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Adenomas hipofisarios no funcionantes
ACTUALIZACIÓN
Adenomas hipofisarios no funcionantes P. Andújar, E. Fernández-Rodríguez, I. Bernabeu y F.F. Casanueva Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. Madrid.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipófisis
Los adenomas hipofisarios no funcionantes son tumores benignos de la hipófisis anterior, que se caracterizan por la ausencia de clínica derivada de la hipersecreción hormonal. En función de su tamaño se clasifican en macroadenomas (mayores de 1 cm) o microadenomas. Son lesiones generalmente benignas, cuya clínica es debida principalmente al efecto masa y al hipopituitarismo, aunque va a variar dependiendo de la localización y de su crecimiento. El diagnóstico se basa fundamentalmente en las técnicas de imagen, siendo de elección la resonancia magnética con gadolinio. Es necesario evaluar también la función hormonal hipofisaria, así como el campo visual. El principal tratamiento de estos tumores es la cirugía, aunque también puede ser necesario el empleo de otras técnicas como la radioterapia o la radiocirugía. En algunos casos, sobre todo en pacientes asintomáticos con microadenomas, la mejor opción es realizar vigilancia periódica.
- Adenomas - Incidentalomas - Hipopituitarismo
Keywords:
Abstract
- Pituitary
Non-functioning pituitary adenomas
- Adenomas - Incidentalomas - Hypopituitarism
Nonfunctioning pituitary adenomas are benign tumors of the anterior pituitary, which are characterized by the absence of signs or symptoms produced by hormone hypersecretion. Depending on the size they are classified as macroadenomas (> 1 cm) or microadenomas. They are usually benign lesions, whose clinic is primarily due to mass effect and hypopituitarism, but it depends on location and growth. Diagnosis is based on imaging techniques, mainly magnetic resonance with gadolinium. It is also necessary to evaluate pituitary hormonal function and the visual field. The main treatment for these tumors is surgery, although it may be necessary to use other techniques such as radiotherapy or radiosurgery. In some cases, especially in asymptomatic patients with microadenomas, the best option is a regular monitoring.
Introducción Los adenomas hipofisarios no funcionantes (ANF) son tumores benignos de la hipófisis anterior que se caracterizan por la ausencia de síntomas o signos derivados de la hipersecreción hormonal1,2. Su incidencia exacta es difícil de establecer, ya que depende del método empleado para detectarlos. Los adenomas hi-
pofisarios representan el 15% de las neoplasias intracraneales primarias. Se ha descrito una prevalencia en la población general de aproximadamente un 10%, de los cuales en torno a un 50% serían ANF3. Concretamente, los ANF constituyen un 80% de todos los macroadenomas hipofisarios, ya que al no producir clínica por hipersecreción hormonal suelen diagnosticarse más tardíamente. Un estudio de población más reciente mostró una prevalencia de 76 casos de adenomas hipofisaMedicine. 2012;11(13):757-63 757
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
rios por cada 100.000 habitantes4, de los que un 28% fueron ANF. En revisiones sistemáticas de series de autopsias y estudios radiológicos, la prevalencia de los adenomas hipofisarios es superior (16,7%), lo que pone en evidencia que estas lesiones frecuentemente pasan desapercibidas clínicamente5.
Adenomas esporádicos
Etiopatogenia Los adenomas hipofisarios están formados por células epiteliales neoplásicas de la hipófisis anterior. Son adenomas monoclonales benignos probablemente derivados de una alteración genética de células hipofisarias somáticas que da lugar a una expansión clonal6. Son lesiones con un tiempo de duplicación habitualmente lento, aunque en ocasiones pueden comportarse de forma agresiva provocando compresión y/o invasión de estructuras vecinas. Los ANF se caracterizan porque no producen hormonas o porque, si las producen, estas no originan clínica evidente, bien por ser defectuosas o en cantidades insuficientes. Constituyen un grupo heterogéneo de tumores dentro de los cuales se distinguen distintos tipos en función de las características inmunohistoquímicas y estructurales (tabla 1): los adenomas gonadotropos, los adenomas null cell, los oncocitomas y los adenomas silentes; aunque algunos tumores son difíciles de clasificar7. Los adenomas gonadotropos producen hormona luteinizante (LH), hormona folículo-estimulante (FSH) y/o sus subunidades, mientras que los adenomas null cell y los oncocitomas tienen una inmunohistoquímica negativa. La mayoría de los adenomas null cell y de los oncocitomas pertenecen a la familia de los adenomas gonadotropos, ya que expresan el factor esteroidogénico 1 (SF-1) que es un factor de transcripción asociado a la línea gonadotropa. La mayoría de los adenomas silentes expresan hormona corticotropa (ACTH). Estos tumores se asocian a la expresión de los factores de transcripción Pit-1 y Tpit. Algunos estudios han asociado unos subgrupos específicos de adenomas silentes, como los adenomas corticotropos silentes y el adenoma silente subtipo 3, a un comportamiento más agresivo con mayor tasa de recurrencias. La mayoría de los adenomas hipofisarios aparecen de forma esporádica, y en estos casos suele desconocerse la alte TABLA 1
Clasificación de los adenomas hipofisarios no funcionantes Tipo de tumor Adenomas gonadotropos
ración genética primaria. Pero también se conoce que determinados síndromes debidos a una alteración genética conocida predisponen a la aparición de adenomas hipofisarios, tal y como se expone a continuación.
Factores de transcripción
Expresión hormonal
SF-1, GATA-2, ER
β-FSH, β-LH, subunidad α
Somatotropos
Pit-1
GH
Prolactinomas
Pit-1, ER
PRL
Tirotropos
Pit-1, TEF, GATA-2
β-TSH, subunidad α
Corticotropos
Tpit
ACTH
Adenomas null cell
Ninguno
Ninguna
Adenomas silentes
Adenoma silente subtipo 3
Múltiples
ACTH: hormona corticotropa; ER: receptor de estrógenos; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina; TEF: factor tirotropo embrionario; TSH: hormona tirotropa.
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Las alteraciones en el ciclo celular tienen un papel importante en el origen de estos tumores. Ciertas alteraciones en moléculas reguladoras del ciclo celular (como las ciclinas) o en genes implicados en este proceso (como el gen del retinoblastoma humano- RB1, PTTG, etc.) pueden asociarse a la aparición de tumores hipofisarios8. También puede estar involucrada la disregulación de factores de crecimiento y sus receptores, como es el caso del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGF-R). Las vías de transducción de señales están también implicadas en el origen de los ANF, de tal forma que se han encontrado mutaciones en el gen GNAS, así como en las vías Wnt y Akt. Estas alteraciones conducen a la activación de genes relacionados con la proliferación celular8. También se ha descrito en ANF de origen gonadotropo la pérdida de expresión de MEG3, que es un gen con funciones supresoras del crecimiento celular9. Aproximadamente, en el 15% de los adenomas hipofisarios espontáneos se ha observado una pérdida del carácter heterocigoto de los cromosomas 11q13, 13 y 9, pero hasta el momento no se ha identificado ningún gen específico de supresión tumoral9. Los factores hipotalámicos también pueden influir en la etiopatogenia de estas lesiones, favoreciendo la proliferación de células adenomatosas transformadas previamente6.
Adenomas familiares La neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN1) es un trastorno de herencia autosómica dominante producido por mutación del gen supresor de tumores MEN1, situado en 11q13. Se caracteriza por la hiperfunción y formación de tumores en diversos órganos endocrinos, que afecta preferentemente a páncreas, paratiroides e hipófisis. El complejo de Carney es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores mesenquimatosos benignos, incluyendo adenomas hipofisarios, asociados a lesiones cutáneas pigmentadas. Se debe a una mutación de la subunidad reguladora RIα de la proteincinasa A dependiente del AMPc (PRKAR1A), un gen de supresión tumoral. Los adenomas hipofisarios también pueden aparecer como casos familiares, pero sin otros tumores concomitantes; son los adenomas hipofisarios familiares aislados (FIPA). Se han descrito más de 130 pacientes10,11 con este tipo de tumores, que suelen diagnosticarse de forma más precoz que los casos esporádicos. En un 15% de los casos el gen implicado es AIP, y parece que estos se relacionan con un comportamiento más agresivo, pero en la mayoría de ellos se desconoce la causa genética.
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES
Formas clínicas La edad de presentación más habitual de estos tumores es entre 50-55 años y son ligeramente más frecuentes en varones12,13. Son lesiones detectadas cada vez con más frecuencia, como incidentalomas: hallazgos casuales encontrados en un estudio de imagen indicado por otro motivo. Así, hasta un 20-40% de los ANF son hallazgos incidentales14,15, lo que está en relación con el amplio uso de las técnicas de imagen y su mayor precisión. En función del tamaño, hablamos de microadenomas, cuando son tumores menores de 1 cm, o macroadenomas, cuando el tamaño es de 1 cm o superior1. En general, son lesiones benignas, aunque en algunos casos, sobre todo los macroadenomas, pueden comportarse agresivamente con invasión de estructuras vecinas. La clínica observada en estos pacientes se debe principalmente al efecto masa y al hipopituitarismo, aunque va a variar dependiendo de la localización de la lesión y su crecimiento.
Efecto masa La cefalea es un síntoma frecuente, que puede aparecer en más de la mitad de los casos. Se trata de una cefalea inespecífica, que no necesariamente guarda relación con el tamaño tumoral o la extensión supraselar. Se produce por el crecimiento de la propia lesión dentro de la estructura rígida del cráneo, así como por variaciones de la presión intraselar y la presión meníngea. También se pueden llegar a producir náuseas y vómitos como resultado del aumento de presión. Otro de los síntomas más comunes son las alteraciones visuales16; concretamente, las alteraciones del campo visual provocadas por compresión del quiasma, estructura situada sobre la hipófisis que puede comprimirse si existe extensión supraselar. Los campos temporales son los que suelen afectarse inicialmente, de tal forma que la hemianopsia bitemporal es la alteración más común. En casos más graves se puede llegar a la ceguera por presión continuada sobre el sistema óptico (atrofia óptica). La expansión tumoral puede llevar a la invasión del seno cavernoso o esfenoidal, que habitualmente son asintomáticas. No obstante, la invasión lateral hacia el seno cavernoso puede afectar a los pares craneales III, IV, VI y a las ramas oftálmica y maxilar del V par, de tal forma que, dependiendo del nervio afectado, los pacientes pueden presentar diplopía, ptosis, oftalmoplejía y disminución de la sensibilidad facial. Si existe invasión inferior hacia el seno esfenoidal, puede llegar a producirse fuga de líquido cefalorraquídeo, infecciones y hasta obstrucción nasofaríngea. Los ANF en ocasiones causan compresión del tallo hipofisario, lo que origina hiperprolactinemia, y esta a su vez condiciona la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. En los casos en los que existe una extensión supraselar importante, se puede afectar de forma directa el hipotálamo. Debido a ello, los ANF pueden producir trastornos de la conducta, del apetito y del sistema nervioso vegetativo, así
como problemas en la regulación del sueño, la sed y la temperatura. En los niños los síntomas principales son la inmadurez sexual y retraso del desarrollo. Todavía más raros son los casos de invasión del lóbulo temporal que pueden originar crisis uncinadas; y del lóbulo frontal que pueden dar lugar a anosmia y alteraciones de la personalidad. En algunos casos, la clínica inicial es la de la apoplejía hipofisaria, síndrome producido por el infarto isquémico o hemorrágico de la hipófisis. Se trata de una emergencia endocrina donde, debido al aumento brusco de la presión intraselar, el paciente presenta cefalea severa, además de alteraciones visuales e hipopituitarismo.
Hipopituitarismo Ante la existencia de una masa hipofisaria es obligatorio la evaluación de la función hormonal, ya que esta puede verse afectada por la compresión del tejido hipofisario sano o por la interrupción de la comunicación entre hipotálamo e hipófisis. La frecuencia del hipopituitarismo varía en función de las series, entre un 30 y un 70%. Los ejes afectados con más frecuencia (hasta un 70%) son el gonadal y el somatotropo7, mientras que el eje tiroideo y adrenal se ve afectado en menos de un tercio de los pacientes. También se puede producir hiperprolactinemia por compresión del tallo y pérdida del control que ejerce la dopamina, en cuyo caso será importante realizar el diagnóstico diferencial con un prolactinoma. La clínica del hipopituitarismo suele ser inespecífica e insidiosa. Depende de los ejes afectados, del momento de instauración y el tiempo de evolución. La clínica del hipopituitarismo se detalla en el capítulo correspondiente de esta Unidad Temática.
Historia natural y evolución No se conoce demasiado acerca de la historia natural de los ANF. Esto es debido a que los diversos estudios que incluyen datos en este sentido utilizan distinta metodología en sus análisis, valoran distintos parámetros e incluyen distintos tipos de tumores; de hecho, en muchos casos es difícil separar los datos que se refieren a incidentalomas y a ANF. Por otra parte, como son tumores que habitualmente se ven sometidos a resección quirúrgica, es difícil evaluar su posible evolución si no se hubiesen extirpado. En aquellos casos en los que estos tumores no son operados, puede producirse un crecimiento de los mismos, y este aumento parece ser más frecuente en los macroadenomas en comparación con lesiones de menor tamaño. En la serie de Arita y colaboradores17, el riesgo de crecimiento del tumor aumentó significativamente cuando el tamaño era mayor de 15 mm. Los microadenomas presentan crecimiento en un 3,2-12,5% de los casos, mientras que en los macroadenomas se han observado tasas de crecimiento hasta en el 50% de los pacientes14,18. De forma global, se ha descrito que se produce crecimiento en un 5,8% de los pacientes por año19. Medicine. 2012;11(13):757-63 759
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
También se ha visto que estos tumores muestran una mayor tendencia al crecimiento si son lesiones sólidas, en comparación con las lesiones de consistencia quística19. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con crecimiento de la lesión presenta síntomas, como la aparición de nuevos déficits hormonales o empeoramientos de los previos y/o alteraciones visuales7. Tras la cirugía, las tasas de remisión varían entre un 20-50%, dependiendo de las series20. Es difícil establecer la prevalencia de restos tumorales y de recidiva tras la cirugía, ya que los métodos empleados para su detección pueden variar, y además se han utilizado distintos criterios de recurrencia. Así, en algunos estudios se considera recurrencia la aparición de recrecimiento en las técnicas de imagen realizadas tras la cirugía, mientras que otros consideran que existe recidiva si se produce un crecimiento que obliga a realizar un segundo tratamiento13. Tras la cirugía, aproximadamente un 30% de los pacientes presentan recurrencia a los 5-10 años21. Algunos estudios han mostrado tasas de recurrencia de hasta un 50-60% a los 10 años en pacientes intervenidos, sin que hayan recibido radioterapia (RDT) posterior22. El papel de la RDT postoperatoria sobre la prevención de recurrencias no está claro, ya que existen estudios que apuntan a que puede tener un efecto protector en el crecimiento de tumores residuales, mientras que otros indican lo contrario23. Chang y colaboradores observaron una mayor tasa de recurrencia en aquellos casos en los que la resección tumoral era subtotal (sin recibir RDT posterior) y cuando existía invasión del seno cavernoso, que a su vez condicionaba la imposibilidad de una extirpación completa. Por tanto, la invasión del seno cavernoso y la resección subtotal parecen ser los factores predictivos de recurrencia más importantes. Pacientes jóvenes24, la extensión supraselar del resto tumoral25 y la duración del seguimiento26 también se han asociado con mayor riesgo de recurrencia/progresión. Por el contrario, no se ha observado una clara asociación entre las características patológicas con el comportamiento tumoral27. En este sentido, el antígeno Ki67 es el principal marcador de proliferación estudiado, y valores superiores al 3% se han correlacionado con una mayor agresividad, aunque no existe unanimidad en los resultados de los diversos estudios realizados acerca de su valor pronóstico para recurrencia/progresión. En relación con la mortalidad, aquellos tumores que son extirpados en su totalidad tienen una supervivencia similar a la población general. En el estudio de Chang y colaboradores se observó que cuando se realiza una resección incomple-
ta y esta no va seguida de tratamiento con RDT se ha visto que la tasa de mortalidad es mayor13. Una edad mayor en el momento de la cirugía también se ha asociado con una menor supervivencia.
Diagnóstico Técnicas de imagen El diagnóstico de estas lesiones se basa, principalmente, en las técnicas de imagen, que pueden ser solicitadas por la sospecha de una lesión hipofisaria ante la presencia de clínica compatible; en otras ocasiones se detectarán incidentalomas en el contexto de una técnica de imagen realizada por otro motivo. La técnica de elección es la resonancia magnética (RM) con contraste con gadolinio. Si existe una clara sospecha de tumor hipofisario se debe solicitar una RM centrada en la hipófisis que permite visualizar con precisión la región selar, el quiasma óptico, el tallo hipofisario y los senos cavernosos y esfenoidales. Tras la administración de contraste, los microadenomas suelen ser hipointensos en comparación con la hipófisis normal, mientras que los macroadenomas están más vascularizados y muestran una mayor afinidad por el gadolinio (fig. 1)6. La tomografía computadorizada (TC) puede ser de ayuda en algunos casos, como en la detección de microcalcificaciones que frecuentemente aparecen en los craneofaringiomas. Los tumores hipofisarios pueden clasificarse en función de la afectación de la silla turca y su extensión (tabla 2).
Diagnóstico diferencial Cuando se detecta una masa hipofisaria es necesario tener en cuenta el diagnóstico diferencial con otras lesiones hipofisarias, ya que el planteamiento terapéutico puede ser muy diferente: 1. Otros tumores: adenomas hipofisarios funcionantes, carcinoma hipofisario, restos celulares (quiste de Rathke, quiste epidermoide y dermoide, cordoma, quiste coloide); células germinales (germinoma, teratoma); meningioma, glioma, ependimoma, astrocitoma, linfoma; metástasis. 2. Lesiones inflamatorias e infecciosas: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans, granulomatosis de Wegener, mucocele, hipofisitis granulomatosa y linfocítica, absceso hipofisario, tuberculosis, cisticercosis, hidatidosis. 3. Lesiones vasculares: aneurismas, apoplejía hipofisaria frente a hemorragia. 4. Miscelánea: quiste aracnoideo, hipertrofia hipofisaria.
Exclusión de hipersecreción hormonal
Fig. 1. Imagen de macroadenoma no funcionante en resonancia magnética hipofisaria sin y con contraste.
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A pesar de que los pacientes estén asintomáticos, hay que descartar la hipersecreción hormonal, ya que esta puede producirse de forma insidiosa y no originar clínica inicialmente; de esta forma, se asegura el diagnóstico de ANF.
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES TABLA 2 Hay que determinar siempre los Clasificación de los tumores hipofisarios niveles de prolactina (PRL), ya que es fundamental realizar el diagnóstiClasificación de Hardy de los tumores hipofisarios Extensiones extracelulares co diferencial con el prolactinoma. Radiológica Anatómica Quirúrgica Supraselares (simétricas) En este sentido, es importante tener A. Cisterna supraselar en cuenta que hasta en un tercio de B. Recesos de tercer ventrículo los ANF existe elevación de PRL C. Porción anterior del tercer ventrículo por interrupción del tallo hipofisaSilla turca 7 rio por el propio tumor . La mayoGrado 0 Intacta, perfil normal Microencapsulado Paraselar (asimétrica) ría de los autores consideran un D. Intracraneal intradural Grado I Intacta, protuberancia focal Microencapsulado punto de corte adecuado de PRL Anterior Grado II Intacta, aumento de tamaño Macroencapsulado superior a 100 ng/ml para hablar Línea media Grado III Destrucción parcial Macroinvasivo de prolactinoma16. En caso de que Posterior Grado IV Destrucción total Macroinvasivo existiese hiperprolactinemia, debeE. Extracraneal extradural Grado V Diseminación a distancia, Macrocarcinoma ría realizarse también la determina(porción lateral del seno) sanguínea o por LCR ción de macroprolactina, aunque se desconoce su prevalencia en ANF. traselar. En la inmensa mayoría de los pacientes la vía de Para excluir acromegalia se debe elección es la transesfenoidal. La cirugía transesfenoidal enrealizar la determinación de IGF-1 y analizar los valores ajusdoscópica es una técnica ampliamente extendida y empleada tados a la edad del paciente; en aquellos casos en los que exisen múltiples centros en sustitución de la microcirugía, ya que tan dudas deberá recurrirse a la realización de una sobrecarga ha demostrado ser un método seguro, eficaz y bien tolerado. oral de glucosa para GH. Las limitaciones de esta técnica son: la pérdida de la visión Hay que realizar determinación inicial de ACTH y cortridimensional, la dificultad del manejo en caso de sangrado tisol basal para descartar enfermedad de Cushing (adenoma y una vía de acceso a la silla turca estrecha, que precisa inshipofisario productor de ACTH), así como una determinatrumental específico y experiencia. ción de cortisol libre en orina de 24 horas. El objetivo primordial de la cirugía es lograr la resección Se deben realizar determinaciones basales de hormona completa del tumor, intentando preservar el tejido sano, lo tirotropa (TSH), T4 libre y T3 libre, hormona foliculoesticual se puede conseguir hasta en el 83% de los casos28, demulante (FSH), LH, estradiol o testosterona para descartar pendiendo en gran medida de la experiencia del neurocirujahipersecreción de los ejes tiroideo y gonadal. no. En aquellos casos en los que exista invasión del seno cavernoso y en tumores de mayor tamaño, la resección Diagnóstico de hipopituitarismo completa será menos frecuente24. Para evaluar la persistencia de restos tumorales tras la cirugía, no se debe realizar una Como ya se ha mencionado previamente, ante la existencia RM de control antes de los 4 meses, ya que probablemente de un adenoma hipofisario es necesario evaluar la función lo que se observen sean cambios postoperatorios que no nos hormonal hipofisaria para descartar la existencia de hipopipermitan una correcta evaluación. tuitarismo parcial o completo. El diagnóstico de hipopituitaLa cirugía, aunque no sea completa, mejora tanto la cefarismo se detalla en otro artículo de esta Unidad Temática. lea como los defectos visuales7,16 ya en los tres primeros meses tras la cirugía. En cuanto a los cambios de la función hipofisaria, existen diferentes resultados, ya que los criterios Evaluación del campo visual diagnósticos pueden variar entre los distintos estudios. La recuperación de la función hipofisaria va a depender del taLos pacientes con ANF presentan frecuentemente alteraciomaño tumoral y del tiempo de evolución de la lesión. La nes visuales, sobre todo en el caso de los macroadenomas, prevalencia de hipopituitarismo anterior postquirúrgico oscomo ya se ha descrito anteriormente. De hecho, la afectacila entre un 3,5 y un 12%29,30. Las complicaciones mayores derivadas de la cirugía son ción visual puede ser un criterio relevante en el momento de infrecuentes: empeoramiento de la función visual, pérdida de tomar una decisión terapéutica. Por estos motivos, es necelíquido cefalorraquídeo, daño carotídeo, meningitis y hemosaria la evaluación del campo visual para descartar que exista rragia7. La tasa de mortalidad es de aproximadamente un afectación del mismo. 0,2-1,2%. La diabetes insípida es la complicación hidroelectrolítica más frecuente en el postoperatorio inmediato, aunTratamiento que en la mayoría de los casos es transitoria31.
Cirugía El principal tratamiento de los ANF es la cirugía. La cirugía transcraneal se realiza en muy pocas ocasiones, generalmente en tumores con un componente predominantemente ex-
Radioterapia El papel de la radioterapia en el tratamiento de estos tumores es controvertido, y no existen estudios aleatorizados que Medicine. 2012;11(13):757-63 761
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
ayuden a establecer las indicaciones de su uso. En algunos estudios, se ha observado su papel protector frente a la recidiva tumoral32, mientras que otros no han confirmado los mismos resultados. Algunos autores recomiendan la RDT de forma rutinaria cuando existen restos tras la cirugía; mientras que otros la utilizan de forma más selectiva en situaciones con larga esperanza de vida y crecimiento significativo de los restos. Hay que tener en cuenta que la RDT se asocia a efectos secundarios a largo plazo como afectación visual, deterioro cognitivo, aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares y desarrollo de hipopituitarismo con las consecuencias que este conlleva. Por este motivo, tiende a utilizarse más en tumores más agresivos con resección incompleta y panhipopituitarismo.
Radiocirugía Consiste en la aplicación de una alta dosis de radiación de forma focalizada, cuya principal ventaja es que reduce la irradiación del tejido no tumoral. Se aplica generalmente en casos de tumor residual o recurrencia con buenos resultados31, pero no como tratamiento primario, sobre todo en macroadenomas, ya que la reducción tumoral sería demasiado lenta33. Puede provocar afectación quiasmática e hipopituitarismo, lo que debe tenerse en cuenta en el seguimiento de estos pacientes. Sheehan y colaboradores34 describieron una tasa de control del 97% con radiocirugía para el tratamiento de macroadenomas recurrentes.
Tratamiento médico La mayoría de los ANF expresan receptores de dopamina y somatostatina subtipos 2 y 3. Los agonistas dopaminérgicos reducen la secreción de gonadotropinas tanto in vitro como in vivo, por eso se han empleado en el tratamiento de ANF, aunque la reducción tumoral que consiguen es variable. En una serie de 199 pacientes, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos consiguió una reducción tumoral en sólo un 27,6% de los pacientes, pero en un 63,8% el tamaño tumoral se mantuvo estable35. Los análogos de somatostatina reducen la proliferación de las células de los ANF in vitro, y uno de ellos: el pasireotide, inhibe la secreción del factor de crecimiento del endotelio vascular, disminuyendo así la viabilidad de las células. Con el uso de octeótride se ha observado una reducción tumoral en el 5% de los pacientes y estabilización en el 83%35.
Observación Otra opción es mantener un tratamiento conservador y realizar simplemente observación. Esta es una alternativa a tener en cuenta sobre todo en el caso de los microadenomas, que no suelen invadir estructuras vecinas y que crecen en un bajo porcentaje de los casos. Esta actitud suele realizarse en individuos que además están asintomáticos. En estos pacien762 Medicine. 2012;11(13):757-63
tes se puede realizar un seguimiento médico, prestando atención a la posible aparición de síntomas relacionados con hipopituitarismo/alteraciones visuales y realizando de forma periódica controles con técnicas de imagen y determinaciones hormonales.
Tratamiento de los restos y/o recidiva El tratamiento de los restos y/o recurrencias suele variar dependiendo del tamaño, de tal forma que en restos pequeños y asintomáticos se suele adoptar una actitud conservadora, mientras que ante restos de mayor tamaño, con síntomas y/o invasión de estructuras vecinas, se suele realizar un segundo tratamiento. Chen y colaboradores31 recomiendan tras la primera intervención valorar una segunda cirugía a partir de los 4 meses si el tumor está cerca del quiasma o lo comprime; si no es así recomiendan valorar radiocirugía. Otra opción válida, sobre todo si el paciente está asintomático, es mantener una actitud conservadora. En caso de tumores agresivos con restos significativos o con crecimiento importante, se puede valorar el uso de RDT o la reintervención.
Tratamiento del hipopituitarismo La existencia de múltiples déficits hormonales puede condicionar una disminución de la calidad de vida, por lo que es importante realizar un tratamiento sustitutivo adecuado. Ver en el artículo correspondiente en esta Unidad Temática.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
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Adenomas hipofisarios no funcionantes P. Andújar, E. Fernández-Rodríguez, I. Bernabeu y F.F. Casanueva Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. Madrid.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipófisis
Los adenomas hipofisarios no funcionantes son tumores benignos de la hipófisis anterior, que se caracterizan por la ausencia de clínica derivada de la hipersecreción hormonal. En función de su tamaño se clasifican en macroadenomas (mayores de 1 cm) o microadenomas. Son lesiones generalmente benignas, cuya clínica es debida principalmente al efecto masa y al hipopituitarismo, aunque va a variar dependiendo de la localización y de su crecimiento. El diagnóstico se basa fundamentalmente en las técnicas de imagen, siendo de elección la resonancia magnética con gadolinio. Es necesario evaluar también la función hormonal hipofisaria, así como el campo visual. El principal tratamiento de estos tumores es la cirugía, aunque también puede ser necesario el empleo de otras técnicas como la radioterapia o la radiocirugía. En algunos casos, sobre todo en pacientes asintomáticos con microadenomas, la mejor opción es realizar vigilancia periódica.
- Adenomas - Incidentalomas - Hipopituitarismo
Keywords:
Abstract
- Pituitary
Non-functioning pituitary adenomas
- Adenomas - Incidentalomas - Hypopituitarism
Nonfunctioning pituitary adenomas are benign tumors of the anterior pituitary, which are characterized by the absence of signs or symptoms produced by hormone hypersecretion. Depending on the size they are classified as macroadenomas (> 1 cm) or microadenomas. They are usually benign lesions, whose clinic is primarily due to mass effect and hypopituitarism, but it depends on location and growth. Diagnosis is based on imaging techniques, mainly magnetic resonance with gadolinium. It is also necessary to evaluate pituitary hormonal function and the visual field. The main treatment for these tumors is surgery, although it may be necessary to use other techniques such as radiotherapy or radiosurgery. In some cases, especially in asymptomatic patients with microadenomas, the best option is a regular monitoring.
Introducción Los adenomas hipofisarios no funcionantes (ANF) son tumores benignos de la hipófisis anterior que se caracterizan por la ausencia de síntomas o signos derivados de la hipersecreción hormonal1,2. Su incidencia exacta es difícil de establecer, ya que depende del método empleado para detectarlos. Los adenomas hi-
pofisarios representan el 15% de las neoplasias intracraneales primarias. Se ha descrito una prevalencia en la población general de aproximadamente un 10%, de los cuales en torno a un 50% serían ANF3. Concretamente, los ANF constituyen un 80% de todos los macroadenomas hipofisarios, ya que al no producir clínica por hipersecreción hormonal suelen diagnosticarse más tardíamente. Un estudio de población más reciente mostró una prevalencia de 76 casos de adenomas hipofisaMedicine. 2012;11(13):757-63 757
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
rios por cada 100.000 habitantes4, de los que un 28% fueron ANF. En revisiones sistemáticas de series de autopsias y estudios radiológicos, la prevalencia de los adenomas hipofisarios es superior (16,7%), lo que pone en evidencia que estas lesiones frecuentemente pasan desapercibidas clínicamente5.
Adenomas esporádicos
Etiopatogenia Los adenomas hipofisarios están formados por células epiteliales neoplásicas de la hipófisis anterior. Son adenomas monoclonales benignos probablemente derivados de una alteración genética de células hipofisarias somáticas que da lugar a una expansión clonal6. Son lesiones con un tiempo de duplicación habitualmente lento, aunque en ocasiones pueden comportarse de forma agresiva provocando compresión y/o invasión de estructuras vecinas. Los ANF se caracterizan porque no producen hormonas o porque, si las producen, estas no originan clínica evidente, bien por ser defectuosas o en cantidades insuficientes. Constituyen un grupo heterogéneo de tumores dentro de los cuales se distinguen distintos tipos en función de las características inmunohistoquímicas y estructurales (tabla 1): los adenomas gonadotropos, los adenomas null cell, los oncocitomas y los adenomas silentes; aunque algunos tumores son difíciles de clasificar7. Los adenomas gonadotropos producen hormona luteinizante (LH), hormona folículo-estimulante (FSH) y/o sus subunidades, mientras que los adenomas null cell y los oncocitomas tienen una inmunohistoquímica negativa. La mayoría de los adenomas null cell y de los oncocitomas pertenecen a la familia de los adenomas gonadotropos, ya que expresan el factor esteroidogénico 1 (SF-1) que es un factor de transcripción asociado a la línea gonadotropa. La mayoría de los adenomas silentes expresan hormona corticotropa (ACTH). Estos tumores se asocian a la expresión de los factores de transcripción Pit-1 y Tpit. Algunos estudios han asociado unos subgrupos específicos de adenomas silentes, como los adenomas corticotropos silentes y el adenoma silente subtipo 3, a un comportamiento más agresivo con mayor tasa de recurrencias. La mayoría de los adenomas hipofisarios aparecen de forma esporádica, y en estos casos suele desconocerse la alte TABLA 1
Clasificación de los adenomas hipofisarios no funcionantes Tipo de tumor Adenomas gonadotropos
ración genética primaria. Pero también se conoce que determinados síndromes debidos a una alteración genética conocida predisponen a la aparición de adenomas hipofisarios, tal y como se expone a continuación.
Factores de transcripción
Expresión hormonal
SF-1, GATA-2, ER
β-FSH, β-LH, subunidad α
Somatotropos
Pit-1
GH
Prolactinomas
Pit-1, ER
PRL
Tirotropos
Pit-1, TEF, GATA-2
β-TSH, subunidad α
Corticotropos
Tpit
ACTH
Adenomas null cell
Ninguno
Ninguna
Adenomas silentes
Adenoma silente subtipo 3
Múltiples
ACTH: hormona corticotropa; ER: receptor de estrógenos; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina; TEF: factor tirotropo embrionario; TSH: hormona tirotropa.
758 Medicine. 2012;11(13):757-63
Las alteraciones en el ciclo celular tienen un papel importante en el origen de estos tumores. Ciertas alteraciones en moléculas reguladoras del ciclo celular (como las ciclinas) o en genes implicados en este proceso (como el gen del retinoblastoma humano- RB1, PTTG, etc.) pueden asociarse a la aparición de tumores hipofisarios8. También puede estar involucrada la disregulación de factores de crecimiento y sus receptores, como es el caso del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGF-R). Las vías de transducción de señales están también implicadas en el origen de los ANF, de tal forma que se han encontrado mutaciones en el gen GNAS, así como en las vías Wnt y Akt. Estas alteraciones conducen a la activación de genes relacionados con la proliferación celular8. También se ha descrito en ANF de origen gonadotropo la pérdida de expresión de MEG3, que es un gen con funciones supresoras del crecimiento celular9. Aproximadamente, en el 15% de los adenomas hipofisarios espontáneos se ha observado una pérdida del carácter heterocigoto de los cromosomas 11q13, 13 y 9, pero hasta el momento no se ha identificado ningún gen específico de supresión tumoral9. Los factores hipotalámicos también pueden influir en la etiopatogenia de estas lesiones, favoreciendo la proliferación de células adenomatosas transformadas previamente6.
Adenomas familiares La neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN1) es un trastorno de herencia autosómica dominante producido por mutación del gen supresor de tumores MEN1, situado en 11q13. Se caracteriza por la hiperfunción y formación de tumores en diversos órganos endocrinos, que afecta preferentemente a páncreas, paratiroides e hipófisis. El complejo de Carney es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores mesenquimatosos benignos, incluyendo adenomas hipofisarios, asociados a lesiones cutáneas pigmentadas. Se debe a una mutación de la subunidad reguladora RIα de la proteincinasa A dependiente del AMPc (PRKAR1A), un gen de supresión tumoral. Los adenomas hipofisarios también pueden aparecer como casos familiares, pero sin otros tumores concomitantes; son los adenomas hipofisarios familiares aislados (FIPA). Se han descrito más de 130 pacientes10,11 con este tipo de tumores, que suelen diagnosticarse de forma más precoz que los casos esporádicos. En un 15% de los casos el gen implicado es AIP, y parece que estos se relacionan con un comportamiento más agresivo, pero en la mayoría de ellos se desconoce la causa genética.
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES
Formas clínicas La edad de presentación más habitual de estos tumores es entre 50-55 años y son ligeramente más frecuentes en varones12,13. Son lesiones detectadas cada vez con más frecuencia, como incidentalomas: hallazgos casuales encontrados en un estudio de imagen indicado por otro motivo. Así, hasta un 20-40% de los ANF son hallazgos incidentales14,15, lo que está en relación con el amplio uso de las técnicas de imagen y su mayor precisión. En función del tamaño, hablamos de microadenomas, cuando son tumores menores de 1 cm, o macroadenomas, cuando el tamaño es de 1 cm o superior1. En general, son lesiones benignas, aunque en algunos casos, sobre todo los macroadenomas, pueden comportarse agresivamente con invasión de estructuras vecinas. La clínica observada en estos pacientes se debe principalmente al efecto masa y al hipopituitarismo, aunque va a variar dependiendo de la localización de la lesión y su crecimiento.
Efecto masa La cefalea es un síntoma frecuente, que puede aparecer en más de la mitad de los casos. Se trata de una cefalea inespecífica, que no necesariamente guarda relación con el tamaño tumoral o la extensión supraselar. Se produce por el crecimiento de la propia lesión dentro de la estructura rígida del cráneo, así como por variaciones de la presión intraselar y la presión meníngea. También se pueden llegar a producir náuseas y vómitos como resultado del aumento de presión. Otro de los síntomas más comunes son las alteraciones visuales16; concretamente, las alteraciones del campo visual provocadas por compresión del quiasma, estructura situada sobre la hipófisis que puede comprimirse si existe extensión supraselar. Los campos temporales son los que suelen afectarse inicialmente, de tal forma que la hemianopsia bitemporal es la alteración más común. En casos más graves se puede llegar a la ceguera por presión continuada sobre el sistema óptico (atrofia óptica). La expansión tumoral puede llevar a la invasión del seno cavernoso o esfenoidal, que habitualmente son asintomáticas. No obstante, la invasión lateral hacia el seno cavernoso puede afectar a los pares craneales III, IV, VI y a las ramas oftálmica y maxilar del V par, de tal forma que, dependiendo del nervio afectado, los pacientes pueden presentar diplopía, ptosis, oftalmoplejía y disminución de la sensibilidad facial. Si existe invasión inferior hacia el seno esfenoidal, puede llegar a producirse fuga de líquido cefalorraquídeo, infecciones y hasta obstrucción nasofaríngea. Los ANF en ocasiones causan compresión del tallo hipofisario, lo que origina hiperprolactinemia, y esta a su vez condiciona la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. En los casos en los que existe una extensión supraselar importante, se puede afectar de forma directa el hipotálamo. Debido a ello, los ANF pueden producir trastornos de la conducta, del apetito y del sistema nervioso vegetativo, así
como problemas en la regulación del sueño, la sed y la temperatura. En los niños los síntomas principales son la inmadurez sexual y retraso del desarrollo. Todavía más raros son los casos de invasión del lóbulo temporal que pueden originar crisis uncinadas; y del lóbulo frontal que pueden dar lugar a anosmia y alteraciones de la personalidad. En algunos casos, la clínica inicial es la de la apoplejía hipofisaria, síndrome producido por el infarto isquémico o hemorrágico de la hipófisis. Se trata de una emergencia endocrina donde, debido al aumento brusco de la presión intraselar, el paciente presenta cefalea severa, además de alteraciones visuales e hipopituitarismo.
Hipopituitarismo Ante la existencia de una masa hipofisaria es obligatorio la evaluación de la función hormonal, ya que esta puede verse afectada por la compresión del tejido hipofisario sano o por la interrupción de la comunicación entre hipotálamo e hipófisis. La frecuencia del hipopituitarismo varía en función de las series, entre un 30 y un 70%. Los ejes afectados con más frecuencia (hasta un 70%) son el gonadal y el somatotropo7, mientras que el eje tiroideo y adrenal se ve afectado en menos de un tercio de los pacientes. También se puede producir hiperprolactinemia por compresión del tallo y pérdida del control que ejerce la dopamina, en cuyo caso será importante realizar el diagnóstico diferencial con un prolactinoma. La clínica del hipopituitarismo suele ser inespecífica e insidiosa. Depende de los ejes afectados, del momento de instauración y el tiempo de evolución. La clínica del hipopituitarismo se detalla en el capítulo correspondiente de esta Unidad Temática.
Historia natural y evolución No se conoce demasiado acerca de la historia natural de los ANF. Esto es debido a que los diversos estudios que incluyen datos en este sentido utilizan distinta metodología en sus análisis, valoran distintos parámetros e incluyen distintos tipos de tumores; de hecho, en muchos casos es difícil separar los datos que se refieren a incidentalomas y a ANF. Por otra parte, como son tumores que habitualmente se ven sometidos a resección quirúrgica, es difícil evaluar su posible evolución si no se hubiesen extirpado. En aquellos casos en los que estos tumores no son operados, puede producirse un crecimiento de los mismos, y este aumento parece ser más frecuente en los macroadenomas en comparación con lesiones de menor tamaño. En la serie de Arita y colaboradores17, el riesgo de crecimiento del tumor aumentó significativamente cuando el tamaño era mayor de 15 mm. Los microadenomas presentan crecimiento en un 3,2-12,5% de los casos, mientras que en los macroadenomas se han observado tasas de crecimiento hasta en el 50% de los pacientes14,18. De forma global, se ha descrito que se produce crecimiento en un 5,8% de los pacientes por año19. Medicine. 2012;11(13):757-63 759
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
También se ha visto que estos tumores muestran una mayor tendencia al crecimiento si son lesiones sólidas, en comparación con las lesiones de consistencia quística19. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con crecimiento de la lesión presenta síntomas, como la aparición de nuevos déficits hormonales o empeoramientos de los previos y/o alteraciones visuales7. Tras la cirugía, las tasas de remisión varían entre un 20-50%, dependiendo de las series20. Es difícil establecer la prevalencia de restos tumorales y de recidiva tras la cirugía, ya que los métodos empleados para su detección pueden variar, y además se han utilizado distintos criterios de recurrencia. Así, en algunos estudios se considera recurrencia la aparición de recrecimiento en las técnicas de imagen realizadas tras la cirugía, mientras que otros consideran que existe recidiva si se produce un crecimiento que obliga a realizar un segundo tratamiento13. Tras la cirugía, aproximadamente un 30% de los pacientes presentan recurrencia a los 5-10 años21. Algunos estudios han mostrado tasas de recurrencia de hasta un 50-60% a los 10 años en pacientes intervenidos, sin que hayan recibido radioterapia (RDT) posterior22. El papel de la RDT postoperatoria sobre la prevención de recurrencias no está claro, ya que existen estudios que apuntan a que puede tener un efecto protector en el crecimiento de tumores residuales, mientras que otros indican lo contrario23. Chang y colaboradores observaron una mayor tasa de recurrencia en aquellos casos en los que la resección tumoral era subtotal (sin recibir RDT posterior) y cuando existía invasión del seno cavernoso, que a su vez condicionaba la imposibilidad de una extirpación completa. Por tanto, la invasión del seno cavernoso y la resección subtotal parecen ser los factores predictivos de recurrencia más importantes. Pacientes jóvenes24, la extensión supraselar del resto tumoral25 y la duración del seguimiento26 también se han asociado con mayor riesgo de recurrencia/progresión. Por el contrario, no se ha observado una clara asociación entre las características patológicas con el comportamiento tumoral27. En este sentido, el antígeno Ki67 es el principal marcador de proliferación estudiado, y valores superiores al 3% se han correlacionado con una mayor agresividad, aunque no existe unanimidad en los resultados de los diversos estudios realizados acerca de su valor pronóstico para recurrencia/progresión. En relación con la mortalidad, aquellos tumores que son extirpados en su totalidad tienen una supervivencia similar a la población general. En el estudio de Chang y colaboradores se observó que cuando se realiza una resección incomple-
ta y esta no va seguida de tratamiento con RDT se ha visto que la tasa de mortalidad es mayor13. Una edad mayor en el momento de la cirugía también se ha asociado con una menor supervivencia.
Diagnóstico Técnicas de imagen El diagnóstico de estas lesiones se basa, principalmente, en las técnicas de imagen, que pueden ser solicitadas por la sospecha de una lesión hipofisaria ante la presencia de clínica compatible; en otras ocasiones se detectarán incidentalomas en el contexto de una técnica de imagen realizada por otro motivo. La técnica de elección es la resonancia magnética (RM) con contraste con gadolinio. Si existe una clara sospecha de tumor hipofisario se debe solicitar una RM centrada en la hipófisis que permite visualizar con precisión la región selar, el quiasma óptico, el tallo hipofisario y los senos cavernosos y esfenoidales. Tras la administración de contraste, los microadenomas suelen ser hipointensos en comparación con la hipófisis normal, mientras que los macroadenomas están más vascularizados y muestran una mayor afinidad por el gadolinio (fig. 1)6. La tomografía computadorizada (TC) puede ser de ayuda en algunos casos, como en la detección de microcalcificaciones que frecuentemente aparecen en los craneofaringiomas. Los tumores hipofisarios pueden clasificarse en función de la afectación de la silla turca y su extensión (tabla 2).
Diagnóstico diferencial Cuando se detecta una masa hipofisaria es necesario tener en cuenta el diagnóstico diferencial con otras lesiones hipofisarias, ya que el planteamiento terapéutico puede ser muy diferente: 1. Otros tumores: adenomas hipofisarios funcionantes, carcinoma hipofisario, restos celulares (quiste de Rathke, quiste epidermoide y dermoide, cordoma, quiste coloide); células germinales (germinoma, teratoma); meningioma, glioma, ependimoma, astrocitoma, linfoma; metástasis. 2. Lesiones inflamatorias e infecciosas: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans, granulomatosis de Wegener, mucocele, hipofisitis granulomatosa y linfocítica, absceso hipofisario, tuberculosis, cisticercosis, hidatidosis. 3. Lesiones vasculares: aneurismas, apoplejía hipofisaria frente a hemorragia. 4. Miscelánea: quiste aracnoideo, hipertrofia hipofisaria.
Exclusión de hipersecreción hormonal
Fig. 1. Imagen de macroadenoma no funcionante en resonancia magnética hipofisaria sin y con contraste.
760 Medicine. 2012;11(13):757-63
A pesar de que los pacientes estén asintomáticos, hay que descartar la hipersecreción hormonal, ya que esta puede producirse de forma insidiosa y no originar clínica inicialmente; de esta forma, se asegura el diagnóstico de ANF.
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES TABLA 2 Hay que determinar siempre los Clasificación de los tumores hipofisarios niveles de prolactina (PRL), ya que es fundamental realizar el diagnóstiClasificación de Hardy de los tumores hipofisarios Extensiones extracelulares co diferencial con el prolactinoma. Radiológica Anatómica Quirúrgica Supraselares (simétricas) En este sentido, es importante tener A. Cisterna supraselar en cuenta que hasta en un tercio de B. Recesos de tercer ventrículo los ANF existe elevación de PRL C. Porción anterior del tercer ventrículo por interrupción del tallo hipofisaSilla turca 7 rio por el propio tumor . La mayoGrado 0 Intacta, perfil normal Microencapsulado Paraselar (asimétrica) ría de los autores consideran un D. Intracraneal intradural Grado I Intacta, protuberancia focal Microencapsulado punto de corte adecuado de PRL Anterior Grado II Intacta, aumento de tamaño Macroencapsulado superior a 100 ng/ml para hablar Línea media Grado III Destrucción parcial Macroinvasivo de prolactinoma16. En caso de que Posterior Grado IV Destrucción total Macroinvasivo existiese hiperprolactinemia, debeE. Extracraneal extradural Grado V Diseminación a distancia, Macrocarcinoma ría realizarse también la determina(porción lateral del seno) sanguínea o por LCR ción de macroprolactina, aunque se desconoce su prevalencia en ANF. traselar. En la inmensa mayoría de los pacientes la vía de Para excluir acromegalia se debe elección es la transesfenoidal. La cirugía transesfenoidal enrealizar la determinación de IGF-1 y analizar los valores ajusdoscópica es una técnica ampliamente extendida y empleada tados a la edad del paciente; en aquellos casos en los que exisen múltiples centros en sustitución de la microcirugía, ya que tan dudas deberá recurrirse a la realización de una sobrecarga ha demostrado ser un método seguro, eficaz y bien tolerado. oral de glucosa para GH. Las limitaciones de esta técnica son: la pérdida de la visión Hay que realizar determinación inicial de ACTH y cortridimensional, la dificultad del manejo en caso de sangrado tisol basal para descartar enfermedad de Cushing (adenoma y una vía de acceso a la silla turca estrecha, que precisa inshipofisario productor de ACTH), así como una determinatrumental específico y experiencia. ción de cortisol libre en orina de 24 horas. El objetivo primordial de la cirugía es lograr la resección Se deben realizar determinaciones basales de hormona completa del tumor, intentando preservar el tejido sano, lo tirotropa (TSH), T4 libre y T3 libre, hormona foliculoesticual se puede conseguir hasta en el 83% de los casos28, demulante (FSH), LH, estradiol o testosterona para descartar pendiendo en gran medida de la experiencia del neurocirujahipersecreción de los ejes tiroideo y gonadal. no. En aquellos casos en los que exista invasión del seno cavernoso y en tumores de mayor tamaño, la resección Diagnóstico de hipopituitarismo completa será menos frecuente24. Para evaluar la persistencia de restos tumorales tras la cirugía, no se debe realizar una Como ya se ha mencionado previamente, ante la existencia RM de control antes de los 4 meses, ya que probablemente de un adenoma hipofisario es necesario evaluar la función lo que se observen sean cambios postoperatorios que no nos hormonal hipofisaria para descartar la existencia de hipopipermitan una correcta evaluación. tuitarismo parcial o completo. El diagnóstico de hipopituitaLa cirugía, aunque no sea completa, mejora tanto la cefarismo se detalla en otro artículo de esta Unidad Temática. lea como los defectos visuales7,16 ya en los tres primeros meses tras la cirugía. En cuanto a los cambios de la función hipofisaria, existen diferentes resultados, ya que los criterios Evaluación del campo visual diagnósticos pueden variar entre los distintos estudios. La recuperación de la función hipofisaria va a depender del taLos pacientes con ANF presentan frecuentemente alteraciomaño tumoral y del tiempo de evolución de la lesión. La nes visuales, sobre todo en el caso de los macroadenomas, prevalencia de hipopituitarismo anterior postquirúrgico oscomo ya se ha descrito anteriormente. De hecho, la afectacila entre un 3,5 y un 12%29,30. Las complicaciones mayores derivadas de la cirugía son ción visual puede ser un criterio relevante en el momento de infrecuentes: empeoramiento de la función visual, pérdida de tomar una decisión terapéutica. Por estos motivos, es necelíquido cefalorraquídeo, daño carotídeo, meningitis y hemosaria la evaluación del campo visual para descartar que exista rragia7. La tasa de mortalidad es de aproximadamente un afectación del mismo. 0,2-1,2%. La diabetes insípida es la complicación hidroelectrolítica más frecuente en el postoperatorio inmediato, aunTratamiento que en la mayoría de los casos es transitoria31.
Cirugía El principal tratamiento de los ANF es la cirugía. La cirugía transcraneal se realiza en muy pocas ocasiones, generalmente en tumores con un componente predominantemente ex-
Radioterapia El papel de la radioterapia en el tratamiento de estos tumores es controvertido, y no existen estudios aleatorizados que Medicine. 2012;11(13):757-63 761
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
ayuden a establecer las indicaciones de su uso. En algunos estudios, se ha observado su papel protector frente a la recidiva tumoral32, mientras que otros no han confirmado los mismos resultados. Algunos autores recomiendan la RDT de forma rutinaria cuando existen restos tras la cirugía; mientras que otros la utilizan de forma más selectiva en situaciones con larga esperanza de vida y crecimiento significativo de los restos. Hay que tener en cuenta que la RDT se asocia a efectos secundarios a largo plazo como afectación visual, deterioro cognitivo, aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares y desarrollo de hipopituitarismo con las consecuencias que este conlleva. Por este motivo, tiende a utilizarse más en tumores más agresivos con resección incompleta y panhipopituitarismo.
Radiocirugía Consiste en la aplicación de una alta dosis de radiación de forma focalizada, cuya principal ventaja es que reduce la irradiación del tejido no tumoral. Se aplica generalmente en casos de tumor residual o recurrencia con buenos resultados31, pero no como tratamiento primario, sobre todo en macroadenomas, ya que la reducción tumoral sería demasiado lenta33. Puede provocar afectación quiasmática e hipopituitarismo, lo que debe tenerse en cuenta en el seguimiento de estos pacientes. Sheehan y colaboradores34 describieron una tasa de control del 97% con radiocirugía para el tratamiento de macroadenomas recurrentes.
Tratamiento médico La mayoría de los ANF expresan receptores de dopamina y somatostatina subtipos 2 y 3. Los agonistas dopaminérgicos reducen la secreción de gonadotropinas tanto in vitro como in vivo, por eso se han empleado en el tratamiento de ANF, aunque la reducción tumoral que consiguen es variable. En una serie de 199 pacientes, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos consiguió una reducción tumoral en sólo un 27,6% de los pacientes, pero en un 63,8% el tamaño tumoral se mantuvo estable35. Los análogos de somatostatina reducen la proliferación de las células de los ANF in vitro, y uno de ellos: el pasireotide, inhibe la secreción del factor de crecimiento del endotelio vascular, disminuyendo así la viabilidad de las células. Con el uso de octeótride se ha observado una reducción tumoral en el 5% de los pacientes y estabilización en el 83%35.
Observación Otra opción es mantener un tratamiento conservador y realizar simplemente observación. Esta es una alternativa a tener en cuenta sobre todo en el caso de los microadenomas, que no suelen invadir estructuras vecinas y que crecen en un bajo porcentaje de los casos. Esta actitud suele realizarse en individuos que además están asintomáticos. En estos pacien762 Medicine. 2012;11(13):757-63
tes se puede realizar un seguimiento médico, prestando atención a la posible aparición de síntomas relacionados con hipopituitarismo/alteraciones visuales y realizando de forma periódica controles con técnicas de imagen y determinaciones hormonales.
Tratamiento de los restos y/o recidiva El tratamiento de los restos y/o recurrencias suele variar dependiendo del tamaño, de tal forma que en restos pequeños y asintomáticos se suele adoptar una actitud conservadora, mientras que ante restos de mayor tamaño, con síntomas y/o invasión de estructuras vecinas, se suele realizar un segundo tratamiento. Chen y colaboradores31 recomiendan tras la primera intervención valorar una segunda cirugía a partir de los 4 meses si el tumor está cerca del quiasma o lo comprime; si no es así recomiendan valorar radiocirugía. Otra opción válida, sobre todo si el paciente está asintomático, es mantener una actitud conservadora. En caso de tumores agresivos con restos significativos o con crecimiento importante, se puede valorar el uso de RDT o la reintervención.
Tratamiento del hipopituitarismo La existencia de múltiples déficits hormonales puede condicionar una disminución de la calidad de vida, por lo que es importante realizar un tratamiento sustitutivo adecuado. Ver en el artículo correspondiente en esta Unidad Temática.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
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