Inhibidores de la vía mTOR y de receptores tirosina cinasas en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos

Capítulo 15

Inhibidores de la vía mTOR y de receptores tirosina cinasas en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos José Ángel Díaz Pérez

INTRODUCCIÓN Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) son un conjunto heterogéneo de neoplasias derivadas de las células neuroendocrinas localizadas en el tracto gastrointestinal y páncreas que presentan características histológicas comunes, métodos de diagnóstico bioquímicos y de imagen similares, y respuestas a diversos tratamientos (análogos de somatostatina, inhibidores de mTOR [del inglés mammalian target of rapamycin] y de receptores tirosina cinasas)1. La incidencia global de los TNE-GEP se sitúa en 5,28 casos/100.000 habitantes, con un incremento de hasta un 10% al año en los últimos años, probablemente por la mejoría de los métodos de diagnóstico2-4. Pueden secretar péptidos y hormonas como serotonina, histamina, gastrina, insulina, glucagón, polipéptido intestinal vasoactivo, corticotropina (ACTH) y hormona hipotalámica secretora de hormona de crecimiento (GHRH), aunque en un porcentaje elevado son tumores no funcionantes5. La última clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2010 basada en el índice mitótico y el antígeno © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de proliferación nuclear Ki-67 incluye TNE bien diferenciados de grado 1 (G1) y grado 2 (G2) (NET), carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (G3, NEC), carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC) y lesiones hiperplásicas y preneoplásicas6-8.

VÍAS MOLECULARES IMPLICADAS EN LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS Las rutas implicadas en la patogénesis y progresión de los TNE más estudiadas son la del VEGF (del inglés, vascular endothelial growth factor), PDGF (del inglés, plateletderived growth factor), IGFR (del inglés, insulin-like growth factor 1 receptor), Ras/Raf/ ERK (del inglés, mitogen-activated protein kinase/ERK kinase), c-Kit y la vía de PIK3/ Akt/mTOR (del inglés, phosphatidylinosi­ tide 3-kinases/Akt/TOR). Están involucradas en la proliferación celular, la apoptosis y la angiogénesis tumoral9-15. Más recientemente se ha demostrado en los TNE de páncreas mutaciones somáticas en el gen que codifica para la menina y en los factores remodeladores de la cromatina, ATRX (del inglés, 241

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FIGURA 15-1  Vías moleculares implicadas en los tumores neuroendocrinos.

ATP-dependent helicase ATRX, X-­linked ­h elicase II) y DAXX (del inglés, death-­ domain associated protein)16. Otras proteínas actúan como factores reguladores negativos de la vías anteriores, como PTEN (del inglés, phosphatase and tensin homolog), NF-1 (del inglés, neurofibromatosis type 1), TSC1 (hamartina) y TSC2 (tuberina)17. Además, se ha demostrado que algunos TNE pancreáticos y bronquiales sobreexpresan determinados micro-ARN (mir21 y mir204)18-21 (fig. 15-1).

INHIBIDORES DE LA VÍA mTOR La proteína mTOR es una serina/treonina cinasa que consta de dos complejos, mTORC1 y mTORC2, que tienen como diana los efectores S6K1 y 4EBP1. Estos complejos están regulados de forma positiva por PI3K/AKT, a su vez conectado con receptores tirosina cinasa y de forma negativa por PTEN. La vía mTOR está implicada en la supervivencia celular, diferenciación de células madre, ­c iclo celular, migración, metabolismo y angiogénesis22-24.

El everolimús (RAD001) es uno de los inhibidores de la vía mTOR aprobado para el tratamiento de los TNE. Estudios iniciales en líneas celulares BON humanas, en líneas de insulinoma de rata INS1 y en modelos xenograft mostraron disminución de la proliferación celular y de la angiogénesis25-27. Los resultados obtenidos tras el desarrollo de los estudios RADIANT (RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors) en pacientes con TNE han colocado al everolimús como una de las principales líneas de tratamiento. RADIANT1 es un ensayo fase II, abierto, que evalúa la eficacia del everolimús en pacientes con TNE de páncreas bien diferenciados metastásicos que experimentaban progresión tras quimioterapia. En el grupo 1, 115 pacientes recibieron 10 mg/día de everolimús vía oral, y en el grupo 2, 45 pacientes recibieron everolimús, 10 mg/día, más octreótido LAR. La respuesta radiológica se evaluó cada tres meses mediante criterios RECIST (del inglés, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) y mensualmente se determinaron las concentraciones de cromogranina A

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(CgA) y enolasa neuronal específica (ENS). En el grupo 2, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 16,7 meses frente a 9,3 meses del grupo de everolimús en monoterapia. En el grupo 1, 11 pacientes (9,6%) mostraron respuestas parciales (PR) y 78 pacientes (67,8%) estabilización de la enfermedad (SD), y en el grupo 2 de terapia combinada, dos pacientes alcanzaron PR (4,4%) y 36 pacientes SD (80%). Los pacientes que mostraban reducción de CgA y ENS más precozmente alcanzaron mayor PFS28. RADIANT 2 es un estudio fase III, doble ciego, en pacientes con tumores carcinoides bien diferenciado con metástasis y en progresión a otros tratamientos, con historia de síndrome carcinoide. Se aleatorizaron 216 pacientes a everolimús 10 mg/día más octreótido LAR 30 mg/28 días y a 213 pacientes a placebo más octreótido LAR 30 mg/28 días. El objetivo primario del estudio fue la PFS. La mediana de la PFS fue de 16,4 meses en el grupo del everolimús frente a 11,3 meses del grupo placebo (hazard ratio [HR]: 0,77; p < 0,026). Los pacientes tratados con everolimús alcanzaron mejores respuestas en las concentraciones de ácido 5-hidroxiindolacético y CgA (el 46 y el 61%, respectivamente) en comparación con los del grupo placebo (el 36 y el 54%, respectivamente)29. RADIANT 3 es un ensayo clínico fase III, doble ciego, en pacientes con TNE pancreáticos bien diferenciados con metástasis, que presentaban progresión radiológica en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio. Doscientos siete pacientes recibieron everolimús y 203 placebo, y un 40% de los pacientes fueron tratados, además, con análogos de somatostatina. Se incluyó un 24% de TNE pancreáticos funcionantes. A los pacientes que presentaban progresión radiológica en el grupo de placebo se les ofrecía tratamiento con everolimús. La mediana de PFS fue de 11 meses en el grupo de everolimús comparado con 4,6 meses en el grupo del placebo (HR: 0,35; p < 0,001), lo que supuso un 65% de reducción del riesgo de progresión o muerte con el tratamiento con everolimús. En el 73% de los pacientes del grupo de everolimús se consiguió estabilización del tumor frente al 51% de los pacientes que recibieron ­placebo. En un total

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de un 64% de pacientes que recibieron everolimús disminuyó el tamaño tumoral, frente al 21% de los del grupo del placebo. La mediana de supervivencia global no fue alcanzada y no hubo diferencias entre ambos grupos (HR de muerte con everolimús 1,05; p = 0,59)30. Los efectos secundarios más frecuentes producidos por el everolimús son la estomatitis (el 62% en el grupo de everolimús frente al 14% en el grupo control), el rash cutáneo (el 37% frente al 23%), astenia (el 31% frente al 23%) y diarrea (el 27% frente al 16%) (tabla 15-1). Los efectos adversos grado 3 o 4 más frecuentes fueron estomatitis, astenia, diarrea, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trombocitopenia e infección. La estomatitis suele ser aftosa y ocasiona eritema, dolor y, en ocasiones, sangrado. Suele desaparecer con la interrupción temporal del tratamiento y se controla con anestésicos o glucocorticoides tópicos. La hiperglucemia es un hallazgo frecuente (el 15% de los pacientes) y su mecanismo no es del todo conocido. A través de 4E-BP1 (del inglés, factor 4E-binding protein type 1) y S6 cinasa, dos efectores de la vía mTOR, se produce un aumento de la actividad del transportador de glucosa GLUT1 y de la gluconeogénesis a partir del mayor aporte de los ácidos grasos libres al hígado y una disminución de la captación de la glucosa por el músculo31. Se recomienda iniciar tratamiento de la hiperglucemia con concentraciones superiores a 160 mg/dl con fármacos orales o insulina según las características del paciente y de las guías de las distintas sociedades científicas. La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los inhibidores de mTOR que ocurre aproximadamente en el 8% de los estudios realizados en pacientes con TNE. Se caracteriza por una infiltración pulmonar de posible causa inmunológica32. Se presenta con síntomas y signos inespecíficos, como tos, disnea, hipoxia y, en ocasiones, derrame pleural, aunque algunos pacientes están asintomáticos. Los cambios radiológicos más frecuentes son opacidades en «vidrio deslustrado» y consolidación focal. El manejo depende de la gravedad de la misma y en ocasiones requiere ajustes o retirada definitiva del everolimús (tabla 15-2).

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TABLA 15-1  Efectos secundarios del everolimús y del sunitinib Everolimús

Sunitinib

Estomatitis (64%) Rash (49%) Diarrea (34%) Fatiga (31%) Infecciones (23%) Náuseas (20%) Edemas periféricos (20%) Anorexia (20%) Cefalea (19%) Disgeusia (17%) Anemia (17%) Epistaxis (17%) Neumonitis (15%) Pérdida de peso (16%) Vómitos (15%) Hiperglucemia (15%) Trombocitopenia (13%) Cambios en las uñas (10%) Piel seca (10%)

Diarrea (59%) Náuseas (45%) Astenia (34%) Vómitos (34%) Fatiga (32%) Cambios en la piel y el pelo (29%) Neutropenia (29%) Hipertensión arterial (26%) Síndrome «mano-pie» (23%) Anorexia (22%) Estomatitis (22%) Disgeusia (20%) Cefalea (20%) Insomnio (18%) Rash (18%) Trombocitopenia (17%) Estreñimiento (16%) Hipotiroidismo (20-80%)

TABLA 15-2  Recomendaciones para el manejo de la neumonitis no infecciosa en los pacientes tratados con everolimús Grado

Síntomas

Manejo

Dosis de everolimús

1

Asintomáticos. Solo hallazgos radiológicos

Vigilar

No precisa ajuste de dosis

2

Sintomático

Descartar infección Considerar corticoides

Considerar interrumpir la terapia hasta que desaparezcan los síntomas Reiniciar everolimús en menor dosis Si no hay recuperación en cuatro semanas, suspender el tratamiento

3

Sintomático Necesidad de O2

Descartar tratamiento Glucocorticoides

Suspender tratamiento hasta que desparezcan los síntomas Considerar reiniciar en menor dosis. Si se repite la toxicidad, suspender definitivamente el tratamiento

4

Riesgo vital Ventilación mecánica

Suspender el everolimús

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El efecto inmunosupresor del everolimús predispone a los pacientes a mayor número de infecciones que incluyen neumonías, sepsis, infecciones por micobacterias, aspergilosis, candidiasis y reactivación del virus de la hepatitis B.

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INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS Son un grupo de fármacos que inhiben la actividad tirosina cinasa de una familia de receptores de membrana, por lo que impiden su fosforilación y la señalización intracelular a través de cascadas moleculares específicas que intervienen en la angiogénesis, proliferación celular y apoptosis. Los TNE expresan muchos de estos receptores, como VEGFR, PDGFR, c-Kit, RET, FGFR (del inglés, fibroblast growth factor receptor) y EGFR (del inglés, epidermal growth factor receptor)33. Existen anticuerpos monoclonales como bevacizumab y fármacos que actúan en la región intracelular de los receptores, como sorafenib, vandetanib, pazopanib, cabozantinib y axitinib, que ya han sido estudiados o están pendientes de resultados de estudios fase II en monoterapia o en combinación34,35. Un estudio abierto en 44 pacientes con TNE-GEP avanzados que recibieron terapia combinada con bevacizumab y sorafenib consigue una mediana de PFS de 12,4 meses 36. Los resultados más favorables han sido obtenidos con su­ nitinib, un inhibidor multicinasa oral con efecto antiangiogéncio y antitumoral. Es un potente inhibidor de c-Kit, PDGFR-a y b, VEGFR-1, 2 y 3, FMT3 (del inglés, Fms-like tyrosine kinase-3 receptor) y del protooncogén RET 37. El sunitinib ha sido aprobado para el tratamiento de tumores del estroma gástrico resistentes o intolerantes al imatinib, carcinoma renal avanzado y TNE de páncreas con metástasis o tumores no resecables localmente. En modelos preclínicos de ratones transgénicos RiP1-Tag2, el sunitinib reduce la densidad de las células endoteliales y de los pericitos, disminuyendo el flujo vascular y el volumen tumoral38. En un estudio fase II con sunitinib en dosis de 50 mg/día por vía oral

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que incluyó a 107 pacientes (66 con TNE de páncreas avanzados y 41 con tumores carcinoides), los TNE de páncreas obtuvieron una tasa de respuestas del 16,7% y un 56,1% de estabilización de la enfermedad durante seis meses. La mediana de tiempo a la progresión tumoral fue de 7,7 meses39. El estudio que avala la eficacia del fármaco es un estudio fase III, aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con TNE pancreáticos avanzados bien diferenciados en los que se demostró progresión radiológica con criterios RECIST en los 12 meses previos a la inclusión del estudio. Un total de 171 pacientes fueron aleatorizados a recibir 37,5 mg de sunitinib vía oral (86 pacientes) frente a placebo (85 pacientes). El objetivo primario del estudio fue la PFS y los objetivos secundarios el porcentaje de respuesta, la supervivencia global y la seguridad del fármaco. El estudio fue discontinuado de forma temprana, porque sucedieron mayores efectos adversos y muertes en el grupo del placebo. La mediana de PFS fue de 11,4 meses en el gru­ po del sunitinib frente a 5,5 meses en el grupo del placebo (HR: 0,42; p < 0,001). El porcentaje objetivo de respuestas fue del 9,3% en el grupo del sunitinib frente al 0% en el grupo del placebo. Se observaron nueve muertes en el grupo del sunitinib (10%) y 21 muertes en el grupo del placebo (25%) (HR: 0,41; p < 0,02)40. Los efectos adversos más frecuentes observados con el sunitinib son la astenia, diarrea, náuseas, vómitos, anemia y neutropenia, estomatitis, pérdida de peso, coloración amarillenta de pelo y piel, hipertensión arterial y «síndrome mano-pie». La mayoría son de grado 1 o 2, no requieren suspender el tratamiento y mejoran con descansos del tratamiento o descensos de dosis a 25 mg/día (v. tabla 15-1). El hipotiroidismo de nueva aparición o la necesidad de aumento de dosis en pacientes tratados con levotiroxina son hallazgos frecuentes en pacientes tratados con inhibidores de receptores tirosina cinasas, sobre todo con sunitinib (del 53 al 85% de los pacientes). Los mecanismos no son del todo conocidos, pero el más probable es debido a la inducción de regresión de los capilares del tiroides41.

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FIGURA 15-2  Varón de 26 años con un tumor neuroendocrino de intestino medio. Respuesta tumoral tras la combinación de everolimús con análogos de la somatostatina.

Además, la hipoxia, a través del factor inducible de hipoxia (HIF-1), induce la actividad de la desyodasa D3 que degrada la tiroxina a triyodotironina reverse42. La hipertensión arterial se presenta en el 16% de los pacientes tratados y en el 4,7% es grave (más de 200/110 mmHg). Se produce por inhibición de los mecanismos vasodilatadores mediados por VEGF, por incremento de la resistencia vascular periférica, por disminución del filtrado glomerular y por la retención renal de sodio, mediada por factores angiogénicos solubles43.

TRATAMIENTOS COMBINADOS Y SECUENCIALES La terapia combinada y secuencial podría ser la solución a la resistencia o escape de algunos tumores tratados con fármacos antiangiogénicos. La inhibición de VEGF induce hipoxia tisular, que aumenta la transcripción de factores proangiogénicos como HIF-1 y SP1, que promueven de nuevo la angiogénesis tumoral44. La combinación de análogos de la somatostatina con everolimús está basada en conceptos moleculares y algunos datos clínicos. La inhibición de la vía mTOR por el everolimús desbloquea el sustrato del receptor de la insulina acoplado al receptor de factor de crecimiento seudoinsulínico, lo que provoca activación de la vía de Akt y el escape

tumoral45. El bloqueo de dicho receptor por análogos de la somatostatina podría evitar este fenómeno (fig. 15-2). Además, en los estudios RADIANT, los subgrupos tratados de forma combinada con los análogos de la somatostatina obtienen mayores beneficios28. Existen menos datos de las combinaciones de análogos de la somatostatina con los inhibidores de tirosina cinasas. Un estudio retrospectivo analiza las respuestas radiológicas de los pacientes con TNE tratados con lanreótido y sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab o everolimús. Se objetivan un 67 y 68% de estabilizaciones del tumor en el grupo de lanreótido con everolimús y con sunitinib, respectivamente. Las medianas de PFS son mayores que las publicadas en los estudios prospectivos (PFS de 21,9 meses con everolimús más lanreótido y de 31,9 meses con sunitinib más lanreótido46). Actualmente están en desarrollo nuevos fármacos dirigidos a la vía PI3K/akt/mTOR, como los inhibidores selectivos de PI3K o Akt, inhibidores duales de PI3K y mTOR e inhibidores selectivos de la subunidad a de PI3K. En modelos preclínicos de ratones transgénicos RiP1-Tag2 a los que se ha aplicado la combinación de everolimús y erlotinib, un inhibidor de EGFR, se observa una disminución de la proliferación celular, aumento de la apoptosis y prolongación de la supervivencia47. Están en marcha nuevos

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ensayos clínicos que investigan otras combinaciones, como bevacizumab más interferón, axitinib más octreótido LAR y everolimús más pasireótido LAR. La secuenciación de los distintos tratamientos antiangiogénicos entre sí y con otras modalidades de tratamiento, como la quimioterapia y los radionúclidos, nos mostrarán nuevos datos para conocer cuáles son los mejores esquemas terapéuticos en estos pacientes.

GUÍAS DE TRATAMIENTO DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS Tras los buenos resultados obtenidos en los ensayos clínicos, el everolimús y el sunitinib se han integrado como parte de las guías clínicas europeas y americanas de los TNE48-50. En los bien diferenciados de intestino medio con metástasis, el everolimús está indicado en segunda línea tras progresión o en pacientes con resistencia o taquifilaxia a los análogos de la somatostatina. En los TNE de páncreas metastásicos, tanto el everolimús como el sunitinib se sitúan en primera línea de tratamiento al mismo nivel que los análogos de la somatostatina, la quimioterapia y los radionúclidos. En los insulinomas malignos, el everolimús tiene la ventaja de controlar las hipoglucemias, por el efecto del fármaco en el metabolismo de la glucosa.

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Capítulo | 15 Inhibidores de la vía mTOR y de receptores tirosina cinasas...

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