Tumor carcinoide y metástasis óseas: Diagnóstico mediante gammagrafía de receptores de somatostatina

originales

Tumor carcinoide y metástasis óseas: Diagnóstico mediante gammagrafía de receptores de somatostatina J. BANZOa, M.D. ABÓSa, E. PRATSa, P. RAZOLAa, S. GARCÍAb, V. ALONSOc, J. VELILLAd, F. GARCÍAa, M.A. UBIETOa, L. TARDÍNa a

Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicios de bAparato Digestivo, cOncología y dMedicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Resumen.—Objetivo: Valorar de forma retrospectiva la utilidad de la gammagrafía con 111In-DTPAOC en la detección de metástasis óseas (MO) en pacientes diagnosticados de tumor carcinoide (TCa). Material y método: Entre junio de 1995 y abril de 2003 hemos obtenido de forma consecutiva 78 exploraciones con 111In-DTPAOC a 58 pacientes, 31 mujeres y 27 hombres con edades comprendidas entre 28 y 73 años, con diagnóstico anatomopatológico de TCa. Además, en 13 de estos pacientes adquirimos 18 gammagrafías óseas (GO) de cuerpo completo con 99mTc-MDP. Hemos establecido 3 grupos de pacientes; Grupo A: Estadificación inicial (n = 23); grupo B: Estadificación postcirugía (n = 14) y grupo C: Reestadificación postratamiento (n = 29). En este último grupo se incluyen 6 pacientes del grupo A y 2 del grupo B. Únicamente en 2 pacientes el diagnóstico de MO fue previo a la gammagrafía con 111In-DTPAOC. Resultados: De los 58 pacientes con TCa, 26 (44,8 %) presentaban enfermedad metastásica: 15 con metástasis hepáticas, asociadas con MO en 4 de ellos, 10 con metástasis hepáticas y extrahepáticas, abdominales o/y torácicas, asociadas con MO en 4 y en un paciente las MO fueron las únicas metástasis detectadas. La incidencia de MO en el total de pacientes con TCa ha sido de 15,5 % (9/58) y de 34,6 % (9/26) en los pacientes con enfermedad metastásica. Existen diferencias significativas (p = 0.0035) en la incidencia de las MO entre los pacientes con o sin metástasis hepáticas. En 4 pacientes las MO fueron detectadas durante la estadificación inicial (grupo A), mientras que en 5 lo fueron durante la reestadificación postratamiento (grupo C). En el momento del diagnóstico, 4 de los 9 pacientes presentaban dolor óseo. Las MO eran múltiples en 8 pacientes, afectando al esqueleto axial en 4 y al esquelo axial y periférico en 4. Un paciente presentó infiltración difusa de la médula ósea. La GO detectó 8 de los 9 pacientes con MO. La gammagrafía con 111In-DTPAOC proporcionó una información similar a la GO en un paciente, de-

Recibido: 23-04-04. Aceptado: 14-06-04. Correspondencia: J. BANZO Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Avda. S. Juan Bosco, 15 50009 Zaragoza E-mail: [email protected]

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mostró mayor número de lesiones en 3, mientras que en 5 la GO fue superior. Cuatro de los pacientes con MO fallecieron entre los 6 y 47 meses de su diagnóstico (media: 29,7 meses). Conclusión: Las MO se localizan preferentemente en el esqueleto axial, pueden ser asintomáticas y se asocian con metástasis hepáticas. Aunque la gammagrafía con 111In-DTPAOC detecta algunas metástasis más precozmente que la GO, la información proporcionada por ambas exploraciones se complementan. En pacientes con TCa, cualquier actuación terapéutica invasiva sobre las metástasis hepáticas obliga a excluir metástasis extrahepáticas, incluidas las óseas y la gammagrafía de receptores de somatostatina es el método diagnóstico de elección. PALABRAS CLAVE: Gammagrafía de receptores de somatostatina. 111In-DTPAOC. Tumor carcinoide. Metástasis óseas. CARCINOID TUMOR AND BONE METASTASES: DIAGNOSIS BY SOMATOSTATIN RECEPTOR SCINTIGRAPHY Summary.—Objective: The aim of this study has been to retrospectively assess the usefulness of 111In-DTPAOC scintigraphy in the detection of bone metastases (BM) in patients diagnosed of carcinoid tumour (CaT). Materials and methods: Between June 1995 and April 2003 78 111In-DTPAOC studies were consecutively performed in 58 patients, 31 females and 27 males, 28 to 73 years old, with a histological diagnosis of CaT. Moreover, whole body bone scans (BS) using 99mTc-MDP were performed in 13 of these patients. The patients were classified into three groups: Group A: Initial CaT staging (n = 23); Group B: CaT staging after surgery (n = 14); and Group C: Post-treatment CaT re-staging (n = 29). In this last group, 6 patients of group A and 2 patients of group B were included. In only 2 patients the diagnoses of bone metastases were established before the 111In-DTPAOC scan. Results: Twenty six (44.8 %9 of the 58 patients with CaT had metastatic disease: 15 patients with hepatic metastases, associated with BM in 4 of them, 10 patients with hepatic and extra-hepatic metastases, abdominal and/or thoracic, associated with BM in 4 and in one patient, the BMs were the only metastases detected. The global incidence of BM in patients diagnosed with CaT was 15.5 % (9/58), whereas the incidence of BM in patients with metastasic disease was 34.6 % (9/26). Significant differences (p = 0.0035) were found on the incidence of BM in patients with or without hepatic metastases. In 4 patients, BMs were detected during the initial staging

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(group A), whereas in 5 patients, BMs were detected during the post-treatment re-staging (group C). During diagnosis, 4 of the 9 patients with BM had bone pain. BM were multiples in 8 patients, affecting axial skeleton in 4 and axial and appendicular skeleton in 4. One patient had a diffuse infiltration of bone marrow. BS was positive in 8 of the 9 patients with BM. In these 8 patients with abnormal BS, 111In-DTPAOC scintigraphy provides similar information to the BS in one patient, shows a greater number of bone lesions in 3, whereas BS was superior in 5 patients. Four of the patients with BM died between 6 and 47 months after diagnosis (mean: 29.7 months). Conclusions: BMs are preferably located on axial skeleton, can be asymptomatic and are associated with hepatic metastases. Although the 111In-DTPAOC scintigraphy is able to detect some BM earlier than BS, the information provided by both studies is complementary. In patients with CaT, any invasive therapy on the hepatic metastases make it necessary to exclude extrahepatic metastases, including bone ones, and the somatostatin receptor scintigraphy is the diagnostic method of choice. KEY WORDS: Somatostatin receptor scintigraphy. In-DTPAOC. Carcinoid tumor. Bone metastases.

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otros procedimientos5 y, en consecuencia, modificar las decisiones terapéuticas en el 25-53 % de los pacientes6,7. Así, en aquellos pacientes con metástasis hepáticas que son suceptibles de tratamiento mediante hepatectomía, embolización, quimioterapia intraarterial o trasplante hepático, la realización de una GRS resulta obligatoria para confirmar la correcta indicación de estos tratamientos. A pesar de la reconocida utilidad de la GRS para detectar metástasis extrahepáticas, disponemos de escasa información sobre su capacidad para identificar metástasis óseas en pacientes con TCa8,9. El objetivo de este trabajo retrospectivo ha sido conocer la incidencia de las metástasis óseas en una serie de pacientes con TCa explorados de forma consecutiva con 111 In-DTPAOC, constatar si la GRS detecta dichas metástasis, determinar qué tipo de información proporciona frente a la gammagrafía ósea e identificar qué pacientes tienen un mayor riesgo de presentar afectación metastásica ósea.

INTRODUCCIÓN

La cirugía con resección del tumor primario y de las adenopatías regionales es el único tratamiento curativo del tumor carcinoide (TCa). Para aquellos pacientes con diseminación metastásica en los que la cirugía está contraindicada disponemos de variadas pautas terapéuticas que, aisladas o combinadas, permiten prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes1,2. Sin embargo, la elección del tratamiento más adecuado requiere de un preciso conocimiento de la localización y extensión del tumor. Esto exige una completa investigación interdisciplinaria y obliga a combinar, de la forma más racional posible, los procedimientos diagnósticos bioquímicos, gammagráficos, radiológicos y endoscópicos. La mayoría de los TCa expresan receptores de somatostatina, característica que puede ser utilizada con fines diagnósticos y terapéuticos. Hay correlación entre la detección in vitro del subtipo 2 de receptor de somatostatina, la positividad de la gammagrafía con 111 In-DTPAOC y la mejoría, e incluso control, de los síntomas funcionales con la administración de análogos sintéticos de la somatostatina3. En los últimos años, la gammagrafía de receptores de somatostatina (GRS) ha adquirido un papel central en el diagnóstico de localización y de extensión del TCa y de otros tumores neuroendocrinos enteropancreáticos (TNEEP)4. Mediante la GRS es posible identificar metástasis hepáticas y extrahepáticas no diagnosticadas por 21

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes

Hemos analizado de forma retrospectiva 78 GRS obtenidas entre junio de 1995 y junio de 2003 a 58 pacientes, 31 mujeres y 27 hombres con edades comprendidas entre 28 y 73 años (media 50,8 años), diagnosticados de TCa. Además, en 13 de estos pacientes adquirimos 18 gammagrafías óseas (GO) de cuerpo completo con 99mTc-MDP. En todos los casos el diagnóstico de TCa ha sido histológico. Los pacientes procedían de 9 Centros Hospitalarios pertenecientes a 3 Comunidades Autónomas. Hemos establecido 3 grupos de pacientes según los motivos que condujeron al clínico a solicitar la GRS. Grupo A: Estadificación inicial (n = 23). En 17 pacientes la GRS fue indicada conociendo la localización e histología del tumor primario, mientras que en los 6 restantes lo fue para localizar y estadificar un TCa metástasico de origen desconocido que había sido diagnosticado con los datos clínicos y bioquímicos (síndrome carcinoide) e histológicos (biopsia de las metástasis hepáticas). Grupo B: Estadificación postcirugía (n = 14). En estos pacientes, el TCa fue un hallazgo quirúrgico y practicamos una GRS en un intervalo superior a los 30 días e inferior a los 3 meses de la intervención quirúrgica. Grupo C: Reestadificación

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postratamiento (n = 29). En este grupo, que incluye a 6 pacientes del grupo A y 2 del grupo B, la GRS fue indicada para valorar la respuesta al tratamiento: cirugía y/o quimioterapia y/o inmunoterapia o/y análogos sintéticos de la somatostatina. Los criterios seguidos para indicar una GO han sido: diagnóstico de metástasis óseas mediante la GRS, diagnóstico previo de metástasis óseas por procedimientos no gammagráficos, dolor óseo y, ocasionalmente, en los pacientes con metástasis hepáticas pero sin metástasis óseas demostradas en la GRS ni con sintomatología dolorosa ósea. Únicamente en 2 pacientes con TCa bronquial, el diagnóstico de metástasis óseas mediante RM era previo a la GRS. En 5 pacientes con metástasis óseas obtuvimos estudios gammagráficos de control, 4 con GRS y GO y uno sólo con GO, entre los 10 y 27 meses del diagnóstico. Exploraciones gammagráficas

Los pacientes fueron informados previamente del tipo de exploración que se les iba a practicar. Para favorecer la eliminación intestinal del 111In-DTPAOC administramos PlantabenR (Madaus) a dosis de 1 sobre/8h durante las 24 h siguientes a la inyección del trazador y Dulco-LaxoR (Fher) a dosis de 2 grageas la noche previa al comienzo de la exploración. En ningún caso interrumpimos el tratamiento con análogos sintéticos de la somatostatina. Tanto para la GRS como para GO recomendamos incrementar la ingesta hídrica de forma moderada a partir de la administración intravenosa del trazador. La dosis de 111In-DTPAOC (OctreoscanR, Mallinckrodt) osciló entre 111-185 MBq. Las exploraciones fueron realizadas con gammacámaras Elscint SP6 (n = 7), Elscint Helix SPX (n = 52) y Millennium VG General Electric (n = 19) equipadas con un colimador para energías medias con detección simultánea de los fotopicos de 171 y 245 Kev del 111In y una anchura de ventana del 20 %. El protocolo de adquisición de las imágenes planares fue diferente según se tratase de una gammacámara con uno o dos detectores. Con la gammacámara de un solo detector obtuvimos imágenes de tórax y abdomen en proyecciones anterior y posterior con tiempo prefijado de 10 minutos/proyección en una matriz de 256 × 256, mientras que con las gammacámaras mutidetector utilizamos el modo step and shoot con tres posiciones de la camilla de exploración que incluían cabeza, cuello, tórax, abdomen y los extremos proximales de los 396

fémures. La SPECT de tórax (n = 22) y de abdomen (n = 39) fueron siempre adquiridas a las 24 h con una de las gammacámaras multidetector mediante una órbita circular, 60 pasos a 35-40 seg/paso y 120 imágenes, en una matriz 128 × 128. Las imágenes fueron reconstruidas con el algoritmo de retroproyección del fabricante y un filtro tipo Hamming. La visualización de los cortes tomográficos se hizo según los planos axial, sagital y coronal. Ocasionalmente, utilizamos además reconstrucción en 3D. Las GO fueron adquiridas a las 2-3 h de la administración endovenosa de 740-814 MBq de 99mTc-MDP (AmerscanTM Medronato II Agent, Amersham Health) con una de las gammacámaras multidetector, equipada con un colimador de alta resolución de orificios paralelos, mediante un sistema de barrido a una velocidad de 15 cm/min y fueron obtenidas después de la GRS, en intervalo superior a los 7 días e inferior a 4 semanas. Interpretación de los resultados

Las imágenes gammagráficas obtenidas con 111InDTPAOC y 99mTc-MDP fueron interpretadas independientemente por dos especialistas de Medicina Nuclear sin conocimiento de la historia clínica del paciente. Cuando hubo discrepancia se llegó a un consenso. En el caso de la GRS hemos considerado la detección y localización del tumor primario (grupo A) y la detección o no de metástasis hepáticas y extrahepáticas, identificando un subgrupo de pacientes con metástasis óseas. Las metástasis hepáticas han sido confirmadas mediante TC o RM o/y biopsia. Hemos establecido el diagnóstico de metástasis óseas interpretando conjuntamente las imágenes planares y la SPECT de la GRS. Su confirmación ha sido mediante un patrón metastásico típico en la GO o/y RM o TC o/y radiología simple o/y por la progresión de las lesiones óseas en las exploraciones de control (incremento de la tasa de captación en las lesiones conocidas o detección de nuevas metástasis) o/y biopsia. No obstante, no siempre ha sido posible confirmar todas las lesiones óseas detectadas en la GRS. No hemos establecido una comparación lesión por lesión entre el 111 In-DTPAOC y el 99mTc-MDP al no poder determinar con exactitud en número de éstas, particularmente en aquellos pacientes con diseminación metastásica extensa. Por ello, hemos considerado cada exploración gammagráfica como positiva o negativa para metástasis óseas y, en aquellos pacientes con ambas ex-

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ploraciones positivas, la superioridad de una sobre la otra se ha basado en discrepancias evidentes en el número de metástasis detectadas por uno u otro procedimiento. No hemos considerado aquellas alteraciones de la GO que correspondieran a un traumatismo previo o a procesos inflamatorios o degenerativos. Para determinar la localización y la extensión de la enfermedad metastásica ósea hemos utilizado los datos de todos los procedimientos diagnósticos disponibles.

Metástasis óseas sólo (1) Metástasis hepáticas y óseas (8)

No metástasis (32)

Metástasis hepáticas (17)

Análisis estadístico

Hemos utilizado un test de contraste de hipótesis para variables cualitativas y números pequeños (test exacto de Fisher). Se consideran significativos los valores menores de 0.05.

FIG. 1.—Distribución de los pacientes con y sin metástasis.

RESULTADOS

70

23

60 50 Porcentaje

De los 58 pacientes con TCa, 26 (44,8 %) desarrollaron enfermedad metastásica: 15 con metástasis hepáticas, asociadas con metástasis óseas en 4 de ellos, 10 con metástasis hepáticas y extrahepáticas, abdominales o/y torácicas, asociadas con metástasis óseas en otros 4 y un paciente presentó únicamente metástasis óseas (fig. 1). La incidencia de las metástasis óseas en el total de pacientes con TCa ha sido de 15,5 % (9/58) y de 34,6 % (9/26) en los pacientes con enfermedad metastásica. Hemos encontrado diferencias significativas (p = 0.0035) en la incidencia de metástasis óseas entre los pacientes con y sin metástasis hepáticas (32 % frente a 3 %) (fig. 2). En el 88,8 % (8/9) de los pacientes con metástasis óseas se detectaron además metástasis hepáticas. En la tabla 1 se recogen los aspectos clínicos más relevantes de los 9 pacientes con metástasis óseas. En 4 pacientes las metástasis óseas fueron detectadas durante la estadificación inicial (grupo A), mientras que en 5 lo fueron durante la reestadificación postratamiento (grupo C). En estos últimos pacientes el tiempo transcurrido entre el diagnóstico del TCa y la detección de las metástasis óseas osciló entre los 6 y 93 meses (media: 55 meses). El TCa causante de la diseminación metastásica ósea estaba localizado en árbol bronquial (n = 4), íleon (n = 2), páncreas (n = 1), timo (n = 1) y de origen desconocido (n = 1). Predominan claramente los TCa derivados del tubo digestivo proximal. En el momento del diagnóstico, 4 de los 9 pacientes presentaban dolor óseo. Uno de

P = 0,0035

40 32% 30 20

15,5%

10 3% 0

Total pts.

Pts. con metástasis hepáticas

Pts. sin metástasis hepáticas

FIG. 2.—Incidencia de las metástasis óseas en el total de pacientes con tumor carcinoide y en los pacientes con y sin metástasis hepáticas. Existen diferencias significativas entre estos dos últimos grupos de pacientes.

estos pacientes presentó una dorsalgia aguda como única manifestación clínica de un TCa bronquial. En 7 pacientes disponemos de la actividad de la serotonina representada por la eliminación urinaria en 24 h del ácido 5-hidroxi-indol acético (5-HIAA) que estaba elevada en 6 con un rango de 13,4-409 mg/24h (normal: 2-10 mg/24 h). El diagnóstico de metástasis óseas se confirmó mediante GO y TC (n = 3), GO y RM (n = 2), GO y radiología simple (n = 1), GO y biopsia cresta ilíaca (n = 1), GO (n = 1) y TC (n = 1). En la fig. 3 se resumen los resultados de la GRS y GO. Las metástasis óseas fueron múltiples en 8 pacientes y el número de lesiones detectadas osciló entre 3 y 10 en 5 pacientes, fue superior a 10 en 3 y un

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Tabla 1 DATOS CLÍNICOS DE LOS 9 PACIENTES CON METÁSTASIS ÓSEAS

Paciente Edad Sexo

Localización TCa

5-HIAA orina 24 h

Dolor óseo

Tiempo entre Localización el diagnóstico metástasis del TCa y de la óseas metástasis óseas

111

In-DTPAOC frente a 99mTc-MDP

Otras metástasis

Supervivencia desde el diagnóstico de las metástasis óseas

1

64

H

Bronquio

24,3 mg

No

Esqueleto axial

93 meses

DTPAOC < MDP

Hígado

> 3 meses

2

72

M

Bronquio

13,4 mg

Sí

Esqueleto axial

0 meses

DTPAOC < MDP

Hígado

44 meses

3

58

M

Bronquio

153 mg

Sí

Esqueleto axial y periférico

0 meses

DTPAOC < MDP

Hígado

47 meses

4

65

M

Páncreas

–

Sí

Esqueleto axial y periférico

0 meses

DTPAOC = MDP

Hígado

6 meses

5

53

M

Íleon

27,6 mg

No

Esqueleto axial y periférico

29 meses

DTPAOC > MDP

Hígado, ganglios, abdomen

6

55

H

Bronquio

34,3 mg

Sí

Esqueleto axial y periférico

92 meses

DTPAOC < MDP

Hígado, bazo, ganglio de Virchow

7

73

H

No conocida

409 mg

No

Esqueleto axial y periférico

0 meses

DTPAOC > MDP

Hígado, ganglios abdomen

8

54

M

Timo

3,44 mg

No

Esqueleto axial

6 meses

DTPAOC < MDP

No

9

76

H

Íleon

–

No

Esqueleto axial

56 meses

DTPAOC > MDP

Hígado, pulmón

> 48 meses 22 meses > 19 meses > 7 meses > 16 meses

TCa: Tumor carcinoide.

Tabla 2 LOCALIZACIÓN DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS

Tumor carcinoide (n = 58)

Localización

No metástasis hepáticas (n = 33)

Metástasis hepáticas (n = 15)

Metástasis hepáticas y extrahepáticas (n = 10)

Metástasis óseas (n = 1)

Metástasis óseas (n = 4)

Metástasis óseas (n = 4)

111In-DTPAOC+

111In-DTPAOC+

99mTc-MDP+

99mTc-MDP−

(n = 8)

Esqueleto axial (n = 3)

Esqueleto axial y periférico (n = 5)

Número 9 7 7 5 4 3 1 1

(n = 1)

Columna vertebral Parrilla costal Pelvis

FIG. 3.—Resultados de la gammagrafía con 111In-DTPAOC y 99m Tc-MDP en los pacientes con tumor carcinoide.

paciente presentó infiltración difusa del esqueleto axial que se manifestó en la GO por un superscan. En 4 pacientes las metástasis afectaban únicamente al esqueleto axial y en 5 al esqueleto axial y periférico. En la tabla 2 reseñamos la localización de dichas metástasis que con mayor frecuencia afectaban a columna vertebral, pelvis y parrilla costal. La GO detectó 8 de los 9 pacientes con metástasis óseas. En el paciente 398

Columna vertebral Pelvis Parrilla costal Esternón Fémur Húmero Calota Escápula

con GO normal, una nueva exploración con 99mTcMDP obtenida 16 meses más tarde seguía siendo normal a pesar de que la GRS demostró progresión de la enfermedad metastásica ósea. La GRS proporcionó una información similar a la GO en un paciente (fig. 4), demostró mayor número de lesiones en 3 pacientes (fig. 5), mientras que en 5 fue inferior a la GO (fig. 6). Algunas de las metástasis óseas se identificaron únicamente en la GRS, a pesar de considerar la GO superior y lo mismo es aplicable a la GO en algunos de los pacientes en los que la GRS ha sido considerada superior. La interpretación conjunta de ambas exploraciones proporciona un conocimiento más exacto de la afectación metastásica ósea. En 2 pacientes, la SPECT fue determinante para identificar como óseas lesiones detectadas en la región to-

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FIG. 4.—Caso n.º 4. Tumor carcinoide de la cola del páncreas con metástasis hepáticas y óseas. Afectación del esqueleto axial y periférico. Las gammagrafías con 111In-DTPAOC y 99mTc-MDP proporcionan una información similar sobre la extensión de la enfermedad metastásica ósea.

FIG. 5.—Caso n.º 9. Metástasis hepáticas múltiples de un tumor carcinoide ileal resecado tratadas con interferón alfa. La GRS de control demuestra las metástasis hepáticas, que afectan a ambos lóbulos hepáticos, así como una metástasis pulmonar (flecha larga) y óseas múltiples (flechas cortas) localizadas en parrilla costal, columna dorsal y pelvis. La SPECT permite distinguir entre afectación pulmonar y costal. La TC confirma la metástasis pulmonar parahiliar derecha. La gammagrafía ósea es normal.

FIG. 6.—Caso n.º 1. Antecedente de lobectomía media derecha por tumor carcinoide bronquial típico en octubre de 1995. En septiembre de 1998 se constata una ligera elevación del 5-HIAA en orina de 24 horas. La GRS y la TC toraco-abdominal son normales. En junio de 2003, el paciente está asintomático con un valor de 5-HIAA en orina de 24 horas de 24,3 mg (normal: 2-10 mg/24 h). La GRS demuestra metástasis localizada en el lóbulo izquierdo hepático (flechas), confirmada posteriormente mediante RM, así como metástasis óseas multiples localizadas en el esqueleto axial (cabeza de flecha). La gammagrafía ósea demuestra mayor número de metástasis que la GRS. 25

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rácica al permitir su correcta localización en parrilla costal y columna dorsal, diferenciandolas de metástasis pulmonares (fig. 5) y mediastínicas, respectivamente. En 4 de los 5 pacientes en los que disponemos de estudios gammagráficos de control las metástasis óseas progresaron. En los 17 pacientes con metástasis hepáticas pero sin metástasis óseas demostradas en la GRS, la GO fue normal en 4 y en los restantes el seguimiento clínico durante al menos 6 meses no permitió identificar ningún otro caso de metástasis óseas y cuatro de los pacientes con metástasis óseas fallecieron entre los 6 y 47 meses de su diagnóstico (media: 29,7 meses), mientras que los 5 pacientes restantes permanecen vivos con un seguimiento clínico que ha oscilado entre los 3 y 48 meses (media: 18,6 meses). En 3 de los pacientes fallecidos el diagnóstico de las metástasis óseas fue sincrónico con el diagnóstico inicial de TCa.

DISCUSIÓN

El curso clínico indolente de un alto porcentaje de TCa dificulta el diagnóstico precoz y contribuye a que más de la mitad de los pacientes presenten metástasis en el momento del diagnóstico. La localización, tamaño, patrón histológico y extensión del tumor son factores que influyen de forma decisiva en la supervivencia2. Mientras que los TCa de intestino delgado y páncreas tienen tendencia a la diseminación ganglionar y hepática precoces, generalmente con un síndrome carcinoide asociado, los TCa de apéndice y recto tienen una historia natural mucho más benigna10,11. Así, existen diferencias significativas en la tasa de supervivencia a 5 años tanto en el TCa bronquial según sea típico y atípico12 como entre los pacientes con un TCa de origen gastrointestinal sin metátasis hepáticas o con menos de 5 y los que presentan afectación metástasica difusa hepática13,14. En la serie de Janson et al13 con 301 casos de TCa, las metástasis óseas ocurren en el 4 % de los pacientes con enfermedad metastásica. Estos resultados están en consonancia con los publicados por Soga et al12,15,16 basados en un análisis de los datos clínicos, histológicos y tasa de supervivencia aparecidos en publicaciones científicas sobre TCa de diferentes localizaciones. Las metástasis óseas inciden en el 3,3 % de los pacientes con metástasis de TCa localizado en el intestino delgado, en el 3,6 % del TCa metastásico de colon y en el 5,1 % y 5,7 de los TCa metastásicos ile400

ocecal y bronquial, respectivamente. Sin embargo, estos resultados están muy por debajo de los que se obtienen en las necropsias que demuestran afectación metastásica ósea en el 42 % de los pacientes que fallecen por un TCa diseminado17. Las causas de estas discrepancias pueden explicarse, al menos en parte, por los procedimientos diagnósticos utilizados antes de la implantación de la RM y GRS. Con excepción de publicaciones procedentes de centros de referencia, la mayoría de los trabajos publicados sobre metástasis óseas de TCa corresponden a casos clínicos en los que el diagnóstico se ha establecido con la radiología simple, GO y, más recientemente, con GRS. De forma similar a lo que ocurre en otros TNE-EP18, predominan las metástasis osteocondensantes sobre las líticas o mixtas, se localizan predominantemente en el esqueleto axial, pueden ser asintomáticas y la GRS permite una detección más precoz que la radiología simple e incluso que la RM19-26. Aunque el dolor óseo de origen metastásico puede ser la primera manifestación clínica de un TCa19, lo más frecuente es que las metástasis óseas se detecten en fases tardías de la enfermedad21,22. La GRS permite localizar metástasis extrahepáticas clínicamente no sospechadas o no detectadas por otros procedimientos diagnósticos23,27. Sin embargo, existe escasa información sobre cuál es su sensibilidad en la detección de metástasis esqueléticas y el papel que desempeña frente a la GO y RM. El la tabla 3 se resumen los resultados de algunas de las series de pacientes con metástasis oseas de TNP-EP y TCa diagnosticadas mediante GRS8,9,28-30. Las metástasis óseas inciden en el 7-13 % de los pacientes y están restringidas, practicamente, a aquellos que presentan metástasis hepáticas. La sensibilidad de la GRS oscila entre 50-100 % frente al 75-100 % de la GO. La distribución de las metástasis óseas no difiere de la de otros tumores sólidos y aunque puede afectarse tanto el esqueleto axial como el periférico, la columna vertebral y la pelvis son los sitios donde asientan con mayor frecuencia31. Los marcadores del metabolismo óseo9 y las exploraciones gammagráficas con 123I-VIP y 123I-MIBG29,30 no aportan información diagnóstica adicional. Los resultados que hemos obtenido sobre la incidencia de las metástasis óseas, su distribución y los resultados de la GRS frente a la GO están en consonancia con lo publicado previamente. De acuerdo con Janson et al13 y con las revisiones de Powel et al19 y Merle et al22 la mayor incidencia de metástasis óseas la hemos observado en los TCa que proceden de ór-

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Tabla 3 DIAGNÓSTICO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS EN LOS TNE-EP Y TCa Pacientes con metástasis óseas Autor F. Gibril28 (1998) R. Lebtahi29 (1999) M. Raderer30 (2000) J.M. Zuetenhorst8 (2002) W.G. Meijer9 (2003)

Pacientes 115 145 174 86 90

Tipo de tumor Gastrinoma TNE-EP TCa TCa TCa TCa

Número

Dolor óseo

Metástasis hepáticas

GO sensibilidad

GRS sensibilidad

8 19 26 9 11

5 9 – 6 10

8 18 – 9 10

75 % 89 % – 100 % 90 %

75 % 100 % 88 % 50 % 70 %

GO: gammagrafías óseas; GRS: gammagrafia de receptores de somatostatina; TCa: Tumor carcinoide.

ganos derivados embriológicamente del tubo digestivo proximal, a diferencia de la serie de Meijer et al9 en la que todos los pacientes con metástasis óseas presentaban un TCa del intestino delgado. En 4 de los pacientes, las metastásis óseas fueron sincrónicas con el diagnóstico de TCa mientras que en 5 se detectaron entre los 6-93 meses (media 55 meses) de establecerse dicho diagnóstico. Sólo 4 pacientes presentaron dolor óseo a pesar de la multiplicidad de las metástasis. En todos los pacientes, a excepción de uno, las metástasis óseas y hepáticas estaban asociadas, de manera que el 34 % de los pacientes con enfermedad metastásica hepática presentaban metástasis óseas, cifra similar a la publicada por Gibril et al28 en pacientes con gastrinoma. Existen discrepancias sobre qué procedimiento gammagráfico es más sensible (tabla 3) aunque debido al pequeño número de pacientes no existen diferencias significativas entre la GO y GRS. Nuestros resultados coinciden con los de Lebtahi et al29 en el sentido de que la GRS identifica más pacientes con metástasis óseas que la GO. Sin embargo, la GO diagnosticó mayor número de lesiones en 5 pacientes, de aquí el valor complementario de ambas exploraciones reconocido por otros autores9. A pesar de que la RM es una técnica muy sensible para detectar metástasis óseas y, además, más específica que la GO, a afectos prácticos sólo permite explorar un área restrigida del esqueleto por lo que no se recomienda como procedimiento de primera línea diagnóstica28. La identificación de las metástasis óseas mediante GRS exige una técnica gammagráfica depurada y presenta ciertas limitaciones inherentes a la biodistribución del 111In-DTPAOC. La interpretación de la gammagrafía debe de hacerse en el monitor de la estación de trabajo modificando el contraste de la imagen. De esta forma se evita que otras metástasis con elevada densidad 27

de receptor dificulten e incluso impidan su diagnóstico. La captación fisiológica del trazador por parte del hígado y bazo dificulta la detección de determinadas lesiones costales y de la encrucijada dorso-lumbar. Por otra parte, la SPECT a las 24 horas resulta de gran ayuda para diferenciar lesiones costales de pulmonares (fig. 5), dorsales o esternales de mediastínicas y lumbares de intraabdominales. Recientemente, la incorporación a la práctica clínica de equipos SPECT/ TAC ha supuesto mejorar la precisión anatómica con que se localizan las lesiones y han demostrado su eficacia en la valoración de TNE-EP, particularmente en la identificación de metástasis óseas32. Las metástasis óseas son un factor de mal pronóstico que obliga a instaurar tratamiento sistémico, radioterapia y/o terapia metabólica con análogos de la somatostatina marcados con 111In o 90Y. Durante el seguimiento 4 de los 9 pacientes fallecieron entre los 6 y 47 meses de diagnosticar las metástasis óseas (media: 29,7 meses). Observaciones similares han sido comunicadas por otros autores 6,28. Las limitaciones del presente trabajo están ligadas al carácter retrospectivo del mismo. La procedencia de los pacientes de centros hospitalarios diversos, con la única finalidad de un diagnóstico gammagráfico, explica que los métodos diagnósticos que se han utilizado para confirmar las metástasis óseas, a excepción de la GO, no hayan sido homogéneos. Además, no se ha utilizado la GO ni ningún otro procedimiento de imagen, de forma sistemática, para investigar la presencia de metástasis óseas en aquellos pacientes en los que la GRS demostró metástasis hepáticas sin afectación esquelética, por lo que la incidencia de metástasis óseas podría estar infraestimada. No obstante, el seguimiento clínico de estos pacientes, durante al menos 6 meses, no ha permitido identificar ningún nuevo pacientes con metástasis óseas.

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Como conclusión, la GRS permite diagnosticar metástasis óseas en pacientes con TCa y aunque detecta algunas metástasis más precozmente que la GO, la información proporcionada por ambas exploraciones referente al número de lesiones es complementaria. Dado que los pacientes con metástasis hepáticas tienen un mayor riesgo de desarrollar metástasis óseas, cualquier actuación terapéutica invasiva sobre ellas obliga a excluir metástasis extrahepáticas, incluidas las óseas, siendo la GRS el método de primera línea diagnóstica. En los casos en que ésta no demuestre afectación esquelética, recomendamos una GO o RM de columna dorso-lumbar, aunque el paciente no presente dolor ni alteraciones del metabolismo óseo.

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