Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

Capítulo 3

Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios Raúl Miguel Luque Huertas, Manuel Gahete Ortiz, Alejandro Ibáñez Costa, Justo Pastor Castaño Fuentes

INTRODUCCIÓN La somatostatina (SST)1 es un péptido re­ gulador que ejerce un amplio espectro de acciones en la regulación de la neurotrans­ misión y la secreción hormonal por parte de la hipófisis, el páncreas, el tracto gas­ trointestinal y otros órganos y tejidos2. Más recientemente, se ha descrito un nuevo pép­ tido denominado cortistatina (CORT)3, que presenta una alta homología estructural con la SST y ejerce, en muchos casos, acciones similares4. Las acciones biológicas de la SST y la CORT están mediadas por una familia de receptores de siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G (GPCR), codificados por cinco genes diferentes (sstr1-5)2,5. Clási­ camente, se ha considerado que estos genes codifican seis subtipos diferentes de recep­ tores (SST1-5), incluyendo una variante de splicing del receptor SST2 denominada SST2B. Además, recientemente se han identificado va­ riantes truncadas del receptor SST5 humano denominadas SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5, lo que incrementa aún más la complejidad del sistema compuesto por la SST, la CORT y sus receptores6. Los receptores de SST (SSTR) se expresan en diversos tejidos, tanto norma­ les como tumorales, y exhiben un complejo

© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

patrón de coexpresión7. Es importante des­ tacar que varios de estos receptores suelen estar coexpresados en un mismo tipo celular y que, por tanto, la respuesta celular final a la SST o la CORT depende de la respues­ ta coordinada de los receptores existentes y de la integración de las rutas intracelulares de señalización reguladas por cada uno de ellos. La amplia distribución tisular y celular de los SSTR, junto con su elevada capacidad funcional, confiere a la SST y la CORT su versatilidad para regular múltiples procesos fisiológicos relevantes. Además, la presen­­ cia y, en algunos casos, la abundancia de ciertos subtipos de SSTR en determinados tipos de tumores sugirió la utilización de di­ chos receptores como dianas terapéuticas en estos tumores. Sin embargo, la vida media cor­ ta de los ligandos naturales y, por lo tanto, su limitada aplicación clínica promovieron el desa­ rrollo de agonistas sintéticos específicos para algunos de los SSTR (como el octreótido, el lanreótido o el pasireótido), que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral y la secreción hormonal en tumores de carácter neuroendocrino, incluidos los adenomas hi­ pofisarios en los que principalmente se centra este capítulo8.

37

38

EVOLUCIÓN, ESTRUCTURA Y PROPIEDADES FUNCIONALES DE LOS RECEPTORES DE SOMATOSTATINA Evolución de los receptores de somatostatina El origen y la evolución de los SSTR están profundamente marcados por los procesos de reorganización genómica ocurridos du­ rante los primeros estadios evolutivos de los vertebrados9. En concreto, las técnicas de secuenciación del genoma han ayudado a determinar la existencia de dos rondas de duplicación génica extensiva durante la evolución de los vertebrados, que originaron dos duplicaciones genómicas más o menos completas (hipótesis 2R)9. En concreto, de acuerdo con la identidad de secuencia y sus propiedades farmacológicas, los SSTR se dividen en dos grupos: receptores SRIF1, donde se incluyen SSTR2, SSTR3 y SSTR5, y receptores SRIF2, donde se incluyen SSTR1 y SSTR4. En este sentido, los aná­ lisis filogenéticos de los SSTR sugieren la existencia de una duplicación inicial en un hipotético gen precursor de los SSTR que originó los genes de los receptores SRIF1 y SRIF2 muy en el origen de la evolución de los vertebrados (antes de la separación evo­ lutiva entre tetrápodos y teleósteos)10,11. De acuerdo con la hipótesis 2R, un segundo paso de duplicación originó los genes sst1 y sst4 a partir de SRIF1, y los genes sst3 y sst2/ sst5 (que posteriormente originó los actua­­ les sst2 y sst5) a partir del SRIF210,11. A pesar de este intrincado proceso evolu­ tivo, las secuencias nucleotídicas y amino­ acídicas de los sst están muy conservadas entre diferentes especies y entre los diferen­ tes subtipos, siendo más divergentes en los dominios N- y C-terminales. Cabe destacar que el sst más conservado es el sst1, y el más divergente, el sst511. De hecho, el sst1 hu­ mano exhibe un 64, 62 y 58% de homología con los sst2, sst3 y sst4, respectivamente, mientras que el sst5 humano solo comparte el 48, 47, 46 y 42% de homología con los sst2, sst3, sst4 y sst1, respectivamente. Esta menor similitud del subtipo sst5 sugiere una

Actualización en Neuroendocrinología

relevancia evolutiva única de este receptor, lo que concuerda con su implicación en ciertos procesos atípicos12 y la reciente identificación de variantes truncadas del sst5 en diferentes especies6,13,14, y que, a su vez, incrementa la complejidad del sistema de la SST, la CORT y sus receptores.

Estructura y farmacología de los receptores de somatostatina Los SSTR fueron caracterizados por prime­ ra vez en la hipófisis15, concretamente en la línea celular de rata GH4C1, productora de hormona del crecimiento (GH) y prolacti­ na, y, más tarde, la estructura de los cinco SSTR fue caracterizada en humanos, ratones, ratas y otras especies7. Concretamente, los SSTR se clasifican como GPCR de clase A. Todos los GPCR comparten una topología molecular común, constituida por un núcleo hidrófobo de siete dominios transmembrana a-hélice (DTM) unidos por tres lazos intra­ celulares y tres extracelulares; un extremo amino-terminal expuesto al exterior celular y un extremo carboxilo-terminal intracelular. Para los GPCR, las regiones extracelulares son las responsables del reconocimiento y la unión de los ligandos, mientras que las regio­ nes citosólicas y principalmente el extremo carboxilo-terminal son las que interaccionan con las moléculas encargadas de su transpor­ te, anclaje a membrana, señalización, inter­ nalización, reciclaje y/o degradación. Todos los subtipos de SSTR clonados y descri­ tos hasta la fecha (excepto los receptores truncados SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5) comparten un motivo altamente conservado (YANSCANPVLY) en el séptimo DTM, que representa la signatura secuencial de la familia de SSTR2,6. En el caso de los SSTR, el motivo de unión a ligando(s) parece estar formado por cinco DTM (DTM3, DTM4, DTM5, DTM6 y DTM7) y el segundo lazo extracelular16. Además, la unión del ligando se realiza (al igual que en la mayoría de los GPCR) si­ guiendo el modelo de dos pasos. En un pri­ mer paso, el ligando se une con baja afinidad a la zona más externa del receptor y, en un segundo paso, se desplaza al canal interno

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

del receptor, donde se une con gran afinidad a los sitios de unión al ligando17. En lo que respecta a los ligandos naturales, tanto la SST como la CORT exhiben similares afinida­ des de unión a todos los SSTR en los límites de concentraciones subnanomolares. Sin embargo, los análogos sintéticos de la SST han sido diseñados con el objetivo de unirse preferencialmente a ciertos tipos de SSTR, especialmente el SSTR2, debido a su pre­ dominante expresión en diversas patologías tumorales. Específicamente, el octreótido y el lanreótido se unen preferencialmente al receptor SSTR2, con moderada afinidad por los receptores SSTR5 y SSTR3; mientras que el pasireótido se une preferencialmente a SSTR5, pero también activa los receptores SSTR1, SSTR2 y SSTR3. En todos los casos, la consecuencia de esta unión ligando-recep­ tor es la producción de una onda de cambios conformacionales que alcanza los sitios de unión intracelulares responsables de la in­ teracción con proteínas G heterotriméricas18 y desencadena la activación de una o varias cascadas de señalización intracelular, como se detallará más adelante.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tráfico intracelular Al igual que para otros GPCR, poco se cono­ ce acerca de los mecanismos que subyacen al tráfico intracelular de exportación de los SSTR. Sin embargo, el tráfico de los SSTR tras la unión de su ligando (endocitosis, reci­ claje y/o degradación) ha sido estudiado pro­­ fusamente; inicialmente en líneas celulares y cultivos primarios transfectados con SSTR, y posteriormente en el ambiente nativo19. En concreto, las primeras indicaciones in vivo sobre el tráfico intracelular de los SSTR en respuesta a análogos de la SST (octreótido) se observaron por autorradiografía ultraestruc­ tural en carcinoides del tracto gastrointestinal procedentes de pacientes sometidos a escinti­ grafía preoperativa de SSTR20. Los estudios sucesivos han demostrado que no todos los SSTR internalizan de manera similar tras la unión del ligando2,21. Por esta razón, y debido a la diferente expresión de los SSTR en los tumores, la comparación de sus propiedades de desensibilización e internalización tras la

39

unión del ligando puede aportar importantes claves para el uso clínico de los análogos de la SST22-24. De hecho, es muy probable que el diferente tráfico intracelular de los SSTR pueda estar involucrado en la regulación de la respuesta de las células diana a los análogos de SST. En concreto, el SSTR2 parece ser la mejor opción como diana terapéutica, debido a la desensibilización reducida en respuesta a exposiciones prolongadas a análogos de SST y a su rápido reciclaje a membrana tras ser internalizado25. Por el contrario, el SSTR3 parece una diana terapéutica menos favora­ ble, debido a su rápida internalización tras la unión de ligando25.

Interacción física y funcional entre receptores Aunque originalmente se pensó que, en ge­ neral, los GPCR, y más concretamente los SSTR, actuaban siempre como monómeros, actualmente se sabe que los GPCR interac­ cionan para formar dímeros y estructuras supramoleculares complejas (multímeros), proceso que parece estar directamente asocia­ do a la funcionalidad de estos receptores. De hecho, la dimerización de los GPCR ocurre de manera constitutiva en el retículo endo­ plasmático tras la síntesis de los receptores y parece ser un requisito para su correcta localización subcelular 26. Sin embargo, aunque la dimerización constitutiva de estos receptores parece estar relacionada con su funcionalidad, no todos los GPCR exhiben el mismo grado de dimerización26-28, y no se conoce en profundidad cómo afecta esto a su funcionalidad26,28-32. En el caso de los SSTR, sorprende el hecho de que dos procesos tan importantes para su funcionalidad, como la homo- y la heterodimerización, han sido relativamente poco explorados, a pesar de que dos o más subtipos de SSTR suelen coexpresarse en un mismo tipo celular, incluidos los diferen­ tes tipos de adenomas hipofisarios 2,5. Se sabe que los SSTR son capaces de formar homo- y heterodímeros, pero no todos los subtipos presentan la misma capacidad para interaccionar. Puesto que el SSTR2 es el receptor más abundantemente expresado y

40

ampliamente distribuido2,5, ha sido el más estudiado. Concretamente, la dimerización constitutiva del SSTR2 se ha demostrado uti­ lizando una doble aproximación que combina técnicas de FRET (transferencia de energía de resonancia de Förster) y la inmunopreci­ pitación33,34. Sin embargo, esta dimerización constitutiva se disocia tras la unión de su li­ gando endógeno (SST)33,34. Por su parte, otro de los receptores abundantemente expresados a nivel hipofisario, el receptor SSTR5, pre­ senta un comportamiento totalmente opuesto al SSTR2, ya que no parece dimerizar tras su síntesis33,34, pero sí en respuesta a su ligando natural (SST). En el caso del SSTR1, los es­ tudios realizados hasta el momento (FRET, inmunoprecipitación y Western blot) indican que este receptor se sintetiza en estado mono­ mérico, el cual no es alterado por la presencia de ligandos33-35. Finalmente, la capacidad de los receptores SSTR3 y SSTR4 humanos de formar homodímeros no ha sido explorada aún. Por otro lado, hoy en día se sabe que dos o más subtipos de SSTR se suelen coexpresar habitualmente en un tipo celular concreto y, por esto, los eventos de heterodimeriza­ ción de los SSTR (procesos por los cuales determinados subtipos de SSTR interac­­ cionan para formar heterodímeros o com­ plejos heteromultiméricos) pueden ser de gran relevancia. Aunque no se han estudiado las interacciones entre todas las parejas de SSTR, parece que estos eventos son bastante selectivos y cruciales para su funcionalidad. En el caso de los SSTR humanos, se ha descrito la interacción entre el SSTR1 y el SSTR536. Concretamente, la sobreexpresión de am­ bos receptores en líneas celulares aumenta la afinidad por el ligando natural (SST), además de alterar su dinámica de internali­ zación y sus propiedades de señalización36. Por su parte, la heterodimerización de los receptores SSTR2 y SSTR3 de rata resulta en la reducida funcionalidad del SSTR3 en términos de unión al ligando, dinámica de in­ ternalización y propiedades de señalización, mientras que la funcionalidad del SSTR2 permanece inalterada. Además, las variantes truncadas del receptor SSTR5 (SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5), las cuales están expresadas

Actualización en Neuroendocrinología

en tumores hipofisarios junto con otros SSTR, también parecen jugar un papel crucial y se­ lectivo en los eventos de heterodimerización y heteromultimerización entre los SSTR, ya que, por ejemplo, el receptor SSTR5TMD4 es capaz de interaccionar físicamente con el receptor SSTR2 y el SSTR5, afectando exclusivamente a la señalización mediada por el receptor SSTR237,38. Finalmente, los SSTR también pueden interaccionar física y funcionalmente con miembros de otras familias de receptores, aumentando exponencialmente la comple­ jidad de esta red de interacciones. En con­ creto, SSTR539 y SSTR240 son capaces de interaccionar físicamente con el receptor de dopamina 2 (D2), formando heterodímeros con unas capacidades de señalización e internalización particulares. También se ha demostrado la interacción entre el receptor SSTR2 y el receptor de opioides41, originan­ do heterodímeros con capacidades de fos­ forilación, internalización y desensibilización diferentes en respuesta a ligandos específicos dirigidos a SSTR2 o al receptor de opioides.

Actividad constitutiva de los receptores de somatostatina independiente de ligando Muchos GPCR presentan actividad constitu­ tiva independiente de la presencia y unión de su ligando específico, es decir, estos GPCR son capaces de adquirir una conformación activa y, por lo tanto, desencadenar la mo­ dulación de ciertas señales intracelulares, en ausencia de un ligando selectivo42. En el caso de los receptores SSTR cada vez existen más pruebas que sugieren su capacidad para ejercer cierta actividad constitutiva, aunque dicho proceso aún no se ha demostrado in vivo y su importancia fisiopatológica se des­ conoce hasta el momento. En concreto, la reducción parcial de la ex­ presión de SSTR2, SSTR3 o SSTR5 en célu­ las hipofisarias tumorales AtT20 productoras de hormona corticotropa (ACTH) resulta en una elevación de las concentraciones basales de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) intracelulares y el aumento de la secreción de ACTH43; mientras que la sobreexpresión

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

del receptor SSTR2 o SSTR5 reduce la res­ puesta celular al estimulador clásico de la se­ creción de ACTH (CRH) en esta misma línea celular44. Por otro lado, la sobreexpresión del receptor SSTR2 en células tumorales pro­ ductoras de GH (células GC)45 o en cultivos primarios de células hipofisarias46 induce una reducción en la producción de GH, lo que en conjunto sugiere una posible implicación fisiopatológica de la actividad constitutiva de los SSTR en la regulación de la hipófisis.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

RUTAS DE SEÑALIZACIÓN REGULADAS POR LOS RECEPTORES DE SOMATOSTATINA Como se ha descrito antes, la unión de un ligando, endógeno o farmacológico, a los diferentes subtipos de SSTR produce un cambio conformacional en los mismos, lo que conlleva la activación de determinadas proteínas G heterotriméricas asociadas (sub­ unidades a, b y/o g) y la posterior activación de un conjunto de rutas de señal específicas. Algunas de estas rutas de señal activadas en respuesta a ligando son comunes entre los diferentes subtipos de SSTR (p. ej., ruta de la AMPc, Ca2+ intracelular); sin embargo, también existen rutas de señal que pueden ser activadas exclusivamente por algún subtipo de SSTR concreto. En este sentido, hoy en día es bien conocido que las rutas de señal es­ pecíficas que son activadas por los SSTR y la consecuencia funcional que esa activación provoca en un tipo celular concreto (p. ej., secreción, proliferación, etc.) no solo de­ pende directamente del subtipo de receptor activado, sino también de otros muchos parámetros, entre los que se encuentran el ligando concreto (endógeno [SST o CORT] o sintético [p. ej., octreótido, pasireótido]), la dosis del ligando y, lo que quizás sea más importante, del ambiente celular en el que se encuentra, ya que se ha demostrado que la respuesta funcional de un mismo receptor en un tejido concreto puede ser completamente diferente en otro tejido, etc.8,18,47,48. De he­ cho, los estudios encaminados a identificar la señalización de los SSTR y la función concreta asociada a cada uno de los subtipos de SSTR han sido, desde el punto de vista

41

experimental, bastante más complicados de lo que en principio se pensaba. Esto ha sido debido, entre otras razones, a que, por ejemplo, diferentes subtipos de SSTR se encuentran generalmente coexpresados en proporciones diferentes en un mismo tipo celular y, por tanto, la señal predominante que se ve activada en respuesta a un ligando específico depende de la distribución celu­ lar específica de los diferentes SSTR, así como de los elementos señalizadores (proteínas transductoras) presentes en ese tipo celular49. Además, tal y como se ha comentado en apar­ tados anteriores: 1) los SSTR pueden formar homo- y heterodímeros con otros receptores, proceso generalmente muy específico y cru­ cial para sus propiedades de señalización y funcionalidad37,50; 2) algunos SSTR tienen actividad constitutiva, ya que poseen la capa­ cidad de adoptar una conformación activa sin necesidad de ser activados por un ligando42, y 3) la señalización de los SSTR puede estar también regulada por procesos intracelulares de tráfico y endocitosis de receptores22. Por todas estas razones, la determinación de las rutas de señal específicas que son activadas por cada uno de los subtipos de SSTR y la consecuencia funcional que esa activación provoca en diferentes tipos celulares, como las células hipofisarias normales y tumora­ les, ha sido un reto muy complicado para los investigadores y, por tanto, hoy en día se dis­ pone de insuficiente información al respecto. En esta sección, se describen brevemente las rutas de señal más conocidas que están asociadas a la mayoría de los SSTR a nivel hipofisario y algunas de las vías efectoras, menos estudiadas, que pueden ser activadas por la SST o sus análogos en células hipofi­ sarias normales y/o tumorales.

Canales de potasio y calcio La función más conocida de la SST y sus análogos a nivel hipofisario es la de inhibir la secreción hormonal (exocitosis vesicular) estimulada por diferentes reguladores hipo­ fisarios primarios (p. ej., hormona liberadora de GH [GHRH], ghrelina, etc.) 51,52. En es­ te sentido, hoy en día se conoce bien que este efecto inhibidor está directamente asociado

42

a la alteración en las concentraciones de Ca2+ intracelular mediada por las proteínas Gai/o8,18,47. Concretamente, la SST ejerce sus acciones inhibidoras sobre las células hipofisarias mediante la apertura de canales de K+ a los que están acoplados todos los SSTR, excepto al receptor SSTR3, aunque dicha acción parece estar más íntimamente rela­ cionada, al menos en el caso de las células somatotropas, con el receptor SSTR253. La apertura de dichos canales de K+ provoca una hiperpolarización de la membrana celular y el cierre de los canales de Ca2+ sensibles a voltaje tipo N y L, lo que se traduce en una disminución de las concentraciones de Ca2+ intracelular y la consecuente inhibición de la secreción hormonal8,18,47. En este sentido, cabe destacar que el tratamiento con CORT puede ejercer tanto efectos inhibidores como estimuladores so­ bre las concentraciones de Ca2+ intracelular en células hipofisarias en cultivo, lo cual po­ dría estar asociado a la respuesta diferencial que la CORT puede ejercer sobre las células somatotropas y corticotropas (respuesta in­ hibidora) con respecto a las lactotropas (res­ puesta estimuladora)54.

Adenilato ciclasa/adenosina monofosfato cíclico SST y sus análogos también son bien co­ nocidos por ser inhibidores de la actividad basal y estimulada de la adenilato ciclasa y de los niveles de AMPc en la hipófisis, lo cual suele estar generalmente acompañado de una disminución en la liberación hormonal, aunque también, en algunos casos, de una inhibición en la proliferación celular8,18,47. En dicho efecto inhibidor de la SST sobre la actividad adenilato ciclasa y los niveles de AMPc parecen estar involucrados todos los subtipos de SSTR, aunque algunos estudios indican que el receptor dominante asociado a dichas acciones inhibidoras de la SST y sus análogos es el receptor SSTR2 a través de la activación de proteínas Gai/o47,55,56. Se desconoce si la reducción de AMPc y la inhibición de las concentraciones de Ca2+ se llevan a cabo de manera independiente para producir una inhibición de la secreción

Actualización en Neuroendocrinología

hormonal hipofisaria, puesto que ambos procesos celulares ocurren tras la unión del ligando (SST o sus análogos) a los SSTR y que la activación de ambas rutas de señal son dependientes de proteínas Gai. Además, cabe destacar que varios estudios han demostrado que la SST, dependiendo de la dosis utilizada, también es capaz de estimular las concen­ traciones de AMPc en células hipofisarias de varias especies, incluyendo primates, y dicho efecto estimulador está asociado a un incremento en la secreción de GH a través del receptor SSTR512,56.

Fosfotirosinas fosfatasas Mientras que los efectos inhibidores de la SST y sus análogos sobre los niveles de Ca2+ intracelular y de AMPc están principalmente asociados a la regulación de las secreciones hormonales hipofisarias, sus efectos inhibi­ dores sobre la proliferación celular de varios tipos celulares endocrinos, incluidos las célu­ las hipofisarias, se llevan a cabo a través de la activación de una gran variedad de proteínas tirosina fosfatasa (PTP)57. Concretamente, se ha demostrado que todos los SSTR están aso­ ciados a la activación de las PTP; sin embargo, a nivel hipofisario solamente se ha estudiado con algo más de profundidad la asociación del receptor SSTR2 con las PTP, siendo la fami­ lia SHP-1 la que parece estar principalmente involucrada en los efectos antiproliferativos de la SST y sus análogos en adenomas hipo­ fisarios57,58. Además, el efecto estimulador de la apoptosis celular en respuesta a análogos y agonistas del receptor SSTR2 (octreótido y BIM23120) en adenomas productores de GH es bloqueado en presencia de un inhibidor de PTP59, lo que sugiere que la actividad de las PTP asociadas a los SSTR en adenomas hipofisarios podría no estar exclusivamente vinculada a efectos antiproliferativos, sino también a efectos de inducción de muerte celular a través del receptor SSTR2.

Otras rutas de señalización En las secciones anteriores se han descrito tres de las rutas de señal más conocidas y estudiadas asociadas a los SSTR a nivel

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

hipofisario. Sin embargo, existen diversos estudios concretos que demuestran la partici­ pación de otras rutas de señal en las acciones hipofisarias de la SST y sus análogos, entre las que se incluyen las rutas fosfolipasa C/ fosfátidos de inositol/proteína cinasa A, proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), óxido nítrico, guanilato ciclasa/ guanosín monofosfato cíclico (GMPc), fosfatidoinositol-3-cinasa/Akt/mTOR (del inglés mammalian target of rapamicine), Wnt/b-catenina, NF-b/JNK/caspasas, etc. Sin embargo, los datos sobre la relevancia fisiológica de estas rutas de señal sobre la secreción hormonal, proliferación celular y otros procesos celulares hipofisarios son insuficientes, en algunos casos contradic­ torios, y la mayor parte se ha enfocado casi exclusivamente en líneas celulares tumorales hipofisarias (p. ej., GH3, GC, AtT-20), y en pocos casos en células somatotropas norma­ les y tumorales en cultivo47,49,56,58,60-63.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

PRESENCIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LOS RECEPTORES DE SOMATOSTATINA EN HIPÓFISIS NORMALES Y ADENOMAS HIPOFISARIOS La adenohipófisis está compuesta principal­ mente por cinco tipos celulares secretores diferenciados y por tejido de soporte (células foliculoestrelladas) (v. capítulos 1 y 2), ade­ más de un abundante lecho capilar. Los cinco tipos celulares secretores tienen un origen común, pero se diferencian durante el desa­ rrollo embrionario hasta constituir las células somatotropas que producen GH; células lac­ totropas, productoras de prolactina; células corticotropas, que sintetizan y procesan la proopiomelanocortina (POMC) para generar ACTH; células gonadotropas, que producen hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo, y tirotropas, secretoras de tiro­ tropina64. Los adenomas hipofisarios suelen ser neoplasmas benignos con alta capacidad de invasión de las estructuras adyacentes origi­ nados a partir de las células secretoras de la hipófisis65-67. Por esta razón suelen provocar una hipersecreción hormonal dependiente

43

del tipo celular que lo haya originado: los prolactinomas son los más frecuentes 68; los somatotropinomas provocan acromegalia, debido, sobre todo, a la consecuente hiperse­ creción del factor similar a la insulina en res­ puesta a la elevada concentración de GH69; los corticotropinomas causan la enfermedad de Cushing como consecuencia de la expo­ sición a un exceso de cortisol70; los tirotropi­ nomas, secretores de tirotropina, son los más infrecuentes71, mientras que las hiperplasias procedentes de células gonadotropas suelen originar adenomas no funcionantes (sin se­ creción hormonal excesiva)72, que pueden sobreexpresar las subunidades b de folitro­ pina y luteotropina, o, más frecuentemente, la subunidad a común para estas hormonas, aunque en raras ocasiones pueden presentar secreción desregulada, denominándose así gonadotropinomas73. Como se ha mencionado anteriormente, la función más importante que ejerce la SST a nivel hipofisario es la inhibición de la se­ creción hormonal, especialmente bloqueando la exocitosis de los gránulos de secreción74-76 a través de la unión a sus receptores77-81. Con­ cretamente, en los adenomas hipofisarios se ha descrito abundantemente la expresión de los SSTR; sin embargo, los resultados de las primeras aproximaciones mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa con­ vencional y Southern blot77,78,82-85 no fueron demasiado claros. Afortunadamente, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real, acompañada de técnicas de inmunohistoquímica con anti­ cuerpos específicos para cada uno de los SSTR, ha permitido determinar con cierta precisión el patrón de expresión de los SSTR tanto en hipófisis normales como en los distintos tipos de adenomas hipofisarios.

Hipófisis normales Los estudios de expresión de SSTR llevados a cabo en muestras disponibles de hipófi­ sis normales procedentes de autopsias han permitido descubrir que los receptores más abundantes son el SSTR575,79 y el SSTR286, siendo el SSTR5 el receptor predominante, seguido de los receptores SSTR2, SSTR1

44

Actualización en Neuroendocrinología

TABLA 3-1  Expresión relativa de los receptores de somatostatina (SSTR) en hipófisis normales y adenomas hipofisarios* SSTR1

SSTR2

SSTR3

SSTR4

SSTR5

Hipófisis normal

+

++

+

+++

Somatotropinoma

+

+++

+

+

+++

Prolactinoma

+++

+

+

+

++

Corticotropinoma

+

++

+

+++

No funcionante

+

++

+++

+

Tirotropinoma

+

+++

+

+++

*Las técnicas utilizadas para detectar la presencia y abundancia de los distintos receptores son diversas (reacción en cadena de la polimerasa convencional, reacción en cadena de la polimerasa convencional cuantitativa en tiempo real, Southern blot, inmunohistoquímica e hibridación in situ).

y SSTR3, mientras que el receptor SSTR4 no se encuentra expresado en hipófisis de individuos adultos, aunque sí se detecta en muestras de hipófisis fetal78. En este sentido, cabe destacar que se han publicado multitud de estudios que indican que existe un gran número de factores, centrales y periféricos, que son capaces de modular los niveles de expresión de los receptores SSTR a nivel hi­ pofisario en diversas especies, tanto in vitro como in vivo (bajo condiciones fisiológicas normales y extremas) (tabla 3-1)47,75,79. La unión del ligando a los SSTR en las células hipofisarias normales desencadena respuestas funcionales, generalmente de carácter inhibitorio, que tienen como conse­ cuencia una alteración en la secreción hormo­ nal1,7,8,74. En concreto, los receptores SSTR2 y SSTR5 parecen ser los responsables del efecto inhibidor ejercido por concentraciones altas de SST sobre las secreciones de GH, ACTH y/o TSH12,56,87-90, aunque el SSTR1 parece también estar involucrado en la inhi­ bición de la secreción de GH91,92. Además, algunos estudios indican que el SSTR5 es el receptor involucrado en la inhibición de la SST sobre la secreción de prolactina93,94. Por otro lado, se ha comprobado que la CORT también inhibe la secreción de GH y ACTH, mientras que estimula la secreción de pro­ lactina in vitro e in vivo54. Además, diversos estudios han demostrado que el efecto que la SST y la CORT ejercen sobre la secreción de

hormonas hipofisarias, especialmente de GH, depende de su concentración, ya que el trata­ miento con dosis bajas de SST y CORT pue­ de ejercer un efecto paradójico estimulador de la secreción de GH en diversas especies, y que dicho efecto parece estar mediado a través del SSTR588,95-97.

Adenomas hipofisarios Somatotropinomas En los somatotropinomas, los receptores SSTR5 y SSTR2 se encuentran abundante­ mente expresados en todas las series estudia­ das75-79,98-105. Dicho perfil de expresión de los SSTR en estos tumores es similar al observa­ do en hipófisis normales, posiblemente debi­ do a que las células somatotropas constituyen la población mayoritaria en la hipófisis, pu­ diendo llegar al 50%106. Sin embargo, aunque el patrón de expresión de SSTR más expresa­ do sea muy similar entre hipófisis normales y somatotropinomas, sus niveles cuantitativos no lo son, puesto que se observa un aumento significativo en los de expresión del receptor SSTR2 y una disminución en los niveles del receptor SSTR1 en somatotropinomas con respecto a hipófisis normales79, mientras que no se observan diferencias significativas en la expresión del receptor SSTR5. Además, es importante destacar que la expresión de variantes truncadas del receptor SSTR5 tam­ bién ha sido descrita en somatotropinomas6,

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

en donde se observa una clara sobreexpresión del receptor SSTR5TMD4 en comparación con la hipófisis normal. De forma similar, el uso de anticuerpos específicos para los dis­ tintos SSTR en somatotropinomas ha demos­ trado que el 100% de estos adenomas expresa los receptores SSTR5102 y SSTR3103, el 84% el receptor SSTR2102, y el 79% el receptor SSTR1107, lo que sustenta el uso de agonistas específicos contra los receptores SSTR para el tratamiento clínico de estos pacientes. En concreto, el tratamiento con octreótido y lanreótido reduce o normaliza las concen­ traciones de GH y factor de crecimiento simi­ lar a la insulina I (IGF-I), y reduce el tamaño tumoral en pacientes con acromegalia69. El tratamiento con pasireótido, sobre todo en la presentación LAR (formulación de acción prolongada), parece ser también muy efecti­ vo en ensayos clínicos108. Esto es consistente con estudios in vitro, que han demostrado que SST, octreótido y pasireótido son capaces de suprimir la secreción de GH 99, aunque no alteran la expresión de ARN mensajero109. En este sentido, algunos estudios han mostrado que SST, octreótido y pasireótido ejercen efectos comparables sobre la secreción de GH99, mientras que otros estudios indican que la activación de los receptores SSTR2 y SSTR5 usando simultáneamente agonis­ tas específicos contra el SSTR2 y el SSTR5 ejerce un efecto inhibitorio mayor93, lo que sugiere que la eficacia de dichos compuestos podría ser dependiente de la presencia y/o niveles de expresión de los subtipos de SSTR en las células de los somatotropinomas. De hecho, recientemente se ha observado una correlación positiva entre la presencia y ni­ veles de expresión del receptor SSTR2 en la pieza tumoral y la capacidad del octreótido y del pasireótido para inhibir las concen­ traciones de GH e IGF-I en pacientes con acromegalia 110, mientras que el efecto de ninguno de los dos análogos se correlaciona con la expresión del receptor SSTR599. Sin embargo, esta correlación está condicionada por la presencia de otros SSTR, ya que la presencia y niveles de expresión del receptor SSTR5TMD4 se ha asociado con la falta de respuesta a análogos de SST en la reducción de la secreción de GH in vivo111. Finalmente,

45

en el caso de adenomas con secreción mixta de GH y prolactina, se ha comprobado que el tratamiento con agonistas específicos de SSTR5 solos109, o en combinación con ago­ nistas de SSTR2112, inhibe la secreción de prolactina (tabla 3-2).

Prolactinomas Se ha comprobado que los prolactinomas expresan receptores SSTR1, SSTR5 y SSTR299,100,104,112,113. Sin embargo, estos tumo­ res también poseen una alta expresión de re­ ceptores de dopamina, especialmente del D2, y por ello el tratamiento inicial de elección para estos adenomas son los agonistas es­ pecíficos de este receptor (p. ej., cabergolina), debido, en parte, a los resultados previos que indican un alto porcentaje de eficacia de estos fármacos en el control clínico de los pacientes con prolactinomas. Sin embargo, existe un pequeño porcentaje de prolactinomas que son resistentes al tratamiento farmacológico con agonistas de dopamina, en los que se ha observado una elevada expresión del receptor SSTR1112, por lo que en estos casos la combi­ nación con análogos de dopamina y SST está en fase experimental114,115. Desafortunada­ mente, la función precisa del receptor SSTR1 en prolactinomas sigue siendo bastante des­ conocida, aunque en un estudio individual se ha comprobado que el tratamiento con un agonista específico del SSTR1 in vitro no parece inducir supresión de la secreción de prolactina ni de la síntesis de ADN (medida indirecta de proliferación celular), ni siquiera en los adenomas con mayor expresión del receptor SSTR1112. En este mismo estudio, el agonista del receptor SSTR5, pero no el del SSTR2, inhibió la secreción de prolactina en prolactinomas sensibles al tratamiento con agonistas de dopamina, mientras que en el grupo de prolactinomas resistentes ninguno de los agonistas específicos inhibió la secre­ ción de prolactina112. De acuerdo con estos estudios, el pasireótido, pero no el octreótido, inhibe la secreción de prolactina en prolacti­ nomas99, lo que podría explicarse por la baja expresión del receptor SSTR2 en estos adeno­ mas. De hecho, se ha comprobado que la so­ breexpresión de SSTR2 en cultivos primarios de prolactinomas promueve la inhibición de la

46

Actualización en Neuroendocrinología

TABLA 3-2  Algunos de los factores reguladores de la expresión de los receptores de somatostatina (SSTR) en hipófisis Tratamiento

SSTR1

SSTR2

SSTR3

SSTR4

SSTR5

SST14 (más de 24 h)126,127

+

–/+

+

+

+

SST alta dosis (4 h)88

+

+

0

0

+

SST baja dosis (4 h)

Reguladores endocrinos

+

+

0/–

GHRH88,127,128

0/+

0/+

0/–

Ghrelina

0/+

0/–

0/–

Tiroxina

88

88,127,128

+

129

+

Hormonas esteroides Estradiol (24 h)130-134

–/+

+

–/+

Testosterona (24 h)130,134

–/+

+

+

Progesterona (24 h)134

+

0

–

Dexametasona (2 h)134

+

+

0

–

–

+

0/–

0/−

0/–

0

0/–

–

–

–

0

–

Dexametasona (más de 24 h)

134-136

+/–

0

Estado metabólico alterado Ayuno137,138 Diabetes mellitus

137

Citocinas +

TGF-b139 Activadores de rutas de señalización Forscolina88 Activador PKC (TPA)

88

+

0/+

0/–

+

0

0

Resultados derivados de estudios en líneas celulares hipofisarias y cultivos primarios de hipófisis de cerdo, rata, ratón, pescado y babuino de distintos sexos. +, aumento de expresión; –, disminución de expresión; 0, no hay cambios; GHRH, hormona liberadora de la hormona de crecimiento; PKC, proteína cinasa C; SST, somatostatina; TGF-b, factor de crecimiento transformante b. Adaptado y actualizado de Ben-Shlomo y Melmed47.

secreción de prolactina en respuesta al octreó­ tido mediada por AMPc113. Asimismo, existe un estudio que demuestra que el octreótido y el pasireótido inhiben de forma similar la secreción de prolactina en adenomas mixtos secretores de GH y prolactina99.

Corticotropinomas Diversos estudios indican que el SSTR5 es el receptor más expresado en corticotropi­

nomas, mientras que el receptor SSTR2 se ex­ ­presa en menor medida75,80-90,103,105,116. Por el contrario, un estudio indicó que los cortico­ tropinomas clínicamente silentes, caracteri­ zados por una inmunohistoquímica positiva para ACTH, pero sin presentar los síntomas de una sobreexposición al cortisol, presen­ tan una mayor expresión de los receptores SSTR1 y SSTR2, pero prácticamente nula del receptor SSTR5116.

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Ensayos realizados in vitro sobre culti­ vos celulares derivados de corticotropino­ mas humanos y sobre la línea corticotropa tumoral AtT-20 han demostrado que la SST, pero no el octreótido, inhibe la secreción de ACTH 81,98, lo cual concuerda con la falta de eficacia del tratamiento con octreótido y lanreótido en pacientes con enfermedad de Cushing117. Por su lado, el pasireótido es también eficaz en la inhibición de la secre­ ción hormonal y la proliferación de cultivos celulares derivados de corticotropinomas in vitro80, por lo que se ha sido postulado como un tratamiento prometedor en la en­ fermedad de Cushing, lo cual ha sido avalado por los resultados preliminares obtenidos en algunos ensayos clínicos118-120.

Adenomas no funcionantes Los adenomas no funcionantes presentan una expresión predominante de los receptores SSTR3 y SSTR2, mientras que la expresión del receptor SSTR5 suele ser nula o muy ba­ ja75,86,100,116,121. Sin embargo, aunque algunos estudios han demostrado que el tratamiento farmacológico de adenomas no funcionantes con análogos de SST podría mejorar los sín­ tomas asociados al crecimiento del tamaño tumoral asociado a estos tumores72, otros es­ tudios no han obtenido los mismos resulta­ dos y, por tanto, actualmente no se dispone de resultados totalmente concluyentes. Por otro lado, los estudios in vitro indican que la activación de los receptores SSTR1 y SSTR2 con agonistas específicos, pero no la SST o el agonista del receptor SSTR5, inhiben la se­ creción de la subunidad a y de cromograni­­ na A. Además, el agonista del receptor SSTR1 induce una inhibición de la proliferación, mientras que el agonista del receptor SSTR5 y el combinado SSTR2-SSTR5 estimulan la proliferación celular en adenomas no funcio­ nantes122. Asimismo, se ha observado una inhi­ bición de la viabilidad celular en respuesta al pasireótido únicamente en una proporción de adenomas no funcionantes clasificados por responder a la SST inhibiendo factores angiogénicos (VEGF), lo que conduce a la idea de que el pasireótido inhibe la viabilidad celular mediante la inhibición de la secreción de VEGF86. De hecho, actualmente existe un

47

ensayo clínico abierto (NCT01283542 en http://www.clinicaltrials.gov) para el trata­ miento con pasireótido LAR como primera aproximación antes de la cirugía.

Tirotropinomas Aunque debido a la infrecuencia de casos de tirotropinomas son pocos los estudios que han abordado su análisis, parece que los recep­ tores más frecuentemente expresados son el SSTR2, 3 y SSTR5 123,124. De hecho, el octreótido se utiliza para el tratamiento de este tipo de adenomas125, normalizando la secreción en el 90% de los pacientes y dis­ minuyendo el tamaño tumoral en el 45% de los mismos124. Además, ensayos realizados in vitro sugieren que la eficacia del octreótido en la inhibición de tirotropina podría incremen­ tarse cuando se combina con cabergolina124.

CONCLUSIONES El conjunto de los estudios revisados en esta sección indica claramente que en los últimos años se ha logrado avanzar en el conocimien­ to de la propiedades funcionales y rutas de señalización asociadas a los SSTR en hipó­ fisis normales y adenomas hipofisarios; sin embargo, también ha quedado de manifiesto, a través de este y otros trabajos publicados recientemente, que aún queda mucho por descubrir acerca de los complejos mecanis­ mos celulares y moleculares asociados al sistema regulador formado por la SST, la CORT, sus receptores y los agonistas es­ pecíficos a nivel hipofisario y a su relación con la diferenciación, progresión y respuesta farmacológica de los tumores hipofisarios. En este sentido, dada la importancia de este sistema regulador en el tratamiento de los adenomas hipofisarios, la neoplasia intra­ craneal más común entre los adultos y cuya relevancia está creciendo significativamente por el aumento de la edad media de la po­ blación, en el futuro próximo se requerirán estudios celulares, moleculares y funcionales (in vitro e in vivo) más profundos y detalla­ dos en células derivadas directamente de los tumores, así como el establecimiento de modelos celulares y animales de experimen­ tación, que nos permitan conocer mejor la

48

respuesta funcional de las células tumorales hipofisarias con el fin último de conseguir mejorar las aproximaciones diagnósticas y terapéuticas en estas patologías. El conjun­ to de todos estos estudios y resultados, así como el conocimiento individualizado de los perfiles de expresión de los SSTR de las células tumorales de los pacientes, permitirá obtener una información que puede resultar clave para ayudar a seleccionar la terapia personalizada más adecuada y eficiente para el paciente que posee un adenoma hipofisario específico con unas características celulares y moleculares concretas.

AGRADECIMIENTOS El trabajo de investigación del grupo de los autores está financiado mediante los proyectos PI-0369-2012, PI-0541-2013, BIO-139, CTS-5051 y CTS-1406 (Junta de Andalucía), BFU2010-19300 (MINECO/FE­ DER), PI13/00651 y Programa Sara Borrell CD11/00276 (Instituto de Salud Carlos III), Ayuda Merck Serono 2013 y proyectos con­ cedidos por Ipsen y Novartis. CIBERObn es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.

BIBLIOGRAFÍA 1. Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J, et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone. Science 1973;179:77-9. 2. Olias G, Viollet C, Kusserow H, Epelbaum J, Meyerhof W. Regulation and function of somatos­ tatin receptors. J Neurochem 2004;89:1057-91. 3. de Lecea L, Criado JR, Prospero-Garcia O, Gautvik KM, Schweitzer P, Danielson PE, et al. A cortical neuropeptide with neuronal depressant and sleepmodulating properties. Nature 1996;381:242-5. 4. Gahete MD, Durán-Prado M, Luque RM, MartínezFuentes AJ, Vázquez-Martínez R, Malagón MM, et al. Are somatostatin and cortistatin two siblings in regulating endocrine secretions? In vitro work ahead. Mol Cell Endocrinol 2008;286:128-34. 5. Moller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ. Somatostatin receptors. Biochim Biophys Acta 2003;1616:1-84. 6. Durán-Prado M, Gahete MD, Martinez-Fuentes AJ, Luque RM, Quintero A, Webb SM, et al. Identifi­ cation and characterization of two novel truncated but functional isoforms of the somatostatin receptor subtype 5 differentially present in pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2634-43. 7. Patel YC. Somatostatin its receptor family. Front Neuroendocrinol 1999;20:157-98.

Actualización en Neuroendocrinología

8. Theodoropoulou M, Stalla GK. Somatostatin re­ ceptors: from signaling to clinical practice. Front Neuroendocrinol 2013;34:228-52. 9. Larhammar D, Sundstrom G, Dreborg S, Daza DO, Larsson TA. Major genomic events and their consequences for vertebrate evolution and endo­ crinology. Ann N Y Acad Sci 2009;1163:201-8. 10. Tostivint H, Lihrmann I, Vaudry H. New insight into the molecular evolution of the somatostatin family. Mol Cell Endocrinol 2008;286:5-17. 11. Moaeen-ud-Din M, Yang LG. Evolutionary history of the somatostatin and somatostatin receptors. J Genet 2009;88:41-53. 12. Luque RM, Durán-Prado M, García-Navarro S, Gracia-Navarro F, Kineman RD, Malagón MM, et al. Identification of the somatostatin receptor subtypes (sst) mediating the divergent, stimulatory/ inhibitory actions of somatostatin on growth hor­ mone secretion. Endocrinology 2006;147:2902-8. 13. Córdoba-Chacón J, Gahete MD, Durán-Prado M, Pozo-Salas AI, Malagón MM, Gracia-Navarro F, et al. Identification and characterization of new functional truncated variants of somatostatin receptor subtype 5 in rodents. Cell Mol Life Sci 2010;67:1147-63. 14. Durán-Prado M, Gahete MD, Delgado-Niebla E, Martínez-Fuentes AJ, Vázquez-Martínez R, GarcíaNavarro S, et al. Truncated variants of pig soma­ tostatin receptor subtype 5 (sst5) act as dominant negative modulators for sst2-mediated signaling. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012;303:E1325-34. 15. Schonbrunn A, Tashjian H Jr. Characterization of functional receptors for somatostatin in rat pituitary cells in culture. J Biol Chem 1978;253:6473-83. 16. Kumar U, Grant M. Somatostatin and somatostatin receptors. Results Probl Cell Differ 2010;50:137-84. 17. De Martino MC, Hofland LJ, Lamberts SW. So­ matostatin and somatostatin receptors: from basic concepts to clinical applications. Prog. Brain Res 2010;182:255-80. 18. Shpakov AO. Somatostatin receptors and signaling cascades coupled to them. Zh Evol Biokhim Fiziol 2012;48:329-41. 19. Csaba Z, Peineau S, Dournaud P. Molecular me­ chanisms of somatostatin receptor trafficking. J Mol Endocrinol 2012;48:R1-12. 20. Janson ET, Westlin JE, Ohrvall U, Oberg K, Lukinius A. Nuclear localization of 111In after intravenous injection of [111In-DTPA-D-Phe1]octreotide in patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2000;41:1514-8. 21. Csaba Z, Dournaud P. Cellular biology of somatos­ tatin receptors. Neuropeptides 2001;35:1-23. 22. Hofland LJ, Lamberts SW. The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internaliza­ tion and resistance. Endocr Rev 2003;24:28-47. 23. Hofland LJ. Responsiveness to somatostatin ana­ log treatment and potentials of novel somatostatin analog. J Endocrinol Invest 2003;26(8 Suppl):8-13. 24. Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy. Endocr Rev 2003;24:389-427.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

25. Jacobs S, Schulz S. Intracellular trafficking of somatostatin receptors. Mol Cell Endocrinol 2008;286:58-62. 26. Bulenger S, Marullo S, Bouvier M. Emerging role of homo- and heterodimerization in G-protein-coupled receptor biosynthesis and maturation. Trends Phar­ macol Sci 2005;26:131-7. 27. Milligan G. G protein-coupled receptor dimeri­ zation: function and ligand pharmacology. Mol Pharmacol 2004;66:1-7. 28. Pfleger KD, Eidne KA. Monitoring the formation of dynamic G-protein-coupled receptor-protein com­ plexes in living cells. Biochem J 2005;385:625-37. 29. Bai M. Dimerization of G-protein-coupled re­ ceptors: roles in signal transduction. Cell Signal 2004;16:175-86. 30. Terrillon S, Bouvier M. Roles of G-protein-coupled receptor dimerization. EMBO Rep 2004;5:30-4. 31. Prinster SC, Hague C, Hall RA. Heterodimeri­ zation of G protein-coupled receptors: specifi­ city and functional significance. Pharmacol Rev 2005;57:289-98. 32. Milligan G, Smith NJ. Allosteric modulation of heterodimeric G-protein-coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 2007;28:615-20. 33. Grant M, Collier B, Kumar U. Agonist-dependent dissociation of human somatostatin receptor 2 dimers: a role in receptor trafficking. J Biol Chem 2004;279:36179-83. 34. Grant M, Patel RC, Kumar U. The role of subtypespecific ligand binding and the C-tail domain in dimer formation of human somatostatin receptors. J Biol Chem 2004;279:38636-43. 35. Patel RC, Lange DC, Patel YC. Photobleaching fluorescence resonance energy transfer reveals ligand-induced oligomer formation of human soma­ tostatin receptor subtypes. Methods 2002;27:340-8. 36. Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Sasi R, Patel RC, Patel YC. Subtypes of the somatostatin recep­ tor assemble as functional homo- and heterodimers. J Biol Chem 2000;275:7862-9. 37. Durán-Prado M, Gahete MD, Hergueta-Redondo M, Martínez-Fuentes AJ, Córdoba-Chacón J, Palacios J, et al. The new truncated somatostatin receptor variant sst5TMD4 is associated to poor prognosis in breast cancer and increases malig­ nancy in MCF-7 cells. Oncogene 2012;31:2049-61. 38. Córdoba-Chacón J, Gahete MD, Durán-Prado M, Luque RM, Castano JP. Truncated somatostatin recep­ tors as new players in somatostatin-cortistatin pathophysiology. Ann N Y Acad Sci 2011;1220:6-15. 39. Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Patel SC, Patel RC, Patel YC. Receptors for dopamine and soma­ tostatin: formation of hetero-oligomers with enhan­ ced functional activity. Science 2000;288:154-7. 40. Baragli A, Alturaihi H, Watt HL, Abdallah A, Ku­ mar U. Heterooligomerization of human dopamine receptor 2 and somatostatin receptor 2 co-immuno­ precipitation and fluorescence resonance energy transfer analysis. Cell Signal 2007;19:2304-16. 41. Pfeiffer M, Koch T, Schroder H, Laugsch M, Hollt V, Schulz S. Heterodimerization of somatostatin

42.

43.

44.

45.

46.

47. 48. 49.

50.

51.

52. 53.

54.

55.

49

and opioid receptors cross-modulates phosphory­ lation, internalization, and desensitization. J Biol Chem 2002;277:19762-72. Seifert R, Wenzel-Seifert K. Constitutive activity of G-protein-coupled receptors: cause of disease and common property of wild-type receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002;366:381-416. Ben-Shlomo A, Pichurin O, Barshop NJ, Waw­ rowsky KA, Taylor J, Culler MD, et al. Selective regulation of somatostatin receptor subtype signa­ ling: evidence for constitutive receptor activation. Mol Endocrinol 2007;21:2565-78. Ben-Shlomo A, Zhou C, Pichurin O, Chesnokova V, Liu NA, Culler MD, et al. Constitutive somatos­ tatin receptor activity determines tonic pituitary cell response. Mol Endocrinol 2009;23:337-48. Ben-Shlomo A, Pichurin O, Khalafi R, Zhou C, Chesnokova V, Ren SG, et al. Constitutive soma­ tostatin receptor subtype 2 activity attenuates GH synthesis. Endocrinology 2013;154:2399-409. Acunzo J, Thirion S, Roche C, Saveanu A, Gunz G, Germanetti AL, et al. Somatostatin receptor sst2 decreases cell viability and hormonal hyperse­ cretion and reverses octreotide resistance of human pituitary adenomas. Cancer Res 2008;68:10163-70. Ben-Shlomo A, Melmed S. Pituitary somatos­ tatin receptor signaling. Trends Endocrinol Metab 2010;21:123-33. Eglen RM. Emerging concepts in GPCR function-the influence of cell phenotype on GPCR pharma­ cology. Proc West Pharmacol Soc 2005;48:31-4. Cakir M, Dworakowska D, Grossman A. Soma­ tostatin receptor biology in neuroendocrine and pituitary tumours: part 1--molecular pathways. J Cell Mol Med 2010;14:2570-84. Durán-Prado M, Malagón MM, Gracia-Navarro F, Castaño JP. Dimerization of G protein-coupled receptors: new avenues for somatostatin receptor signalling, control and functioning. Mol Cell Endo­ crinol 2008;286:63-8. Gahete MD, Durán-Prado M, Luque RM, MartínezFuentes AJ, Quintero A, Gutiérrez-Pascual E, et al. Understanding the multifactorial control of growth hormone release by somatotropes: lessons from comparative endocrinology. Ann N Y Acad Sci 2009;1163:137-53. Sam S, Frohman LA. Normal physiology of hypo­ thalamic pituitary regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:1-22. Yang SK, Parkington HC, Epelbaum J, Keating DJ, Chen C. Somatostatin decreases voltage-gated Ca2+ currents in GH3 cells through activation of somatostatin receptor 2. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E1863-1870. Córdoba-Chacón J, Gahete MD, Pozo-Salas AI, Martínez-Fuentes AJ, de Lecea L, Gracia-Navarro F, et al. Cortistatin is not a somatostatin analogue but stimulates prolactin release and inhibits GH and ACTH in a gender-dependent fashion: potential role of ghrelin. Endocrinology 2011;152:4800-12. Durán-Prado M, Bucharles C, González BJ, Mar­ tínez-Fuentes AJ, Quintero A, Gutiérrez-Pascual E,

50

56.

57. 58.

59.

60.

61.

62.

63. 64.

65. 66. 67.

68. 69.

Actualización en Neuroendocrinología

et al. Porcine somatostatin receptor 2 displays typical pharmacological sst2 features but unique dynamics of homodimerization and internalization. Endocrinology 2007;148:411-21. Córdoba-Chacón J, Gahete MD, Culler MD, Castaño JP, Kineman RD, Luque RM. Somatos­ tatin dramatically stimulates growth hormone release from primate somatotrophs acting at low doses via somatostatin receptor 5 and cyclic AMP. J Neuroendocrinol 2012;24:453-63. Florio T. Somatostatin/somatostatin receptor sig­ nalling: phosphotyrosine phosphatases. Mol Cell Endocrinol 2008;286:40-8. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, PaezPereda M, Erneux C, Florio T, et al. Octreotide, a somatostatin analogue, mediates its antiproliferati­ ve action in pituitary tumor cells by altering phos­ phatidylinositol 3-kinase signaling and inducing Zac1 expression. Cancer Res 2006;66:1576-82. Ferrante E, Pellegrini C, Bondioni S, Peverelli E, Locatelli M, Gelmini P, et al. Octreotide promotes apoptosis in human somatotroph tumor cells by activating somatostatin receptor type 2. Endocr Relat Cancer 2006;13:955-62. Cervia D, Bagnoli P. An update on somatostatin receptor signaling in native systems and new in­ sights on their pathophysiology. Pharmacol Ther 2007;116:322-41. Luque RM, Rodríguez-Pacheco F, Tena-Sempere M, Gracia-Navarro F, Malagón MM, Castaño JP. Differential contribution of nitric oxide and cGMP to the stimulatory effects of growth hormone-relea­ sing hormone and low-concentration somatostatin on growth hormone release from somatotrophs. J Neuroendocrinol 2005;17:577-82. Castaño JP, Delgado-Niebla E, Durán-Prado M, Luque RM, Sánchez-Hormigo A, Gracía-Navarro F, et al. New insights in the mechanism by which SRIF influences GH secretion. J Endocrinol Invest 2005;28(5 Suppl):10-3. Gadelha MR, Kasuki L, Korbonits M. Novel path­ way for somatostatin analogs in patients with acro­ megaly. Trends Endocrinol Metab 2013;24:238-46. Budry L, Lafont C, El Yandouzi T, Chauvet N, Conejero G, Drouin J, et al. Related pituitary cell li­ neages develop into interdigitated 3D cell networks. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:12515-20. Ezzat S, Asa SL. Mechanisms of disease: The pathogenesis of pituitary tumors. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:220-30. Asa SL, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary tumors. Annu Rev Pathol 2009;4:97-126. Trouillas J, Roy P, Sturm N, Dantony E, Cortet-Ru­ delli C, Viennet G, et al. A new prognostic clinico­ pathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Acta Neuropathol 2013;126:123-35. Colao A. Pituitary tumours: the prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:575-96. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treat­ ment. J Clin Invest 2009;119:3189-202.

70. Feelders RA, Hofland LJ. Medical treatment of Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:425-38. 71. Beck-Peccoz P, Persani L, Mannavola D, Campi I. Pituitary tumours: TSH-secreting adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:597-606. 72. Colao A, Di Somma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S. Medical therapy for clinically non-functioning pituitary adenomas. Endocr Relat Cancer 2008;15:905-15. 73. Chaidarun SS, Klibanski A. Gonadotropinomas. Semin Reprod Med 2002;20:339-48. 74. Lamberts SW, Zuyderwijk J, den Holder F, van Koetsveld P, Hofland L. Studies on the conditions determining the inhibitory effect of somatostatin on adrenocorticotropin, prolactin and thyrotropin release by cultured rat pituitary cells. Neuroendo­ crinology 1989;50:44-50. 75. Hofland LJ, Feelders RA, de Herder WW, Lamberts SW. Pituitary tumours: the sst/D2 receptors as mole­ cular targets. Mol Cell Endocrinol 2010;326:89-98. 76. Luque RM, Park S, Kineman RD. Role of endoge­ nous somatostatin in regulating GH output under basal conditions and in response to metabolic ex­ tremes. Mol Cell Endocrinol 2008;286:155-68. 77. Miller GM, Alexander JM, Bikkal HA, Katznelson L, Zervas NT, Klibanski A. Somatostatin receptor subtype gene expression in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1386-92. 78. Panetta R, Patel YC. Expression of mRNA for all five human somatostatin receptors (hSSTR1-5) in pituitary tumors. Life Sci 1995;56:333-42. 79. Neto LV, Machado Ede O, Luque RM, Taboada GF, Marcondes JB, Chimelli LM, et al. Expression analysis of dopamine receptor subtypes in normal human pituitaries, nonfunctioning pituitary ade­ nomas and somatotropinomas, and the association between dopamine and somatostatin receptors with clinical response to octreotide-LAR in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1931-7. 80. Batista DL, Zhang X, Gejman R, Ansell PJ, Zhou Y, Johnson SA, et al. The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4482-8. 81. Thoss VS, Perez J, Probst A, Hoyer D. Expression of five somatostatin receptor mRNAs in the human brain and pituitary. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996;354:411-9. 82. Greenman Y, Melmed S. Expression of three soma­ tostatin receptor subtypes in pituitary adenomas: evidence for preferential SSTR5 expression in the mammosomatotroph lineage. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:724-9. 83. Greenman Y, Melmed S. Heterogeneous expression of two somatostatin receptor subtypes in pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:398-403. 84. Nielsen S, Mellemkjaer S, Rasmussen LM, Ledet T, Olsen N, Bojsen-Møller M, et al. Expression of somatostatin receptors on human pituitary ade­ nomas in vivo and ex vivo. J Endocrinol Invest 2001;24:430-7.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

85. Day R, Dong W, Panetta R, Kraicer J, Greenwood MT, Patel YC. Expression of mRNA for somatos­ tatin receptor (sstr) types 2 and 5 in individual rat pituitary cells. A double labeling in situ hybridiza­ tion analysis. Endocrinology 1995;136:5232-5. 86. Zatelli MC, Piccin D, Vignali C, Tagliati F, Ambro­ sio MR, Bondanelli M, et al. Pasireotide, a multiple somatostatin receptor subtypes ligand, reduces cell viability in non-functioning pituitary adenomas by inhibiting vascular endothelial growth factor secretion. Endocr Relat Cancer 2007;14:91-102. 87. Strowski MZ, Dashkevicz MP, Parmar RM, Wilkin­ son H, Kohler M, Schaeffer JM, et al. Somatostatin receptor subtypes 2 and 5 inhibit corticotropinreleasing hormone-stimulated adrenocorticotropin secretion from AtT-20 cells. Neuroendocrinology 2002;75:339-46. 88. Córdoba-Chacón J, Gahete MD, Castaño JP, Ki­ neman RD, Luque RM. Homologous and hete­ rologous in vitro regulation of pituitary receptors for somatostatin, growth hormone (GH)-releasing hormone, and ghrelin in a nonhuman primate (Pa­ pio anubis). Endocrinology 2012;153:264-72. 89. Hofland LJ, van der Hoek J, Feelders R, van Aken MO, van Koetsveld PM, Waaijers M, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 in­ hibits ACTH secretion by cultured human cortico­ troph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 2005;152:645-54. 90. de Bruin C, Pereira AM, Feelders RA, Romijn JA, Roelfsema F, Sprij-Mooij DM, et al. Coexpression of dopamine and somatostatin receptor subtypes in corticotroph adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1118-24. 91. Kreienkamp HJ, Akgun E, Baumeister H, Meyerhof W, Richter D. Somatostatin receptor subtype 1 mo­ dulates basal inhibition of growth hormone release in somatotrophs. FEBS Lett 1999;462:464-6. 92. Zatelli MC, Piccin D, Tagliati F, Ambrosio MR, Margutti A, Padovani R, et al. Somatostatin receptor subtype 1 selective activation in human growth hor­ mone (GH)- and prolactin (PRL)-secreting pituitary adenomas: effects on cell viability, GH, and PRL se­ cretion. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2797-802. 93. Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S. Somatostatin receptor (SSTR) subtypeselective analogues differentially suppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary adenomas. Novel potential therapy for functional pituitary tumors. J Clin Invest 1997;100:2386-92. 94. Shimon I, Taylor JE, Dong JZ, Bitonte RA, Kim S, Morgan B, et al. Somatostatin receptor subtype specificity in human fetal pituitary cultures. Diffe­ rential role of SSTR2 and SSTR5 for growth hor­ mone, thyroid-stimulating hormone, and prolactin regulation. J Clin Invest 1997;99:789-98. 95. Ramírez JL, Castano JP, Gracia-Navarro F. Soma­ tostatin at low doses stimulates growth hormone release from intact cultures of porcine pituitary cells. Horm Metab Res 1998;30:175-7. 96. Ramírez JL, Torronteras R, Castano JP, SánchezHormigo A, Garrido JC, García-Navarro S, et al.

51

Somatostatin plays a dual, stimulatory/inhibitory role in the control of growth hormone secretion by two somatotrope subpopulations from porcine pituitary. J Neuroendocrinol 1997;9:841-8. 97. Ramírez JL, Gracia-Navarro F, García-Navarro S, Torronteras R, Malagón MM, Castaño JP. Somatos­ tatin stimulates GH secretion in two porcine soma­ totrope subpopulations through a cAMP-dependent pathway. Endocrinology 2002;143:889-97. 98. Zatelli MC, Piccin D, Tagliati F, Bottoni A, Am­ brosio MR, Margutti A, et al. Dopamine receptor subtype 2 and somatostatin receptor subtype 5 ex­ pression influences somatostatin analogs effects on human somatotroph pituitary adenomas in vitro. J Mol Endocrinol 2005;35:333-41. 99. Hofland LJ, van der Hoek J, van Koetsveld PM, de Herder WW, Waaijers M, Sprij-Mooij D, et al. The novel somatostatin analog SOM230 is a potent inhibitor of hormone release by growth hormoneand prolactin-secreting pituitary adenomas in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1577-85. 100. Taboada GF, Luque RM, Bastos W, Guimarães RF, Marcondes JB, Chimelli LM, et al. Quanti­ tative analysis of somatostatin receptor subtype (SSTR1-5) gene expression levels in somatotro­ pinomas and non-functioning pituitary adenomas. Eur J Endocrinol 2007;156:65-74. 101. Taboada GF, Luque RM, Neto LV, Röcken C, Evert M, Mawrin C, et al. Quantitative analysis of somatostatin receptor subtypes1-5 gene expres­ sion levels in somatotropinomas and correlation to in vivo hormonal and tumor volume responses to treatment with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2008;158:295-303. 102. Lupp A, Hunder A, Petrich A, Nagel F, Doll C, Schulz S. Reassessment of sst(5) somatostatin re­ ceptor expression in normal and neoplastic human tissues using the novel rabbit monoclonal antibody UMB-4. Neuroendocrinology 2011;94:255-64. 103. Lupp A, Nagel F, Doll C, Röcken C, Evert M, Mawrin C, et al. Reassessment of sst3 somatostatin receptor expression in human normal and neoplastic tissues using the novel rabbit monoclonal antibody UMB-5. Neuroendocrinology 2012;96:301-10. 104. Thodou E, Kontogeorgos G, Theodossiou D, Pateraki M. Mapping of somatostatin receptor types in GH or/and PRL producing pituitary adenomas. J Clin Pathol 2006;59:274-9. 105. van der Pas R, Feelders RA, Gatto F, de Bruin C, Pereira AM, van Koetsveld PM, et al. Preopera­ tive normalization of cortisol levels in Cushing’s disease after medical treatment: consequences for somatostatin and dopamine receptor subtype expression and in vitro response to somatostatin analogs and dopamine agonists. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E1880-90. 106. Yeung CM, Chan CB, Leung PS, Cheng CH. Cells of the anterior pituitary. Int J Biochem Cell Biol 2006;38:1441-9. 107. Lupp A, Nagel F, Schulz S. Reevaluation of sst somatostatin receptor expression in human normal and neoplastic tissues using the novel

52

rabbit monoclonal antibody UMB-7. Regul Pept 2013;183C:1-6. 108. Colao A, Bronstein M, Freda P, Gu F, Shen CC, Gadelha M, et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:791-9. 109. Gruszka A, Culler MD, Melmed S. Somatostatin analogs and chimeric somatostatin-dopamine mo­ lecules differentially regulate human growth hor­ mone and prolactin gene expression and secretion in vitro. Mol Cell Endocrinol 2012;362:104-9. 110. Gatto F, Feelders RA, van der Pas R, Kros JM, Waaijers M, Sprij-Mooij D, et al. Immunoreac­ tivity score using an anti-sst2A receptor mono­ clonal antibody strongly predicts the biochemical response to adjuvant treatment with somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E66-71. 111. Durán-Prado M, Saveanu A, Luque RM, Ga­ hete MD, Gracia-Navarro F, Jaquet P, et al. A potential inhibitory role for the new truncated variant of somatostatin receptor 5, sst5TMD4, in pituitary adenomas poorly responsive to so­ matostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2497-502. 112. Fusco A, Gunz G, Jaquet P, Dufour H, Germanetti AL, Culler MD, et al. Somatostatinergic ligands in dopamine-sensitive and -resistant prolactinomas. Eur J Endocrinol 2008;158:595-603. 113. Cuny T, Mohamed A, Graillon T, Roche C, Defi­ lles C, Germanetti AL, et al. Somatostatin receptor sst2 gene transfer in human prolactinomas in vitro: impact on sensitivity to dopamine, somatostatin and dopastatin, in the control of prolactin secretion. Mol Cell Endocrinol 2012;355:106-13. 114. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. En­ docr Rev 2006;27:485-534. 115. Fusco A, Lugli F, Sacco E, Tilaro L, Bianchi A, Angelini F, et al. Efficacy of the combined ca­ bergoline and octreotide treatment in a case of a dopamine-agonist resistant macroprolactinoma. Pituitary 2011;14:351-7. 116. Tateno T, Kato M, Tani Y, Oyama K, Yamada S, Hirata Y. Differential expression of somatostatin and dopamine receptor subtype genes in adrenocortico­ tropin (ACTH)-secreting pituitary tumors and silent corticotroph adenomas. Endocr J 2009;56:579-84. 117. Hofland LJ. Somatostatin and somatostatin recep­ tors in Cushing’s disease. Mol Cell Endocrinol 2008;286:199-205. 118. Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, Glusman JE, Petersenn S, Reincke M, et al. Treatment of pituitary-dependent Cushing’s disease with the multireceptor ligand somatostatin analog pasireo­ tide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:115-22. 119. Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, Romijn JA, Netea-Maier RT, Hermus AR, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cu­ shing’s disease. N Engl J Med 2010;362:1846-8.

Actualización en Neuroendocrinología

120. Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, Romijn JA, Netea-Maier RT, Hermus AR, et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing’s disease. N Engl J Med 2012;366:914-24. 121. Florio T, Barbieri F, Spaziante R, Zona G, Ho­ fland LJ, van Koetsveld PM, et al. Efficacy of a dopamine-somatostatin chimeric molecule, BIM-23A760, in the control of cell growth from primary cultures of human non-functioning pitui­ tary adenomas: a multi-center study. Endocr Relat Cancer 2008;15:583-96. 122. Zatelli MC, Piccin D, Bottoni A, Ambrosio MR, Margutti A, Padovani R, et al. Evidence for dif­ ferential effects of selective somatostatin receptor subtype agonists on alpha-subunit and chromo­ granin a secretion and on cell viability in human nonfunctioning pituitary adenomas in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5181-8. 123. Yoshihara A, Isozaki O, Hizuka N, Nozoe Y, Harada C, Ono M, et al. Expression of type 5 somatostatin receptor in TSH-secreting pituitary adenomas: a possible marker for predicting long-term response to octreotide therapy. Endocr J 2007;54:133-8. 124. Gatto F, Barbieri F, Gatti M, Wurth R, Schulz S, Ravetti JL, et al. Balance between somatostatin and D2 receptor expression drives TSH-secreting adenoma response to somatostatin analogues and dopastatins. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;76:407-14. 125. Caron P, Arlot S, Bauters C, Chanson P, Kuhn JM, Pugeat M, et al. Efficacy of the long-acting oc­ treotide formulation (octreotide-LAR) in patients with thyrotropin-secreting pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2849-53. 126. Berelowitz M, Xu Y, Song J, Bruno JF. Regulation of somatostatin receptor mRNA expression. Ciba Found Symp 1995;190:111-22; discusión. 122-6. 127. Luque RM, Park S, Peng XD, Delgado E, GraciaNavarro F, Kineman RD, et al. Homologous and heterologous in vitro regulation of pig pituitary somatostatin receptor subtypes, sst1, sst2 and sst5 mRNA. J Mol Endocrinol 2004;32:437-48. 128. Yan M, Hernández M, Xu R, Chen C. Effect of GHRH and GHRP-2 treatment in vitro on GH se­ cretion and levels of GH, pituitary transcription factor-1, GHRH-receptor, GH-secretagogue-re­ ceptor and somatostatin receptor mRNAs in ovine pituitary cells. Eur J Endocrinol 2004;150:235-42. 129. James RA, Sarapura VD, Bruns C, Raulf F, Dowding JM, Gordon DF, et al. Thyroid hormo­ ne-induced expression of specific somatostatin receptor subtypes correlates with involution of the TtT-97 murine thyrotrope tumor. Endocrinology 1997;138:719-24. 130. Canosa LF, Lin X, Peter RE. Effects of sex steroid hormones on the expression of somatostatin recep­ tors sst1 and sst5 in goldfish pituitary and forebrain. Neuroendocrinology 2003;78:81-9. 131. Cardenas R, Lin X, Canosa LF, Luna M, Aramburo C, Peter RE. Estradiol reduces pituitary responsive­ ness to somatostatin (SRIF-14) and down-regulates the expression of somatostatin sst2 receptors in

Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

female goldfish pituitary. Gen Comp Endocrinol 2003;132:119-24. 132. Djordjijevic D, Zhang J, Priam M, Viollet C, Gourdji D, Kordon C, et al. Effect of 17beta-es­ tradiol on somatostatin receptor expression and inhibitory effects on growth hormone and prolactin release in rat pituitary cell cultures. Endocrinology 1998;139:2272-7. 133. Kimura N, Tomizawa S, Arai KN. Chronic treat­ ment with estrogen up-regulates expression of sst2 messenger ribonucleic acid (mRNA) but down-re­ gulates expression of sst5 mRNA in rat pituitaries. Endocrinology 1998;139:1573-80. 134. Xu Y, Berelowitz M, Bruno JF. Dexamethasone regulates somatostatin receptor subtype messenger ribonucleic acid expression in rat pituitary GH4C1 cells. Endocrinology 1995;136:5070-5. 135. van der Hoek J, Waaijers M, van Koetsveld PM, Sprij-Mooij D, Feelders RA, Schmid HA, et al. Distinct functional properties of native somatos­ tatin receptor subtype 5 compared with subtype 2 in the regulation of ACTH release by corticotroph

53

tumor cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289:E278-87. 136. Petersenn S, Rasch AC, Presch S, Beil FU, Schulte HM. Genomic structure and transcriptional regu­ lation of the human somatostatin receptor type 2. Mol Cell Endocrinol 1999;157:75-85. 137. Bruno JF, Xu Y, Song J, Berelowitz M. Pituitary and hypothalamic somatostatin receptor subtype messenger ribonucleic acid expression in the food-deprived and diabetic rat. Endocrinology 1994;135:1787-92. 138. Córdoba-Chacón J, Gahete MD, Castaño JP, Kine­ man RD, Luque RM. Somatostatin and its receptors contribute in a tissue-specific manner to the sexdependent metabolic (fed/fasting) control of growth hormone axis in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011;300:E46-54. 139. Puente E, Saint-Laurent N, Torrisani J, Furet C, Schally AV, Vaysse N, et al. Transcriptional activa­ tion of mouse sst2 somatostatin receptor promoter by transforming growth factor-beta. Involvement of Smad4. J Biol Chem 2001;276:13461-8.