’en 2005 elles ne représentaient plus que 3 % des cas. Aucune souche n’était résistante au céfotaxime alors que dans 6 % les souches étaient de sensibilité diminuée au céfotaxime en 2005 (CMImax = 2 ␮g/ml). L’arrivée de nouveaux vaccins conjugués et la pression de sélection exercée par les antibiotiques sur les souches bactériennes ont probablement participé aux changements de l’épidémiologie des méningites bactériennes de l’enfant. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Méningites bactériennes ; Enfant ; Épidémiologie

Abstract This review of pediatric bacterial meningitis was presented in the 17th French Consensus Conference of antimicrobial chemotherapy. It should contribute to the elaboration of guidelines for the treatment of this disease. The incidence of bacterial meningitis rates is 44/100,000 in children under 1 year of age and 6.9/100,000 for children between 1 and 4 years of age (in 2002). Neisseria meningitidis was the most frequently identified bacterium (53.7%) followed by Streptococcus pneumoniae (32.5%), group B streptococci (5.8%), and H. influenzae (3.2%). Group B streptococci predominated in children 28 days to 2 months of age (49.4%) and S. pneumoniae in children 2 to 12 months of age (45.2%). In children older than 1 year of age, N. meningitidis was the most frequently identified bacterium (69.7%). All N. meningitidis strains were susceptible to cefotaxim and ceftriaxone, one-third had decreased susceptibility to penicillin. Ten percent of S. pneumoniae strains were resistant to penicillin G in 2001, but this decreased to 3% in 2005. No strain was resistant to cefotaxim, while 6% had decreased susceptibility to cefotaxim in 2005 and highest MIC was 2 ␮g/ml. Using new conjugate vaccines and selective pressure on bacterial strains exhibited by antibiotics use have probably changed the epidemiology of pediatric bacterial meningitis in France. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Pediatric bacterial meningitis; Epidemiology

夽 « Texte d’expert de la XVIIe Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse – Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires (à l’exclusion du nouveau-né) ». ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Levy).

0399-077X/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.medmal.2009.03.006

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1. Introduction La dernière Conférence de consensus sur les méningites purulentes communautaires en France a eu lieu en 1996. Elle répondait à différentes questions diagnostiques et thérapeutiques. Beytout et al. avaient rassemblé les données épidémiologiques avec notamment l’incidence des méningites à Haemophilus influenzae sérotype b qui avait diminué grâce à la généralisation de la vaccination. Cependant, ces données provenaient de petites séries ou de données internationales et concernaient l’adulte et l’enfant [1]. En 12 ans, l’épidémiologie a évolué et va probablement encore se modifier [2]. L’arrivée de nouveaux vaccins conjugués a changé le contexte franc¸ais. En janvier 2003 a été introduit dans le calendrier vaccinal, le vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent (PCV7, 4, 6B, 9 V, 14, 18C, 19F, 23F) pour les enfants de moins de deux ans présentant des facteurs de risque [3]. En juillet 2006, cette recommandation a été élargie à tous les enfants de moins de deux ans selon le schéma : trois injections à deux, trois et quatre mois et un rappel entre le 12e et le 15e mois de vie [4]. En France, les vaccins antiméningococciques actuellement disponibles sont dirigés contre les méningocoques de groupe A, C, Y ou W135 (vaccin méningococcique C conjugué, vaccin méningococcique A + C ou tétravalent ACYW135) ; ils sont recommandés pour certains patients à risque et en cas d’épidémies [5]. En revanche, pour le groupe B, des vaccins antiméningococciques B spécifiques ont été développés à la demande d’autorités sanitaires de différents pays dans le cadre de stratégies de contrôle vis-à-vis de souches invasives spécifiques. Ils ne disposent pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe [6]. Enfin concernant le BCG, depuis janvier 2006, seul le vaccin du Statens Serum Institute (Copenhague, Danemark) administré par voie strictement intradermique est disponible en France suite à l’arrêt de la commercialisation du vaccin BCG par multipuncture [7]. Les méningites bactériennes de l’enfant demeurant un souci permanent pour les pédiatres en raison de leur incidence, leur mortalité et de l’évolution des résistances, la Conférence de consensus de novembre 2008 devrait répondre aux nouvelles interrogations sur cette pathologie. L’objectif de cette synthèse est d’actualiser en France l’épidémiologie des méningites bactériennes de l’enfant (à l’exclusion du nouveau-né). Ainsi, après une rapide description des outils de la surveillance des méningites en France, les données nationales d’épidémiologie globale seront présentées. En particulier, les profils de sensibilité, l’évolution des sérotypes et sérogroupes, les conséquences des vaccinations et la mortalité seront décrits pour le méningocoque et le pneumocoque. 2. Systèmes de surveillance des méningites bactériennes en France Il existe trois systèmes complémentaires de surveillance des méningites bactériennes de l’enfant : le réseau Epibac, les Centres nationaux de référence (CNR) et l’Observatoire national du groupe de pathologie infectieuse pédiatrique de la Société

franc¸aise de pédiatrie et de l’Association clinique et thérapeutique infantile du Val-de-Marne (GPIP–Activ). Le réseau Epibac basé sur le volontariat a été créé en 1982. Il regroupe des laboratoires hospitaliers de microbiologie qui adressent mensuellement une fiche à l’Institut national de Veille Sanitaire (InVS). La définition de cas est l’isolement d’un microorganisme dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les données rapportées sont : le site et la date du prélèvement, l’âge, le sexe du patient, le sérogroupe si approprié et les coordonnées du laboratoire. L’exhaustivité du réseau est d’environ 80 % en moyenne pour l’ensemble des bactéries. Cette surveillance permet d’estimer l’incidence annuelle des méningites bactériennes de l’enfant au niveau national. Pour 2006, 307 laboratoires ont participé à Epibac [8]. Les CNR (laboratoires hospitaliers de microbiologie) ont l’expertise microbiologique (confirmation de l’identification de la souche, sérotypage si approprié), contribuent à la surveillance épidémiologique et exercent une mission d’alerte lorsque des mesures prophylactiques adaptées peuvent être mises en place. Les laboratoires adressent de manière volontaire toutes les souches d’infections invasives aux différents CNR, des renseignements sur l’âge et le site du prélèvement sont également notés. Ils participent aux recueil des méningites à déclaration obligatoire, méningocoques, Listeria et Mycobacterium tuberculosis [9]. Concernant le méningocoque, si des cas groupés apparaissent, les souches sont comparées par analyses et séquenc¸ages moléculaires [10]. Le GPIP–Activ a mis en place en 2001 l’Observatoire national des méningites bactériennes de l’enfant en France. Ses objectifs sont de corréler les bactéries responsables et leur résistance aux antibiotiques, aux facteurs anamnestiques, cliniques et biologiques [2]. Au total, 259 services de pédiatrie, répartis dans toute la France et 168 services de microbiologie incluent tous les patients de moins de 18 ans, ayant une méningite bactérienne documentée. Dans le cadre de l’Observatoire, le diagnostic repose sur l’association d’un syndrome méningé fébrile avec une culture de LCR positive et/ou la présence d’antigènes solubles positifs dans le LCR et/ou une PCR positive dans le LCR et/ou une hémoculture positive associée à une pléiocytose (supérieure ou égale à dix cellules par millimètre cube). À chaque inclusion, un questionnaire est rempli par un pédiatre référent dans chaque service puis transmis par fax à Activ. Les données suivantes sont recueillies : analyse du LCR (Gram, nombre de globules blancs, glycorachie, protéinorachie, résultat de la culture), hémoculture, date de naissance, sexe, statuts vaccinaux, prise d’antibiothérapie avant la ponction lombaire, porte d’entrée, facteurs de risque et terrain (brèche méningée, méningite récurrente, implant cochléaire, asplénie, déficits immunitaires, cardiopathie), signes/symptômes, traitement et mortalité. Trois fois par an, les cliniciens sont contactés (courrier et/ou téléphone) afin de compléter éventuellement leurs déclarations ou au contraire d’affirmer l’absence de cas [2,11]. L’InVS évalue l’exhaustivité de ces systèmes par la méthode capture–recapture. En 2001–2002, l’exhaustivité du réseau GPIP–Activ était de 61 % (sensitivité 61 % [95 % IC : 60–66 %]) [12,13].

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Tableau 1 Fréquence relative des différentes bactéries à l’origine des méningites selon le groupe d’âge, 2006, Epibac, France métropolitaine. Relative rate of various bacteria responsible for meningitis according to age group, 2006, Epibac, metropolitan France.

Nombre de cas corrigé Haemophilus influenzae (%) Nesseiria meningitidis (%) Listeria monocytogenes (%) Streptococcus pneumoniae (%) S. agalactiae (%)

< 2 mois

2–11 mois

134 0 6 0 11 84

164 7 49 0 44 0

100

100

1–2 ans

3–14 ans

15–24 ans

25–39 ans

40–64 ans

> 64 ans

Total

69 5 50 2 43 0

172 4 58 1 38 0

131 0 89 0 8 3

123 11 23 4 55 7

323 3 11 8 73 5

240 5 9 11 69 5

1356 5 31 4 49 10

100

100

100

100

100

100

100

3. Épidémiologie globale 3.1. Incidence En France, d’après l’InVS, l’incidence des méningites était de 2,5/100 000 habitants en 2002 et de 2,23/100 000 habitants en 2006 tout âge et tout germe confondus [8,9]. Chez l’enfant, les incidences sont beaucoup plus élevées que chez l’adulte : 44/100 000 chez les enfants de moins d’un an et 6,9/100 000 chez les un à quatre ans (incidences de 2002) [9]. Le plus souvent, les chiffres d’incidence, selon l’âge, la bactérie et l’année, sont donnés pour les infections invasives, mais pas spécifiquement pour les méningites. Cette précision est importante à prendre en considération. En effet, l’incidence d’une infection invasive pour le méningocoque est proche de l’incidence d’une méningite alors que pour le pneumocoque le ratio bactériémie/méningite est d’environ 1/10 et de 1/50 pour le streptocoque du groupe A [8,14–16]. En France, chez les enfants de moins d’un an, l’incidence des infections invasives pour 100 000 habitants la plus élevée est retrouvée pour le streptocoque du groupe B (61), suivi du pneumocoque (35,2), Neisseria meningitidis (16,1), H. influenzae (4), streptocoque du groupe A (4,6). Concernant les patients âgés d’un à quatre ans, l’incidence la plus importante est retrouvée pour le pneumocoque (13,9) suivi du méningocoque (4,5) et du streptocoque A (2,9) [8]. 3.2. Distribution des bactéries selon l’âge et l’année D’après les dernières données Epibac en 2006 (Tableau 1), chez les enfants de moins de 15 ans, 539 méningites ont été rapportées : 223 à N. meningitidis (41,4 %), 182 à Streptococcus pneumoniae (33,8 %) et 22 à H. influenzae (4,1 %) [8]. Cependant, cette distribution ne tient pas compte des méningites chez les adolescents entre 15 à 18 ans et intègre les cas néonataux. La distribution des cas de l’Observatoire GPIP–Activ (2160 cas en six ans, patients âgés d’un mois à 18 ans) comporte ces données avec des tranches d’âges adaptées à la clinique pédiatrique (Tableau 2). Ainsi en excluant les méningites néonatales, N. meningitidis représente plus de la moitié des cas (53,7 %), suivie par S. pneumoniae (32,5 %), streptocoque du groupe B (5,8 %) et H. influenzae (3,2 %). Les autres bactéries représentent moins de 5 % des cas : Escherichia coli (1,8 %), streptocoque du groupe A (0,5 %), Listeria (0,5 %), M. tuberculosis (0,4 %) ou autres (1,5 %). Chez les patients de

plus de 28 jours et de moins de deux mois, le streptocoque du groupe B représente près de la moitié des cas (49,4 %) et l’autre moitié se répartit en trois groupes : méningocoque (15,2 %), E. coli (14 %) et pneumocoque (12,2 %). Entre deux à 12 mois, le pneumocoque prédomine (45,2 %) et au-delà d’un an, le méningocoque est la bactérie la plus fréquente (69,7 % en moyenne). Le Tableau 3 donne la variation annuelle des bactéries chez l’enfant d’un mois à 18 ans (données GPIP–Activ intégrant aussi les données de l’année 2007 non encore publiées). Le méningocoque de sérogroupe B représentait 53,8 % des méningites à méningocoque en 2001 et 67,9 % en 2007. Dans le même temps, le méningocoque de sérogroupe C a diminué de 34,2 à 24,7 % des cas. Comme en 2001, le pneumocoque représentait plus du tiers des méningites en 2007 (34,8 %). 4. Méningites à méningocoque 4.1. Incidence tous sérogroupes confondus En France, l’incidence des infections invasives à méningocoque est faible (1,3/100 000 en 2006 pour les infections invasives et 0,69/100 000 pour les méningites), elle varie dans le temps avec une augmentation entre 1996 et 2003 puis une stabilisation depuis 2004 [16]. L’incidence la plus élevée est notée chez les enfants de moins d’un an (16,1/100 000 en 2006). Aux États-Unis, selon les données du Active Bacterial Core Surveillance (ABC), la même année et dans la même tranche d’âge, l’incidence des pathologies invasives à méningocoque était proche de celle observée en France [14]. En revanche, dans les pays en développement, l’incidence est plus élevée. En Afrique, des épidémies de méningites (définies par plus de 15 cas sur 100 000 habitants par semaine, 15 jours consécutifs) surviennent périodiquement dans la « ceinture de la méningite cérébrospinale » [10]. 4.2. Sérogroupes et phénotypes En France, en 2006, d’après les dernières données du CNR du méningocoque, le sérogroupe prédominant est le B (64 %), suivi du C (28 %), du W135 (3 %) et du Y (3 %) [16]. Dans les pays européens qui ont mis en place des campagnes de vaccination antiméningococcique C, le sérogroupe B est plus important par rapport au sérogroupe C. Fin 2005, six pays européens recommandaient le vaccin antiméningocoque C [17].

74 (10,6) 18 (14,5) 3 (4,3) 4 (10,8) 1 (9,1) 1 (9,1) 0 2 (6,1) 10 (2,4) 0 3 (0,7) 2 (0,5) 1 (0,2) 4 (0,9) 28 (6,7) 19 (6,5) 0 0 3 (1,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 23 (7,9)

10 (1,9) 0 6 (1,1) 3 (0,6) 3 (0,6) 7 (1,3) 31 (5,9)

0 0

0

111 (26,6) 103 (35,0)

126 (23,9)

1161 (53,7) 702 (32,5) 125 (5,8) 70 (3,2) 38 (1,8) 11 (0,5) 11 (0,5) 9 (0,4) 33 (1,5) 177 (8,3) 287 (68,7) 167 (56,8)

373 (70,6)

Total, n = 2160 ≥ 5 ans < 18 ans, n = 528 (24,4 %) ≥ 24 mois < 5 ans, n = 418 (19,4 %) ≥ 12 mois < 24 mois, n = 294 (13,6 %)

Ainsi, au Royaume-Uni, la proportion du sérogroupe B représente 90 % des méningocoques [18,19]. Aux États-Unis, entre 1995 et 1998, le sérogroupe Y représentait plus du tiers des cas (34 %) [20]. Dans les pays en développement, la répartition des sérogroupes est différente. Le sérogroupe A est responsable de la grande majorité des cas chez les pèlerins de la Mecque et en Chine. Récemment, le sérogroupe W135 a été responsable d’épidémies chez les pèlerins de la Mecque et au Burkina Faso en 2002 et 2003 [19,21]. Chez les enfants de moins de cinq ans, Traoré a rapporté que l’incidence des méningites de sérogroupe W135 au Burkina Faso avait atteint 150 cas sur 100 000 habitants en avril 2002 et en mars 2004 elle était inférieure à 50 sur 100 000 [21]. Les dernières données (2006) du CNR du méningocoque décrivent la caractérisation des souches d’infections invasives [16]. Parmi 335 souches du sérogroupe B, plus de 50 phénotypes différents ont été identifiés. La majorité (59 %) est non typable et/ou non sous-typable. Trois phénotypes représentaient 19 % des souches B en 2006 : 14:P1.7,16 (11 %), 4:P1.4 (5 %) et 15:P1.4 (3 %). Parmi 147 souches du sérogroupe C, le sérotype prédominant est 2a (50 %), le sérotype 2b est retrouvé dans 9 % des cas. Les analyses par multilocus sequence type (MLST) montrent que 24 % étaient du complexe clonal ST-41/44 (en majorité du sérogroupe B), 25 % du complexe clonal ST-11 (en majorité du sérogroupe C) et 18 % étaient du complexe clonal ST-32 (sérogroupe B) [16].

31 (4,1) 7 (1,0) 2 (0,3) 1 (0,1) 4 (0,5) 7 (1,0) 64 (9,7) 0 23 (14,0) 0 2 (1,2) 0 13 (7,9) 23 (14,1) Haemophilus influenzae Escherichia coli Streptocoque du groupe A Listeria Mycobacterium tuberculosis Autre Taux de létalité

0 8 (9,1) 0 0 0 1 (1,1) 8 (9,4)

22 (3,3) 81 (49,4) Streptocoque du groupe B

22 (25,0)

321 (48,0) 20 (12,2) Streptococcus pneumoniae

21 (23,9)

273 (40,9) 25 (15,2) Nesseiria meningitidis

36 (40,9)

1 mois < 2 mois, n = 164 (7,6 %)

≥ 2 mois < 3 mois, n = 88 (4,1 %)

≥ 3 mois < 12 mois, n = 668 (30,9 %)

4.3. Caractéristiques démographiques

Bactéries

Tableau 2 Distribution par groupe d’âge des méningites, données de l’Observatoire GPIP–Activ, de 2001 à 2006 (n = 2160). Distribution of meningitis per age group, GPIP–Activ data, from 2001 to 2006 (n = 2160).

74 (6,4)

C. Levy et al. / Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 419–431 Taux de létalité

422

D’après les données GPIP–Activ, les enfants ayant une méningite à méningocoque ont en moyenne 4,5 ans ± 4,7 et la médiane est à 2,5 ans. Le sex-ratio est de 1,2. La Fig. 1 montre la répartition d’âge en fonction du sérogroupe B ou C. Le pic se situe chez les enfants de moins d’un an (28,8 %) et paraît plus marqué pour le sérogroupe B (32,6 %) que pour le sérogroupe C (22,6 %). Une légère recrudescence des cas est notée à l’adolescence. Une distribution semblable est observée par Parent du Châtelet et al. en France et Trotter et al. en Europe [16,22].

Fig. 1. Répartition des cas de méningites à méningocoque (n = 1161) et à pneumocoque (n = 702) en fonction de l’âge (données GPIP–Activ 2001–2006). Sp : Streptococcus pneumoniae ; Nm : Nesseiria meningitides. Distribution of meningococcal meningitis cases (n = 1,161) and pneumococcal meningitis (n = 702) according to age (GPIP–Activ data, 2001–2006).

423

2007, n = 339

162 (47,8) 110 (67,9) 40 (24,7) 0 3 0 9 (5,6) 118 (34,8) 30 (8,8) 10 (2,9) 4 6 (1,8) 2 (0,6) 0 1 (0,3) 10 (2,9)

2006, n = 344 (%)

197 (57,3) 128 (65,0) 48 (24,4) 6 1 1 12 (6,1) 92 (26,7) 24 (7,0) 11 (3,2) 5 6 (1,7) 2 (0,6) 2 (0,6) 1 (0,3) 9 (2,6)

1323 (52,9) 780 (59) 385 (29,1) 32 (2,4) 9 (0,7) 5 (0,4) 111 (8,4) 820 (32,8) 155 (6,2) 80 (3,2) 42 44 (1,8) 13 (0,5) 11 (0,4) 10 (0,4) 41 (1,6)

4.4. Saisonnalité La variation saisonnière des infections invasives à méningocoque est observée en France mais également dans d’autres pays [16,23]. Le pic se situe en hiver (février–mars), tant pour le sérogroupe B que pour le C. L’incidence la plus basse est observée en août pour le sérogroupe B et en octobre pour le sérogroupe C [16]. Une étude danoise, publiée en 2004, a montré sur une période de 20 ans l’association entre la grippe et l’infection à méningocoque simultanément ou avec un délai d’une ou deux semaines entre les deux infections. L’association était plus marquée chez les enfants de moins d’un an [23]. La vaccination antigrippale pourrait donc jouer un rôle protecteur d’infection à méningocoque [24].

156 (48,0) 100 (64,1) 39 (25,0) 4 0 0 13 (8,3) 122 (37,5) 13 (4,0) 15 (4,6) 8 11 (3,4) 3 (0,9) 1 (0,3) 1 (0,3) 3 (0,9) 228 (57,9) 129 (56,6) 72 (31,6) 7 2 0 18 (7,9) 110 (27,9) 27 (6,9) 12 (3,0) 8 5 (1,3) 4 (1,0) 1 (0,2) 0 7 (1,8)

194 (52,0) 123 (63,4) 43 (22,2) 4 0 2 22 (11,3) 115 (30,8) 27 (7,2) 16 (4,3) 8 7 (1,9) 1 (0,3) 2 (0,5) 2 (0,5) 8 (2,1)

2004, n = 325 (%)

Dragon-Durey et Fremeaux-Bacchi ont récemment publié un protocole de dépistage des déficits immunitaires associés aux infections à N. meningitidis (déficits en protéines de la voie finale commune, C5 à C9 et déficits en properdine). Les auteurs ont défini des groupes à risque afin d’augmenter la valeur prédictive positive des examens de dépistage (CH50, C3, C4, AP50 et properdine). Ces examens devraient être faits systématiquement chez les patients ayant des antécédents familiaux d’infections à N. meningitidis, des infections récidivantes, une infection par une souche de sérogroupe rare, des méningites fulminantes, un âge inférieur à six mois ou supérieur à cinq ans. Les déficits en properdine sont très fortement associés à la survenue d’infections à N. meningitidis, elles sont 250 fois plus fréquentes que dans la population générale. Cependant, l’âge moyen de ces infections chez les sujets déficitaires en properdine est plus élevé (14 ans) et les sérogroupes associés sont les plus rares (Y ou W135) [25].

196 (53,8) 100 (51,0) 67 (34,2) 3 2 2 22 (11,2) 126 (34,6) 20 (5,5) 10 (2,7) 4 5 (1,4) 0 2 (0,5) 3 (0,8) 2 (0,5) Nesseiria meningitidis B C W135 Y A Autre ou non groupable Streptococcus pneumoniae Streptocoque du groupe B Haemophilus nfluenzae H. influenzae b E. coli Streptocoque du groupe A Listeria Mycobacterium tuberculosis Autre

190 (52,8) 90 (47,4) 76 (40,0) 8 1 0 15 (7,9) 137 (38,1) 14 (3,9) 6 (1,7) 5 4 (1,1) 1 (0,3) 3 (0,8) 2 (0,6) 2 (0,6)

4.6. Sensibilité aux ATB

2001, n = 364 (%)

2002, n = 360 (%)

2003, n = 394 (%)

2005, n = 373 (%)

4.5. Facteurs de risque

Bactéries

Tableau 3 Distribution annuelle des méningites par bactérie, données de l’Observatoire GPIP–Activ, 2001–2006 (n = 2160) et 2007, n = 339 (données non encore publiées). Yearly distribution of meningitis per bacterium, GPIP–Activ data, 2001–2006 (n = 2160) and 2007, n = 339 (unpublished data).

Total, n = 2499

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D’après les données du CNR du méningocoque, le Tableau 4 compare la sensibilité aux antibiotiques des souches invasives isolées entre 2003 et 2006. Quelle que soit la période, toutes les souches étaient sensibles au céfotaxime et à la ceftriaxone. Deux souches étaient résistantes à la ciprofloxacine en 2006. La résistance à la rifampicine reste rare. Environ un tiers des souches étaient de sensibilité diminuée à la pénicilline G [16,26,27]. La distribution des phénotypes de sensibilité aux antibiotiques des souches invasives de N. meningitidis en fonction de leur sérogroupe est présentée dans le Tableau 5 (données 2003) [27]. La sensibilité à la pénicilline G varie significativement en fonction du sérogroupe : 47,8 % des souches étaient de sensibilité diminuée à la pénicilline G pour le sérogroupe W135, 30,7 % pour le sérogroupe C, 26,1 % pour le sérogroupe B et 13,6 % pour le sérogroupe Y (p = 0,006). Concernant l’amoxicilline, le pourcentage de souches de sensibilité diminuée varie de 13,6 % pour le sérogroupe Y à 23,5 % pour le sérogroupe C (p = 0,08) [27].

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Tableau 4 Évolution de la sensibilité aux antibiotiques des souches d’infections invasives à Nesseiria meningitidis. Evolution of antibiotic susceptibility of Nesseiria meningitidis invasive infections. Antibiotique

2005, n = 535

2006, n = 525

Céfotaxime 100 % sensible Ceftriaxone 100 % sensible Ciprofloxacine 100 % sensible

100 % sensible 100 % sensible 100 % sensible

Rifampicine

1 souche résistante

Pénicilline G

28,8 % de sensibilité réduitea 18,1 % intermédiaire

5 souches résistantes 44,5 % de sensibilité réduite Non précisé

100 % sensible 100 % sensible 2 souches résistantes 1 souche résistante

Amoxicilline

2003, n = 608

30 % de sensibilité réduite Non précisé

Données de 2003 : Alonso et Taha, données du CNR du méningocoque [10]. Données de 2005 : Parent du Châtelet et Taha [26]. Données de 2006 : Parent du Châtelet et al. [16]. a CMI ≥ 0,125 mg/l.

4.7. Vaccination En France, la vaccination antiméningococcique C est recommandée pour certains patients à risque et en cas d’épidémies [4]. Les vaccins antiméningococciques C conjugués utilisés dans plusieurs pays, notamment en Angleterre et aux Pays-Bas ont entraînés une diminution de l’incidence de la maladie et une diminution du portage rhinopharyngé de N. meningitidis de sérogroupe C [17,19,20,28]. Le Tableau 6 donne les différents schémas vaccinaux dans les pays européens qui recommandent cette vaccination. Contrairement aux Pays-Bas, des échecs vaccinaux ont déjà été rapportés au Royaume-Uni et en Espagne [28,29]. En France, l’observatoire GPIP–Activ n’a pas enregistré de cas de méningites à méningocoque C chez des enfants vaccinés. En Europe, le vaccin conjugué quadrivalent (A, C, W135 et Y) n’a pas d’AMM. Il n’est pas immunogène chez le nourrisson alors que l’incidence de la maladie n’est pas négligeable dans cette tranche d’âge. Ce vaccin est recommandé pour tous les adolescents (autorisé dès l’âge de deux ans) aux États-Unis. L’étude de Snape et al. récemment publiée dans le JAMA a déterminé l’immunogénicité d’un vaccin méningococcique glycoconjugué tétravalent chez le nourrisson. Cette étude représente une

Tableau 6 Vaccin antiméningococcique C conjugué : schémas européens. Antimeningococcal C conjugate vaccine: European schedule. Pays

Vaccination de routine (mois)

Vaccination de rattrapage (ans)

Année de début de la vaccination

Royaume-Unia Irlande Espagne Pays-Bas Belgique Islande Portugal

2, 3, 4 2, 4, 6 2, 4, 6 14 12 6, 8 3, 5, 15

< 18 < 23 <6 1–19 1–5/1–18 > 20 > 18

1999 2000 2000 2002 2002 2002 2006

D’après Trotter et Ramsay [17]. a Changement en 2006 : deux doses à 3,5 mois et rappel à 12 mois.

avancée substantielle dans la prévention de la maladie méningococcique ; en effet ce nouveau vaccin serait bien immunogène chez les nourrissons [30,31]. Si ce futur vaccin représente un réel progrès, il n’existe pas de vaccin protecteur contre le sérogroupe B [32]. En effet, l’existence d’une communauté antigénique entre le polyoside capsulaire B et certains composants du cerveau rend le polyoside non immunogène et potentiellement dangereux (réactions auto-immunes). Il n’y a pas en France de vaccins contre le méningocoque du groupe B ayant l’AMM [6]. Cependant, le département de Seine-Maritime connaît depuis 2003 une situation d’hyperendémie d’infections invasives à méningocoque B en rapport avec les isolats de méningocoques de phénotype B:14:P1.7,16 du complexe clonal ST-32. Cette souche est caractérisée par sa sévérité. Pour faire face à cette situation, le ministère de la Santé a engagé en 2006, une campagne de vaccination pour tous les jeunes d’un à 19 ans de ce département. Le vaccin Menbvac développé et produit en Norvège a été utilisé. C’est un vaccin spécifique de clone qui repose sur l’utilisation de vésicules membranaires (outer membran vesicles : OMV) exprimant l’ensemble des protéines d’enveloppe de la souche vaccinale. Il est dirigé contre le méningocoque B:15:P1.7,16 appartenant au même complexe clonal ST-32 que la souche circulante en Seine-Maritime B14:P1-7,16. Le schéma de vaccination recommandé consiste en trois doses administrées à six semaines d’intervalle et une dose de rappel un an après [6].

Tableau 5 Distribution des phénotypes de sensibilité aux antibiotiques des souches invasives de Nesseiria meningitidis en fonction de leur sérogroupe, France 2003. Distribution of antibiotic susceptibility phenotypes for invasive Nesseiria meningitidis strains according to their serogroup, France 2003. Antibiotique

Phénotype

A, n = 1 (%)

B, n = 357 (%)

C, n = 179 (%)

Y, n = 22 (%)

W135, n = 46 (%)

Autres, n = 3 (%)

Pénicilline G Pénicilline G Pénicilline G Amoxicilline Amoxicilline Amoxicilline Rifampicine Rifampicine Rifampicine

Sensible Intermédiaire Résistant Sensible Intermédiaire Résistant Sensible Intermédiaire Résistant

0 1 (100) 0 0 1 (100) 0 1 (100) 0 0

264 (73,9) 93 (26,1) 0 304 (85,1) 53 (14,9) 0 356 (99,7) 1 (0,3) 0

124 (69,3) 54 (30,2) 1 (0,5) 137 (76,5) 42 (23,5) 0 177 (98,8) 1 (0,6) 1 (0,6)

19 (86,4) 3 (13,6) 0 19 (86,4) 3 (13,6) 0 22 (100) 0 0

24 (52,2) 22 (47,8) 0 36 (78,3) 10 (21,7) 0 45 (97,8) 1 (2,2) 0

2 (66,7) 1 (33,3) 0 2 (66,7) 1 (33,3) 0 3 (100) 0 0

Données du CNR du méningocoque de 2003, Alonso et Taha [24].

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L’Observatoire GPIP–Activ a enregistré le cas d’un patient qui a fait une méningite à méningocoque B 14:P1-7,16 alors qu’il était vacciné par Menbvac. Ce patient de la région HauteNormandie, âgé de 2,1 ans, avait rec¸u deux doses du vaccin norvégien (B15:P1-7,16) à 1,6 et 1,7 an dans le cadre de la campagne de vaccination. Cinq mois après la vaccination, il a présenté une méningite à méningocoque B d’évolution favorable [33]. Selon le CNR du méningocoque, le risque d’apparition de variants antigéniques échappant à la vaccination est élevé pour des bactéries génétiquement transformables comme les méningocoques. Un switch capsulaire, changement de sérogroupe C à sérogroupe B a été observé après une vaccination massive contre le sérogroupe C pendant une épidémie en république Tchèque [34]. Une surveillance attentive de toutes les souches d’infections invasives par des approches d’épidémiologie moléculaire s’impose afin de dépister toute survenue d’une commutation antigénique [27]. 4.8. Létalité Le taux de létalité des méningites à méningocoque observé dans le cadre de l’Observatoire GPIP–Activ est de 7,6 %. Il ne varie pas en fonction de l’âge : 8,9 % chez les patients de moins de 12 mois et 7,1 % chez les plus grands (p = 0,5). Il ne varie pas non plus en fonction du sérogroupe : 8,4 % pour le sérogroupe C et 8,2 % pour le sérogroupe B. Les patients décèdent rapidement en 1,8 jour en moyenne [2]. En Europe, Trotter et al. ont observé un taux de mortalité de 7,5 % chez les enfants de moins de cinq ans. Cette surveillance européenne a montré également la corrélation entre le taux de mortalité et le complexe clonal, suggérant que le génotype pouvait être un marqueur de virulence. L’odds-ratio (OR) pour la mortalité était plus élevé pour les complexes ST-11/ET-37 (OR : 2,19 [IC95 % : 1,53–3,15]) et ST32/ET-5 (OR : 1,59 [IC95 % : 1,05–2,42]) [22]. 5. Méningites à pneumocoque 5.1. Caractéristiques démographiques D’après les données de l’Observatoire GPIP–Activ, les méningites à pneumocoque surviennent volontiers en période hivernale (65,7 %) avec un pic en décembre (14,5 %) et un minimum en août (2,3 %) [11]. Le sex-ratio garc¸on/fille est de 1,3, l’âge médian de 0,9 an, la moyenne d’âge à 2,7 ans, le pic de fréquence à cinq mois et plus de 60 % des cas surviennent entre deux et 24 mois (Fig. 1). Cette distribution d’âge n’a pas beaucoup varié depuis la dernière Conférence de consensus, en effet en 1995, Olivier et al. retrouvaient un âge médian à un an et une moyenne à 2,9 ans [35]. De même aux États-Unis, les données publiées par Arditi et al. montraient une médiane à neuf mois et en Italie une médiane à 26 mois [36,37]. Parmi les enfants ayant une méningite à pneumocoque, avant l’âge de deux ans, leur mode de garde était le plus souvent le domicile (60,4 %) plus rarement la collectivité (18,8 %) ou la nourrice (17,8 %) [38].

425

5.2. Pathologies coexistantes et facteurs de risque D’après les données de l’Observatoire GPIP–Activ, dans plus d’un tiers des cas, une otite moyenne aiguë est associée à la méningite. Plus rarement, la porte d’entrée est une sinusite ou une ethmoïdite ou une mastoïdite (3,4 %). L’association à une pneumonie est encore plus rare (1 %) [11,38]. Les facteurs de risque représentaient 6,8 % chez les enfants de moins de deux ans et 26,2 % chez les plus âgés (p < 0,0001). Une brèche méningée a été retrouvée dans 5,5 % des cas, une asplénie fonctionnelle ou organique dans 1,3 % des cas, une cardiopathie dans 1,1 % des cas et une infection par le VIH retrouvée encore plus rarement (0,6 %) [11,38]. Aux États-Unis, Arditi et al. ont retrouvé une condition préexistante ou un facteur de risque dans 21 % des cas [37]. Les facteurs individuels de l’hôte aggravent le risque de survenue et le pronostic des méningites à pneumocoque. Les facteurs de risques retrouvés le plus souvent sont les brèches méningées, l’infection VIH, l’hypo/asplénie et certains déficits immunitaires héréditaires. Les déficits immunitaires pouvant être associés à des infections invasives à pneumocoque sont en particulier les déficits de l’immunité humorale (par exemple, agammaglobulinémie de Bruton, syndrome hyper-IgM), certains déficits immunitaires cellulaires, certains défauts du complément (notamment le défaut en C3 ou plus rarement C2), l’asplénie congénitale et les défauts génétiques de l’immunité innée (défaut génétique de NEM0 et d’IRAK4). Peu d’enfants au décours d’une infection invasive à pneumocoque bénéficient d’explorations immunologiques approfondies [39]. Pourtant ces examens devraient être demandés, surtout chez l’enfant de plus de deux ans. 5.3. Impact du PCV7 sur l’incidence et la distribution des sérotypes En Europe de l’Ouest, avant l’introduction du PCV7, les données de Jefferson et al. rapportent une incidence à 8,7/100 000 habitants des méningites à pneumocoque chez les enfants de moins de deux ans, avec des variations de 3,8 à 14,6/100 000 selon les pays [40]. Aux États-Unis, avec une couverture du PCV7 importante, selon les données du ABC, l’incidence des méningites à pneumocoque a chuté. En effet, chez les enfants de moins de deux ans, entre 2000 et 2004, l’incidence est passée de 9,2/100 000 à 3/100 000 habitants [15]. La diminution drastique des infections invasives à pneumocoque concernait les cas à sérotypes vaccinaux. Parallèlement, une augmentation de 22 % de l’incidence des cas à sérotypes non vaccinaux a été observée entre la période prévaccinale et la période vaccinale [41]. En considérant uniquement les méningites à pneumocoque et non toutes les infections invasives, la diminution observée par Kaplan et al. était de 56 % [42]. La couverture vaccinale du PCV7 en France a été progressive du fait des recommandations qui concernaient uniquement certains groupes d’enfants [3]. En effet, au premier trimestre 2006, 44 % des enfants de six à 12 mois avaient rec¸u une primovaccination complète [43]. Chez les enfants de moins de deux ans, l’incidence des méningites à pneumocoque est

426

C. Levy et al. / Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 419–431

Fig. 2. Incidence des méningites à pneumocoque chez les moins de deux ans selon le sérotype vaccinal ou non vaccinal, Epibac–CNRP, France 2001–2006. Incidence of pneumococcal meningitis in children under 2 years of age according to vaccinal or non-vaccinal serotype, Epibac–CNRP, France 2001–2006.

passée de 8,8/100 000 en 2002 (avant l’introduction du PCV7) à 5,4/100 000 en 2005 (baisse de 38 %) [8]. En 2006, cette diminution ne s’est pas poursuivie et l’incidence est restée stable entre 2005 et 2006 (6,0/100 000) [44]. Cette stabilisation chez les moins de deux ans résulterait d’une augmentation des cas dus aux sérotypes non vaccinaux associée à une diminution des cas dus à des souches de sérotypes vaccinaux [44,45]. Les données du CNR du pneumocoque corrélées à celles d’Epibac (Fig. 2) montrent chez les enfants de moins de deux ans, une baisse de 54 % d’incidence des méningites à sérotypes vaccinaux (2,3 à 1,1 cas/100 000 entre 2005 et 2006). Dans le même temps, l’incidence des méningites à sérotypes non vaccinaux a augmenté de 56 % (3,1 à 4,9 cas sur 100 000). Deux sérotypes non vaccinaux sont prépondérants en 2006 : les sérotypes 7F et 19A. Leur incidence a augmenté depuis 2004–2005 (Fig. 3) [44]. Le remplacement des sérotypes vaccinaux par des sérotypes non vaccinaux avec switch capsulaire potentiel a déjà été décrit [41,46]. Lepoutre et al. insistent sur la prudence avec laquelle il faut considérer ces résultats : les données proviennent du croisement de deux sources, la distribution des sérotypes

Fig. 3. Incidence des méningites à pneumocoque chez les moins de deux ans selon le sérotype, Epibac–CNRP, France 2001–2006. Incidence of pneumococcal meningitis in children under 2 years of age according to serotype, Epibac–CNRP, France 2001–2006.

peut varier indépendamment de la vaccination, les analyses effectuées portent parfois sur des effectifs faibles et enfin le recul depuis le début de la vaccination n’est pas assez important. Ainsi, les auteurs ne concluent pas à une émergence de sérotypes non vaccinaux liée à la pression de sélection exercée par la vaccination et le solde reste en faveur de la vaccination [44]. En Espagne, avec une couverture vaccinale proche de celle de la France (environ 40 %) dans cette tranche d’âge, l’incidence des méningites à pneumocoque est également restée stable : 11,2/100 000 en période prévaccinale (1997–2001) et 10,7/100 000 en période vaccinale (2002–2006). L’explication de cette stabilisation avancée par Munoz-Almagro et al. est également la diminution des cas dus aux sérotypes vaccinaux contrebalancée par l’augmentation des cas dus aux sérotypes non vaccinaux [47]. Les mesures de l’incidence des infections invasives à pneumocoque peuvent également être affectées par les modifications dans les programmes de surveillance et les pratiques (davantage d’hémocultures réalisées par exemple) [48]. En Angleterre avec une couverture vaccinale attendue proche de 95 %, le scénario espéré devrait être proche de celui des ÉtatsUnis. Le PCV7 ayant été introduit en 2006, il est encore trop tôt pour en évaluer l’impact [49]. Les données du CNRP corrélées à celles du GPIP–Activ montrent chez les enfants de moins de deux ans, en période prévaccinale que le sérotype 19A était l’un des plus importants (8,6 %) avec les sérotypes vaccinaux (68,4 %). L’introduction du PCV7 ayant fait diminué les sérotypes vaccinaux, le sérotype 19A était logiquement attendu en première position en 2005 (20 %) (Fig. 4) [11]. Aux États-Unis, la situation est encore différente avec l’émergence de sérotype 19A multirésistant aux antibiotiques après l’introduction du PCV7 [50]. En effet, il a été observé une diversité génétique à l’intérieur du sérotype 19A caractérisée par la présence de plusieurs ST (séquence type, ST 199, ST 320, ST 695. . .). La majorité sont de sensibilité diminuée à la pénicilline G et sensibles à l’amoxicilline et à la ceftriaxone. Cependant, ST320 est caractérisé par une multirésistance avec des CMI supérieurs ou égaux à 2 ␮g/ml à la ceftriaxone [50]. Les sérogroupes 15 et 33 ont également augmenté dans les infections invasives aux États-Unis. Ils sont retrouvés chez des enfants de moins de trois ans alors qu’ils touchaient des adolescents en période prévaccinale. Cependant, ces données portent sur des effectifs peu importants [51]. La perspective d’arrivée des vaccins 10 et 13 valents modifiera encore probablement la situation. En effet, la Fig. 4 montre les couvertures potentielles du PCV10 (sérotypes 6B, 14, 23F, 19F, 9 V, 18C, 4, 1, 5, 7F) et PCV13 (sérotypes 6B, 14, 23F, 19F, 9 V, 18C, 4, 1, 5, 7F, 19A, 6A, 3). En 2001, chez les moins de deux ans, la couverture potentielle du PCV10 aurait été de 65,1 % et celle du PCV13 de 86,4 %. En 2005, les proportions correspondantes étaient 51,1 et 75,6 % [11]. Chez les enfants plus âgés, selon les trois sources de données (InVS, CNRP et GPIP–Activ), aucune variation d’incidence ou d’évolution sérotypique des pneumocoques n’est observée [8,11,45].

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Fig. 4. Évolution des sérotypes de pneumocoques en fonction de l’année chez les enfants de deux à 24 mois (n = 262) Bingen et al. [11]. PCV7 : sérotypes 6B, 14, 23F, 19F, 9 V, 18C, 4 ; PCV10 : sérotypes 6B, 14, 23F, 19F, 9 V, 18C, 4, 1, 5, 7F ; PCV13 : sérotypes 6B, 14, 23F, 19F, 9 V, 18C, 4, 1, 5, 7F, 19A, 6A, 3. Evolution of pneumococcal serotypes per year in children between 2 and 24 months of age (n = 262) Bingen et al. [11]. Tableau 7 Évolution de la sensibilité aux bêtalactamines des souches de Streptococcus pneumoniae responsables de méningites entre 2001 et 2005. Evolution of Streptococcus pneumoniae betalactam susceptibility in strains responsible for meningitis from 2001 to 2005. n (%)

Pénicilline Amoxicilline Céfotaxime

2001, n = 339

2003, n = 393

pa

2005, n = 430

S

I

R

S

I

R

S

I

R

171 (50) 241 (71) 291 (86)

135 (40) 90 (27) 47 (14)

33 (10) 8 (2) 1 (0)

227 (58) 308 (78) 358 (91)

148 (38) 82 (21) 34 (9)

18 (5) 3 (1) 1 (0)

276 (64) 357 (83) 406 (94)

141 (33) 71 (17) 24 (6)

13 (3) 2 (0) 0 (0)

< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Données du rapport du CNRP 2006, Varon et al. [45]. a Khi2 de tendance (Mantel-Haenszel) : S versus I + R.

5.4. Sensibilité aux ATB Le Tableau 7 montre l’évolution en cinq ans de la sensibilité aux bêtalactamines des souches de méningites. En 2001, 50 % des souches étaient sensibles à la pénicilline, 40 % intermédiaires et 10 % résistantes alors qu’en 2005, les souches résistantes ne représentaient plus que 3 % des cas. Les souches de sensibilité diminuée au céfotaxime étaient retrouvées dans 6 % des cas en 2005. Les CMI les plus élevées atteignent 4 ␮g/ml pour l’amoxicilline et 2 ␮g/ml pour céfotaxime et pénicilline en 2005 (Tableau 8). La Fig. 5 montre la sensibilité à la pénicilline en fonction des sérotypes chez les enfants de mois de 15 ans (en 2005). En dehors du sérotype 19A pour lequel la majorité des CMI à la pénicilline sont comprises entre 0,5 et 1 ␮g/ml, les autres sérotypes non vaccinaux restent dans la grande majorité des cas sensibles à la pénicilline [45]. Cette diminution des souches résistantes peut s’expliquer par deux phénomènes en France : l’impact du PCV7 et la diminution de consommation d’antibiotiques. En effet, le rhinopharynx constitue le réservoir des pneumocoques impliqués dans les méningites et sa colonisation représente l’étape précédant soit l’extension directe du pneumocoque par contiguïté à travers les trompes d’Eustache vers l’oreille moyenne, soit la dissémination par voie hématogène [52]. L’étude de Cohen et al. a montré que l’effet du PCV7, allié à une réduction de l’usage des antibiotiques dans la même période permettaient de diminuer par

quatre le risque pour un enfant de porter une souche résistante à la pénicilline [45,53]. 5.5. Cas de méningites à pneumocoque chez les patients vaccinés D’après les données GPIP–Activ, 95 cas de méningites à pneumocoques sont survenus chez des patients ayant rec¸u au moins une dose de PCV7, 80 % avaient rec¸u deux doses ou plus. Parmi les enfants vaccinés, un patient âgé de trois mois était

Fig. 5. Sensibilité à la pénicilline des sérotypes isolés de méningite chez l’enfant (≤ 15 ans) (n = 134). Données du rapport du CNRP 2006, Varon et al. [45]. Penicillin susceptibility in serotypes isolated from meningitis in children (≤ 15 years of age) (n = 134).

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Tableau 8 Sensibilité aux bêtalactamines des souches de Streptococcus pneumoniae isolées chez l’enfant (≤ 15 ans) CNRP rapport 2006. Betalactam susceptibility of Streptococcus pneumoniae strains isolated in children (≤ 15 years of age) CNRP 2006 report.

Méningites (n = 134)

Antibiotiques

CMI50 (␮g/ml)

CMI90 (␮g/ml)

CMImod1 (␮g/ml)

CMImod2 (␮g/ml)

CMImax (␮g/ml)

Pénicilline Amoxicilline Céfotaxime

0,016 0,016 0,016

1 1 0,5

0,016 0,016 0,016

0,5 1 0,5

2 4 2

CMImod1 , CMI modale de la population sauvage ; CMImod2 , CMI modale de la population de sensibilité diminuée aux bêtalactamines. Données portant sur les souches de 2005 du rapport du CNRP 2006, Varon et al. [45].

décédé [33]. Les sérotypes étaient connus pour 79 sur 95 cas. Cinquante étaient des sérotypes non vaccinaux : 15C (8), 15A (3), 15B (1), 15 (2), 7F (10), 33F (5), 24F (3), 25A (3), 35F (3), 35B (1), 1 (2), 22F (3), 11A (1), 21 (1), 3 (1), 12A (1), 10A (1) et 8 (1), 17 étaient des sérotypes reliés : 19A (13) ; autres reliés (4) et 12 étaient des sérotypes vaccinaux. Parmi les 12 patients ayant eu une méningite due à une souche de sérotype vaccinal : quatre étaient des échecs vaccinaux (les patients avaient rec¸u le nombre de doses qui devaient les protéger), deux étaient correctement vaccinés pour l’âge mais avec un schéma vaccinal incomplet et six étaient incorrectement vaccinés (Tableau 9) [33]. Angoulvant a décrit en France le premier cas de méningite à sérotype 6B chez un patient correctement vacciné pour son âge et immunocompétent [54]. Cependant, la recherche de déficits immunitaires n’est pas faite de manière systématique lors de méningites chez les enfants vaccinés [39]. Elle permettrait de mieux cerner les causes de ce qui est peut être abusivement qualifié d’échec vaccinal. 5.6. Létalité En France, d’après les données GPIP–Activ, le taux de mortalité des méningites à pneumocoque de l’enfant est de 10,8 %, semblable aux taux observés par Arditi et al. (7,7 %) et Neuman te Wald (9,2 %) [11,37,55]. Ce taux de mortalité n’est pas influencé par la sensibilité à la pénicilline ou par l’utilisation

de corticoïdes avant l’antibiothérapie [11]. En revanche, un faible taux de globules blancs dans le LCR (< 100 par millimètre cube), une protéinorachie élevée (> 3 g/l), un rapport glycorachie/glycémie bas (< 0,2 mg/dl), l’existence de convulsions, d’un coma, d’un choc ou d’une ventilation artificielle augmentent le risque de mortalité [11]. L’étude de Bingen et al. montre que la majorité des décès (85,7 %) surviennent avant le 14e jour, le délai moyen entre la ponction lombaire et le décès est de 6,4 jours mais plus court chez les patients de plus de deux ans (2,3 jours versus 8,8 jours pour les moins de deux ans ; p = 0,003). Par ailleurs, ce délai est significativement plus long chez les enfants qui convulsaient lors de la méningite avant traitement (9,6 jours versus 3,9 jours ; p = 0,002) [11]. Parmi les études qui ont cherché un lien entre le taux de mortalité des méningites à pneumocoque et le sérotype, celle d’Ostergaard et al. montre que le sérotype 9 V est associé 12 fois plus souvent au décès que le sérotype 1. En revanche, l’étude d’Henriques et al. retrouve des taux de mortalité plus élevé pour le sérotype 19F [56–58]. D’après les données GPIP–Activ entre 2001 et 2005, parmi 66 patients décédés, 45 sérotypes étaient documentés. Le taux de mortalité le plus élevé a été retrouvé avec le sérotype 18C (n = 5 sur 23, 22 %). Des taux plus bas (12 %) ont été observés avec les sérotypes 19F (n = 6 sur 49) et 9 V (n = 2 sur 17), 5 % avec le sérotype 6B (n = 2 sur 37) et 0 avec le sérotype 1. Les décès associés aux autres sérotypes

Tableau 9 Méningites à pneumocoque et sérotypes vaccinaux chez les patients vaccinés par le vaccin conjugué antipneumococcique heptavalent (n = 12), données de l’Observatoire GPIP–Activ, entre 2001 et 2006. Pneumococal meningitis and vaccinal serotypes in patients vaccinated with the heptavalent conjugate pneumococcal vaccine (n = 12), GPIP–Activ data, from 2001 to 2006. Année de l’étude

Âge en mois

Âge de la 1re dose

Âge de la 2e dose

2005 2006 2006 2006 2004 2006

25,5 39,4 37,4 8 4,2 3,3

6,6 3 5,6 2,3 2,5 3

7,9 4,2 6,6 4 3,2

2003 2004 2004 2005 2005 2006

5,3 4,1 4,1 4,9 38,3 53,2

2,4 2,2 3,4 Inconnu 2,1 45

3,4

a b

4,4

Échecs vaccinaux. Correctement vaccinés pour l’âge mais schéma incomplet.

Âge de la 3e dose 5,4 7,6 5,3

Âge du booster

Délai entre la dernière vaccination et la méningite (en mois)

Sérotype

21 16,3 24,9

4,5 23,1 12,5 2,7 0,9 0,3

19Fa 4a 19Fa 6Ba 14b 19Fb (décédé) 6B 14 19F 19F 19F 6B

1,9 1,9 0,7 6,1

32,2 8

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sont : 19A (n = 6 sur 39), 14 (n = 4 sur 47), 23F (n = 4 sur 40), 6A (n = 2 sur 26), 7F (n = 2 sur 15), 22F (n = 2 sur 6), 23B (n = 1 sur 3), 3 (n = 1 sur 16), 12A (n = 1 sur 1), 15B (n = 1 sur 2), 15C (n = 1 sur 15), 31 (n = 1 sur 1), 35F (n = 1 sur 7), 24F (n = 1 sur 5), 4 (n = 1 sur 6), 5 (n = 1 sur 1). Les résultats des différentes études sont donc discordants et les effectifs souvent faibles pour pouvoir conclure à une association certaine entre le sérotype du pneumocoque et le taux de mortalité. 6. Bactéries plus rarement impliquées dans les méningites de l’enfant Parmi les 70 méningites à H. influenzae recensées dans l’Observatoire GPIP–Activ en six ans, les sérotype b, f et non b représentaient, respectivement, 38, cinq et trois cas. Treize étaient des souches non capsulées, sept étaient non typables et quatre n’avaient pas été techniquées (capsule et sérotype). Les méningites à H. influenzae b sont donc devenues très rares (plus d’une dizaine de cas par an) grâce à la bonne couverture vaccinale anti-H. influenzae b (Tableaux 2 et 3) [8]. De fait, les quelques cas restant vont survenir le plus souvent chez des enfants vaccinés. En Angleterre, Heath et al. avaient répertorié 115 cas d’échecs vaccinaux en six ans et un déficit immunitaire avait été retrouvé dans un tiers des cas [59]. Les données de l’Observatoire GPIP–Activ apportent les renseignements sur le statut vaccinal des patients. Parmi les 38 enfants ayant eu une méningite à H. influenzae de type b, 22 étaient vaccinés, 15 n’étaient pas vaccinés, un était de statut vaccinal inconnu. Deux patients étaient porteurs de déficits immunitaires, mais la recherche de tels déficits n’a pas été systématique. Aucun décès n’est survenu chez ces enfants. Parmi les enfants vaccinés, aucun n’avait eu de rappel, 15 avaient rec¸u trois doses et la vaccination avait été initiée avant l’âge de quatre mois dans 82 % des cas [33]. Récemment, l’augmentation de l’incidence des méningites à H. influenzae b en Angleterre souligne l’importance de la dose rappel [60]. En effet, elle a permis de rétablir l’immunité de groupe [61]. D’après les données du CNR des Haemophilus, 19 % des souches d’H. influenzae rec¸ues en 2005 étaient résistantes à l’ampicilline productrices de bêtalactamases [62,63]. Neuf cas de méningites à M. tuberculosis ont été rapportés par l’Observatoire GPIP–Activ en six ans (Tableaux 2 et 3). Parmi eux, quatre n’avaient pas rec¸u le BCG, deux avaient un statut vaccinal inconnu et trois avaient été vaccinés. Deux échecs vaccinaux étaient survenus en 2002, le premier chez un enfant âgé de six mois, son évolution n’était pas connue, le deuxième, âgé de 11 ans, présentait un déficit immunitaire, son évolution a été marquée par la survenue d’une méningite à Enterococcus casseliflavus sur valve. Le troisième échec vaccinal, en 2004, est survenu chez un enfant âgé de cinq ans, l’évolution a été défavorable sur le plan neurologique [33]. Dans le contexte de la modification de la politique vaccinale du BCG, la poursuite de la surveillance des cas de méningites tuberculeuses actuellement très rares est indispensable. Le streptocoque du groupe B est impliqué dans 5,8 % des cas de méningites chez l’enfant en dehors de la période néonatale (Tableaux 2 et 3). Le taux de mortalité est élevé

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(18,9 %) [2]. Dans les cas de méningites très tardives, un terrain prédisposant (prématurité, HIV, cardiopathie, diabète, hypogammaglobulinémie. . .) est souvent retrouvé [64]. Dans l’Observatoire du GPIP–Activ, les enfants les plus âgés ayant une méningite à streptocoque du groupe B avaient cinq et sept mois. E. coli est retrouvé dans 1,8 % des cas, exceptionnellement au-delà d’un mois. Le sérotype K1 est prépondérant et le taux de mortalité demeure élevé même lorsque les cas néonataux sont exclus (Tableaux 2 et 3) [2]. Les Tableaux 1–3 indiquent que les méningites à Listeria ou à streptocoque A sont très rares chez l’enfant (0,5 % pour chaque bactérie) [8]. Parmi les 11 cas de méningite à Listeria ou à streptocoque A recensés par l’Observatoire GPIP–Activ en six ans, un décès a été enregistré dans chaque groupe. 7. Conclusion Le choix du traitement optimal des méningites repose sur la connaissance de l’épidémiologie des bactéries et de leur sensibilité aux antibiotiques. Les changements épidémiologiques de ces 12 dernières années sont en partie liés à l’impact des vaccins conjugués et à la pression de sélection exercée par les antibiotiques. Au rôle de protection individuelle des sujets vaccinés s’ajoute une protection collective en freinant ou en interrompant la circulation des agents pathogènes. Ainsi les méningites à H. influenzae b ont diminué de manière drastique dans les pays qui utilisent le vaccin et cette réduction est due en partie à l’habilité du vaccin à réduire le portage rhinopharyngé et à induire une immunité de groupe [60]. Les vaccins conjugués antipneumococcique ou antimeningococcique C ont également un impact sur le portage rhinopharyngé [17,53]. Cependant, si le succès du vaccin antipneumococcique est quantifiable, il doit être pondéré par l’apparition des sérotypes de remplacement [44,50,51]. Par ailleurs, même si les systèmes de surveillance franc¸ais sont performants, ils doivent être consolidés car toutes modifications dans les schémas vaccinaux ont rapidement des conséquences sur l’épidémiologie des méningites. Une collaboration entre les pédiatres, les microbiologistes, les épidémiologistes et les systèmes de surveillance devraient permettre d’optimiser nos connaissances. Les défis des années à venir seraient l’obtention d’un vaccin antiméningococcique B immunogène et bien toléré, l’arrivée des vaccins antipneumococciques 10 et 13 valents et le suivi rigoureux des protocoles de recherche de déficits immunitaires pour tous les patients atteints de méningite. Remerciements Les données franc¸aises utilisées dans cette synthèse sont obtenues grâce aux pédiatres, microbiologistes de l’Observatoire GPIP–Activ, microbiologistes d’Epibac et de CNR. Les analyses et l’exploitation de ces données sont réalisées par les différentes équipes : Activ–GPIP, CNR des pneumocoques, H. influenzae, méningocoques et l’InVS.

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