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linfoma T del adulto
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Diagnóstico y tratamiento
Actualización del diagnóstico y el tratamiento de la leucemia/ linfoma T del adulto Update on diagnosis and treatment of adult T-cell leukaemia/lymphoma Santiago Mercadal ∗ , Anna Sureda y Eva González-Barca Unitat Funcional de Limfomes, Servei d’Hematologia, Institut Català d’Oncologia, Hospital Duran i Reynals, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), Universitat de Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 21 de septiembre de 2016 Aceptado el 13 de octubre de 2016 On-line el xxx
Introducción La leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA) es una neoplasia de linfocitos T maduros asociada a la infección por el human T-cell lymphotropic virus (HTLV, «virus linfotrópico de células T humanas») tipo 1 o 2 y que afecta casi exclusivamente a adultos. El HTLV se encuentra dentro del género Deltaretrovirus, que agrupa los virus exógenos caracterizados por la presencia de 2 genes reguladores (tax y rex), que codifican para proteínas no estructurales importantes en la expresión del genoma1 . Los virus linfotrópicos infectan células T en el hombre, mayoritariamente HTLV-1 y 2, aunque también HTLV-3 y 4; son retrovirus con características comunes, tales como llevar la información genética bajo la forma de ARN, tener un genoma diploide organizado en 3 genes estructurales principales (gag-pol-env) y poseer la enzima transcriptasa reversa. El virus se transmite por vía parenteral, sexual y vertical. La LLTA se desarrolla después de una expansión clonal de las células T infectadas provocada por el transactivador viral Tax. Esta oncoproteína activa genes celulares, actúa sobre factores de transcripción como el factor nuclear kappa b (NF-B) y crea un bucle autocrino que compromete a las interleucinas (IL) 2 y 15, y sus receptores. Tax interfiere en la reparación del ADN, el ciclo celular de la apoptosis y los programas celulares proliferativos2 .
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (S. Mercadal).
La LLTA se clasifica en 4 subtipos o formas (ver el apartado de Diagnóstico). La forma de presentación más frecuente, observada en el 60% de casos, es la leucémica3 . Su distribución geográfica se corresponde con la prevalencia de la infección por HTLV-1: es endémica en Japón, países de la zona ˜ África central, Centroamérica y Sudamérica2 . En nuescaribena, tra área, su incidencia es muy baja; sin embargo, probablemente debido al auge de la inmigración en nuestro país, se ha incremen˜ 4. tado en los últimos anos El diagnóstico se sospecha ante un cuadro clínico compatible y se confirma con las alteraciones analíticas, la morfología celular, el inmunofenotipo y la demostración de la presencia del HTLV-1 o 25 . Su pronóstico varía según el subtipo. En las formas más agresivas, la leucémica y la linfomatosa, la mediana de supervivencia es de 6-9 meses, debido en parte a la quimiorresistencia intrínseca de las células neoplásicas. En cambio, las formas crónica y quies˜ cente tienen mejor pronóstico, con una supervivencia a los 5 anos del 100% de los casos6 . Debido quizás a la muy baja incidencia de la LLTA en nuestro entorno, no se dispone de guías o protocolos que faciliten el tratamiento de esta enfermedad entre los hematólogos. Por otra ˜ hemos observado un mayor número de parte, en los últimos anos casos en nuestro centro4 . Ambos motivos nos han llevado a la realización de este documento, cuyo objetivo es ofrecer una serie de recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la LLTA. ˜ 2015, 2 hematólogos (SM y MV) realizaron una Durante el ano revisión exhaustiva de la literatura médica referente a la LLTA mediante varias búsquedas en PubMed. A partir de los artículos seleccionados y la experiencia clínica de los participantes, se redactó una guía práctica asistencial actualizada con recomendaciones para el tratamiento de la LLTA.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.005 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Mercadal S, et al. Actualización del diagnóstico y el tratamiento de la leucemia/linfoma T del adulto. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.005
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Diagnóstico Sospecha clínica La LLTA se clasifica en una serie de subtipos o formas según los criterios de Shimoyama7 : Forma leucémica Múltiples adenopatías, hepatoesplenomegalia, presencia de células pleomórficas de estirpe T maduras (flower cells) en sangre periférica, hipercalcemia y afectación cutánea. La afectación de otros órganos como el sistema nervioso, el hígado o los huesos en forma de lesiones líticas no es rara. Su curso es agudo y agresivo. Forma linfomatosa Adenopatías, organomegalias, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada e hipercalcemia, pero sin evidencia de un cuadro leucémico (< 1% de células leucémicas circulantes). Los casos con grandes adenopatías y enfermedad visceral se consideran una forma linfomatosa a pesar de > 1% de células leucémicas circulantes8 . Su curso es agudo y agresivo. Forma crónica Linfocitosis con afectación de uno o más órganos diana (piel, pulmón, hígado, adenopatías).
Tabla 1 Diagnóstico de la leucemia/linfoma de células T del adulto Historia clínica y exploración física detallada Analítica Hemograma completo y VSG. Estudio morfológico, del inmunofenotipo y citogenético de sangre periférica Estudio básico de coagulación Estudio bioquímico del suero LDH y beta-2 microglobulina en suero Serologías (HTLV-1 y 2, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de las hepatitis B y C) ECG Rx de tórax TC cervical, torácica, abdominal y pélvica Aspirado de médula ósea (estudio morfológico, del inmunofenotipo y citogenético) Biopsia de médula ósea Estudio del LCR Consejo epidemiológico ECG: electrocardiograma; HTLV: human T-cell lymphotropic virus («virus linfotrópico de células T humanas»); LCR: líquido cefalorraquídeo; LDH: lactato deshidrogenasa; Rx: radiografía; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Citogenética
Forma quiescente/latente (smouldering) Suele ser asintomática, pero puede cursar con manifestaciones cutáneas. La afectación cutánea en la LLTA es frecuente (> 50%) y variada. Pueden observarse eritema, pápulas, nódulos, placas, tumores, vasculitis leucocitoclástica, exantema psoriasiforme, exantema dishidrótico, lesiones ulceradas e induración subcutánea. Histológicamente, las lesiones pueden presentar epidermotropismo o bien puede hallarse un infiltrado dérmico difuso o nodular compuesto por linfocitos atípicos situados alrededor de los vasos sanguíneos3 .
El gen del receptor de células T acostumbra a ser clonal. La mayoría de los pacientes presenta alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales, pero no existen anomalías específicas de la LLTA. El análisis citogenético muestra con frecuencia un cariotipo complejo, especialmente en las formas leucémicas. Las anomalías recurrentes incluyen +3, +7, +21, monosomía del X y del Y y anomalías de los cromosomas 6 y 14 (en 14q11 y 14q32 se hallan los breakpoints de las cadenas alfa y delta del receptor de células T o TCR). A nivel molecular, se han observado mutaciones de los genes supresores tumorales cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKN, «inhibidor de cinasa dependiente de ciclina») 2A (p16), CDKN2B (p15) y proteína tumoral 53 en casos de LLTA leucémica y linfomatosa5 .
Morfología celular
Estudio inicial y de extensión
La LLTA se caracteriza por un amplio espectro de características citológicas. La morfología celular es peculiar, con una célula polilobada hiperbasófila en forma de flor (flower cell). La presentación más frecuente es como una célula linfoide neoplásica de ˜ mediano o grande con un marcado pleomorfismo nuclear, tamano con nucléolos en algunos casos, y un fondo inflamatorio escaso con posible eosinofilia. Las células neoplásicas muestran integración del virus HTLV-1 monoclonal de uno o varios provirus en el genoma de ˜ de dichas células no se correlaciona las células tumorales. El tamano con la gravedad de la enfermedad5 . En fases iniciales la morfología ganglionar puede confundirse con la observada en el linfoma de Hodgkin. En la médula ósea, la afectación suele ser parcheada5 .
Debe sospecharse una LLTA en pacientes procedentes de zonas endémicas del virus. El diagnóstico debe sustentarse en el diagnóstico histológico, pero siempre complementado con una historia clínica compatible, examen de sangre periférica, fenotipo inmunológico y serología. El diagnóstico definitivo se realiza con la demostración de la integración monoclonal del provirus en el ADN de las células tumorales. Asimismo, en el momento del diagnóstico deberán realizarse una serie de pruebas para valorar la extensión y el pronóstico de la enfermedad9 (tabla 1). La historia clínica debe incluir factores epidemiológicos como la nacionalidad del paciente, posibles vías de transmisión vertical, parenteral o sexual del HTLV-1, antecedentes oncológicos personales y familiares, los primeros síntomas, la presencia de sintomatología «B» y la valoración del estado general del paciente según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group. A su vez, la exploración física debe incluir, entre otras evaluaciones, la valoración de adenopatías, organomegalias y un examen cutáneo extenso y dirigido.
Inmunofenotipo Las células tumorales expresan antígenos T cluster of differentiation (cúmulo de diferenciación, «CD») CD2, CD3 y CD5. Asimismo, acostumbran a perder el marcador CD7. Generalmente se observa sobreexpresión de CD25, del receptor de quimiocinas CCR4 y de FOXP35 . La mayoría de las formas son predominantemente CD4 ˜ porcentaje pueden ser (CD4+/CD8−), aunque en un pequeno CD4−/CD8+ o CD4+/CD8+. En las células más grandes transformadas puede haber expresión de CD30, pero con cinasa del linfoma anaplásico negativa5 .
Opciones terapéuticas Tratamiento antiviral El interferón (IFN) es una glucoproteína que activa genes con actividad antiviral e inhibe fenómenos de replicación viral mediante la estimulación de la expresión de molécula antígeno
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leucocitario humano tipo 1 que amplían el reconocimiento de linfocitos T. Disminuye la proliferación celular y actúa como un inmunomodulador al estimular la población de células natural killer y macrófagos y aumentar la presentación de antígenos a los linfocitos10 . Zidovudina (ZDV) es un análogo de la pirimidina que inhibe la transcriptasa inversa del HTLV-1. Inhibe la telomerasa y aumenta el efecto apoptótico estabilizando así la proteína p5311 . ˜ La introducción de IFN y ZDV hace más de 20 anos como tratamiento de la LLTA mejoró el pronóstico de la enfermedad12 . La combinación de ambos fármacos se ha convertido en el tratamiento estándar, principalmente en la forma aguda11 . Sin embargo, un porcentaje de pacientes puede presentar resistencia al tratamiento antiviral, debido probablemente a la sobreexpresión del factor 4, diana de la subunidad c-Rel del NF-B, y a mutaciones del gen p536 . Quimioterapia ˜ Los esquemas de quimioterapia utilizados en los últimos anos han sido heterogéneos. El más usado ha sido el esquema CHOP –ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona–, con una mediana de supervivencia de entre 5 y 11 meses13 . La intensificación del tratamiento podría aumentar la respuesta y la supervivencia. Por ejemplo, el protocolo LSG15 consiste en 7 ciclos de VCAP –vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona–, AMP –doxorrubicina, ranimustina y prednisona– y VECP –vindesina, etopósido, carboplatino y prednisona– junto con la administración de factor estimulador de las colonias de granulocitos en los intervalos entre ciclos de quimioterapia. Con este protocolo, Yamada et al. observaron un aumento de la tasa de respuesta y de la supervivencia, que se prolongó hasta llegar a una mediana de 13 meses8 . Otros grupos consiguieron un aumento del índice de respuesta global con la combinación de quimioterapia y tratamiento antiviral (un 81% frente al 49% con quimioterapia sola) y una mediana de supervivencia de 9 meses, aunque los resultados fueron mejores en la forma linfomatosa (10 meses) que en la aguda (7,5 meses)14 . Por este motivo, algunos grupos recomiendan la administración combinada de quimioterapia y tratamiento antiviral en la forma linfomatosa. Trióxido de arsénico El trióxido de arsénico (As2 O3 ) induce la degradación de la oncoproteína Tax por el proteosoma15 . Actúa sinérgicamente con IFN en la inducción tanto de la interrupción del ciclo celular como de la apoptosis de las células infectadas por el virus. En un estudio de 7 pacientes con LLTA en recaída/refractaria tratados con IFN y As2 O3 se obtuvieron 3 respuestas parciales y una respuesta completa (RC)16 . En otro estudio de 4 pacientes con LLTA que habían recibido tratamientos previos, la combinación de IFN y As2 O3 fue eficaz y la respuesta se mantuvo17 . Trasplante de progenitores hematopoyéticos Diversos estudios realizados principalmente en Asia han evaluado el trasplante autógeno como tratamiento de consolidación en la LLTA. Los resultados han sido muy desfavorables debido al elevado índice de recaídas18,19 , por lo que actualmente se desaconseja esta estrategia terapéutica. Sin embargo, el trasplante alogénico ha demostrado su eficacia en la LLTA20 . En un estudio con 386 pacientes con una mediana ˜ de seguimiento de 41 meses, la supervivencia global a los 3 anos fue del 33%. Los factores que confirieron una peor supervivencia ˜ sexo masculino y fueron: edad del receptor superior a 50 anos, la ausencia de RC en el momento del procedimiento. Sin embargo, la mortalidad relacionada con el trasplante fue elevada, un 41%21 .
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El grupo europeo publicó en 2014 un estudio retrospectivo de 17 pacientes diagnosticados de LLTA que habían recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). En el 35% de los pacientes, sobre todo en aquellos que presentaban enfermedad del injerto contra el huésped crónica, se consiguió una supervivencia prolongada. No obstante, una tercera parte de las muertes se debieron a causas relacionadas con el TPH19 . La indicación de trasplante se recomendaría tras una selección depurada de los candidatos: pacientes jóvenes que consiguen una remisión completa y disponen de un donante. Tratamiento dirigido Mogamulizumab Mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de quimiocina CCR4 de las células T helper de tipo 2 y las células T reguladoras, actuando como citotóxico. En el estudio fase i de 15 pacientes con LLTA en recaída, se obtuvo un 31% de respuestas globales22 . En el estudio fase ii con 53 pacientes tratados en primera línea, el índice de RC fue mayor con quimioterapia intensificada (mLSG15) asociada a mogamulizumab (52%) que con mLSG15 sola (33%)23 . Se observó además una mayor toxicidad en la asociación. Estos datos deberían consolidarse en estudios con mayor número de pacientes. Mogamulizumab está aprobado en Japón en pacientes recaídos o refractarios; sin embargo, no está disponible actual˜ mente en Espana. Daclizumab Daclizumab es un anticuerpo murino humanizado contra el antígeno CD25. En un estudio fase ii del grupo inglés con 17 pacientes, la combinación de CHOP y daclizumab consiguió un 53% de respuesta global con un 33% de RC. La mediana de supervivencia global fue de 10 meses24 . Basiliximab Basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico recombinante que actúa contra la cadena alfa del receptor de IL-2 (antígeno CD25) de las células T. Se utiliza en la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante alogénico renal. Los datos en la LLTA son muy preliminares25 . Bortezomib Bortezomib es un inhibidor de la actividad quimotripsina del proteosoma 26S. La inhibición de dicho proteosoma altera las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del NF-B, deteniendo el ciclo celular y la apoptosis. Se observó eficacia de bortezomib en células de LLTA in vitro26 . Sin embargo, los resultados de respuesta en monoterapia están limitados a casos aislados27 . En un estudio fase ii en 15 pacientes con LLTA en recaída tratados con bortezomib en monoterapia, los resultados fueron un poco decepcionantes, con una respuesta parcial y enfermedad estable en 5 casos28 . Se observaron mejores resultados en un único estudio en combinación con quimioterapia en pacientes con LLTA de novo y en recaída (N = 14), donde la combinación de dosis ajustadas de EPOCH –etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona–, raltegravir y bortezomib obtuvo una tasa de respuestas globales de un 67%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de casi 6 meses29 . Otros fármacos Se están investigando diversos fármacos como lenalidomida30 , alemtuzumab31 o panobinostat32 .
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4 Tabla 2 Recomendaciones de tratamiento Forma leucémicaa
Forma linfomatosaa
Forma crónica/smoulderinga Segunda línea
Tratamiento de soporte
IFN alfa-2b 5-6 millones UI/m2 /día por SC y ZDV 900 mg/día por VO (IB) Considerar, siempre que sea posible, realizar profilaxis del sistema nervioso con metotrexato o terapia triple intratecal Si a los 60 días se observa una remisión completa, iniciar tratamiento de mantenimiento con IFN alfa-2b 3-5 millones UI/m2 /día SC y ZDV 300 mg/12 h VO (IIA) Si el paciente es joven y se dispone de un donante compatible, valorar consolidación con alotrasplante (iii). Si el paciente no se considera candidato a trasplante o no se dispone de un donante compatible, continuar con el tratamiento de mantenimiento (iii) Quimioterapia con 6 ciclos de esquema CHOP asociando IFN alfa-2b 2-3 millones UI/m2 /día SC y ZDV 600 mg/día VO (IB) Considerar siempre profilaxis del sistema nervioso central Si el paciente es joven y se dispone de un donante compatible, valorar consolidación con alotrasplante (iii). Si el paciente no se considera candidato a trasplante o no se dispone de un donante compatible, continuar con el tratamiento de mantenimiento: IFN alfa-2b 3-5 millones UI/m2 /día SC y ZDV 300 mg/12 h VO (IIA) IFN alfa-2b 5-6 millones UI/m2 /día SC y ZDV 600-900 mg/día (IB). El tratamiento debe continuarse mientras sea efectivo Se recomienda incluir a los pacientes en un ensayo clínico siempre que sea posible Si no se ha realizado quimioterapia previamente, debe iniciarse un esquema de quimioterapia. El más utilizado en nuestro entorno es el CHOP (IIA) Si el paciente ya ha recibido quimioterapia, considerar As2 O3 administrado a la dosis de 10 mg/día, 5 días/semana en 30 días (IIB). Debe intentar mantenerse el tratamiento concomitante con IFN y ZDV Como alternativas terapéuticas, pueden usarse lenalidomida o bortezomib (iii) Si el paciente presenta hipercalcemia maligna en el momento del diagnóstico, debe iniciarse tratamiento con hidratación y/o glucocorticoides y/o bifosfonatos concomitantemente con el de la LLTA9 Se recomienda profilaxis de las infecciones oportunistas siguiendo la política de cada centro para Pneumocystis jirovecii, otros hongos y virus9
As2 O3 : trióxido de arsénico; CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; IFN: interferón; LLTA: leucemia/linfoma de células T del adulto; SC: vía subcutánea; UI: unidades internacionales; VO: vía oral; ZDV: zidovudina. ˜ IB (Al menos, un ensayo Los niveles de evidencia son los siguientes: IA (La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien disenados); ˜ ˜ sin aleatorizar); IIB (Al menos, un estudio no completamente experimental, bien disenado, controlado aleatorizado); IIA (Al menos, un estudio controlado bien disenado como los estudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación de una intervención está fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse); ˜ como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles); iv (Documentos u iii (Estudios descriptivos no experimentales bien disenados, opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos). a Alternativamente, en sustitución de IFN diario puede utilizarse IFN pegilado a la dosis recomendada de 1,5 g/kg/semana (IIA). Tabla 3 Criterios de respuesta de la enfermedad Tipo de respuesta
Características
Remisión completa Remisión completa incierta Remisión parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad
Desaparición de todas las lesiones tumorales medibles y normalización del recuento linfocitario con < 5% de células de LLTA Reducción de un 75% de las lesiones tumorales medibles y normalización del recuento linfocitario con < 5% de células tumorales Reducción de un 50% de las lesiones tumorales medibles y normalización del recuento linfocitario Sin cambios en las lesiones tumorales ni en el recuento leucocitario Aumento de un 50% de las lesiones tumorales y/o linfocitosis
LLTA: leucemia/linfoma de células T del adulto. Fuente: basada en Tsukasaki et al.9
Recomendaciones de tratamiento Primera línea Se recomienda incluir a los pacientes en un ensayo clínico. Si no es posible, se recomiendan las opciones de tratamiento descritas en la tabla 2.
Consejo familiar y genético Hay que realizar una educación sanitaria al paciente y sus familiares directos en relación con las vías de transmisión, haciendo énfasis en la posibilidad de que los descendientes, en caso de haberlos, presenten el HTLV debido a la transmisión vertical.
Evaluación de la respuesta ˜ se publicaron unos criterios de respuesta de la Hace unos anos enfermedad (Tsukasaki et al.9 , 2009) que continúan siendo vigentes (tabla 3). Finalmente, los autores consideramos que este protocolo para el diagnóstico y el tratamiento de la LLTA puede ser una herramienta útil para los distintos especialistas implicados en el abordaje de esta enfermedad.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos En el desarrollo de la guía ha colaborado especialmente Meritxell Vendranes y han intervenido Carmen Aguilera, Octavio Servitje, Viviana Paredes y Eva Domingo-Doménech. La colaboración de un escritor médico, asistido por Content Ed ˜ S. A. Net, ha sido financiada por Merck Sharp & Dohme de Espana, Bibliografía 1. Coffin JM, Essex M, Gallo R, Graf TM, Hinuma Y, Hunter E, et al. Family Retroviridae. En: Murphy FA, Fauquet CM, Bishop DHL, Ghabrial SA, Jarvis AW, Martelli GP, et al., editores. Virus taxonomy. Sixth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Vienna and New York: Springer Verlag; 1995. p. 193–204. 2. Taylor G. Molecular aspects of HTLV-I infection and adult T-cell leukaemia/lymphoma. J Clin Pathol. 2007;60:1392–6. 3. Qayyum S, Choi JK. Adult T-cell leukemia/lymphoma. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:282–6. 4. Vendranes Mata M, Mercadal Vilchez S, de la Banda Ledrado E, Climent Esteller J, Encuentra Martí M, Casanovas López E, et al. Características clínico-biológicas de la leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA): experiencia de 5 casos en ˜ de Hematología un único centro. LVI Congreso Nacional de la Sociedad Espanola y Hemoterapia. Madrid, 6-8 noviembre de 2014. PO-163. 5. Matutes E. Adult T-cell leukaemia/lymphoma. J Clin Pathol. 2007;60:1373–7.
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Cómo citar este artículo: Mercadal S, et al. Actualización del diagnóstico y el tratamiento de la leucemia/linfoma T del adulto. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.005
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Diagnóstico y tratamiento
Actualización del diagnóstico y el tratamiento de la leucemia/ linfoma T del adulto Update on diagnosis and treatment of adult T-cell leukaemia/lymphoma Santiago Mercadal ∗ , Anna Sureda y Eva González-Barca Unitat Funcional de Limfomes, Servei d’Hematologia, Institut Català d’Oncologia, Hospital Duran i Reynals, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), Universitat de Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 21 de septiembre de 2016 Aceptado el 13 de octubre de 2016 On-line el xxx
Introducción La leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA) es una neoplasia de linfocitos T maduros asociada a la infección por el human T-cell lymphotropic virus (HTLV, «virus linfotrópico de células T humanas») tipo 1 o 2 y que afecta casi exclusivamente a adultos. El HTLV se encuentra dentro del género Deltaretrovirus, que agrupa los virus exógenos caracterizados por la presencia de 2 genes reguladores (tax y rex), que codifican para proteínas no estructurales importantes en la expresión del genoma1 . Los virus linfotrópicos infectan células T en el hombre, mayoritariamente HTLV-1 y 2, aunque también HTLV-3 y 4; son retrovirus con características comunes, tales como llevar la información genética bajo la forma de ARN, tener un genoma diploide organizado en 3 genes estructurales principales (gag-pol-env) y poseer la enzima transcriptasa reversa. El virus se transmite por vía parenteral, sexual y vertical. La LLTA se desarrolla después de una expansión clonal de las células T infectadas provocada por el transactivador viral Tax. Esta oncoproteína activa genes celulares, actúa sobre factores de transcripción como el factor nuclear kappa b (NF-B) y crea un bucle autocrino que compromete a las interleucinas (IL) 2 y 15, y sus receptores. Tax interfiere en la reparación del ADN, el ciclo celular de la apoptosis y los programas celulares proliferativos2 .
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (S. Mercadal).
La LLTA se clasifica en 4 subtipos o formas (ver el apartado de Diagnóstico). La forma de presentación más frecuente, observada en el 60% de casos, es la leucémica3 . Su distribución geográfica se corresponde con la prevalencia de la infección por HTLV-1: es endémica en Japón, países de la zona ˜ África central, Centroamérica y Sudamérica2 . En nuescaribena, tra área, su incidencia es muy baja; sin embargo, probablemente debido al auge de la inmigración en nuestro país, se ha incremen˜ 4. tado en los últimos anos El diagnóstico se sospecha ante un cuadro clínico compatible y se confirma con las alteraciones analíticas, la morfología celular, el inmunofenotipo y la demostración de la presencia del HTLV-1 o 25 . Su pronóstico varía según el subtipo. En las formas más agresivas, la leucémica y la linfomatosa, la mediana de supervivencia es de 6-9 meses, debido en parte a la quimiorresistencia intrínseca de las células neoplásicas. En cambio, las formas crónica y quies˜ cente tienen mejor pronóstico, con una supervivencia a los 5 anos del 100% de los casos6 . Debido quizás a la muy baja incidencia de la LLTA en nuestro entorno, no se dispone de guías o protocolos que faciliten el tratamiento de esta enfermedad entre los hematólogos. Por otra ˜ hemos observado un mayor número de parte, en los últimos anos casos en nuestro centro4 . Ambos motivos nos han llevado a la realización de este documento, cuyo objetivo es ofrecer una serie de recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la LLTA. ˜ 2015, 2 hematólogos (SM y MV) realizaron una Durante el ano revisión exhaustiva de la literatura médica referente a la LLTA mediante varias búsquedas en PubMed. A partir de los artículos seleccionados y la experiencia clínica de los participantes, se redactó una guía práctica asistencial actualizada con recomendaciones para el tratamiento de la LLTA.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.005 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
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Diagnóstico Sospecha clínica La LLTA se clasifica en una serie de subtipos o formas según los criterios de Shimoyama7 : Forma leucémica Múltiples adenopatías, hepatoesplenomegalia, presencia de células pleomórficas de estirpe T maduras (flower cells) en sangre periférica, hipercalcemia y afectación cutánea. La afectación de otros órganos como el sistema nervioso, el hígado o los huesos en forma de lesiones líticas no es rara. Su curso es agudo y agresivo. Forma linfomatosa Adenopatías, organomegalias, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada e hipercalcemia, pero sin evidencia de un cuadro leucémico (< 1% de células leucémicas circulantes). Los casos con grandes adenopatías y enfermedad visceral se consideran una forma linfomatosa a pesar de > 1% de células leucémicas circulantes8 . Su curso es agudo y agresivo. Forma crónica Linfocitosis con afectación de uno o más órganos diana (piel, pulmón, hígado, adenopatías).
Tabla 1 Diagnóstico de la leucemia/linfoma de células T del adulto Historia clínica y exploración física detallada Analítica Hemograma completo y VSG. Estudio morfológico, del inmunofenotipo y citogenético de sangre periférica Estudio básico de coagulación Estudio bioquímico del suero LDH y beta-2 microglobulina en suero Serologías (HTLV-1 y 2, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de las hepatitis B y C) ECG Rx de tórax TC cervical, torácica, abdominal y pélvica Aspirado de médula ósea (estudio morfológico, del inmunofenotipo y citogenético) Biopsia de médula ósea Estudio del LCR Consejo epidemiológico ECG: electrocardiograma; HTLV: human T-cell lymphotropic virus («virus linfotrópico de células T humanas»); LCR: líquido cefalorraquídeo; LDH: lactato deshidrogenasa; Rx: radiografía; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Citogenética
Forma quiescente/latente (smouldering) Suele ser asintomática, pero puede cursar con manifestaciones cutáneas. La afectación cutánea en la LLTA es frecuente (> 50%) y variada. Pueden observarse eritema, pápulas, nódulos, placas, tumores, vasculitis leucocitoclástica, exantema psoriasiforme, exantema dishidrótico, lesiones ulceradas e induración subcutánea. Histológicamente, las lesiones pueden presentar epidermotropismo o bien puede hallarse un infiltrado dérmico difuso o nodular compuesto por linfocitos atípicos situados alrededor de los vasos sanguíneos3 .
El gen del receptor de células T acostumbra a ser clonal. La mayoría de los pacientes presenta alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales, pero no existen anomalías específicas de la LLTA. El análisis citogenético muestra con frecuencia un cariotipo complejo, especialmente en las formas leucémicas. Las anomalías recurrentes incluyen +3, +7, +21, monosomía del X y del Y y anomalías de los cromosomas 6 y 14 (en 14q11 y 14q32 se hallan los breakpoints de las cadenas alfa y delta del receptor de células T o TCR). A nivel molecular, se han observado mutaciones de los genes supresores tumorales cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKN, «inhibidor de cinasa dependiente de ciclina») 2A (p16), CDKN2B (p15) y proteína tumoral 53 en casos de LLTA leucémica y linfomatosa5 .
Morfología celular
Estudio inicial y de extensión
La LLTA se caracteriza por un amplio espectro de características citológicas. La morfología celular es peculiar, con una célula polilobada hiperbasófila en forma de flor (flower cell). La presentación más frecuente es como una célula linfoide neoplásica de ˜ mediano o grande con un marcado pleomorfismo nuclear, tamano con nucléolos en algunos casos, y un fondo inflamatorio escaso con posible eosinofilia. Las células neoplásicas muestran integración del virus HTLV-1 monoclonal de uno o varios provirus en el genoma de ˜ de dichas células no se correlaciona las células tumorales. El tamano con la gravedad de la enfermedad5 . En fases iniciales la morfología ganglionar puede confundirse con la observada en el linfoma de Hodgkin. En la médula ósea, la afectación suele ser parcheada5 .
Debe sospecharse una LLTA en pacientes procedentes de zonas endémicas del virus. El diagnóstico debe sustentarse en el diagnóstico histológico, pero siempre complementado con una historia clínica compatible, examen de sangre periférica, fenotipo inmunológico y serología. El diagnóstico definitivo se realiza con la demostración de la integración monoclonal del provirus en el ADN de las células tumorales. Asimismo, en el momento del diagnóstico deberán realizarse una serie de pruebas para valorar la extensión y el pronóstico de la enfermedad9 (tabla 1). La historia clínica debe incluir factores epidemiológicos como la nacionalidad del paciente, posibles vías de transmisión vertical, parenteral o sexual del HTLV-1, antecedentes oncológicos personales y familiares, los primeros síntomas, la presencia de sintomatología «B» y la valoración del estado general del paciente según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group. A su vez, la exploración física debe incluir, entre otras evaluaciones, la valoración de adenopatías, organomegalias y un examen cutáneo extenso y dirigido.
Inmunofenotipo Las células tumorales expresan antígenos T cluster of differentiation (cúmulo de diferenciación, «CD») CD2, CD3 y CD5. Asimismo, acostumbran a perder el marcador CD7. Generalmente se observa sobreexpresión de CD25, del receptor de quimiocinas CCR4 y de FOXP35 . La mayoría de las formas son predominantemente CD4 ˜ porcentaje pueden ser (CD4+/CD8−), aunque en un pequeno CD4−/CD8+ o CD4+/CD8+. En las células más grandes transformadas puede haber expresión de CD30, pero con cinasa del linfoma anaplásico negativa5 .
Opciones terapéuticas Tratamiento antiviral El interferón (IFN) es una glucoproteína que activa genes con actividad antiviral e inhibe fenómenos de replicación viral mediante la estimulación de la expresión de molécula antígeno
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leucocitario humano tipo 1 que amplían el reconocimiento de linfocitos T. Disminuye la proliferación celular y actúa como un inmunomodulador al estimular la población de células natural killer y macrófagos y aumentar la presentación de antígenos a los linfocitos10 . Zidovudina (ZDV) es un análogo de la pirimidina que inhibe la transcriptasa inversa del HTLV-1. Inhibe la telomerasa y aumenta el efecto apoptótico estabilizando así la proteína p5311 . ˜ La introducción de IFN y ZDV hace más de 20 anos como tratamiento de la LLTA mejoró el pronóstico de la enfermedad12 . La combinación de ambos fármacos se ha convertido en el tratamiento estándar, principalmente en la forma aguda11 . Sin embargo, un porcentaje de pacientes puede presentar resistencia al tratamiento antiviral, debido probablemente a la sobreexpresión del factor 4, diana de la subunidad c-Rel del NF-B, y a mutaciones del gen p536 . Quimioterapia ˜ Los esquemas de quimioterapia utilizados en los últimos anos han sido heterogéneos. El más usado ha sido el esquema CHOP –ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona–, con una mediana de supervivencia de entre 5 y 11 meses13 . La intensificación del tratamiento podría aumentar la respuesta y la supervivencia. Por ejemplo, el protocolo LSG15 consiste en 7 ciclos de VCAP –vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona–, AMP –doxorrubicina, ranimustina y prednisona– y VECP –vindesina, etopósido, carboplatino y prednisona– junto con la administración de factor estimulador de las colonias de granulocitos en los intervalos entre ciclos de quimioterapia. Con este protocolo, Yamada et al. observaron un aumento de la tasa de respuesta y de la supervivencia, que se prolongó hasta llegar a una mediana de 13 meses8 . Otros grupos consiguieron un aumento del índice de respuesta global con la combinación de quimioterapia y tratamiento antiviral (un 81% frente al 49% con quimioterapia sola) y una mediana de supervivencia de 9 meses, aunque los resultados fueron mejores en la forma linfomatosa (10 meses) que en la aguda (7,5 meses)14 . Por este motivo, algunos grupos recomiendan la administración combinada de quimioterapia y tratamiento antiviral en la forma linfomatosa. Trióxido de arsénico El trióxido de arsénico (As2 O3 ) induce la degradación de la oncoproteína Tax por el proteosoma15 . Actúa sinérgicamente con IFN en la inducción tanto de la interrupción del ciclo celular como de la apoptosis de las células infectadas por el virus. En un estudio de 7 pacientes con LLTA en recaída/refractaria tratados con IFN y As2 O3 se obtuvieron 3 respuestas parciales y una respuesta completa (RC)16 . En otro estudio de 4 pacientes con LLTA que habían recibido tratamientos previos, la combinación de IFN y As2 O3 fue eficaz y la respuesta se mantuvo17 . Trasplante de progenitores hematopoyéticos Diversos estudios realizados principalmente en Asia han evaluado el trasplante autógeno como tratamiento de consolidación en la LLTA. Los resultados han sido muy desfavorables debido al elevado índice de recaídas18,19 , por lo que actualmente se desaconseja esta estrategia terapéutica. Sin embargo, el trasplante alogénico ha demostrado su eficacia en la LLTA20 . En un estudio con 386 pacientes con una mediana ˜ de seguimiento de 41 meses, la supervivencia global a los 3 anos fue del 33%. Los factores que confirieron una peor supervivencia ˜ sexo masculino y fueron: edad del receptor superior a 50 anos, la ausencia de RC en el momento del procedimiento. Sin embargo, la mortalidad relacionada con el trasplante fue elevada, un 41%21 .
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El grupo europeo publicó en 2014 un estudio retrospectivo de 17 pacientes diagnosticados de LLTA que habían recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). En el 35% de los pacientes, sobre todo en aquellos que presentaban enfermedad del injerto contra el huésped crónica, se consiguió una supervivencia prolongada. No obstante, una tercera parte de las muertes se debieron a causas relacionadas con el TPH19 . La indicación de trasplante se recomendaría tras una selección depurada de los candidatos: pacientes jóvenes que consiguen una remisión completa y disponen de un donante. Tratamiento dirigido Mogamulizumab Mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de quimiocina CCR4 de las células T helper de tipo 2 y las células T reguladoras, actuando como citotóxico. En el estudio fase i de 15 pacientes con LLTA en recaída, se obtuvo un 31% de respuestas globales22 . En el estudio fase ii con 53 pacientes tratados en primera línea, el índice de RC fue mayor con quimioterapia intensificada (mLSG15) asociada a mogamulizumab (52%) que con mLSG15 sola (33%)23 . Se observó además una mayor toxicidad en la asociación. Estos datos deberían consolidarse en estudios con mayor número de pacientes. Mogamulizumab está aprobado en Japón en pacientes recaídos o refractarios; sin embargo, no está disponible actual˜ mente en Espana. Daclizumab Daclizumab es un anticuerpo murino humanizado contra el antígeno CD25. En un estudio fase ii del grupo inglés con 17 pacientes, la combinación de CHOP y daclizumab consiguió un 53% de respuesta global con un 33% de RC. La mediana de supervivencia global fue de 10 meses24 . Basiliximab Basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico recombinante que actúa contra la cadena alfa del receptor de IL-2 (antígeno CD25) de las células T. Se utiliza en la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante alogénico renal. Los datos en la LLTA son muy preliminares25 . Bortezomib Bortezomib es un inhibidor de la actividad quimotripsina del proteosoma 26S. La inhibición de dicho proteosoma altera las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del NF-B, deteniendo el ciclo celular y la apoptosis. Se observó eficacia de bortezomib en células de LLTA in vitro26 . Sin embargo, los resultados de respuesta en monoterapia están limitados a casos aislados27 . En un estudio fase ii en 15 pacientes con LLTA en recaída tratados con bortezomib en monoterapia, los resultados fueron un poco decepcionantes, con una respuesta parcial y enfermedad estable en 5 casos28 . Se observaron mejores resultados en un único estudio en combinación con quimioterapia en pacientes con LLTA de novo y en recaída (N = 14), donde la combinación de dosis ajustadas de EPOCH –etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona–, raltegravir y bortezomib obtuvo una tasa de respuestas globales de un 67%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de casi 6 meses29 . Otros fármacos Se están investigando diversos fármacos como lenalidomida30 , alemtuzumab31 o panobinostat32 .
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4 Tabla 2 Recomendaciones de tratamiento Forma leucémicaa
Forma linfomatosaa
Forma crónica/smoulderinga Segunda línea
Tratamiento de soporte
IFN alfa-2b 5-6 millones UI/m2 /día por SC y ZDV 900 mg/día por VO (IB) Considerar, siempre que sea posible, realizar profilaxis del sistema nervioso con metotrexato o terapia triple intratecal Si a los 60 días se observa una remisión completa, iniciar tratamiento de mantenimiento con IFN alfa-2b 3-5 millones UI/m2 /día SC y ZDV 300 mg/12 h VO (IIA) Si el paciente es joven y se dispone de un donante compatible, valorar consolidación con alotrasplante (iii). Si el paciente no se considera candidato a trasplante o no se dispone de un donante compatible, continuar con el tratamiento de mantenimiento (iii) Quimioterapia con 6 ciclos de esquema CHOP asociando IFN alfa-2b 2-3 millones UI/m2 /día SC y ZDV 600 mg/día VO (IB) Considerar siempre profilaxis del sistema nervioso central Si el paciente es joven y se dispone de un donante compatible, valorar consolidación con alotrasplante (iii). Si el paciente no se considera candidato a trasplante o no se dispone de un donante compatible, continuar con el tratamiento de mantenimiento: IFN alfa-2b 3-5 millones UI/m2 /día SC y ZDV 300 mg/12 h VO (IIA) IFN alfa-2b 5-6 millones UI/m2 /día SC y ZDV 600-900 mg/día (IB). El tratamiento debe continuarse mientras sea efectivo Se recomienda incluir a los pacientes en un ensayo clínico siempre que sea posible Si no se ha realizado quimioterapia previamente, debe iniciarse un esquema de quimioterapia. El más utilizado en nuestro entorno es el CHOP (IIA) Si el paciente ya ha recibido quimioterapia, considerar As2 O3 administrado a la dosis de 10 mg/día, 5 días/semana en 30 días (IIB). Debe intentar mantenerse el tratamiento concomitante con IFN y ZDV Como alternativas terapéuticas, pueden usarse lenalidomida o bortezomib (iii) Si el paciente presenta hipercalcemia maligna en el momento del diagnóstico, debe iniciarse tratamiento con hidratación y/o glucocorticoides y/o bifosfonatos concomitantemente con el de la LLTA9 Se recomienda profilaxis de las infecciones oportunistas siguiendo la política de cada centro para Pneumocystis jirovecii, otros hongos y virus9
As2 O3 : trióxido de arsénico; CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; IFN: interferón; LLTA: leucemia/linfoma de células T del adulto; SC: vía subcutánea; UI: unidades internacionales; VO: vía oral; ZDV: zidovudina. ˜ IB (Al menos, un ensayo Los niveles de evidencia son los siguientes: IA (La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien disenados); ˜ ˜ sin aleatorizar); IIB (Al menos, un estudio no completamente experimental, bien disenado, controlado aleatorizado); IIA (Al menos, un estudio controlado bien disenado como los estudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación de una intervención está fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse); ˜ como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles); iv (Documentos u iii (Estudios descriptivos no experimentales bien disenados, opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos). a Alternativamente, en sustitución de IFN diario puede utilizarse IFN pegilado a la dosis recomendada de 1,5 g/kg/semana (IIA). Tabla 3 Criterios de respuesta de la enfermedad Tipo de respuesta
Características
Remisión completa Remisión completa incierta Remisión parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad
Desaparición de todas las lesiones tumorales medibles y normalización del recuento linfocitario con < 5% de células de LLTA Reducción de un 75% de las lesiones tumorales medibles y normalización del recuento linfocitario con < 5% de células tumorales Reducción de un 50% de las lesiones tumorales medibles y normalización del recuento linfocitario Sin cambios en las lesiones tumorales ni en el recuento leucocitario Aumento de un 50% de las lesiones tumorales y/o linfocitosis
LLTA: leucemia/linfoma de células T del adulto. Fuente: basada en Tsukasaki et al.9
Recomendaciones de tratamiento Primera línea Se recomienda incluir a los pacientes en un ensayo clínico. Si no es posible, se recomiendan las opciones de tratamiento descritas en la tabla 2.
Consejo familiar y genético Hay que realizar una educación sanitaria al paciente y sus familiares directos en relación con las vías de transmisión, haciendo énfasis en la posibilidad de que los descendientes, en caso de haberlos, presenten el HTLV debido a la transmisión vertical.
Evaluación de la respuesta ˜ se publicaron unos criterios de respuesta de la Hace unos anos enfermedad (Tsukasaki et al.9 , 2009) que continúan siendo vigentes (tabla 3). Finalmente, los autores consideramos que este protocolo para el diagnóstico y el tratamiento de la LLTA puede ser una herramienta útil para los distintos especialistas implicados en el abordaje de esta enfermedad.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos En el desarrollo de la guía ha colaborado especialmente Meritxell Vendranes y han intervenido Carmen Aguilera, Octavio Servitje, Viviana Paredes y Eva Domingo-Doménech. La colaboración de un escritor médico, asistido por Content Ed ˜ S. A. Net, ha sido financiada por Merck Sharp & Dohme de Espana, Bibliografía 1. Coffin JM, Essex M, Gallo R, Graf TM, Hinuma Y, Hunter E, et al. Family Retroviridae. En: Murphy FA, Fauquet CM, Bishop DHL, Ghabrial SA, Jarvis AW, Martelli GP, et al., editores. Virus taxonomy. Sixth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Vienna and New York: Springer Verlag; 1995. p. 193–204. 2. Taylor G. Molecular aspects of HTLV-I infection and adult T-cell leukaemia/lymphoma. J Clin Pathol. 2007;60:1392–6. 3. Qayyum S, Choi JK. Adult T-cell leukemia/lymphoma. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:282–6. 4. Vendranes Mata M, Mercadal Vilchez S, de la Banda Ledrado E, Climent Esteller J, Encuentra Martí M, Casanovas López E, et al. Características clínico-biológicas de la leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA): experiencia de 5 casos en ˜ de Hematología un único centro. LVI Congreso Nacional de la Sociedad Espanola y Hemoterapia. Madrid, 6-8 noviembre de 2014. PO-163. 5. Matutes E. Adult T-cell leukaemia/lymphoma. J Clin Pathol. 2007;60:1373–7.
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G Model MEDCLI-3808; No. of Pages 5
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