Adenomas hipofisarios

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Adenomas hipofisarios F. Castinetti, T. Brue Los adenomas hipofisarios son tumores benignos. Aunque son poco frecuentes, pueden causar un aumento de la morbilidad y más rara vez de la mortalidad, debido a las consecuencias de la hipersecreción (hormona de crecimiento, prolactina, etc., con una repercusión cardíaca y metabólica) o a un efecto local por compresión de las estructuras adyacentes (repercusión óptica por compresión quiasmática, hipertensión intracraneal, etc.). Los adenomas hipofisarios no secretores tienen una evolución lenta y los signos de compresión sólo se manifiestan tras una larga evolución. Por lo general también constituyen la causa de un déficit de las estirpes hipofisarias (hipopituitarismo). El diagnóstico de adenoma hipofisario es ante todo clínico y se confirma por una resonancia magnética (RM) hipofisaria. Por lo general el tratamiento de primera intención es la cirugía transesfenoidal, que garantiza una remisión en un 50-75% de los casos. Los tratamientos farmacológicos también tienen una eficacia antitumoral y antisecretora reconocida, en particular en la acromegalia (somatostatinérgicos) y en los prolactinomas (dopaminérgicos). © 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Acromegalia; Prolactinoma; Enfermedad de Cushing; Adenoma hipofisario no secretor; Hipopituitarismo

Plan ¶ Introducción

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¶ Datos generales Epidemiología Fisiopatología y anomalías genéticas

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¶ Diagnóstico Diagnóstico de adenoma hipofisario Acromegalia Enfermedad de Cushing Hiperprolactinemia y prolactinomas Adenomas tirótropos Adenomas no secretores/gonadótropos Hipopituitarismo

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¶ Tratamiento Acromegalia Enfermedad de Cushing Prolactinomas Adenomas tirótropos Adenomas no secretores y gonadótropos Tratamiento de los hipopituitarismos

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¶ Conclusión

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■ Introducción Los adenomas hipofisarios son raros, pero se encuentran entre los tumores intracraneales más frecuentes. Debido a su carácter secretor y/o compresivo, hay que plantear el diagnóstico para evitar un aumento de morbilidad y/o mortalidad. El objetivo de este artículo es precisar los signos que deben Tratado de Medicina

orientar hacia el diagnóstico de adenoma hipofisario, los medios para confirmarlo y las múltiples posibilidades terapéuticas que existen para tratarlo.

■ Datos generales Epidemiología Los adenomas hipofisarios son tumores benignos, monoclonales, que representan alrededor del 15% de los tumores intracraneales. Alrededor de las dos terceras partes son secretores (por lo general de prolactina y/u hormona de crecimiento [GH]). Al principio se los consideró una enfermedad rara, pero parecen ser más frecuentes que lo que se creía, como muestra un estudio epidemiológico realizado en Bélgica tras una sensibilización de los médicos generales y especialistas: la prevalencia era de 94 ± 19 casos por 100.000 habitantes, cifra cinco veces mayor que la que aparece clásicamente en la literatura; los adenomas más frecuentes eran los prolactinomas, seguidos por los adenomas no secretores; la mayor parte de los pacientes (66%) era de sexo femenino, con un promedio de edad de 40 años en el momento del diagnóstico. Entre los adenomas secretores, se encuentran por orden de frecuencia los prolactinomas (66/100.000), los adenomas somatótropos (4 a 7/100.000), corticótropos y los raros adenomas tirótropos (menos del 1% de los adenomas hipofisarios). La mayor parte de los adenomas son esporádicos, aunque se encuentra alrededor de un 3% de adenomas hipofisarios familiares (FIPA), los cuales se caracterizan por un diagnóstico más precoz que los adenomas hipofisarios esporádicos (38 frente a 42 años de promedio) y un predominio femenino. El tipo de secreción hormonal puede ser homogéneo (el mismo tipo de secreción en todos los miembros de la familia) o heterogéneo

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(varios tipos de secreción dentro de la familia). En los adenomas familiares, el volumen tumoral en el momento del diagnóstico suele ser mayor (macroadenomas) que en los adenomas hipofisarios de descubrimiento esporádico, sin que haya diferencias en el grado de invasión del seno cavernoso. Los FIPA secretan por lo general prolactina o GH (a veces adenomas mixtos GH-prolactina); más rara vez se trata de adenomas no secretores o corticótropos.

Sin embargo, la mayor parte de los pacientes con adenomas hipofisarios familiares no presentan una mutación del gen AIP, lo que subraya la implicación probable de otros genes en la génesis del tumor. En cambio en los adenomas hipofisarios esporádicos, el gen AIP no parece tener un papel preponderante.

■ Diagnóstico

Fisiopatología y anomalías genéticas

Diagnóstico de adenoma hipofisario

Aún no está totalmente esclarecida la fisiopatología de los adenomas hipofisarios.

Sospecha clínica

Oncogén gsp En los pacientes portadores de adenomas hipofisarios se ha identificado mutaciones de la subunidad alfa de las proteínas G (adenomas con GH, hormona adrenocorticótropa [ACTH] y adenomas no secretores). Dichas mutaciones heterocigotas explican una disminución de la degradación de la proteína G, que provoca una actividad permanente de la adenil-ciclasa. La prevalencia de estas dos mutaciones en las series de pacientes con acromegalia es muy variable, del 4 al 60% de los casos, por lo cual no se puede afirmar de manera formal su papel en la génesis de los adenomas hipofisarios.

Neoplasia endocrina múltiple (NEM) de tipo 1 Asocia un hiperparatiroidismo, un tumor endocrino y un adenoma hipofisario. Según los datos histológicos, dichos tumores son de mayor dimensión, más invasivos y aparecen en pacientes más jóvenes que en pacientes control portadores del mismo tipo de tumores no NEM1. Los adenomas hipofisarios son con mayor frecuencia plurihormonales, con secreciones predominantes de GH y prolactina, asociados a secreciones atípicas de hormona luteinizante (LH), de hormona foliculoestimulante (FSH) e incluso de ACTH. No se ha podido demostrar ninguna correlación genotipo-fenotipo. La NEM1 está vinculada con una mutación del gen de la menina.

Complejo de Carney Asocia una hiperplasia micronodular pigmentada de las suprarrenales con hipercorticismo, mixomas cutáneos o cardíacos y acromegalia. En una proporción elevada de los casos, el complejo de Carney está relacionado con una mutación de la subunidad 1-alfa de la proteína cinasa A.

Síndrome de McCune Albright Asocia una displasia fibrosa ósea múltiple, pubertad precoz y manchas café con leche. El síndrome se puede asociar con una acromegalia. Está vinculado con una mutación activadora de la subunidad alfa de la proteína Gs.

Gen AIP y FIPA Se han encontrado mutaciones del gen AIP en pacientes portadores de adenomas hipofisarios somatótropos y lactótropos familiares. La proteína AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) es una proteína de 330 ácidos aminados, presente en la hipófisis, que parece tener un papel en la respuesta celular a algunas toxinas del ambiente, vía la interacción con dos proteínas de shock térmico. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos exactos según los cuales el gen AIP podría generar un tumor hipofisario son puramente hipotéticos por el momento. Un estudio internacional con 156 pacientes provenientes de 73 familias constata una frecuencia de mutaciones del gen AIP del orden del 15% en los adenomas hipofisarios familiares, que secretan principalmente GH y/o prolactina o no son secretores. Los pacientes portadores de dichas mutaciones presentan un adenoma hipofisario a una edad más temprana y los tumores parecen más agresivos (diámetro tumoral mayor).

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Se puede descubrir un adenoma hipofisario ante la existencia de un síndrome tumoral o ante signos clínicos evocadores de una hipersecreción o de déficit hipofisario (hiposecreción o hipopituitarismo). Con el progreso de las técnicas de imagen, un modo de descubrimiento frecuente es el incidentaloma hipofisario sin signos clínicos en una tomografía computarizada (TC) o en una resonancia magnética (RM) realizadas por otros motivos.

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Punto importante

Tríada clínica del adenoma hipofisario • Síndrome de hipersecreción: acromegalia por GH, enfermedad de Cushing por ACTH con hipersecreción de cortisol, hiperprolactinemia, hipertiroidismo (raro) • Síndrome de hiposecreción: déficit que puede afectar a una de las cinco estirpes hipofisarias (panhipopituitarismo si todas las estirpes son deficitarias) • Síndrome tumoral: compresión quiasmática, hipertensión intracraneal, etc.

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Punto importante

Valoración mínima ante un incidentaloma hipofisario • Estudio hormonal de las cinco estirpes hipofisarias • RM hipofisaria • Campo visual

Síndrome tumoral Puede asociar, de manera inconstante, cefaleas frontales, poco sensibles a los analgésicos clásicos, sin características específicas y que no son proporcionales al volumen del adenoma, y una sensación de visión borrosa o de molestia visual debida a la compresión del quiasma óptico (expansión supraselar) por el macroadenoma hipofisario. Más rara vez, puede aparecer de manera brusca una sintomatología con cefaleas violentas, náuseas y vómitos y parálisis oculomotoras. Dichos signos se observan en caso de expansión súbita del volumen del adenoma hipofisario, en el marco de una apoplejía hipofisaria. Puede ocurrir que el hematoma comprima el quiasma óptico (alteración rápida del campo visual) o extenderse en un seno cavernoso con parálisis de los nervios oculomotores presentes en él (oculomotor con ptosis, coclear y abducens con parálisis oculomotora; primera rama del trigémino con neuralgia facial). En caso de duda diagnóstica frente a una lesión hipofisaria fuera de dicho contexto, la existencia de una parálisis oculomotora sin sintomatología aguda tiende a eliminar un adenoma hipofisario (y a orientar más bien hacia un meningioma). Tratado de Medicina

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Figura 1. RM hipofisaria. A. Corte frontal, secuencia T1 tras inyección de gadolinio. Microadenoma hipofisario (flecha) en el marco de la enfermedad de Cushing. El microadenoma se manifiesta por una falta de realce lateroselar izquierdo. B. Corte frontal, secuencia T1 tras inyección de gadolinio. Macroadenoma hipofisario lateralizado a la derecha, que roza el quiasma óptico, con invasión probable del seno cavernoso (flecha). El tallo pituitario no es visible. Obsérvese el aspecto hiperintenso de la hipófisis sana empujada hacia la izquierda. C. Corte frontal, secuencia T1 tras inyección de gadolinio. Macroadenoma hipofisario invasivo, que invade el seno cavernoso izquierdo (flecha). D. Corte frontal, secuencia T1 tras inyección de gadolinio. Macroadenoma gigante, heterogéneo, que empuja el quiasma óptico (flecha). Aspecto bilobulado, con invasión probable de los senos cavernosos. E, F. Corte sagital T1 antes y después de inyección de material de contraste. Craniofaringioma con componente quístico y proteico (flechas).

Síndrome de hipersecreción Se explica por el desarrollo del adenoma a partir de un tipo celular que secreta una hormona con repercusión clínica. Es el caso de la acromegalia (hipersecreción de GH), los prolactinomas (hiperprolactinemia), los adenomas corticótropos (enfermedad de Cushing) y los raros adenomas tirótropos (que determinan una sintomatología de hipertiroidismo). Los adenomas que se desarrollan a expensas de las células gonadótropas no presentan una sintomatología de hipersecreción y por lo general se diagnostican de manera fortuita o con base en la presencia de un síndrome tumoral o un déficit hipofisario. Síndrome de hiposecreción Se explica por la compresión de las células antehipofisarias sanas adyacentes o del tallo pituitario por el adenoma. En ese caso se puede observar un déficit de una o varias estirpes antehipofisarias (hipopituitarismo aislado o panhipopituitarismo, déficit del conjunto de las estirpes hipofisarias). La recuperación tras el tratamiento es posible pero inconstante. Nunca hay diabetes insípida de manera espontánea.

Estudio biológico mínimo La valoración tiene que incluir cada uno de los ejes hipofisarios. Es un estudio mínimo que hay que completar en caso de sospecha clínica de hipersecreción. Comprende una determinación de prolactina, factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1), Tratado de Medicina

tirotropina (TSH)/tiroxina (T4), ACTH/cortisol a las 8 de la mañana y a medianoche y cortisol libre urinario de las 24 horas y LH, FSH, estradiol/testosterona con determinación de la subunidad alfa. Es fundamental la determinación de prolactina, dado que los prolactinomas son los únicos adenomas en que puede ser eficaz un tratamiento médico de urgencia (dopaminérgicos), incluso en caso de repercusión visual.

Evaluación de la repercusión visual Tras el diagnóstico de un macroadenoma hipofisario, hay que establecer sistemáticamente el campo visual y la agudeza visual para buscar una compresión quiasmática (criterio de gravedad). La primera afectación campimétrica es una afectación temporal graduada, de la muesca temporal superior a la cuadrantanopsia y luego a la hemianopsia bitemporal. Los pacientes se pueden quejar de una sensación de visión borrosa. La agudeza visual por lo general permanece normal. La prueba de Lancaster sólo se justifica en presencia de una parálisis oculomotora.

Confirmación por RM hipofisaria (Fig. 1) La única prueba de imagen que hay que pedir es la RM hipofisaria con o sin inyección de material de contraste, en T1 y T2 en cortes axiales, sagitales y coronales. Se puede visualizar los diversos elementos anatómicos de la región hipotalamohipofisaria en tres tipos de cortes: las imágenes en corte coronal dan una indicación global de la región hipofisaria y minimizan los

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efectos de volumen parciales que inducen las estructuras anatómicas subyacentes. Las imágenes en corte sagital permiten el estudio de las estructuras de la línea mediana, en particular la hipófisis posterior. Las imágenes en corte axial permiten valorar la hipófisis posterior, el grado de invasión posterior (tronco cerebral) y el anterior (quiasma óptico). La RM hipofisaria tiene al mismo tiempo un objetivo de diagnóstico para confirmar una enfermedad hipotalamohipofisaria y un objetivo de pronóstico, para evaluar el grado de invasión local de un tumor hipotalamohipofisario (extensión a los senos cavernosos, compresión quiasmática, erosión del piso selar). También es útil en el marco del seguimiento de una enfermedad tratada: residuo tumoral tras cirugía, reducción tumoral por tratamiento antisecretor. En los raros casos de contraindicación de la RM (estimulador cardíaco, clip cerebral ferromagnético, esquirla metálica intraocular, algunas válvulas cardíacas) se puede realizar una TC hipofisaria. Es clásico distinguir los microadenomas de menos de 10 mm y los macroadenomas de más de 10 mm. Microadenomas Se visualizan por lo general en forma de una lesión redonda u oval, en hiposeñal T1 en comparación con una hipófisis anterior sana. Más rara vez presentan una señal isointensa en T1 o hiperintensa en caso de transformación hemorrágica. En secuencia T2, la señal es más variable según el tipo de secreción: los prolactinomas se encuentran más bien en hiperseñal, mientras que los adenomas somatótropos se encuentran más bien en iso o hiposeñal. Tras inyección, el microadenoma se traduce clásicamente por una falta de realce con respecto al resto de la hipófisis anterior. Macroadenomas En general son heterogéneos, de forma uni o polilobulada, centrados por la silla turca. La intensidad de la señal T1 o T2 es muy variable, a veces con superficies hiperintensas en T2 que hacen pensar en zonas necróticas quísticas o hemorrágicas. La hipófisis sana a menudo está empujada hacia arriba, hacia atrás, lateralmente, a menudo en medialuna, con una hiposeñal T1 en comparación con la hipófisis sana, muy realzada tras inyección de material de contraste en comparación con el adenoma. Esta información es crucial para el neurocirujano. Algunos signos indirectos también pueden aportar informaciones sobre la localización del adenoma: desviación del tallo pituitario, irregularidad del piso selar, etc. La RM también permite determinar la extensión del macroadenoma: • infraselar: deformaciones óseas del piso selar, invasión del seno esfenoidal; • supraselar: compresión quiasmática, compresión del tercer ventrículo y signos de hidrocefalia; • lateroselar: suele ser difícil delimitar la invasión del seno cavernoso. Según los estudios, se considera segura si recubre más de la mitad del seno cavernoso o si abarca más de la mitad de la carótida. La existencia de una compresión quiasmática por el adenoma es un dato muy importante que puede determinar la decisión de una cirugía de urgencia; dicha compresión se ve de manera óptima en los corte coronales. Casos particulares Apoplejía hipofisaria. Se define por una transformación hemorrágica brusca de un adenoma hipofisario. El aspecto en la RM es una hiperseñal T1 correspondiente a las zonas de necrosis. En la fase subaguda, la secuencia T2 puede encontrar una hiperseñal y un nivel líquido que prueba la presencia de sangre. Embarazo. La hipófisis y el adenoma pueden doblar su volumen durante el embarazo, en particular en caso de macroprolactinoma. La vigilancia se efectúa sobre todo por el campo visual. No obstante, en caso de deterioro visual, se puede realizar una RM sin inyección de gadolinio.

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Aspecto postoperatorio. La RM es útil sobre todo en el tercer mes postoperatorio, para determinar si existe un residuo. En el postoperatorio inmediato, suele ser difícil interpretar las imágenes, debido a las adherencias, hematomas y el tejido de relleno colocado por el cirujano. Por consiguiente, en la práctica, las RM no se realizan en el postoperatorio inmediato.

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Punto importante

En toda valoración inicial de un adenoma hipofisario es indispensable una RM de buena calidad de la región hipofisaria. En particular, la RM da los puntos de referencia indispensables al cirujano, aporta una primera estimación de la probabilidad de remisión tras la cirugía (por ejemplo, el carácter invasivo del adenoma [invasión del seno cavernoso] es un argumento en disfavor de una remisión postoperatoria).

Acromegalia [1] La acromegalia se define por un aumento de secreción de GH. La acromegalia, que provoca modificaciones morfológicas, se caracteriza sobre todo por un gran retraso del diagnóstico: los estudios epidemiológicos señalan un retraso de 5-10 años, debido a la lentitud de la evolución de los signos clínicos, que a menudo el entorno del paciente no percibe. La acromegalia es una enfermedad rara, pero hay que diagnosticarla precozmente para disminuir el riesgo de complicaciones metabólicas y cardiovasculares. Casi siempre se debe a un adenoma hipofisario somatótropo, que se puede individuar en la RM hipofisaria; en casos raros, el exceso de GH se puede deber a una secreción ectópica de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) por un tumor endocrino pancreático o bronquial (en ese caso, la RM encuentra un aspecto abombado simétrico de la silla turca sin imagen de adenoma). En más del 25% de los casos, los adenomas por GH son adenomas mixtos que cosecretan prolactina, lo que justifica la determinación sistemática de prolactina ante cualquier sospecha de acromegalia. La GH actúa vía su efector periférico, la somatomedina C o IGF-1. Las acciones que se atribuyen a la IGF-1 y, por consiguiente, a la GH son múltiples: estimulación del crecimiento de los cartílagos, anabolismo muscular, crecimiento y desarrollo celular, hiperglucemia e hiperinsulinismo.

Diagnóstico clínico En una fase evolucionada, la acromegalia se caracteriza por su síndrome dismórfico: asocia modificaciones de la cara con prognatismo, macroglosia, ruptura de la articulación entre los dientes; modificaciones de los miembros con aumento de volumen de las extremidades, signo de la alianza (imposibilidad de usar un anillo por aumento de volumen de los dedos), aumento del número de calzado. La piel es gruesa. El paciente se queja a menudo de sudores abundantes, sobre todo de noche. Por lo general la acromegalia se descubre de manera fortuita al cambiar de médico de cabecera o por un médico especialista en reumatología (artralgias, canal carpiano bilateral), estomatología (cirugía mandibular), con motivo de una palpación tiroidea (bocio multinodular) o, por supuesto, por un endocrinólogo.

Diagnóstico biológico [2] El estudio de primera intención tiene que incluir una determinación plasmática de IGF-1 y una determinación de GH. Se elimina la acromegalia si la tasa de GH en un momento cualquiera de la jornada es inferior a 1 mUI/l con IGF-1 normal. En caso contrario, hay que confirmar el diagnóstico mediante una prueba de intolerancia oral a la glucosa durante 2 horas con 75 g de glucosa (con tomas de GH cada 30 minutos). La ausencia de supresión de la secreción de GH (nadir superior a Tratado de Medicina

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1 mUI/l) a pesar de la hiperglucemia confirma el diagnóstico de acromegalia. Hay que señalar que la interpretación de dichas concentraciones es difícil en el individuo diabético, el insuficiente renal crónico o durante el embarazo.

Complicaciones La acromegalia no tratada o tratada de manera insuficiente acarrea complicaciones y sobremortalidad, debida sobre todo a las complicaciones cardiovasculares. Las complicaciones pueden ser múltiples: articulares (síndrome del canal carpiano, artralgias periféricas o raquídeas mecánicas o inflamatorias con limitación dolorosa cuando se movilizan), cardiovasculares (hipertensión arterial [HTA], hipertrofia miocárdica sistólica y luego diastólica que puede llevar a una insuficiencia cardíaca independientemente de la presencia de HTA, valvulopatía), metabólicas (diabetes), pulmonares (neumopatía restrictiva, síndrome de apneas del sueño), neoplásica (aumento del riesgo de desarrollar pólipos cólicos, nódulos tiroideos por lo general benignos dentro de un bocio multinodular).

púrpuras (por oposición a la estrías blancas de la obesidad simple), fragilidad cutánea con hematomas por el menor golpe; • signos de hiperandrogenia: hirsutismo, irregularidades menstruales, acné; • hipertensión arterial de descubrimiento reciente que se agrava progresivamente. También se puede pensar en el hipercorticismo ante un cuadro psiquiátrico de descompensación brusca (estado maníaco o, al contrario, depresivo grave) en caso de asociación con signos de síndrome metabólico (principalmente HTA, diabetes). También hay que sospechar un hipercorticismo ante una diabetes tipo 2 difícil de equilibrar en un contexto de síndrome metabólico, una HTA del individuo joven o resistente, una osteoporosis de la persona joven, etc. En el plano biológico hay que buscar una hipopotasemia (fijación del cortisol en exceso en los receptores mineralcorticoides, que determinan un efecto tipo aldosterona) y una diabetes mediante una medida de la glucemia venosa en ayunas.

Proceso diagnóstico (Fig. 2)

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Punto importante

Valoración anual del paciente acromegálico • Exploración física: palpación tiroidea, toma de la presión. • Ecografía tiroidea si se han encontrado nódulos en la palpación (asociación frecuente con un bocio multinodular). • Búsqueda sistemática de una diabetes: dos glucemias venosas en ayunas. • Valoración cardíaca: ecografía cardíaca anual, electrocardiograma (búsqueda de signos de hipertrofia ventricular izquierda) asociada o no a un Holter de presión arterial. • Valoración neumológica: exploraciones funcionales respiratorias (síndrome obstructivo por disminución del calibre bronquiolar o restrictivo por modificaciones de la caja torácica), polisomnografía nocturna. • Valoración gastroenterológica: hay que considerar a los pacientes acromegálicos como personas con riesgo elevado de desarrollar un cáncer cólico. Por tanto, es necesario efectuar una colonoscopia en el momento del diagnóstico y repetirla cada cinco años (si la colonoscopia inicial es normal) o antes si existen pólipos cólicos. La calidad de la preparación es crucial, pues los pacientes acromegálicos suelen presentar un dolicocolon. • Valoración reumatológica: radiografías de las articulaciones dolorosas.

Enfermedad de Cushing [3] La enfermedad de Cushing, definida por la existencia de un adenoma hipofisario corticótropo, es la causa más frecuente de hipercortisolismo endógeno. Los adenomas corticótropos representan el 10-15% de los adenomas hipofisarios; se trata por lo general de pequeños microadenomas, que pueden ser difíciles de visualizar en la RM hipofisaria.

Diagnóstico clínico Hay que evocarlo ante la asociación de varios signos clínicos. Sin embargo, el diagnóstico clínico suele ser difícil, porque los signos pueden ser inconstantes. El cuadro clásico asocia: • modificaciones corporales con obesidad androide, joroba de bisonte, amiotrofia de los cuádriceps con dificultades para levantarse de la posición sentada, eritrosis facial, estrías Tratado de Medicina

El proceso diagnóstico se divide en dos etapas: primero el diagnóstico positivo de hipercorticismo (síndrome de Cushing), luego el diagnóstico etiológico (causa suprarrenal o central). Ante todo, hay que eliminar cualquier absorción de corticoides exógenos. Diagnóstico positivo El aumento del cortisol se confirma mediante dos o tres determinaciones del cortisol libre urinario de las 24 horas y/o dos o tres determinaciones de cortisol salival a medianoche (de forma ambulatoria), para luego efectuar la primera prueba de supresión, cuyo principio consiste en dar una dosis baja de corticoides (dexametasona, 0,5 mg a medianoche) y determinar a las 8 de la mañana el ACTH y el cortisol. En un individuo normal, el cortisol es inferior a 50 nmol/l a las 8 de la mañana. En situación patológica, la ACTH y el cortisol no se modifican por la absorción de dexametasona (cortisol superior a 50 nmol/l). Sin embargo, aún no se puede hablar de hipercorticismo. La respuesta a esta prueba se basa en el hecho de que el adenoma corticótropo presenta una resistencia parcial a la supresión por el cortisol. En el estado de seudo-Cushing o hipercorticismo de entrenamiento, el cortisol puede ser superior a 50 nmol/l tras la supresión minuto. Dicho estado afecta a los pacientes portadores de una obesidad grave, depresivos o a los alcohólicos graves. Es necesario efectuar una prueba de supresión débil mediante dexametasona, para diferenciar el síndrome de Cushing del seudo-Cushing: consiste en dar 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas. En caso de seudo-Cushing, se produce una supresión de ACTH y de cortisol, con un cortisol inferior a 50 nmol/l, al día siguiente de las 48 horas de absorción de dexametasona. Si no se produce la supresión (cortisol superior a 50 nmol/l), se confirma el diagnóstico de hipercorticismo y se habla de síndrome de Cushing (hipercorticismo sin precisión de su causa). Diagnóstico etiológico Consiste en determinar si el síndrome de Cushing es dependiente de ACTH (enfermedad de Cushing o secreción ectópica de ACTH) o independiente de ACTH (hipercorticismo de origen suprarrenal). Por tanto, hay que efectuar un ciclo ACTHcortisol (extracciones cada 4 horas durante 24 horas o varias extracciones cada media hora en los puntos más bajos, es decir, entre las 22 horas y medianoche). La existencia de una concentración baja de ACTH elimina el diagnóstico de enfermedad de Cushing y orienta hacia un hipercorticismo de origen primario suprarrenal. En caso de ACTH normal o aumentada con cortisol aumentado, el hipercorticismo es dependiente de ACTH. En ese caso existen dos posibilidades: la producción hipofisaria de ACTH por un adenoma corticótropo (enfermedad de Cushing) o la producción ectópica de ACTHrp (debida a un cáncer pulmonar

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¿Hipercorticismo?

Cortisol libre urinario de las 24 horas, supresión minuto con dexametasona

Supresión: elimina el diagnóstico de hipercorticismo

Ausencia de supresión Realizar una supresión débil

Supresión: probable seudo-Cushing (obesidad, depresión, alcoholismo crónico) No se trata

Ausencia de supresión: diagnóstico de hipercorticismo -síndrome de Cushing

Diagnóstico etiológico: ACTH-cortisol

ACTH baja

ACTH normal o aumentada

Hipercorticismo independiente de ACTH (origen periférico suprarrenal)

Hipercorticismo dependiente de ACTH Supresión fuerte con dexametasona ± prueba con CRH ± prueba con desmopresina

Supresión: origen hipofisario; enfermedad de Cushing

Discordancia RM/supresión

Ausencia de supresión: secreción ectópica de ACTH

RM hipofisar Campo visual

Cateterismo de los senos petrosos Figura 2. Árbol de decisiones. Diagnóstico del síndrome de Cushing. ACTH: corticotropina; CRH: hormona estimulante de la corticotropina; RM: resonancia magnética.

con células pequeñas, un cáncer medular de la tiroides, un tumor endocrino bronquial o pancreático, un timoma, etc.). Se puede realizar una supresión fuerte mediante dexametasona (2 mg cada 6 horas durante 48 horas, tras determinar la ACTH, el cortisol y el cortisol libre urinario de las 24 horas). Las células del adenoma hipofisario corticótropo conservan receptores al cortisol que aseguran un retrocontrol negativo cuando se dan dosis muy elevadas de corticoides. En presencia de un adenoma hipofisario corticótropo, la supresión fuerte provoca una supresión de la secreción de cortisol. En cambio, las células de carcinoide que secretan péptidos similares a la ACTH no poseen dichos receptores, por lo cual la supresión fuerte no provoca la supresión de su secreción. Otra posibilidad es realizar una prueba con hormona liberadora de corticotropina (CRH) (respuesta explosiva de la ACTH en caso de enfermedad de Cushing pero no en caso de secreción ectópica) o una prueba con desmopresina (aumento de las tasas de ACTH en caso de enfermedad de Cushing pero no en caso de secreción ectópica). No obstante, dichas pruebas no tienen una sensibilidad y una especificidad de 100%. En caso de sospecha de enfermedad de Cushing, hay que realizar una RM hipofisaria, un campo visual y una valoración de otras estirpes hipofisarias. Puede ocurrir que los resultados sean discordantes: por ejemplo, ausencia de supresión completa con la supresión fuerte, pero presencia de una imagen dudosa en la RM o ausencia de imagen en la RM con supresión con dexametasona

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fuerte. En esos casos se puede efectuar un cateterismo de los senos petrosos: los senos petrosos derecho e izquierdo drenan las secreciones hipofisarias de ACTH. Se compara las tasas de secreción en los senos petrosos y las tasas de ACTH presentes a nivel humeral, antes y después de estimulación mediante CRH o desmopresina. La existencia de un gradiente con concentraciones más elevadas en petroso hace sospechar un origen hipofisario; la ausencia de gradiente centro/periferia hace pensar en una secreción ectópica.

Complicaciones La ACTH estimula la secreción de cortisol. El hipercorticismo actúa a varios niveles: • glucídico con aumento de la neoglucogénesis y de la insulinorresistencia y bloqueo de la secreción de insulina, de lo cual puede resultar una diabetes que al principio no requiere insulina; • lipídico, con distribución anómala de las grasas, de tipo androide; • protídico, con un catabolismo que se manifiesta en el plano muscular (amiotrofia cuadricipital), cutáneo (estrías por retraso de la cicatrización), óseo (osteoporosis); • inmunológico, con un riesgo a largo plazo de inmunosupresión. Tratado de Medicina

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Hiperprolactinemia

Control biológico de la PRL

RM hipofisaria

Descartar un embarazo Búsqueda de absorción de medicamentos hiperprolactinemiantes Insuficiencia renal o hepática Macroprolactina

Imagen hipotalamohipofisaria

Ausencia de imagen

PRL > 200 ng/ml

PRL < 200 ng/ml y lesión voluminosa

PRL < 100 ng/ml y microadenoma

Macroprolactinoma

Hiperprolactinemia de desconexión

Microprolactinoma

Controlar las concentraciones de prolactina a distancia Discutir prueba dinámica

Macroadenoma no con prolactina craniofaringioma, meningioma Figura 3.

Árbol de decisiones. Diagnóstico ante una hiperprolactinemia. PRL: prolactina.

El hipercorticismo también provoca una retención hidrosodada, con complicaciones cardíacas (hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca).

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Puntos esenciales

Valoración de las complicaciones de la enfermedad de Cushing • Búsqueda de una diabetes: dos glucemias venosas en ayunas. • Repercusión ósea: densitometría ósea. • Valoración de la presión arterial: Holter tensional. • Valoración cardiológica si la HTA es grave: ecografía cardíaca, electrocardiograma.

Hiperprolactinemia y prolactinomas [4,

5]

Entre los adenomas hipofisarios secretores, los prolactinomas son más frecuentes. Aún no son claros los mecanismos fisiopatológicos que explican el hecho de que el volumen de los microprolactinomas tiende a permanecer estable durante toda su evolución mientras que los macroprolactinomas aumentan progresivamente de volumen. En todo caso, los microadenomas son los más frecuentes (90% de los prolactinomas), con un gran predominio en la mujer. Por el contrario, la frecuencia de los macroprolactinomas es idéntica en el varón y la mujer. La hiperprolactinemia bloquea la pulsatilidad de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y por consiguiente sus efectos cíclicos sobre la secreción de LH y FSH y, por tanto, la ovulación (ciclos irregulares o amenorrea). La dopamina hipotalámica controla negativamente la prolactina, lo que significa que una hiperprolactinemia puede estar relacionada con una secreción directa de prolactina por un adenoma hipofisario o con una compresión del tallo pituitario con hiperprolactinemia llamada «de desconexión». Tratado de Medicina

Diagnóstico clínico Se puede sospechar una hiperprolactinemia en una paciente con amenorrea o ciclos irregulares (oligomenorrea, espaniomenorrea) o en el marco de una exploración de infertilidad. También se puede encontrar en la exploración una galactorrea espontánea o provocada. La situación clásica de descubrimiento es la amenorrea tras la píldora en la mujer joven. En el varón, los signos no son específicos, por lo cual el diagnóstico suele ser tardío: pueden asociar una disminución de la libido con impotencia. En caso de prolactinomas del adolescente, el cuadro clínico es el de un retraso de la pubertad.

Proceso diagnóstico (Fig. 3) Ante cualquier hiperprolactinemia, hay que eliminar dos diagnósticos antes de buscar un adenoma hipofisario: el embarazo, mediante la determinación de gonadotropina coriónica humana (hCG) beta y una hiperprolactinemia iatrogénica, por una anamnesis minuciosa. La anamnesis tiene que poner el acento en particular en el consumo ocasional de medicamentos antidopaminérgicos (por ejemplo, antieméticos) (Cuadro I). En caso de sospecha de hiperprolactinemia farmacológica, hay que repetir a distancia la determinación de prolactina tras la supresión del medicamento (si es posible con vigilancia en caso de que el medicamento tuviera un objetivo psiquiátrico). Cualquier determinación de prolactina con resultados elevados tiene que repetirse de manera sistemática. Además, una sintomatología atípica, por ejemplo una galactorrea aislada sin trastorno del ciclo asociada a concentraciones fluctuantes de prolactina, tiene que hacer pensar en un diagnóstico de macroprolactina, una causa rara de hiperprolactinemia que se define por un aglomerado de moléculas de prolactina provocado por anticuerpos antiprolactina. En el plano biológico, se caracteriza por una gran variabilidad de las concentraciones observadas según los kits para determinación que se emplean. La prueba complementaria de referencia es la cromatografía de la prolactina o la prueba con polietileno glicol. Por lo general la macroprolactina no requiere ningún tratamiento.

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E – 3-0600 ¶ Adenomas hipofisarios

Cuadro I. Lista no exhaustiva de los principales medicamentos hiperprolactinemiantes. Neurolépticos

Fenotiazinas Butirofenonas Benzamidas sustituidas Tioxantenos

Antidepresivos imipramínicos Antieméticos

Metoclopramida Metopimazina Domperidona

Otros

Estrógenos Morfina

para buscar una osteopenia/osteoporosis. También hay una repercusión sobre la fertilidad, pero ésta vuelve rápidamente a la normalidad en cuanto comienza el tratamiento mediante dopaminérgicos. La prescripción de una píldora estroprogestágena es posible en una paciente portadora de un microprolactinoma vigilado; en cambio, se desaconseja en pacientes portadoras de macroprolactinoma. Prolactinoma y menopausia La hiperprolactinemia no tiene repercusión después de la menopausia. En dicha situación no hay que instaurar ni proseguir el tratamiento dopaminérgico si la paciente es portadora de un microprolactinoma. Si se trata de un macroprolactinoma, la decisión se toma caso por caso, según el volumen y el ritmo de evolución del adenoma.

Metadona Cimetidina Isoniazida Alfametildopa Verapamilo

La hiperprolactinemia puede tener otras etiologías: hipotiroidismo profundo, síndrome de los ovarios poliquísticos (posible hiperestrogenia relativa), alteraciones del aclaramiento de la prolactina (insuficiencia renal, insuficiencia hepática). En esos casos el diagnóstico más probable es el de adenoma hipofisario. La RM hipofisaria es la única exploración complementaria que hay que pedir. Es clásico que las concentraciones de prolactina correlacionen con el diámetro del adenoma: en general, son inferiores a 100 ng/ml para un microprolactinoma y superiores a 200 ng/ml para un macroprolactinoma. Ante un macroadenoma voluminoso con concentraciones de prolactina inferiores a 100 ng/ml, hay que sospechar un adenoma no secretor con hiperprolactinemia por compresión del tallo. La distinción entre prolactinoma y adenoma no secretor tiene su importancia, dado que la actitud terapéutica difiere: dopaminérgicos de primera intención en el primer caso, cirugía de primera intención en el segundo. En caso de macroadenoma, por supuesto son indispensables el campo visual, así como la valoración de las otras estirpes hipofisarias. Hay que tener presente que la dopamina hipotalámica regula negativamente la secreción de prolactina. Por tanto, cualquier enfermedad que comprima o destruya el tallo pituitario causará una hiperprolactinemia de desconexión (con concentraciones de prolactina inferiores a 200 ng/ml). Cualquier infiltración hipotalámica (sarcoidosis, histiocitosis) o un tumor hipotalámico (por ejemplo un craniofaringioma) pueden provocar una hiperprolactinemia. El papel de la RM hipotalamohipofisaria es crucial, tanto para el diagnóstico positivo como para el diagnóstico diferencial del prolactinoma. Las pruebas dinámicas (metoclopramida) no son muy útiles. Pueden serlo en caso de duda diagnóstica en la RM hipofisaria.

“

Punto importante

Valoración sistemática ante una hiperprolactinemia • Anamnesis para detectar consumo de medicamentos. • Determinación de hCG beta. • Determinación de prolactina a distancia de cualquier consumo de medicamentos. • Si se confirma la hiperprolactinemia endógena, RM hipofisaria.

Complicaciones. Casos particulares La principal repercusión es ósea, vinculada con el hipogonadismo hipogonadótropo. Según la edad en que se descubre la hiperprolactinemia, hay que realizar una densitometría ósea

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Adenomas tirótropos Estos adenomas hipofisarios son muy raros. Se han encontrado con una frecuencia similar en ambos sexos. En general se manifiestan por signos moderados de hipertiroidismo, en particular cardíacos. Se sospecha el diagnóstico ante la existencia de concentraciones elevadas de tri-yodotironina (T3) y de tiroxina (T4), asociadas a una TSH no inhibida (normal o, más rara vez, aumentada). Un adenoma tirótropo también puede tener una secreción mixta, asociada con GH, LH, FSH o ACTH. La RM encuentra por lo general un adenoma intraselar. El principal diagnóstico diferencial es la resistencia a las hormonas tiroideas, en un contexto familiar, con una RM hipofisaria normal.

Adenomas no secretores/gonadótropos Representan un 15-30% de los adenomas hipofisarios. Se diagnostican con frecuencia en pacientes de 40-50 años. La hipersecreción de LH, FSH o subunidad alfa no tiene ninguna repercusión clínica. Dado que evolucionan lentamente, se descubren por lo general tras varios años de evolución en un cuadro de síndrome tumoral con déficit hipofisario (hipopituitarismo, cf infra). En caso de compresión del tallo, provocan una hiperprolactinemia (que permanece moderada, por lo general inferior a 200 ng/ml, lo que permite el diagnóstico diferencial con los macroprolactinomas). La RM y el campo visual son indispensables para la decisión terapéutica: cirugía o vigilancia.

Hipopituitarismo El hipopituitarismo consiste en el déficit de una o varias estirpes hipofisarias (panhipopituitarismo cuando las cinco son deficientes). Los hipopituitarismos inducidos por un adenoma hipofisario son el resultado de la compresión por el adenoma de las células sanas antehipofisarias o del tallo (en el segundo caso con una hiperprolactinemia llamada de desconexión, por supresión del control negativo hipotalámico de la dopamina sobre la secreción de prolactina). Las manifestaciones clínicas de déficit de una estirpe dependen del tipo de células afectadas: • déficit corticótropo: signos idénticos a los de una insuficiencia suprarrenal periférica, con astenia, hipotensión arterial, pero sin melanodermia, porque existe una carencia primitiva de pro-opio-melanocortina y, por consiguiente, de ACTH y de melanotropina (MSH), lo que explica la palidez. En el plano biológico, la carencia de ACTH no tiene repercusiones sobre la síntesis de la aldosterona; por consiguiente, no se encuentra dispotasemia; la hiponatremia que se observa con frecuencia es una hiponatremia de dilución por hiperestimulación de las células con hormona antidiurética (ADH); • déficit tirótropo: signos de hipotiroidismo sin bocio (ausencia del efecto estimulante de la TSH sobre las células tiroideas); • déficit gonadótropo: signos de hipogonadismo que se manifiestan por amenorrea e infertilidad en la mujer y por impotencia, disminución de la vellosidad e infertilidad en el varón. En ambos sexos se encuentra una disminución de la libido; Tratado de Medicina

Adenomas hipofisarios ¶ E – 3-0600

• déficit somatótropo: la carencia de hormona de crecimiento se manifiesta por signos no específicos con disminución de la masa magra, astenia, debilidad muscular, etc.; • déficit lactótropo: ausencia de signos clínicos aparte de la ausencia de subida de leche en el posparto inmediato; • panhipopituitarismo: conjunto de los signos de cada déficit, con cara de muñeca, cabellos finos y palidez y astenia muy marcadas. El diagnóstico es biológico, basado en una concentración normal o baja de hormonas hipofisarias, inadecuada respecto a las bajas hormonas periféricas.

■ Tratamiento El tratamiento de los adenomas hipofisarios puede consistir en cirugía, tratamiento farmacológico, radioterapia o bien en la abstención terapéutica. La importancia de cada una de estas estrategias depende de la enfermedad en cuestión.

Acromegalia

(Fig. 4)

Cirugía transesfenoidal El tratamiento de primera intención es la cirugía transesfenoidal. Produce una remisión en más del 80% de los casos de microadenoma y más del 50% de los casos de macroadenoma encerrado. Por el contrario, los porcentajes de remisión para los macroadenomas invasivos (por ejemplo, con una extensión al seno cavernoso) son bajos, inferiores al 20% de los casos. También se puede proponer la cirugía con el objetivo de reducir el tumor en los casos en los que el cirujano sabe que no va curar al paciente; sin embargo, algunos estudios han demostrado que una disminución del volumen tumoral facilita la acción de los tratamientos farmacológicos de tipo somatostatinérgicos (acción debida a una disminución de las concentraciones hormonales al disminuir el volumen tumoral).

Somatostatinérgicos En caso de ineficacia o de contraindicación de la cirugía, se puede proponer un tratamiento farmacológico. Los somatostatinérgicos (octreotida, lanreotida) bloquean la secreción de GH en más del 50% de los casos y tienen un efecto antitumoral en alrededor del 25%. Por consiguiente, se pueden proponer de primera intención o en el marco de un pretratamiento de 3-6 meses que, según algunos estudios podría favorecer la intervención quirúrgica [6]. Las formas con duración de acción prolongada en general se administran por vía intramuscular o subcutánea profunda cada 28 días. Su principal inconveniente es que tienen un efecto únicamente suspensivo, lo que impone un tratamiento prolongado y, por consiguiente, costoso. Los somatostatinérgicos también pueden provocar trastornos digestivos al comienzo de la inyección y litiasis biliares que justifican una ecografía anual de las vías biliares.

Pegvisomant Otro agente farmacológico, el pegvisomant, es eficaz en más del 80% de los casos de acromegalia. Se administra a razón de una inyección subcutánea al día. El mecanismo de acción es diferente, dado que la molécula es un antagonista del receptor de la GH: por consiguiente, bloquea la acción de esta última sobre su receptor. Dicho mecanismo provoca un aumento de las concentraciones de GH plasmáticas y por tanto hay que vigilar sólo las concentraciones de IGF-1. Actualmente el pegvisomant sólo constituye un tratamiento de segunda intención, en caso de fracaso de los somatostatinérgicos. Algunos estudios recientes proponen la asociación de somatostatinérgicos y pegvisomant.

Radiocirugía. Radioterapia La radiocirugía o la radioterapia se pueden proponer de primera o segunda intención o en caso de ineficacia de los tratamientos farmacológicos. La radiocirugía se realiza en una

Acromegalia

Cirugía

Somatostatinérgicos

Rémission

Fracaso

Vigilancia

Recidiva

Antagonistas del receptor de la GH

Control de la hipersecreción

Sí

Vigilancia prolongada

No

Tumor de pequeño volumen a distancia suficiente del quiasma

Sí

No

Radiocirugía

Radioterapia convencional

Figura 4. Árbol de decisiones. Proceso terapéutico simplificado en la acromegalia. GH: hormona de crecimiento. Tratado de Medicina

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E – 3-0600 ¶ Adenomas hipofisarios

Enfermedad de Cushing

Prolactinoma

Cirugía

Dopaminérgicos

Remisión

Intolerancia Resistencia

Fracaso

Vigilancia prolongada

Cirugía

Recidiva

Gran volumen

Radiocirugía

Otros tratamientos -Radioterapia convencional -Anticortisólicos -Suprarrenalectomía bilateral

Figura 5. Árbol de decisiones. Proceso terapéutico simplificado en la enfermedad de Cushing.

sola sesión; es necesaria una diana precisa, de pequeño volumen, a distancia suficiente del quiasma. La indicación preferente es, por ejemplo, la presencia de un residuo secretor dentro del seno cavernoso. La radiocirugía produce una remisión en alrededor del 40% de los casos, tras un plazo medio de 2-3 años (disminución progresiva de las concentraciones hormonales). La radioterapia convencional se fracciona en varias sesiones. Produce una remisión en alrededor del 60% de los casos, tras un plazo medio de 5-10 años, pero expone a un riesgo mayor de panhipopituitarismo (más del 50% de los casos). La importancia de los dos procedimientos mencionados en el proceso terapéutico de la acromegalia tiende a disminuir, debido a la mayor eficacia de los tratamientos farmacológicos y de la cirugía cuando la realiza un cirujano con experiencia.

Enfermedad de Cushing

(Fig. 5)

El tratamiento de primera intención es la cirugía transesfenoidal, con una tasa de remisión del 50-80% de los casos, según el tipo de adenoma (micro o macroadenoma) y de la experiencia del neurocirujano [7]. Algunos equipos proponen el empleo de la cirugía transesfenoidal con un objetivo de exploración cuando la RM no aporta una imagen de adenoma identificable. Un estudio reciente constata un riesgo de recidiva, superior al 25% de los casos al cabo de 5 años de seguimiento. En caso de recidiva, fracaso o contraindicación de la cirugía, se pueden considerar varias opciones terapéuticas. Es posible intervenir de nuevo, lo cual permite una remisión en alrededor del 50% de los casos, pero a menudo expone a dificultades de tipo técnico. La suprarrenalectomía bilateral permite una remisión en el 100% de los casos (salvo en los casos raros de suprarrenales accesorias); justifica un tratamiento de por vida con hidrocortisona y fludrocortisona. El riesgo es un síndrome de Nelson (aumento de volumen del adenoma), en alrededor del 20% de los casos, lo que justifica una vigilancia estrecha mediante la RM y las concentraciones de ACTH. Se prefiere esta opción terapéutica en caso de hipercorticismo de evolución rápida. La eficacia de los tratamientos farmacológicos es inconstante y en países de nuestro entorno ninguno tiene la autorización para comercialización en esta indicación. El mitotano se emplea

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Remisión

Fracaso

Volumen pequeño Distancia del quiasma

Vigilancia prolongada

Vigilancia

Volumen Distancia del quiasma

Radiocirugía

Radioterapia convencional

Vigilancia Figura 6. Árbol de decisiones. Proceso terapéutico simplificado en los prolactinomas.

más bien para los corticosuprarrenalomas, debido a su acción atrofiante suprarrenal; hay que vigilar regularmente las concentraciones plasmáticas, pues existe un límite estrecho entre la zona eficaz y la zona tóxica; además, los efectos anticortisólicos aparecen sólo al cabo de 4 semanas aproximadamente, pues se produce una acumulación en el tejido adiposo. El quetoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal, que causa un control del hipercorticismo en alrededor del 50% de los casos; se han descrito algunos casos raros de hepatitis fulminante, lo cual impone una vigilancia estrecha de los índices hepáticos al comienzo del tratamiento. La mifepristona es un antagonista del receptor de los glucocorticoides (además de sus propiedades abortivas); se han publicado muy pocos casos, pero dicha molécula podría tener efectos espectaculares sobre los signos de hipercorticismo; la vigilancia concierne sobre todo al endometrio (se ha descrito hiperplasia endometrial con la mifepristona). Todos los anticortisólicos tienen un efecto suspensivo, que impone un tratamiento prolongado, lo cual puede ser delicado en caso de mala tolerancia. También se pueden proponer la radioterapia y la radiocirugía. Los porcentajes de remisión son similares a los que se han mencionado para la acromegalia, con el mismo tipo de efectos secundarios. Como el control biológico se obtiene al cabo de un cierto plazo, es necesario en el intervalo un tratamiento anticortisólico. Por eso no hay que proponer estas modalidades terapéuticas en caso de hipercorticismo muy evolutivo.

Prolactinomas

(Fig.6) [4,

5]

Hay que diferenciar los microprolactinomas (menos de 1 cm de diámetro) de los macroprolactinomas (más de 1 cm de diámetro). Los agonistas dopaminérgicos (cabergolina, quinagolida, bromocriptina) constituyen el tratamiento de primera intención. En general su tolerancia es buena (náuseas, hipotensión arterial al comienzo del tratamiento), con una, dos o tres tomas a la semana. Algunos estudios reciente han señalado el riesgo de valvulopatía en pacientes tratados con dopaminérgicos por una enfermedad de Parkinson; el riesgo parece menor para los pacientes tratados por un prolactinoma, pues las dosis de dopaminérgicos son muy inferiores. Tratado de Medicina

Adenomas hipofisarios ¶ E – 3-0600

En los microprolactinomas, el tratamiento quirúrgico obtiene una remisión en más del 90% de los casos, con pocos riesgos de complicaciones. El tratamiento médico controla la hiperprolactinemia en más del 90% de los casos. Estudios recientes han demostrado que en caso de microprolactinomas con niveles de prolactina indetectables al cabo de 5 años de tratamiento farmacológico, se puede abandonar éste bajo vigilancia, y se logra la curación definitiva en más del 50% de los casos. Por consiguiente, hay que dejar al paciente la elección entre la cirugía y el tratamiento farmacológico. En los macroprolactinomas, el tratamiento de primera intención es médico. Permite un control de la hipersecreción y una estabilización del volumen tumoral en una proporción del 60-80% de los casos. El tratamiento quirúrgico, que no es curativo, se puede proponer en caso de resistencia o intolerancia a los dopaminérgicos (trastornos digestivos, hipotensión arterial ortostática). Un punto importante es que el tratamiento médico también se justifica en los macroadenomas compresivos, con una vigilancia estrecha. En ese caso hay que realizar un nuevo campo visual 10-15 días después del comienzo del tratamiento dopaminérgico; si no hay recuperación visual, es necesaria una intervención quirúrgica urgente. En el caso de macroadenomas voluminosos, no hay que administrar el tratamiento dopaminérgico en dosis muy elevadas, para evitar una disminución demasiado rápida del volumen del adenoma, que puede provocar un derrumbe de piso selar con rinorrea. También hay que tener en cuenta la edad de la paciente en la decisión terapéutica. Es frecuente no tratar los microprolactinomas y vigilar los macroprolactinomas encerrados no compresivos después de la menopausia. No se propone sistemáticamente un tratamiento con dopaminérgicos. Las otras modalidades terapéuticas de tipo radioterapia o radiocirugía tienen un lugar muy limitado en el arsenal terapéutico y sólo hay que proponerlas en los raros casos de ineficacia de la cirugía y de los dopaminérgicos. Su eficacia y sus efectos secundarios son similares a los que se han descrito para la acromegalia y la enfermedad de Cushing. Durante el embarazo, el tratamiento difiere según que se trate de un micro o un macroprolactinoma. El riesgo de evolución de un microprolactinoma es pequeño; por consiguiente, hay que parar el tratamiento dopaminérgico al comienzo del embarazo; la vigilancia se basa en la aparición de cefaleas; no es necesaria la determinación de la prolactina. El caso de los macroprolactinomas es más complicado; si es posible, hay que programar el embarazo cuando el tratamiento médico ha estabilizado el adenoma; la interrupción del tratamiento dopaminérgico se decide caso por caso, bajo vigilancia clínica y del campo visual; en caso de evolución tumoral, se puede realizar una RM sin inyección. Los dopaminérgicos (al menos la bromocriptina, aunque comienzan a aparecer estudios sobre la cabergolina) no parecen ser teratógenos. En cualquier caso, hay que realizar una nueva valoración después del parto. El amamantamiento está autorizado para los microadenomas pero se discute para los macroadenomas, pues no debe ser concomitante con la absorción de dopaminérgicos por la madre.

Adenomas tirótropos El tratamiento de primera intención es quirúrgico, idealmente después de la estabilización clínica y el eutiroidismo. También se puede proponer el tratamiento con somatostatinérgicos (octreotida, lanreotida), con una eficacia antisecretora en alrededor del 50% de los casos. También se puede asociar un tratamiento sintomático destinado a reducir los signos de hipertiroidismo. Estos adenomas son muy raros y su tratamiento se debe realizar en el marco de un equipo especializado multidisciplinario.

Adenomas no secretores y gonadótropos [8] El riesgo de estos adenomas consiste en la aparición de un síndrome tumoral. Como su progresión es lenta, el razonamiento respecto a la terapéutica es diferente que para los adenomas secretores. Hasta ahora no se ha publicado un verdadero consenso. Por eso hay que decidir el tratamiento Tratado de Medicina

según el potencial evolutivo y la edad del paciente. Estudios recientes encuentran un aumento de volumen de los adenomas no secretores en aproximadamente un 50% de los casos. Se puede proponer una cirugía, al menos para reducir el tumor, si es evolutivo y está cerca del quiasma óptico. Alrededor de un 20% de los adenomas no secretores con residuo vuelve a aumentar de volumen después de la cirugía. Por consiguiente, es necesaria una vigilancia anual con RM. Si el volumen aumenta, hay que decidir en reunión multidisciplinaria entre una intervención quirúrgica y una radioterapia. Una radioterapia convencional con objetivo antitumoral (eficaz en el 70-100% de los casos) no se justifica de manera sistemática en caso de residuo postoperatorio, dado que no siempre el volumen tumoral vuelve a aumentar. Por último, no existen datos de seguimiento prolongado en lo que respecta la eficacia de tratamientos farmacológicos en los adenomas no secretores.

“

Puntos esenciales

Tratamientos farmacológicos de los adenomas hipofisarios • Acromegalia: somatostatinérgicos antagonistas del receptor de la GH, dopaminérgicos. • Enfermedad de Cushing: mitotano, quetoconazol, metirapona, mifepristona. • Prolactinoma: dopaminérgicos. • Adenoma tirótropo: somatostatinérgicos.

Tratamiento de los hipopituitarismos El tratamiento del déficit corticótropo requiere una sustitución diaria por hidrocortisona, en promedio 15-20 mg/día, repartidos en dos o tres tomas orales. Al contrario que en la insuficiencia suprarrenal periférica, no es necesaria la fludrocortisona. Es indispensable la educación del paciente: duplicar las dosis en situación de estrés (en particular problema infeccioso), régimen normosódico, llevar consigo una tarjeta de insuficiente suprarrenal, consultar inmediatamente en caso de náuseas o vómitos que impidan la toma de hidrocortisona, etc. La vigilancia es sobre todo clínica, para buscar signos de sobredosis o de infradosis. Por lo general el tratamiento de sustitución es prolongado, aunque es posible una recuperación del eje corticótropo tras un tratamiento etiológico. El tratamiento del déficit tirótropo requiere una toma oral diaria de L-tiroxina. El tratamiento se ajusta con base en la clínica y, si es necesario, en las determinaciones de T3 y T4. La determinación de TSH en este contexto es inútil (TSH baja en el déficit tirótropo). El tratamiento del déficit gonadótropo no es sistemático, depende lo que prefiere el paciente y de su edad: se puede proponer una sustitución por testosterona en el varón (por lo general intramuscular) o por estroprogestágenos en la mujer (si el déficit aparece antes de la edad fisiológica de la menopausia). La vigilancia es sólo clínica. El déficit somatótropo también se puede sustituir, mediante una inyección diaria subcutánea de GH, con vigilancia clínica y de las tasas de IGF-1.

■ Conclusión La fisiopatología de los adenomas hipofisarios aún es misteriosa, a pesar de los conocimientos recientes, en particular sobre la implicación del gen AIP en los adenomas hipofisarios familiares. El objetivo de los estudios futuros será aclarar los mecanismos fisiopatológicos, para poder ampliar aún más el arsenal terapéutico. Sin embargo, la mayor eficacia de los tratamientos antisecretores ya permite controlar o curar un adenoma hipofisario en la mayor parte de los casos. El médico dispone de múltiples medios terapéuticos, cuyo empleo exige una concertación multidisciplinaria (endocrinólogo, cirujano, radioterapeuta) para optimizar la atención médica.

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E – 3-0600 ¶ Adenomas hipofisarios .

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