Gliomas del adulto

Enciclopedia Práctica de Medicina

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Gliomas del adulto A Monjour, C Zaenker

L

os gliomas son tumores primitivos del sistema nervioso central.

© 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Introducción Es preciso distinguir los gliomas de bajo grado (astrocitomas y oligodendrogliomas) de los gliomas malignos (astrocitomas, oligodendrogliomas anaplásicos y glioblastomas). Los gliomas malignos pueden aparecer de novo o ser el resultado de la transformación maligna de un glioma de bajo grado. Su diagnóstico se basa en la clínica, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM). Se confirma por estudio histológico de muestras de biopsia estereotáxica o piezas de exéresis. El pronóstico de estas lesiones es malo, pero puede mejorar con los tratamientos convencionales, como la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia, utilizados solos o combinados. Se evalúan actualmente técnicas más recientes que son nuevamente de actualidad como la terapia génica o la braquiterapia, para definir su utilidad en el tratamiento de estos tumores.

Histología El término «glioma» fue introducido por Virchow y difundido por Bailey y Cushing (1926). Las numerosas clasificaciones morfológicas propuestas explican la dificultad para comparar los resultados de los estudios terapéuticos. La clasificación de Kemohan, la más antigua, introdujo el concepto de estadificación histológica y definió cuatro estadios de malignidad creciente. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1993 agrupa los gliomas en función de su tipo celular (astrocítico, oligodendrocítico, oligoastrocítico), distinguiendo para cada tipo de tumor diferentes grados de malignidad, en función de la presencia o la ausencia de cuatro clases de anomalías histológicas (cuadro I). La clasificación de Daumas-Duport establece correlación entre la histología, la expresión clínica y el aspecto en las imágenes radiológicas. Para los tumores astrocíticos, la clasificación se basa en cuatro criterios histológicos: atipia nuclear, mitosis, proliferación endotelial y necrosis. El número de criterios presentes determina el grado del tumor (cuadro II).

Cuadro I. – Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1993. Grado I

Astrocitomas pilocíticos y astrocitomas subependimarios de células gigantes Tumores bien delimitados Astrocitomas más numerosos que en el tejido normal Núcleos de tamaño aumentado Vasos normales pero más numerosos

Grado II

Tumor infiltrante compuesto por astrocitos bien diferenciados fibrilares, protoplásmicos, gemistocíticos o subependimarios de células gigantes Densidad celular moderada Núcleos hipercromáticos Ausencia de mitosis

Grado III

Astrocitomas con zonas de anaplasia focal o difusa caracterizada por: aumento celular pleomorfismo celular atipia nuclear y mitosis ausencia de proliferación endotelial y de necrosis

Grado IV

Mitosis típicas y atípicas Proliferación endotelial Necrosis con o sin empalizadas

El diagnóstico de oligodendroglioma se basa en el aspecto histológico en nido de abeja y la presencia, en el 40 % de los casos, de calcificaciones. Estas calcificaciones son independientes del grado del tumor y menos frecuentes en el niño. La aparición de una microangiogénesis, que se traduce en hiperplasia endotelial visible al microscopio y captación de contraste en los exámenes neurorradiológicos, permite clasificar los oligodendrogliomas en dos grados, A benignos y B agresivos. Las clasificaciones histológicas que existen hasta la fecha son muy controvertidas, lo que refleja su imperfección. Es posible que, en el futuro, el consenso provenga de una estadificación genética.

Cuadro II. – Grados de la clasificación de Daumas-Duport (Los cuatros criterios son: atipia, mitosis, proliferación endocapilar y necrosis) Grado I

0 criterio

Grado II

1 criterio

Grado III

2 criterios

Grado IV

3 o 4 criterios

Epidemiología Oncogénesis De manera general, los tumores son el resultado de un proceso en varias etapas, que requiere a la vez la inactivación de genes supresores de tumor y la activación de protooncogenes [1]. Los gliomas no escapan a esta regla. A cada grado de malignidad corresponderían ciertas alteraciones genéticas, lo que permite postular la existencia de una vía de tumorigénesis, desde el tumor benigno hasta el tumor anaplásico (fig. 1).

1

Los tumores gliales representan entre el 64 y el 90 % de los tumores cerebrales primitivos. Entre ellos, el 20 % son astrocitomas de bajo grado, el 60 % astrocitomas de grado III y IV, y el 20 % oligodendrogliomas. Los gliomas de bajo grado son más frecuentes en el niño y el adulto joven. La malignidad aumenta con la edad. Según ciertos autores, la incidencia de los gliomas estaría en aumento en la población de más de 60 o 65 años.

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Pérdida K 1p

Pérdida K 19q

Célula precursora Mutación P53 Oligodendroglioma

Pérdida K 10 o mutación PTEN

Astrocitoma de grado menor

Mutación RB

Pérdida K 19p Deleción p 16

sionales o trastornos del comportamiento sin causa tóxica o metabólica, también deben hacer pensar en la presencia de un tumor. En el 50 % de los pacientes, se registran crisis comiciales. En el 30 % de los casos, la epilepsia es inaugural y revela el tumor. La epilepsia inaugural es más frecuente en los astrocitomas y oligodendrogliomas de bajo grado que en los tumores malignos. Los tumores temporales son más epileptógenos que los tumores frontales u occipitales. Los tumores localizados cerca del córtex son más epileptógenos que los tumores más distantes. Los tumores de la fosa posterior son poco epileptógenos. El estado funcional del paciente suele evaluarse mediante el índice de Karnofsy, basado en una escala de 1 a 10. En el postoperatorio, este índice representa un criterio importante de pronóstico (cuadro III).

Amplificación EGFR

Neurorradiología Astrocitoma anaplásico

Pérdida K 10 o mutación PTEN

Glioblastoma de novo

Glioblastoma

1 Hipótesis sobre las vías moleculares de la iniciación y la progresión tumoral de los gliomas (K HoangXuan). Se han realizado numerosos estudios epidemiológicos a fin de determinar los factores que favorecen la aparición de estos tumores. Las afecciones víricas o tuberculosas, los traumatismos craneales, la meningitis, la esclerosis en placas, los medicamentos, el tabaquismo o el alcoholismo no repercuten significativamente en la génesis de los tumores gliales. En cambio, ciertos productos químicos aumentarían el riesgo de desarrollar gliomas. En particular, los plaguicidas (los derivados organoclorados, las metilureas y la elaicomicina, semejante a las nitrosoureas) serían responsables de riesgo relativo de desarrollo de gliomas entre los agricultores, que es cinco veces mayor que en los grupos testigo. En la industria del caucho, la exposición profesional a los tetracloruros de carbono, derivados N nitrosados y hexametileno-tetramina, también aumentarían este riesgo. Las radiaciones ionizantes administradas con fines diagnósticos no parecen generar tumores gliales. En cambio, las irradiaciones terapéuticas, por lesiones cutáneas, o profilácticas, en ciertas leucemias agudas, aumentarían el riesgo de tumores gliales, en particular malignos. Por otra parte, los estudios epidemiológicos registran un 7 % de formas familiares de gliomas. Ciertas enfermedades genéticas predisponen al desarrollo de tumores del sistema nervioso central. La neurofibromatosis de tipo 1, o enfermedad de Von Recklinghausen, puede asociarse a astrocitomas pilocíticos, de localización preferentemente opticoquiasmática. El síndrome de

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Turcot asocia poliposis colorrectal y astrocitoma, en la segunda o tercera década de la vida. El síndrome de Li-Fraumeni, ligado a una mutación germinal del antioncogén P53, predispone, antes de los 45 años, a diferentes tipos de cánceres (cáncer de mama, sarcoma, leucemia, glioma, corticosuprarrenaloma).

Clínica La sintomatología es polimorfa y, a menudo, sutil y engañosa al principio. La evolución de la sintomatología y la intensidad del déficit neurológico permiten distinguir clínicamente, los tumores de evolución lenta, histológicamente benignos, de las neoformaciones malignas de crecimiento rápido. Las cefaleas relacionadas con la hipertensión intracraneal, se deba ésta al volumen tumoral o al bloqueo de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), rara vez revelan la presencia de tumores, salvo cuando se localizan en la fosa posterior. Ciertos signos focales discretos, sensitivos, motores, visuales o cognitivos, de tipo afasia, apraxia o agnosia, representan a menudo los primeros signos de alarma. Estos signos dependen de la localización tumoral. Algunos signos no lateralizados, como lesiones aisladas del VI par craneal, síndromes confu-

2

En la actualidad, el diagnóstico del proceso expansivo es relativamente simple, gracias a la utilización de exploraciones no invasivas, tales como la TC y la RM, cuyas contraindicaciones deben respetarse. La RM proporciona información topográfica sumamente útil para el neurocirujano. Estos estudios permiten por lo general, establecer diagnósticos diferenciales rápidos con otras afecciones neurológicas: vasculares, abscesos, metástasis. Sin embargo, ningún examen neurorradiológico permite confirmar el diagnóstico de tumor y menos aún su histología, incluso en presencia de criterios semiológicos evocadores [2]. La arteriografía ya no se utiliza con fines diagnósticos, salvo en casos excepcionales, para discutir el diagnóstico diferencial entre lesiones gliales y linfomas cerebrales. A veces se realiza una arteriografía preoperatoria, a fin de establecer la relación entre el tumor y los vasos.

•

Astrocitomas

•

Astrocitomas anaplásicos y glioblastomas

Los astrocitomas de bajo grado son tumores infiltrantes, mal delimitados, sin necrosis ni proliferación vascular. Suelen ser hipodensos, acompañados de un borramiento de los surcos corticales, que pone de manifiesto el efecto de masa. La topografía del sistema ventricular es normal, salvo en los tumores voluminosos. En el 15 % de los casos, se observan calcificaciones. Estos tumores no captan contraste tras la inyección de yodo. En la RM, la imagen en T1 está muy poco modificada, la señal es hipointensa y se observa borramiento de los surcos corticales. No hay edema o éste es leve. La señal en densidad protónica y en T2 es hiperintensa. El tumor no capta contraste tras la inyección de gandolinio (fig. 2). La gliomatosis cerebral, infiltración tumoral difusa del parénquima cerebral, es visible sobre todo en secuencias en T2.

Estos tumores malignos presentan aspectos neurorradiológicos similares. En la TC suelen ser hipodensos antes de la inyección de yodo. En las imágenes postinyección se observa una captación de contraste y un aspecto heterogéneo, con núcleos de necrosis central. En la mayoría de los casos, estos tumores

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Cuadro III. – Índice de Karnofsky. Estado funcional Paciente autónomo

Paciente que necesita asistencia

Paciente inmovilizado en cama

Índice

Descripción

10

Actividad normal Ausencia de síntomas clínicos

9

Actividad normal Presencia de síntomas clínicos menores

8

Actividad normal Síntomas clínicos más marcados

7

Autonomía intacta pero actividad limitada y trabajo imposible

6

Autonomía limitada con necesidad ocasional de asistencia

5

Autonomía reducida Necesidad de asistencia Tratamiento médico frecuente

4

Asistencia y vigilancia constante Pérdida de autonomía

3

Deterioro clínico pronunciado Necesidad de hospitalización

2

Estadio preterminal Tratamiento sintomático Hospitalización indispensable

1

Muerte inminente

0

Muerte

son voluminosos y, debido al edema peritumoral, provocan un efecto de masa importante que borra los surcos corticales y rechaza el sistema ventricular. Pueden atraversar la línea mediana por el cuerpo calloso, lo que origina el aspecto de gliomas en ala de mariposa. Cabe recordar que los auténticos gliomas malignos pueden pasar desapercibidos en la primera TC que se realiza tras una crisis epiléptica. Por esta razón, en caso de TC normal, es necesario prever un control tomodensitométrico dentro de los dos meses siguientes a la primera crisis en un adulto.

3 Aspecto de imagen de RM de un glioblastoma: lesión intraparenquimatosa mal delimitada con centro necrótico, captación de contraste periférica de aspecto heterogéneo, efecto de masa y edema considerable alrededor de la lesión.

En la RM, la señal en T1 suele ser hipointensa y muy heterogénea. En las imágenes en densidad protónica y en T2, la lesión es hiperintensa, así como la señal de las zonas necróticas, que es superior a la del LCR. El edema peritumoral es bien visible como hiperseñal en T2. Tras la inyección de gandolinio se observan captaciones de contrastes heterogéneas, nodulares o anulares (fig. 3). Sin embargo, en el 5 al 10 % de los gliomas malignos, no se observa captación contraste en la TC ni en la RM. Los glioblastomas son multifocales en el 1 al 5 % de los casos. Puede existir una extensión leptomeníngea o ependimaria, particularmente visible en la RM.

•

Oligodendrogliomas

En la TC sin inyección de contraste, los oligodendrogliomas son generalmente de localización frontotemporal, acompañándose en el 40 % de los casos, de calcificaciones nodulares o lineales, asociadas a componentes tisulares hipodensos o quísticos. En las imágenes postinyección, se observa en realce en el 50 % de los casos, lo que refleja una degeneración maligna según la clasificación de Daumas-Duport. La RM identifica fácilmente los componentes sólidos y quísticos, pero no permite visualizar las calcificaciones.

Factores pronósticos

2 Aspecto de imagen de RM de un glioma de bajo grado: lesión intraparenquimatosa bien delimitada, hiposeñal en T1, sin captación de contraste.

Los estudios clínicos han permitido identificar diversos factores pronósticos. A la hora de tomar decisiones terapéuticas y comparar los resultados de los numerosos estudios clínicos, es preciso tener en cuenta los factores independientes del tratamiento que se indican a continuación.

3

■ Para tumores histológicamente comparables, cuanto más joven es el paciente, mayor es la superviviencia, independientemente del sexo. ■ Se considera que las crisis de epilepsia inaugurales, una evolución clínica prolongada antes del diagnóstico y la localización lobular son factores pronósticos favorables, dado que suelen estar relacionados con un buen estado funcional y con tumores pequeños, a menudo operables. ■ La supervivencia se relaciona directamente con el grado histológico del tumor. La supervivencia de los pacientes con gliomas de bajo grado es, en promedio, cinco a siete veces mayor que la de los pacientes con glioblastomas. ■ Por último, un buen estado funcional postoperatorio y un volumen tumoral residual limitado, relacionado directamente con la localización, constituyen factores pronósticos importantes. Los diversos factores pronósticos están relacionados entre sí [3]. En particular, los tres principales, la edad, el grado histológico y el estado funcional postoperatorio, están estrechamente ligados.

Evaluación de los resultados terapéuticos En la actualidad, diversas técnicas neurorradiológicas eficaces y atraumáticas facilitan la evaluación de los resultados terapéuticos. Una respuesta completa corresponde a una disminución estable en los sucesivos exámenes, de más del 90 % del volumen tumoral, estimado por el producto de los dos diámetros perpendiculares mayores. Una respuesta parcial corresponde a la reducción del volumen tumoral del 50 al 90 %. Se considera que el tumor se agrava si se produce un incremento de la superficie tumoral de más del 25 % o si es necesario aumentar la dosis de corticoides durante más de 15 días.

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En los demás casos, se dice que el tumor es estable. Sin embargo, la agravación neurológica focal no siempre está relacionada con una evolución tumoral, pudiendo deberse a epilepsias mal controladas, trastornos metabólicos, hemorragias intratumorales o lesiones de origen yatrógeno. Por el contrario, el examen neurorradiológico puede subestimar la extensión tumoral, en particular en caso de diseminación meníngea o subependimaria, o simplemente por efecto de la corticoterapia.

Gliomas malignos

Exéresis

Biopsia estereotáxica OAA

ODA

AA

GBM

GBM

RTCE + BCNU

RTCE + PCV

CIA + RTCE

Tratamiento Progresión Comparados con otras neoformaciones, los tumores cerebrales presentan características específicas que explican las dificultades de tratamiento, así como los resultados poco satisfactorios que se obtienen. El tumor glial se desarrolla en una cavidad de pared rígida con el riesgo consiguiente de hipertensión intracraneal, incluso cuando su volumen tumoral es relativamente reducido. Por otra parte, como el cerebro carece de vasos linfáticos, el drenaje del edema tumoral está comprometido. Dada la importancia funcional del cerebro, en ciertos casos el neurocirujano debe renunciar a una exéresis amplia. Por otra parte, el riesgo de complicaciones yatrógenas limita la dosis de radiación o el volumen irradiado. La barrera hematoencefálica separa el cerebro de su entorno, lo que forma una zona relativamente protegida, pero dificulta el paso de los fármacos quimioterápicos hidrosolubles. Por último, los gliomas se caracterizan por su heterogeneidad morfológica y cariotípica, presentando una gran inestabilidad genética que favorece la aparición de clones resistentes [4]. Existen dos tipos de tratamiento: los tratamientos sintomáticos y los tratamientos curativos.

•

Tratamientos sintomáticos

•

Tratamientos curativos (fig. 4)

La corticoterapia no tiene efecto oncolítico sobre los gliomas, como ocurre en los linfomas. Permite mejorar los síntomas debidos al edema tumoral y, por ende, el estado funcional del paciente. Restaura la barrera hematoencefálica y hematotumoral, lo que puede dificultar la quimioterapia. Se prescribe durante la radioterapia, a fin de reducir el riesgo de complicaciones precoces. Sin embargo, es preciso disminuir progresivamente la dosis de corticoides y suspenderlos lo antes posible, para prevenir la aparición de sus múltiples complicaciones. Los fármacos antiepilépticos se utilizan en los tumores gliales cuando éstos ocasionan crisis comiciales parciales o generalizadas. Sin embargo, no se prescriben de manera sistemática, ya que no se ha probado su carácter preventivo y, ademas, presentan numerosos efectos secundarios y plantean problemas de interferencias medicamentosas.

Tratamiento quirúrgico El objetivo de la cirugía es establecer un diagnóstico histológico preciso y mejorar el estado funcional del paciente. Requiere la localización anatómica previa de la lesión por TC o RM. Las técnicas anestésicas y quirúrgicas han evolucionado

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Cirugía

Quimioterapia de segunda línea

Braquiterapia

Terapia génica

4 Esquema de tratamiento de los gliomas malignos de pacientes menores de 65 años, utilizado en los hospitales civiles de Colmar (Francia) y en el Hospital Pitié-Salpêtrière (París). GMB: glioblastoma; OAA: oligoastrocitoma anaplásico; ODA: oligodendroglioma anaplásico; AA: astrocitoma anaplásico; CIA: quimioterapia intraarterial; RTCE: radioterapia convencional externa.

considerablemente durante los últimos años, permitiendo la disminución de la tasa de mortalidad a menos del 5 % y la tasa de morbilidad a valores comprendidos entre el 3 y el 16 %. La resección quirúrgica puede curar ciertos astrocitomas de grado 1, pero el carácter infiltrante de los tumores gliales de bajo grado hace sumamente difícil su exéresis radical. No existe en la literatura médica ningún argumento decisivo que establezca la conveniencia de operar estos gliomas. Sin embargo, la gran mayoría de los autores preconiza la cirugía cuando la resección completa es técnica y funcionalmente posible. La topografía y el tamaño del tumor son elementos fundamentales para la decisión terapéutica. Según numerosos estudios, la supervivencia a los 5 años de la cirugía sola es del 40 al 60 % y a los 10 años, del 11 al 30 %. En ausencia de intervención quirúrgica, ciertos autores insisten en la necesidad de realizar un estudio histológico precoz, por biopsia estereotáxica, a fin de establecer el diagnóstico diferencial con otras lesiones hipodensas en las imágenes de TC, tales como la esclerosis múltiple, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, las metástasis e incluso los gliomas de grado más alto. La cirugía de los tumores gliales malignos es un elemento muy importante del tratamiento, incluso si en la mayoría de los casos, el carácter infiltrante de estos tumores impide la exéresis completa. Después de la intervención, es importante efectuar un control radiológico antes de las 48 horas, por TC o RM, para estimar el volumen residual. Se admite que existe una correlación entre la extensión de la exéresis y la supervivencia. La supervivencia mediana tras exéresis de tumores gliales de alto grado es de 3 a 6 meses. Cuando la exéresis es imposible, antes de emprender tratamientos traumáticos (radioterapia o quimioterapia), es preciso establecer el diagnóstico histológico por biopsia estereotáxica. Asimismo, la cirugía puede proponerse en caso de recidiva.

4

Radioterapia El principal tratamiento es la radioterapia convencional externa.

Radioterapia convencional externa Es la única técnica que se practica comúnmente para la irradiación de astrocitomas de bajo grado. Sus modalidades de aplicación han evolucionado considerablemente durante los últimos 20 años, lo que hace difícil comparar los resultados de los numerosos estudios publicados [5]. No existen hasta la fecha indicaciones precisas en cuanto a las dosis óptimas, el fraccionamiento y los volúmenes de irradiación. Los protocolos actuales proponen dosis de 45 a 55 Gy en fracciones de 1,8 Gy. Según un estudio prospectivo y aleatorizado reciente, la radioterapia precoz, administrada poco después del diagnóstico, aumenta el plazo de recidiva pero no modifica la supervivencia mediana, estimada en 7 años, en comparación con la irradiación tardía impuesta por la evolución clínica o radiológica del tumor. La radioterapia convencional externa de los gliomas malignos consiste en administrar una dosis de 60 Gy, en fracciones de 1,8 a 2 Gy, en un volumen limitado, es decir el tumor más un margen de seguridad de 3 o 4 cm. Esta radioterapia dirigida a un volumen limitado reduce el riesgo de complicaciones tardías de tipo demencia por irradiación. La supervivencia mediana es de 10 a 14 meses para los pacientes operados y de 8 a 10 meses para los tratados únicamente por radioterapia. En caso de glioma del tronco cerebral, a veces se realiza un hiperfraccionamiento de las dosis, según un protocolo de 72 Gy en sesiones de 1 Gy, dos veces por día, pero este tratamiento no parece superior al tratamiento convencional. La radioterapia convencional externa está indicada en el adulto menor de 65 años, en ausencia de hipertensión intracraneal grave. A partir de esta edad, puede discutirse su aplicación en función de ciertos antecedentes (hipertensión

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arterial, diabetes) y del estado general y cognitivo del paciente. En los pacientes cuya esperanza de vida previsible es inferior a 6 meses, se puede recurrir a una radioterapia paliativa con protocolos de dosis de 30 Gy en diez sesiones.

Braquiterapia La braquiterapia permite aplicar una dosis alta en el volumen tumoral, respetando los tejidos sanos. Puede emplearse después de una radioterapia convencional externa. En Francia, esta técnica está actualmente en curso de evolución y se utiliza para el tratamiento de recidivas en territorios ya irradiados y operables de glioblastomas supratentoriales. Los radioisótopos empleados son yodo 125 e iridio 192. La supervivencia mediana es de 10 a 12 meses, pero en el 50 % de los casos, es necesaria una reintervención quirúrgica para tratar la radionecrosis.

Radiocirugía Tiene la ventaja de no recurrir a un acto traumático. Está actualmente en estudio, como complemento de la radioterapia convencional externa o en caso de recidivas, pero sólo se aplica a tumores pequeños, en general, de menos de 3 cm de diámetro. Complicaciones de la radioterapia Las complicaciones precoces sobrevienen entre 1 semana y 4 meses después de la radioterapia. Son de dos tipos: edema cerebral, que agrava la sintomatología preexistente al presentar un aspecto seudotumoral, y síndrome de somnolencia, que asocia cefaleas, fiebre, somnolencia y trastornos de la concentración, y regresa espontáneamente en 1,5 a 6 meses. Las principales complicaciones tardías son la radionecrosis, la demencia por irradiación y las afecciones endrocrinas. La radionecrosis, de fisiopatología desconocida, puede sobrevenir entre 6 y 30 años después de la radioterapia. Su riesgo parece mayor en el niño, el paciente de edad y en caso de enfermedad asociada (hipertensión arterial, diabetes). A menudo, resulta difícil distinguirla de una recidiva tumoral, tanto desde el punto de vista clínico como radiológico. La presencia de un foco hipometabólico en la tomografía por emisión de positrones con 18flúor-desoxiglucosa (PET-FDG) y una hipofijación con 99mTc-2-metoxi-isobutil-isonotrilo (MIBI) deben hacer sospechar una radionecrosis. Su tratamiento es quirúrgico. Ciertos autores proponen anticoagulantes. La demencia por irradiación puede sobrevenir de manera relativamente precoz en pacientes hipertensos, diabéticos o con predisposición, así como en sobrevivientes de largo plazo. Se trata de la traducción clínica de la leucoencefalopatía visible en los exámenes neurorradiológicos. Ciertas afectaciones endocrinas centrales, en particular tiroideas, pueden simular una deterioración. Es importante reconocerlas, ya que son curables. Los protocolos de radioterapia actuales tienden a reducir al mínimo estas complicaciones.

Quimioterapia Quimioterapia de los tumores astrocíticos Puede utilizarse con carácter neoadyuvante, como tratamiento inicial, después de la cirugía y antes de la radioterapia. Esta estrategia se utiliza

poco en el tratamiento de los glioblastomas, en razón de la ausencia de fármacos suficientemente eficaces, pero puede proponerse en caso de oligodendrogliomas anaplásicos (ver más adelante).

Quimioterapia adyuvante Se administra después de la cirugía, en asociación con la radioterapia o inmediatamente después. En los glioblastomas, el medicamento de referencia es la 1,3-bis (2-cloroetil)-1-nitrosourea o carmustina (BCNU) [4]. Este tratamiento no modifica la supervivencia mediana de los pacientes con estos tumores, que es de entre 10 y 12 meses, pero aumenta significativamente la supervivencia a los 18 meses (15 %) y a los 2 años (10 %). Las otras nitrosoureas o la procarbacina no han dado pruebas de mayor eficacia. La poliquimioterapia posee una mayor toxicidad, sin incrementar aparentemente la supervivencia mediana de los pacientes con glioblastomas. En cambio, en los pacientes con astrocitomas anaplásicos, la asociación de procarbacina, 1-(2-cloroetil)-3ciclohexil-1-nitrosourea o iomustina (CCNU) y vincristina (PCV) aumenta la supervivencia mediana. La quimioterapia puede también prescribirse en caso de recidiva. Se han publicado numerosos estudios sobre la utilización de BCNU como tratamiento de primera línea, es decir, en pacientes que todavía no habían sido tratados por quimioterapia. En dosis de 150 a 200 mg/m2 cada 8 semanas, se obtuvieron tasas de respuesta y estabilización del orden del 20 al 40 % y supervivencias medianas de 4 a 6 meses. Los astrocitomas anaplásicos y los tumores mixtos responden mejor que los glioblastomas. Las otras nitrosoureas (CCNU) o la procarbacina tienen actividades comparables. Se evalúan actualmente nuevos fármacos (temozolamida, topotecan), de mejor tolerancia en el plano hematológico. La quimioterapia de segunda línea (en pacientes que ya han sido tratados una primera vez por quimioterapia) recurre a la procarbacina en dosis de 100 mg/m2/día durante 4 semanas, seguidas de 4 semanas de reposo, al carboplatino, en dosis de 400 mg/m2 cada 4 semanas o a la poliquimioterapia, como por ejemplo, el protocolo ICV (ifosfamida, carboplatino, etopósido [VP-16]). Otras modalidades de administración de la quimioterapia ■ La quimioterapia intraarterial, administrada de manera selectiva en la carótida interna suboftálmica o el territorio vertebrobasilar, presenta un alto riesgo de complicaciones oculares o cerebrales (leucoencefalopatías), pero una toxicidad sistémica reducida. No existen pruebas de su superioridad con respecto a los tratamientos sistémicos convencionales. Su utilización se reserva a ciertos protocolos de estudios clínicos. ■ La quimioterapia a altas dosis, seguida de trasplante de médula ósea autólogo, ha dado por el momento resultados desalentadores en términos de supervivencia, con gran toxicidad cerebral y sistémica. ■ La quimioterapia intersticial tiene la ventaja de evitar la barrera hematoencefálica, lo que permite alcanzar concentraciones intratumorales de medicamento más altas, reduciendo al mismo tiempo su toxicidad sistémica. La implantación de polímeros sintéticos impregnados de BCNU, en caso de recidiva, proporciona aparentemente mejores resultados que la quimioterapia sistémica (supervivencia mediana de 49 semanas). Se realizan actualmente estudios multicéntricos

5

prospectivos de fase 3, a fin de evaluar su eficacia como adyuvante. ■ En estudios de fase 2 de pacientes con glioblastomas, se ha recurrido a la abertura osmótica de la barrera hematoencefálica por acción de soluciones hipertónicas, seguida de la administración intraarterial de metotrexato. Los resultados, en términos de supervivencia, resultaron interesantes, tanto en condición adyuvante como en caso de recidiva, pero se observó una alta toxicidad para la totalidad del parénquima cerebral.

Quimioterapia de los oligodendrogliomas y los gliomas mixtos anaplásicos Estos tumores provienen aparentemente de la misma célula progenitora. Su quimiosensibilidad es similar, pero más elevada, que la de los tumores malignos astrocíticos. Estudios de fase 2 utilizaron PCV, en condición neoadyuvante, con radioterapia secundaria. La tasa de respuesta y estabilización alcanzó entre el 80 y el 100 %, para tratamientos de 13 a 48 meses de duración. En las recidivas, se obtuvieron tasas de respuesta y estabilización del 75 al 100 %, para tratamientos de 9 a 15 meses.

Caso particular de los astrocitomas de bajo grado y los oligodendrogliomas En los gliomas de bajo grado, la quimioterapia es todavía marginal. Se discute sobre todo en el niño inoperable debido al riesgo de secuelas cognitivas y endocrinas de la irradiación. Puede también proponerse en las recidivas del adulto. El PCV es eficaz en los oligodendrogliomas de bajo grado.

Tratamiento de los gliomas en el paciente de edad Existen muy pocos datos sobre la actitud práctica que debe adoptarse en estos casos. Los resultados de la radioterapia convencional externa son poco satisfactorios, con problemas de deterioro cognitivo que alteran la calidad de vida. Se estudia actualmente la eficacia y tolerancia de protocolos con dosis totales de 45 Gy en campos de irradiación muy focalizados, en fracciones de 1,8 Gy. La decisión de una eventual intervención quirúrgica se discute caso por caso, en función del estado general del paciente, la localización tumoral y las posibilidades de mejoría del estado funcional. La quimioterapia parece más tóxica que en el paciente joven y su eficacia es controvertida.

Perspectivas terapéuticas

•

Terapia génica [6]

Su finalidad es modificar el patrimonio genético anormal de las células tumorales. Existen actualmente tres vías de investigación para el tratamiento de los tumores gliales. ■ La terapia génica correctiva, cuyo objetivo es reintroducir un gene supresor de tumor, por ejemplo el gen P53, o bloquear la expresión de oncogenes. ■ La destrucción de la célula tumoral mediante la introducción de un gene suicida. Esta técnica no requiere el conocimiento previo de los genes alterados. De este modo, la introducción del gene de la timidincinasa del virus del herpes simple de tipo 1 (VHS1-TK) confiere a las células sensibilidad

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al ganciclovir. Esta técnica se utiliza actualmente en el hombre en protocolos de fase 1-2. ■ La inmunoterapia por transferencia de genes, cuyo objetivo es que las células tumorales expresen una citoquina o un antígeno de histocompatibilidad para inducir o amplificar la reacción inmunitaria antitumoral. Esta vía, combinada con la precedente, permitiría eliminar focos microscópicos residuales a distancia.

•

de medios considerables, se llevan a cabo actualmente numerosos estudios para poner a punto fármacos capaces de inhibir específicamente la transducción de la señal, oponiéndose así a la señal mitótica anormal que es la última etapa de la activación de los protooncogenes o la inhibición de los genes supresores de tumor.

Conclusión Otras técnicas

En el contexto del programa de investigación sobre los fármacos (Drug research program), dotado

En la actualidad, el pronóstico de los tumores gliales es muy negativo. Sin embargo, los

avances realizados en los últimos 20 años en el conocimiento de su génesis y en su enfoque diagnóstico y terapéutico son alentadores. Salvo en el caso de los glioblastomas, la calidad de vida y la supervivencia mediana de los pacientes han mejorado considerablemente, y siguen estando estrechamente relacionados con el diagnóstico precoz y el enfoque multidisciplinario. Es importante incluir a los pacientes en protocolos de investigación clínica, cuya legitimidad esté validada por los progresos esperados y la calidad terapéutica, a fin de optimizar los esquemas de tratamiento actuales.

Annick Monjour : Praticien hospitalier, hôpital Pasteur, 39, avenue de la Liberté, 68024 Colmar cedex, France. Christophe Zaenker : Neurologue, 10, rue Schoepflin, 68000 Colmar, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: A Monjour et C Zaenker. Tumeurs gliales de l’adulte. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0860, 1999, 6 p

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