Adenopatie cervicali

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Adenopatie cervicali J.-J. Pessey, X. Rose, S. Vergez Le adenopatie cervicali possono essere in rapporto con molteplici eziologie, che si inseriscono in un contesto generale (infezione, malattie ematologiche) o nel quadro della gestione di un cancro delle vie aerodigestive superiori, accertato o meno (adenopatia predominante). In tutti i casi si deve tenere conto del contesto e delle condizioni di comparsa. L’esame clinico, in particolare l’esame otorinolaringoiatrico (ORL), è fondamentale, e permette di orientare nel miglior modo gli esami diagnostici. Tra questi è necessario insistere sull’importanza dell’ecografia. Tomodensitometria (TDM) e risonanza magnetica (RMN) possono essere molto utili per la diagnosi delle adenopatie maligne. La tomografia a emissione di positroni (PET) può fornire elementi interessanti, e l’agoaspirato permette, il più delle volte, una diagnosi precisa. L’insieme di questi mezzi rende oggi relativamente raro il ricorso a una cervicotomia esplorativa. Esistono tumefazioni cervicali non linfonodali la cui identificazione si basa innanzitutto sulla localizzazione. Tra le cause infettive, la tubercolosi conserva un ruolo importante soprattutto tra gli immigrati e nei pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana. In funzione del contesto possono essere sospettate altre infezioni (micobatteri atipici, malattie da graffio del gatto ecc.), senza dimenticare le adenopatie che compaiono nel corso dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Le adenopatie di origine ematologica sono essenzialmente in rapporto con i linfomi Hodgkin o nonHodgkin. La puntura citologica e la linfoadenectomia con esame istologico e immunoistochimico permettono la diagnosi e la tipizzazione. Prima di iniziare il trattamento, essenzialmente chemioterapico, è indispensabile una valutazione dell’estensione. Le adenopatie cervicali metastatiche pongono il problema aggiuntivo dell’identificazione della neoplasia primitiva, quando questa non è conosciuta, e della gestione terapeutica, che deve comprendere sia il trattamento del tumore primitivo (o dei suoi siti potenziali) sia quello delle metastasi linfonodali. La chirurgia e la radioterapia sono tuttora gli elementi terapeutici essenziali, anche se la chemioterapia viene associata sempre più spesso secondo diverse modalità. Le possibilità terapeutiche devono essere discusse in funzione delle circostanze: stadio linfonodale, tumore primitivo ecc. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

■ Introduzione

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Diagnosi Anamnesi Esame clinico Esami diagnostici Cervicotomia esplorativa

1 2 2 2 3

¶ Diagnosi differenziale Tumefazioni cervicali mediane Tumefazioni sottomandibolari Tumefazioni laterocervicali

3 3 3 3

¶ Diagnosi eziologica Adenopatie cervicali di origine infettiva Adenopatie cervicali di origine ematologica Adenopatie cervicali metastatiche

4 4 6 8

Otorinolaringoiatria

Le adenopatie rappresentano la causa più frequente delle tumefazioni cervicali. La raccolta dell’anamnesi, l’esame clinico, gli esami diagnostici e, in particolare, l’agoaspirato per esame citologico e la diagnostica per immagini permettono, nella maggior parte dei casi, l’individuazione di una causa. Così, la cervicotomia cosiddetta «esplorativa» è divenuta eccezionale. Si possono ricordare tre grandi cause: • le adenopatie di origine infettiva; • le adenopatie di origine ematologica; • le adenopatie metastatiche.

■ Diagnosi La raccolta dell’anamnesi, l’esame clinico e gli esami di laboratorio permettono, nella maggior parte dei casi, di confermare l’esistenza di un’adenopatia cervicale e di individuare la sua origine.

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Anamnesi

Ecografia

Consente di circostanziare i precedenti del paziente, le modalità di comparsa dell’adenopatia e l’eventuale presenza di altri segni associati otorinolaringoiatrici (ORL).

Linfonodi normali. Possono, grazie allo sviluppo di sonde ad alta frequenza, essere visualizzati in più dell’80% dei casi [1]. Il linfonodo normale ha una struttura ovalare con un ilo ecogeno. Per un’identificazione certa, l’ilo deve essere ritrovato anche se, nell’8% dei casi, i linfonodi normali possono esserne sprovvisti. All’ecocolordoppler non c’è alcun segnale identificabile. Il rapporto di Solbiati, che corrisponde al rapporto tra il diametro longitudinale e il diametro trasverso è, nei soggetti normali, superiore o uguale a 2 in più del 90% dei casi [2]. Adenopatie benigne. Secondo Vassallo [3], se ci si riferisce solo al diametro più ampio non ci sono differenze significative tra linfonodi benigni e maligni, ma esistono differenze notevoli se ci si riferisce al rapporto di Solbiati. In generale, i linfonodi benigni sono ovali e i linfonodi maligni rotondi. Per quanto concerne l’ecogenicità normale dell’ilo, essa è più frequentemente assente nei linfonodi maligni che in quelli benigni. All’ecolordoppler i linfonodi infiammatori possono presentare una vascolarizzazione di distribuzione ilare. La patologia infiammatoria non provoca una trombosi venosa giugulare salvo nel caso in cui esista una malattia endoluminale responsabile della reazione infiammatoria della regione laterocervicale [4]. Adenopatie maligne. I linfomi sono costituiti da una struttura cellulare omogenea e gli echi incontrano poca interfaccia. Le adenopatie sono in questo caso spesso ipoecogene e presentano, a volte, anche un rinforzo posteriore [5]. Per contro, i linfonodi metastatici o quelli osservati nella malattia di Hodgkin possono essere costituiti da un’area neoplastica adiacente ad alcune aree normali. Le anomalie legate alla liquefazione e alla necrosi della coagulazione possono creare zone ipo- e iperecogene [6]. L’analisi delle dimensioni linfonodali è importante: un diametro assiale minimo di oltre 8 mm e un rapporto di Solbiati con un valore inferiore a 1,5 mm indicano quasi sempre un’eziologia maligna. Nel corso dell’esame ecografico la manovra di Vasalva deve essere eseguita sistematicamente in caso di interessamento linfonodale. Se una trombosi della vena giugulare pone il sospetto di una diagnosi di metastasi, per contro, la compressione della vena giugulare senza trombosi può essere talvolta osservata nelle metastasi e nei linfomi [2].

Precedenti I precedenti sono: • nozione di una malattia sistemica conosciuta; • precedenti chirurgici, in particolare nozione di un’exeresi di un tumore cutaneo del volto o del cuoio capelluto; • intossicazione alcolica e tabagica; • soggiorno all’estero; • ambiente socioprofessionale (contatto con animali selvatici, graffio di gatto); • stato vaccinale, in particolare BCG.

Condizioni di insorgenza Le condizioni di insorgenza dell’adenopatia devono essere stabilite con precisione, in particolare per ciò che riguarda l’intervallo di tempo intercorso tra la sua scoperta e il momento della visita e l’evoluzione della sintomatologia.

Segni associati Si considera anche la presenza di altri segni ORL associati, in particolare disfagia, odinofagia, otalgia, disfonia, ostruzione nasale, epistassi recidivanti e ipoacusia. È utile ricercare anche segni generali, in particolare un’alterazione dello stato generale, la presenza di febbre, un dimagrimento e sudorazioni notturne.

Esame clinico L’ispezione consente di apprezzare lo stato dei tegumenti in corrispondenza dell’adenopatia. La palpazione precisa i caratteri dell’adenopatia: • il numero (unica, multipla, bilateralità); • la sede; • la consistenza (dura, fissa, tesa, molle); • la dimensione; • la sensibilità (dolente, dolorabile o indolore); • i limiti (netti o indefiniti); • la mobilità (aderenza o meno ai piani superficiali o profondi). Per quanto concerne l’esame ORL: l’esame delle vie aerodigestive superiori (VADS) è indispensabile, come anche quello dei condotti uditivi esterni, dei timpani, del rivestimento cutaneo cervicocefalico e della regione tiroidea e parotidea. È utile, infine, portare a termine un esame clinico generale, in particolare delle altre stazioni linfonodali, del fegato e della milza.

Esami diagnostici Sono necessari per confermare la diagnosi di adenopatia e consentono l’orientamento della diagnosi eziologica. In modo sistematico vengono richiesti: • l’emocromo con formula leucocitaria: la presenza di blasti con importanti alterazioni della formula leucocitaria orienta subito verso una leucemia. Un aumento dei polimorfonucleati è a favore di un processo infettivo batterico, mentre una diminuzione è suggestiva di una virosi; • la velocità di eritrosedimentazione e la proteina C reattiva? aumentate nel corso di processi infettivi o infiammatori; • l’intradermoreazione alla tubercolina a 10 unità; • i test sierologici: non vengono eseguiti tutti in modo sistematico, ma alcuni di essi vengono richiesti in funzione del contesto e dell’orientamento clinico. Bisogna insistere in questa sede sul fatto che qualunque adenopatia cervicale, subacuta o cronica dell’adulto, deve imporre la ricerca di un’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Diagnostica per immagini Radiografia polmonare Questo esame mira a documentare, in particolare, un’opacità suggestiva di un tumore polmonare o una lesione calcificata in caso di un focolaio tubercolare.

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Tomodensitometria e risonanza magnetica La localizzazione delle catene linfonodali alla tomodensitometria come alla RMN non pone alcun problema particolare [7]. I linfonodi normali hanno tipicamente un diametro inferiore a 10 o a 15 mm a livello cervicale. Sono, in generale, molto omogenei, con un enhancement diffuso e moderato dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. L’ilo del linfonodo viene talvolta messo in evidenza sotto forma di una lieve depressione eccentrica, occupata dal tessuto adiposo cervicale adiacente. I loro contorni sono molto regolari. Un aumento delle dimensioni del linfonodo superiore a 15 mm nel suo diametro inferiore deve essere considerato patologico. Altri criteri morfologici e tomodensitometrici possono essere a favore di un’adenopatia metastatica [8]: • può trattarsi del carattere eterogeneo del linfonodo, con presenza di una zona dotata di uno scarso enhancement dopo iniezione di mezzo di contrasto nell’ambito del parenchima linfonodale normale. Queste aree ipodense possono esprimere una necrosi centrolinfonodale quando l’adenopatia è molto voluminosa o, più frequentemente, una colonizzazione del parenchima linfonodale da parte del tessuto metastatico, che è meno rinforzato dal mezzo di contrasto rispetto al parenchima linfonodale normale; • segni di rottura della capsula con un’infiltrazione perilinfonodale nell’ambito del grasso periferico e, a volte, l’infiltrazione dei muscoli adiacenti, in particolare dello sternocleidomastoideo (SCM). L’infiltrazione può riguardare anche l’asse giugulocarotideo con invasione perivascolare e, talvolta, trombosi giugulare. Tomografia a emissione di positroni Il contributo della medicina nucleare attraverso la PET al 18-fluorodesossiglucosio (18-FDG) sembra essere vantaggioso sul Otorinolaringoiatria

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piano diagnostico, in quanto permette, in un esame unico, di esplorare il tumore primitivo, lo stato linfonodale e lo stato metastatico e di ricercare un’eventuale neoplasia associata. Il suo limite principale risiede nella sua imprecisione sul piano anatomico. La recente disponibilità della PET/TDM, che ha già dimostrato la sua superiorità rispetto alla PET, permette, realizzando una fusione di immagini PET e TDM, di ottenere informazioni precise sulla localizzazione anatomica di un focolaio iperfissante [9].

Panendoscopia Sistematica se si sospetta un’adenopatia metastatica, la panendoscopia permette la ricerca di un focus neoplastico primitivo e comprende una faringolaringoscopia, una tracheobroncoscopia, un’esofagoscopia e un esame del rinofaringe.

Puntura per esame citologico Eseguita con o senza aspirazione, se possibile dallo stesso citopatologo, la puntura citologica offre molti vantaggi: affidabilità, innocuità, facilità e rapidità. Le nuove tecniche di diagnosi utilizzate in tutti i settori della biologia cellulare sono applicabili al materiale prelevato; esse hanno inoltre, il più delle volte, il merito di richiedere solo minime quantità di materiale. Il loro utilizzo, in definitiva, dipende dall’orientamento diagnostico e dai mezzi a disposizione della struttura sanitaria. Esse richiedono, quindi, la definizione di strategie prestabilite tra clinici e patologi: • la citomorfologia convenzionale: si basa essenzialmente sulla colorazione di tipo May-Grünwald-Giemsa (MGG) realizzata senza ritardi su uno striscio molto secco, seccato all’aria e non preventivamente sottoposto a una fissazione in un liquido di qualunque natura. A seconda dell’orientamento iniziale, possono essere utilizzate altre colorazioni (periodic acid Schiff [PAS], mucina) che hanno un interesse minore dopo l’impiego regolare delle tecniche immunocitochimiche; • l’immunocitochimica (immunofosfatasi alcalina): permette, su uno striscio, di mettere in evidenza numerosi epitopi il cui interesse nella patologia linfonodale è essenzialmente quello di fornire prove sull’origine delle cellule identificate; • lo studio in citofluorimetria: costituisce una possibilità supplementare, permettendo di comprendere meglio lo stato funzionale degli elementi che costituiscono i tessuti patologici; questi dati, soprattutto nella patologia linfoide, permettono di precisare meglio la diagnosi, di stabilire il grado di aggressività della lesione e contribuiscono, con gli altri parametri, a formulare la prognosi; • gli studi di biologia molecolare: possono riguardare aspetti diversi a seconda del sospetto diagnostico: riarrangiamento dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline e di alcuni recettori delle cellule T, oncogeni e antioncogeni, che, interessando la patologia linfoide ma anche le manifestazioni neoplastiche dell’organo, forniscono alcuni elementi diagnostici e prognostici; • le analisi microbiologiche, in particolare batteriologiche, virologiche, parassitologiche e micologiche. Come esami di orientamento, le prestazioni sono alte. Con riferimento esclusivo alle punture linfonodali, diversi studi hanno prodotto eccellenti risultati: secondo Comeche [10] la

specificità è del 98% e la sensibilità per l’individuazione di un tumore è dell’84% con un valore predittivo del 95%; per Lefebvre [11] la sensibilità è del 90%, la specificità è del 100% e il valore predittivo positivo è del 100%. Infine, in un’altra casistica [12], la capacità di discriminare tra tumore benigno e maligno era del 94%. È importante sottolineare che in queste casistiche non sono segnalate né complicanze immediate dell’atto né disseminazioni neoplastiche lungo il tragitto dell’ago o per via ematica. L’efficacia si basa, ovviamente e in maniera imperativa, su una piena collaborazione tra medico e citopatologo.

Cervicotomia esplorativa La cervicotomia è definita come un intervento che permette di identificare, macroscopicamente e microscopicamente, una massa cervicale clinica non precisata e, in particolare, un’adenopatia. Ad oggi è un’eventualità eccezionale, tenuto conto dei mezzi a nostra disposizione per realizzare un esame ORL, delle informazioni fornite dalla puntura citologica e, infine, delle moderne tecniche di imaging, a condizione, ovviamente, di saper richiedere l’esame appropriato. Per quanto sia, anche se questa eventualità è comunque rara, non deve trascurare alcune regole: • assicurarsi, prima di effettuarla, che ogni esame sia stato realizzato in modo completo; • eseguire un esame anatomopatologico estemporaneo; • porsi in una situazione chirurgica, fatto che permetterà la continuità del gesto; • rispettare alcuni aspetti tecnici particolari; • fornire un’informazione esauriente al paziente.

■ Diagnosi differenziale Le tumefazioni cervicali non sono sempre il frutto di un’adenopatia. Il contesto, le caratteristiche cliniche e gli esami diagnostici permettono, il più delle volte, la diagnosi. A seconda della sede si possono distinguere le seguenti entità.

Tumefazioni cervicali mediane

(Tabella 1)

Raramente sono maligne e raramente linfonodali. La sede rispetto allo scheletro osteocondrale e la mobilità durante la deglutizione distingue: • in alto una patologia congenita; • in basso un nodulo tiroideo.

Tumefazioni sottomandibolari

(Tabella 2)

Si tratta, nella maggior parte dei casi, di patologie della ghiandola sottomandibolare.

Tumefazioni laterocervicali

(Tabelle 3 e 4)

Sono le più frequenti. Sono di diagnosi più complessa, per la molteplicità degli elementi anatomici della regione laterale del collo. Schematicamente, si possono distinguere: • a livello della parte alta un nodulo della parotide;

Tabella 1. Caratteristiche dei tumori cervicali mediani. Contesto clinico

Caratteristiche cliniche

Esami diagnostici

Diagnosi

Giovane adulto

Tumore fluttuante

Ecografia cervicale e tiroidea

Cisti del dotto tireoglosso

Bambino

Comparsa recente

Ecografia cervicale e tiroidea

Cisti dermoide

Nodulo solido

Ecografia tiroidea ± citologia

Nodulo tiroideo

Tumore cervicale basso o mediano

Valutazione ormonale

Piano ioideo Mobile alla deglutizione Ogni età

Nodulo solido Sovrasternale oppure ad-ioideo Non solidale con l’asse viscerale

Adulto

Mobile alla deglutizione

Otorinolaringoiatria

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Tabella 2. Caratteristiche delle tumefazioni sottomandibolari. Contesto clinico

Caratteristiche cliniche

Esami diagnostici

Diagnosi

Adulto

Colica salivare

Sialolitiasi mandibolare

Calcolo alla palpazione bidigitale del pavimento

Morso anteriore e posteriore ± sialografia ± ortopanoramica ± ecografia

Consistenza solida

Ecografia ± sialografia

Infezione sottomascellare cronica

Ecografia

Tumore della ghiandola sottomandibolare

Adulto

Precedenti infettivi Adulto

Asintomatica

Citologia ± TDM TDM: tomodensitometria; RMN: risonanza magnetica.

Tabella 3. Tumefazioni cervicali anterolaterali. Contesto clinico

Caratteristiche cliniche

Esami diagnostici

Diagnosi

Giovane adulto

Mobile, tesa, ovoidale, fluttuante, alta

Puntura evacuativa ± ecografia

Cisti della 2a fessura

Giovane adulto

Tumore pulsante, isolato, sensibile, mediocervicale

TDM

Tumori neurovascolari

Angio-RMN Arteriografia Adulto

Evoluzione lenta, asintomatica, a volte sovraclaveare

TDM

Tumori delle strutture nervose

RMN++ RMN: risonanza magnetica; TDM: tomodensitometria.

Tabella 4. Tumefazioni cervicali posterolaterali. Contesto clinico

Caratteristiche cliniche

Esami diagnostici

Diagnosi

Bambino

Tumefazione molle, comprimibile, non pulsante, fluttuante

Ecografia

Linfangioma cistico

Giovane adulto Ogni età

RMN Molassa

TDM

Lipoma

TDM: tomodensitometria.

• a livello della parte mediana tumori vascolonervosi o una cisti congenita; • a livello della parte bassa le formazioni linfatiche.

■ Diagnosi eziologica Adenopatie cervicali di origine infettiva Il più delle volte, la diagnosi di adenopatia infettiva acuta non pone nessun problema nelle infezioni ORL acute, batteriche o virali associate. Per contro, la diagnosi eziologica delle adenopatie subacute o croniche di origine infettiva è più complessa perché le eziologie batteriche, virali, parassitarie o fungine sono numerose e devono essere valutate tramite i dati anamnestici, gli esami clinici o di laboratorio (sierologia, puntura, agoaspirato) e l’adenectomia a scopo diagnostico come ultima risorsa.

Adenopatie acute La presenza di adenopatie multiple, spesso sensibili, è frequente nel quadro di un’infezione respiratoria delle alte vie, dentaria o cutanea del volto o del cuoio capelluto. L’infezione responsabile può essere virale o batterica. La localizzazione dei linfonodi è, il più delle volte, sottomandibolare, giugulocarotidea alta, a volte occipitale, nelle lesioni del cuoio capelluto, o pretragica, nelle infezioni del padiglione auricolare o del condotto uditivo esterno. La regressione di queste adenopatie avviene alcune settimane dopo la guarigione clinica della malattia. La ripetizione degli episodi infettivi rinofaringei, banale nel bambino, è all’origine di una poliadenopatia; i linfonodi sono allora multipli, indolori e, più frequentemente, infracentimetrici. La predominanza di un linfonodo, di grandi dimensioni, dolente durante un episodio infettivo ORL, specie nel bambino, deve far temere l’evoluzione verso un adenoflemmone cervicale.

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Il linfonodo è aumentato di volume, diventa sempre più doloroso con la comparsa o la persistenza di ipertermia e la comparsa di una reazione infiammatoria cutanea. L’evoluzione avviene in alcuni giorni verso il rammollimento, con una raccolta suppurativa e, in assenza di drenaggio chirurgico, con una fistolizzazione. La terapia si basa sull’incisione e sul drenaggio sotto copertura antibiotica a largo spettro. L’esame batteriologico pone in evidenza, il più delle volte, la presenza di uno streptococco di gruppo A o di uno stafilococco aureo. La ricerca adeguata di germi anaerobi è stata riscontrata nel 38% dei casi in uno studio di Brook nel bambino [13].

Adenopatie subacute o croniche Le adenopatie cervicali che persistono per più di 4-5 settimane nel corso di un episodio infettivo o perché le loro dimensioni e/o il loro aumento di volume spingono a chiedere una consulenza clinica richiedono una valutazione eziologica. La raccolta dell’anamnesi, le caratteristiche delle adenopatie cervicali e l’esame clinico, in particolare alla ricerca di manifestazioni sistemiche, permettono a volte di orientare la diagnosi. Una valutazione di laboratorio con un emocromo con formula leucocitaria, per ricercare un’anomalia della serie bianca, e con una velocità di eritrosedimentazione, viene completata da esami sierologici scelti in rapporto al quadro clinico e da un’intradermoreazione (IDR) alla tubercolina. Una radiografia del torace può evidenziare un interessamento polmonare e perfino delle adenopatie mediastiniche. Se la biopsia chirurgica è fortemente sconsigliata, un agoaspirato, soprattutto se associato a un esame colturale, può consentire la diagnosi. L’adenectomia è necessaria quando l’iter diagnostico non consente una diagnosi di certezza riguardo all’esclusione di un’adenopatia maligna. Se l’esame istologico estemporaneo non è conclusivo sulla natura maligna del linfonodo, il prelievo deve essere inviato a un esame batteriologico e micobatteriologico. Gli altri esami (micologia, virologia, Otorinolaringoiatria

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parassitologia) vengono effettuati solo in funzione del contesto clinico (immunodepressione, viaggi in paesi tropicali). Una causa infettiva, più frequentemente un micobatterio, si riscontra nel 15% dei prelievi istologici linfonodali messi in coltura [14]. Tubercolosi Nella maggior parte dei casi, è dovuta a un Mycobacterium tuberculosis (M. tubercolosis). Questo bacillo è un parassita stretto dell’uomo che funge sia da serbatoio sia da agente di trasmissione. Si tratta di una malattia che interessa soprattutto le popolazioni migranti e svantaggiate e i soggetti affetti da HIV. Anche se la localizzazione polmonare è quella più frequente, quella linfonodale e quella ilare rappresentano il 10% dei casi dichiarati e restano le sedi più frequenti di tubercolosi extrapolmonare. La localizzazione è cervicale dal 70% al 90% dei casi. È, prima di tutto, una malattia del giovane adulto con una spiccata preponderanza femminile. Il quadro clinico di tubercolosi linfonodale è estremamente polimorfo. Si tratta di adenopatie indolori che evolvono il più delle volte in alcuni mesi. Sono spesso multiple, monolaterali e interessano una singola catena linfonodale. Sono inizialmente solide; in seguito evolvono verso l’indurimento e l’aderenza ai tessuti sottocutanei, con aspetto a volte pseudotumorale, quindi verso la fluttuazione. I segni sistemici associati sono incostanti [15]. La diagnosi di tubercolosi linfonodale viene molto spesso sospettata per l’evoluzione lenta di una tumefazione indolente in un paziente straniero. Precedenti di vaccinazione con il BCG si ritrovano nel 55% dei pazienti e precedenti di tubercolosi polmonare o linfonodale in un terzo circa dei pazienti. L’esame ORL mira a identificare una localizzazione faringea o laringea di tubercolosi, che però è rara. Ai fini diagnostici la radiografia polmonare e l’IDR alla tubercolina sono indispensabili. Nel 25%-50% dei casi esiste un’immagine polmonare associata. L’IDR è positiva alla 72a ora nel 90% dei pazienti non immunodepressi. L’esame batteriologico dell’espettorato o dell’aspirato gastrico permette la diagnosi solo nel 5%-10% dei pazienti. È quindi necessario ricercare una tubercolosi sul prelievo linfonodale. La diagnosi è confermata da un aspetto istologico di necrosi caseosa o di granuloma gigantocellulare e/o in particolare dall’isolamento di bacilli alcol-acido-resistenti. Il granuloma gigantocellulare non è specifico della tubercolosi e si può osservare nel corso di una serie di patologie (sarcoidosi, sifilide, micosi, toxoplasmosi, malattia da graffio del gatto). Lo stesso discorso è valido anche per la necrosi caseosa. La colorazione di Ziehl-Neelsen sul prelievo permette a volte la diagnosi di infezioni da micobatteri a un esame diretto in 24-48 ore, grazie alla visualizzazione di bacilli alcol-acido-resistenti. L’esame batteriologico può permettere l’identificazione di M. tuberculosis dopo 3 settimane di coltura o dopo 6 settimane per alcuni ceppi disgonici (M. bovis e M. africanum). Le forme multiresistenti restano rare in Francia e riguardano meno dell’1% dell’insieme dei bacilli isolati. La biopsia escissionale è l’atteggiamento che consente la diagnosi nel 100% dei casi e l’isolamento del germe in coltura nel 60%90% dei casi. Se l’agoaspirato fornisce indicazioni controverse, l’esame consente tuttavia una diagnosi istologica nell’80% dei pazienti e può essere migliorato se viene affiancato a un esame batteriologico che consente la coltura di M. tuberculosis nel 60% dei pazienti [16]. Il trattamento è innanzitutto medico, basato su 6-9 mesi di terapia con antibiotici antitubercolari battericidi, isonazide e rifampicina, associati alla pirazinamide o all’etambutolo per i primi 2 mesi. La chirurgia, indicata nelle forme resistenti al trattamento medico, viene considerata rispetto alla comparsa di linfonodi sotto trattamento di fronte all’assenza di una risposta o all’aumento del volume dei lnfonodi, il più delle volte dopo 3 mesi di trattamento. La tubercolosi è frequente nei pazienti sieropositivi per HIV; è la manifestazione inaugurale della sindrome da immunodeficienza umana (AIDS) nel 12% dei pazienti, con un’uguale frequenza di forme polmonari ed extrapolmonari. L’agobiopsia assume un particolare interesse in questa popolazione perché permette la diagnosi istologica di certezza nel 70%-90% dei casi con colture positive in più del 90% dei pazienti. I ceppi sono multiresistenti nel 25% dei pazienti HIV positivi. Otorinolaringoiatria

Infezioni linfonodali da micobatteri atipici L’infezione da micobatteri atipici è dovuta a batteri patogeni ubiquitariamente presenti nell’ambiente [17]. Se le infezioni da M. avium si osservano essenzialmente nel corso di un’infezione da HIV, gli altri micobatteri (M. kansasii) sono meno frequenti. La forma linfonodale isolata dell’infezione, il più delle volte viene riscontrata nei bambini da 1 a 3 anni. Si manifesta con la presenza di adenopatie sottomandibolari unilaterali, raramente preauricolari o intraparotidee. Può trattarsi di adenopatie non infiammatorie o indolori o di un’adenite subacuta sensibile. In assenza di un trattamento la durata globale della malattia varia tra i 9 e i 15 mesi. L’adenopatia subisce un rammollimento e si fistolizza, dando origine a uno scolo cronico [18]. La diagnosi può essere ottenuta tramite un esame batteriologico del pus ottenuto per agoaspirazione, ma soprattutto dopo 1-6 settimane di coltura sul terreno di Löwenstein. Se l’esame istologico rivela la presenza di ammassi istiocitari associati a una reazione infiammatoria o a granulomi simili a quelli delle lesioni osservate nella lebbra, mancano sia la necrosi caseosa sia la reazione gigantocellulare tipica della tubercolosi. Il trattamento iniziale deve prevedere almeno la somministrazione di claritromicina ed etambutolo. L’exeresi chirurgica può essere proposta nelle forme localizzate. Malattia da graffio del gatto La malattia da graffio del gatto è una patologia il più delle volte benigna, a guarigione spontanea, dovuta a un bacillo Gram negativo Rochalimaea (Bartonella) henselae di cui alcuni animali (gatti e uccelli) sono portatori sani [19]. Si manifesta dopo un morso o un graffio tramite una pustola nella sede dell’inoculo e un’adenopatia isolata regionale. Evolve verso la guarigione spontanea o la suppurazione cronica, con una guarigione che in questo caso avviene in 2 mesi circa. Test sierologici per la ricerca di anticorpi anti-Rochalimaea henselae possono permettere la diagnosi (titoli anticorpali tra 1/100o e 1/400o). La diagnosi può essere posta anche attraverso l’isolamento del bacillo nel pus delle forme fluttuanti, mettendo in evidenza alcuni bacilli pleiomorfi mediante la colorazione di Warthin-Starry o anticorpi specifici tramite le tecniche di immunoistochimica. La valenza del trattamento antibiotico con tetracicline è dibattuta. Toxoplasmosi acquisita È una malattia molto diffusa, dovuta a un parassita, Toxoplasma gondii, i cui ospiti definitivi sono soprattutto i gatti [20]. Circa l’85% degli adulti ha degli anticorpi protettivi; la malattia ha generalmente un decorso subclinico. La forma clinica più frequente della malattia consiste in un interessamento linfonodale il più delle volte isolato. Questi linfonodi sono generalmente indolori, mobili e localizzati nella regione occipitale. La diagnosi è sierologica e prevede due prelievi comparativi a 15 giorni di distanza. Mononucleosi infettiva È un’infezione dovuta al virus di Epstein-Barr (EBV) che colpisce soprattutto gli adolescenti e gli adulti giovani [21]. Il quadro clinico evocatore prevede l’associazione di febbre, angina, astenia e adenopatie cervicali, isolate o persistenti dopo la guarigione dell’angina. Spesso è apprezzabile una splenomegalia. Gli esami di laboratorio mostrano una sindrome mononucleosica. Solo una sierologia EBV positiva permette la diagnosi. La guarigione della mononucleosi infettiva è molto spesso spontanea, ma può essere accelerata da una breve terapia cortisonica nelle forme sintomatiche invalidanti. Adenopatia cervicale nel corso dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana La linfoadenopatia persistente generalizzata è una manifestazione della presenza del virus dell’HIV nell’organismo [22]. Si definisce come la presenza di adenopatie persistenti per più di 3 mesi che coinvolgono almeno due aree linfonodali extrainguinali. Queste adenopatie sono di piccole dimensioni, non dolenti, multiple, bilaterali e simmetriche, più spesso situate nelle aree linfonodali ascellari, inguinali e cervicali posteriori. A volte compaiono in forma associata l’ipertrofia del tessuto linfoide dell’anello di Waldeyer e le infiltrazioni linfocitarie

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viscerali. Questa manifestazione del tropismo linfoide del virus, quando è isolata, così come l’assenza di una sintomatologia clinica, può essere correlata allo stadio clinico A nella classificazione degli stadi dell’infezione da parte del Center of Disease Control (CDC) di Atlanta. Questi tessuti linfoidi sono la sede di un’infiltrazione linfocitaria benigna da parte dei linfociti CD8 e sono frequenti nei pazienti con antigeni di istocompatibilità HLA-DR5. È la comparsa di una o di più adenopatie unilaterali e di grandi dimensioni (superiori ai 3 cm di diametro) che deve far temere una patologia maligna o opportunistica, specialmente se le tumefazioni linfonodali sono associate a una sindrome febbrile in un paziente che presenta segni laboratoristici di immunodepressione.

Tabella 5. Stadiazione di Ann Arbor.

Tularemia e pasteurellosi La tularemia e la pasteurellosi sono malattie responsabili di adeniti che possono essere cervicali, dovute a piccoli bacilli ovoidali Gram negativi che l’uomo contrae dopo un contatto con l’animale vettore. La tularemia da Francisella tularensis [23], il cui principale serbatoio animale è la lepre, si trasmette attraverso il semplice contatto con l’animale o dopo una ferita cutanea o mucosa. Dopo un’incubazione di 4 giorni in media si manifestano una sindrome pseudoinfluenzale, una piccola ulcerazione e un’adenopatia di natura infiammatoria e quindi suppurativa in assenza di un trattamento. La localizzazione dell’adenopatia dipende dalla porta di ingresso. L’isolamento del germe è spesso difficoltoso; la diagnosi si ottiene in genere con la sierologia, la cui positività è confermata a partire da titoli di 1/80. Una sieroconversione tra due prelievi a distanza di 15 giorni corrisponde a un’infezione acuta. L’antibiotico di riferimento è la streptomicina, con altri aminoglicosidi come alternativa, per 3 settimane. L’agente eziologico della pasteurellosi è Pasteurella multocida, i cui animali vettori sono i mammiferi, principalmente i cani e i gatti (talora gli uccelli). Il contatto iniziale è sempre traumatizzante. Dopo alcune ore di incubazione (da 3 a 6 ore) si manifestano una sindrome infettiva e, a livello della piaga, dolori associati a uno scolo sieroso. Nella forma acuta si associano linfangite e flogosi dei linfonodi locoregionali. In assenza di trattamenti, dopo una fase di remissione si manifesta la forma subacuta con patologie articolari e disturbi trofici. La diagnosi si basa sui dati anamnestici e la forma acuta sull’isolamento del germe nelle lesioni. Nella forma subacuta il germe non può più essere isolato poiché i linfonodi scompaiono. La diagnosi si basa, in questo caso, su un’IDR all’antigene di Reilly (lettura tra la 8a e la 24a ora). La terapia si basa sulla terapia antibiotica: tetracicline e amoxicillina per 10 giorni.

Linfoma di Hodgkin (o malattia di Hodgkin) La frequenza è di 20-30 casi all’anno per milione di abitanti. Interessa il giovane adulto (15-35 anni), ma un secondo picco è presente dopo i 50 anni. La malattia di Hodgkin è caratterizzata da un’estensione di contiguità per via linfatica. Le adenopatie cervicali rappresentano la modalità di comparsa più frequente. Possono eccezionalmente essere dolenti dopo l’ingestione di alcol. Un’eccessiva espressione delle citochine infiammatorie può essere responsabile di una sindrome infiammatoria la cui presenza ha un importante valore prognostico [24]. L’istologia classica permette, il più delle volte, di confermare la diagnosi di malattia di Hodgkin, in presenza di cellule di Reed-Sternberg. Tuttavia, queste cellule non sono specifiche e si possono osservare in occasione di virosi, in particolare la mononucleosi infettiva, o di altri linfomi. La diagnosi differenziale più complessa si pone con il linfoma anaplastico a grandi cellule [25]. L’immunofenotipo classico della cellula di ReedSternberg in immunoistochimica è CD30+ e CD15+. Gli studi immunoistochimici e soprattutto molecolari recenti hanno definitivamente dimostrato l’origine linfoide B della cellula di Hodgkin a prescindere dal tipo [26]. Per questi motivi l’ultima classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) propone la nuova denominazione di «linfoma di Hodgkin» piuttosto che di «malattia di Hodgkin». La stadiazione di Ann Arbor permette di descrivere quattro stadi in funzione dell’estensione (Tabella 5).

Sodoku o febbre spirillare È una malattia rara, che si contrae con il morso di ratto, il cui agente causale è un batterio (Spirillum minus). Si manifesta dopo un periodo d’incubazione di 3-4 settimane, con un’ulcera nel punto di inoculo e un’adenopatia satellite infiammatoria. Gli episodi febbrili ricorrenti per 3-4 giorni sono separati da un periodo di tregua. L’isolamento del germe in causa si ottiene dall’emocoltura o nelle lesioni. Il trattamento si basa sulla somministrazione di penicillina G.

Adenopatie cervicali di origine ematologica Le adenopatie ematologiche sono di solito dure, elastiche, mobili, indolori e senza cause locali. Hanno un volume variabile, ma possono confluire tra loro formando delle masse multilinfonodali. Sono spesso asimmetriche e possono essere responsabili di complicanze locali da compressione. Alcuni argomenti depongono a favore di un’emopatia linfoide: l’assenza di una sintomatologia infettiva, l’assenza di segni infiammatori locali (a volte presenti in occasione dei linfomi anaplastici e di alcuni casi di malattia di Hodgkin), la loro presenza per oltre un mese, l’associazione di prurito, di febbre con sudorazione notturna e perfino di dimagrimento, la conoscenza di un viaggio in una zona di endemia di infezione human T-cell lymphoma virus 1 (HTLV1), i fattori di rischio di infezione da HIV Un esame clinico completo mira a ricercare altre adenopatie ascellari, epitrocleari o inguinali, una splenomegalia e un’epatomegalia.

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Stadio I

Lesione localizzata a un territorio linfonodale

Stadio II

Interessamento di almeno due territori linfonodali sullo stesso lato del diaframma

Stadio III

Invasione linfonodale localizzata ai due lati del diaframma

Stadio IV

Interessamento viscerale (fuori dall’estensione extralinfonodale localizzata) o midollare

Linfomi

Linfomi non Hodgkin I linfomi maligni non Hodgkin (LNH) si osservano a qualsiasi età, ma l’età media di insorgenza si colloca intorno ai 50 anni. Tra l’insieme delle neoplasie della testa e del collo, i LNH vengono in seconda posizione dopo i carcinomi epidermoidali. Alcuni LNH hanno un particolare tropismo per gli organi della testa e del collo, per l’anello di Waldeyer (localizzazione molto linfofila), per le aree linfonodali cervicali, per le cavità nasali e sinusali (localizzazioni poco linfofile) e per le ghiandole salivari e della tiroide. I LNH sono elencati nella classificazione REAL (Revised European American classification of Lymphoid neoplasms) adattata dall’OMS nel 2001. Lo stadio di Ann Arbor, il tasso di latticodeidrogenasi (LDH), l’età e l’indice di prestazione secondo la scala dell’OMS permettono di fissare la prognosi secondo l’indice prognostico internazionale dei linfomi aggressivi (Tabella 6) [25, 27]. Iter da seguire di fronte a un’adenopatia sospetta per linfoma Agoaspirato linfonodale. L’agoaspirato linfonodale può fornire un orientamento diagnostico. Può identificare cellule di Reed-Sternberg o altre cellule di aspetto neoplastico. Il prelievo linfonodale ha valore solo se positivo e non evita il ricorso all’adenectomia e all’esame istopatologico [24]. Adenectomia. La formulazione di una diagnosi di malattia di Hodgkin o di un linfoma non Hodgkin non è sufficiente per elaborare un piano terapeutico dettagliato. La rivelazione della clonalità della proliferazione, così come la determinazione del sottotipo di emopatia, sono indispensabili. In effetti, l’esame morfologico obiettivo deve essere completato da uno studio del fenotipo tumorale, come anche da un’analisi genetica. Le tecniche di citogenetica e di biologia molecolare sono ormai indispensabili per la diagnosi, per la valutazione prognostica, così come per il follow-up delle emopatie maligne. Per permettere la messa in atto di tutte le tecniche diagnostiche in caso di necessità, il linfonodo fresco deve essere rapidamente inviato al laboratorio di istopatologia. Quest’ultimo Otorinolaringoiatria

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Tabella 6. Classificazione delle emopatie linfoidi (2001)

[27].

Neoplasie di fenotipo B

Neoplasie di fenotipo T

Precursori B

Precursori T

Leucemia/linfoma linfoblastico B

Leucemia/linfoma linfoblastico T

Cellule B mature

Cellule T mature/NK

LLC B/linfoma linfocitico

Leucemia/linfoma prolinfocitico T

Leucemia prolinfocitica B

Leucemia/linfoma a cellule granulate

Linfoma linfoplasmocitario

Leucemia/linfoma a cellule NK

Leucemia a cellule capellute

Leucemia/linfoma T dell’adulto (HTLV1)

Linfoma B della zona marginale

Micosi fungoide/sindrome di Sézary

- Extralinfatica di tipo MALT, splenica

Linfoma extralinfonodale T/NK nasale e di tipo nasale

- Linfonodale (monocitoide)

Linfoma T con enteropatia

Proliferazioni plasmocitarie (plasmocitoma, mieloma)

Linfoma T gamma-delta epatosplenico

Linfomi follicolari

Linfoma T sottocutaneo tipo panniculite

Linfoma a cellule mantellari

Linfomi anaplastici a grandi cellule

Linfoma diffuso a grandi cellule B (varianti e sottotipi)

Linfomi T periferici

Linfoma di Burkitt/leucemia a cellule di Burkitt

Linfoma T angioimmunoblastico (LAI)

deve essere mantenuto in una garza sterile, imbevuta di soluzione fisiologica in un flacone chiuso. Viene quindi realizzato un esame istopatologico convenzionale, per apposizione, quindi su sezioni incluse e colorate. Possono essere ricercati alcuni fattori prognostici: numero di cellule in ciclo, dimensioni delle cellule, architettura, eterogeneità della popolazione clonale. Successivamente, viene effettuato l’esame immunoistochimico su sezioni congelate o incluse di paraffina, che permette, talvolta, di confermare la diagnosi quando l’esame morfologico non è dirimente (per esempio, per una diagnosi differenziale tra un linfoma e un carcinoma indifferenziato). Lo studio immunoistochimico degli antigeni di superficie espressi dalle cellule linfoidi permette di precisare il fenotipo B o T, il grado di maturazione, l’espressione di un’immunoglobulina di superficie e, perfino, l’espressione di antigeni specifici di un tipo particolare di linfoma. Le tecniche di FISH (ibridazione in situ con sonde fluorescenti) e di PCR (polymerase chain reaction) sono utili in citogenetica per ricercare riarrangiamenti genici o traslocazioni cromosomiche, proprie di alcune entità nosologiche: traslocazione (14;18) nei linfomi follicolari, (11;14) nei linfomi mantellari, per esempio. Queste tecniche sono utili anche per l’individuazione dei genomi virali nell’ambito delle cellule neoplastiche (come EBV). Le tecniche di biologia molecolare sono regolarmente utilizzate (Southern blot, Northern blot, PCR, reverse transcriptase PCR [RT-PCR], PCR quantitativa, PCR lunghe, long distance inverse [LDI]-PCR). Lo studio della clonalità di una proliferazione può essere supportato da un’analisi in Southern blot o in PCR dei geni delle catene delle immunoglobuline o del recettore T. Nel futuro lo studio del transcriptoma (pulci ad acido desossiribonucleico [DNA]), che permette di predire la risposta agli antineoplastici a partire dal profilo di espressione dell’acido ribonucleico (RNA) del tumore, dovrebbe rappresentare uno strumento di grande importanza diagnostica e prognostica [24]. Valutazione preterapeutica dei linfomi. La valutazione dell’estensione comprende una tomodensitometria cervicotoraco-addomino-pelvica con mezzo di contrasto iodato. Anche la realizzazione di una PET-TDM al FDG fornisce informazioni utili. Viene effettuata una biopsia osteomidollare alla ricerca di un’invasione midollare. La valutazione laboratoristica deve prevedere una valutazione della funzionalità epatica, il dosaggio della lattatodeidrogenasi (LDH) e della b-2-microglobulinemia, che sono un riflesso della massa tumorale nei linfomi nonHodgkin. In alcuni casi possono rivelarsi necessarie una puntura lombare esplorativa o indagini di endoscopia digestiva. La valutazione eziologica prende in considerazione un’esposizione tossica professionale e una positività ai test sierologici virali, in particolare HIV, HTLV1, EBV e virus dell’epatite C (VHC). Può essere necessaria una valutazione dell’assetto infiammatorio, del bilancio del ferro e dell’autoimmunità. Otorinolaringoiatria

La valutazione pretrattamento prevede il dosaggio degli elettroliti, lo studio della funzionalità renale, una valutazione del bilancio fosfocalcico, un’uricemia (alla ricerca di una sindrome da lisi) e un gruppo sanguigno. Questa valutazione viene successivamente orientata in funzione della citotossicità prevista: elettrocardiogramma (ECG) ed ecocardiografia con sostanze cardiotossiche ed esami funzionali respiratori per una chemioterapia intensiva che preveda, per esempio, un autotrapianto. Nei pazienti di sesso maschile che ricevono alte dosi di farmaci citotossici si propone la crioconservazione del seme [24].

Altre emopatie maligne Le adenopatie cervicali si osservano in un terzo dei casi di malattia di Waldeström, durante le fasi di accelerazione e quindi di acutizzazione della leucemia mieloide cronica, nelle patologie monocitarie e nei plasmocitomi extramidollari. Leucemia linfoide cronica Questa emopatia interessa gli individui di più di 60 anni nei tre quarti dei casi, con una predisposizione per il sesso maschile. La presenza di adenopatie indolori, bilaterali e simmetriche è una caratteristica diagnostica frequente. La malattia si caratterizza per una proliferazione clonale di linfociti nel sangue, nel midollo, nei linfonodi e nella milza B CD5+. Il numero di aree linfonodali coinvolte è uno dei criteri prognostici della classificazione clinicobiologica di Binet. La presenza di un’adenopatia di grandi dimensioni deve far sospettare una sindrome di Richter, evoluzione peggiorativa nel linfoma linfocitico. Leucemia linfoblastica acuta La leucemia linfoblastica acuta rappresenta l’80% delle leucemie del bambino. La presenza di adenopatie si riscontra a livello cervicale e soprattutto inguinale. Possono associarsi altri segni di proliferazione tumorale: epatosplenomegalia e coinvolgimento neurologico centrale, mediastinico, gonadico od osseo. Un’insufficienza midollare con sindrome anemica, sindrome emorragica e sindromi infettive recidivanti può completare il quadro clinico. Proliferazioni linfoidi virali Alcune proliferazioni linfoidi virali sono responsabili di adenopatie nel cui ambito può sopraggiungere una proliferazione clonale. Si tratta di stati prelinfomatosi le cui indicazioni terapeutiche sono condizionate dalla conferma o meno della malignità della proliferazione o dalla sua clonalità. Proliferazioni linfoidi correlate al virus di Epstein-Barr (EBV). Si verificano durante deficit immunitari come l’AIDS e addirittura nel corso di terapie con farmaci immunosoppressivi instaurate nella gestione dei trapianti d’organo. In questo caso, la comparsa precoce di queste linfoproliferazioni diffuse di linfociti B costituisce un segno prognostico favorevole. La regressione può essere spontanea o facilitata dall’alleggerimento

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della terapia immunosoppressiva. Quando queste proliferazioni linfoidi hanno un’insorgenza più tardiva, si tratta di veri infiltrati polimorfi di cellule B linfomatose che peggiorano la prognosi. Sindromi di poliadenopatie e linfomi legati all’HIV. Una sindrome da poliadenopatia può precedere la proliferazione linfomatosa nel 25%-30% dei casi. Nelle infezioni da HIV vengono descritti tre tipi di linfomi: i linfomi di Burkitt, i linfomi a grandi cellule e i linfomi a grandi cellule anaplastiche. Infine, un’infezione opportunistica associata può avere un’espressione linfonodale. Forme croniche o acute della leucemia-linfoma T legata al virus HTLV1. La sindrome leucemia-linfoma T dell’adulto (ATL) è una proliferazione linfoide maligna di linfociti maturi CD4+ attivati, che colpisce quasi esclusivamente pazienti originari delle zone di endemia di questo retrovirus: Giappone e Caraibi. In un paziente sieropositivo la diagnosi si pone quando viene dimostrata l’integrazione clonale del virus nelle cellule leucemiche circolanti (tecnica del Southern blot).

Adenopatie reattive Le adenopatie reattive costituiscono una diagnosi differenziale delle adenopatie maligne di origine ematologica. In effetti, queste adenopatie cervicali presentano tutti i caratteri clinici suggestivi di un’emopatia. Si possono osservare in occasione di malattie sistemiche e alcune di esse si associano a un rischio maggiore di comparsa di un linfoma o di linfoproliferazione virus-indotta. Iperplasie macrofagiche o istiocitarie Sarcoidosi. Le adenopatie cervicali possono rivelare una sarcoidosi. La loro localizzazione è spesso sopraclaveare, retroauricolare oppure sotto-mentale. Questi linfonodi sono duri, mobili e non dolenti. La diagnosi può essere talvolta facilmente evocata di fronte alla presenza associata alla radiografia del torace di adenopatie mediastiniche e di una sindrome interstiziale. L’esame istologico evidenzia un granuloma epiteliale gigantocellulare senza necrosi. Malattia di Kikuchi-Fujimoto o linfadenite necrotizzante. La malattia di Kikuchi-Fujimoto è una patologia rara, di origine sconosciuta, che interessa il più delle volte le giovani donne. È stata inizialmente descritta nella popolazione giapponese. Oltre 1 000 casi sono stati descritti in etnie asiatiche, europee, nordafricane e americane. Si manifesta con adenopatie cervicali infiammatorie isolate o associate a segni generali (febbre, rash cutaneo). L’esame istologico mostra una necrosi asettica linfonodale associata a un infiltrato istiocitico. Il più delle volte, la malattia regredisce spontaneamente in qualche settimana. L’eziologia rimane incerta, ma la malattia di Kikuchi-Fujimoto potrebbe dipendere da un’iperstimolazione immunitaria locale che segue un’infezione virale, batterica o parassitaria che porta a un’apoptosi linfocitaria molto importante T CD4+ [28, 29]. Istiocitosi sinusale con adenopatie massive di Rosai Dorfman. Questa istiocitosi è frequente nei bambini neri; presenta un’associazione di una sindrome febbrile e infiammatoria a un’ipergammaglobulinemia e ad adenopatie bilaterali, spesso cervicali. L’evoluzione è lunga, ma benigna. Iperplasie delle cellule linfoidi Possono manifestarsi inaspettatamente nel corso di malattie autoimmuni sistemiche. Lupus. La presenza di adenopatie non è rara nel lupus eritematoso disseminato. Le tumefazioni linfonodali hanno caratteri infiammatori e sono spesso cervicali. Poliartrite reumatoide. La presenza di adenopatie cervicali è rara. Si manifesta soprattutto nella sindrome di Felty, che associa leucopenia, splenomegalia e adenopatie. Sindrome di Gougerot-Sjögren. Si accompagna a un rischio aumentato di degenerazione linfomatosa in corso di evoluzione. Malattia di Still dell’adulto. Nella malattia di Still le adenopatie superficiali o profonde associate a un’epatosplenomegalia sono frequenti. I dolori faringei descritti nella metà dei casi si spiegano con la presenza di un’ipertrofia linfoide o di un’artrite cricoaritenoidea. Le forme tipiche presentano l’associazione di una febbre serotina, di una poliartrite infiammatoria e di un’eruzione maculosa oppure orticarioide fugace nel giovane adulto.

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Reazioni allergiche o immunologiche ad alcuni farmaci. Alcune forme di adenopatia sono secondarie a reazioni da farmaci: difenilidantoina, idralazina e allopurinolo. Sono generalizzate e accompagnate da sintomi allergici come rash cutaneo, prurito ed eosinofilia. Iperplasia angiofollicolare di Castleman. L’iperplasia angiofollicolare di Castleman si accompagna, a volte, a localizzazioni cervicali. La forma «vasculoialina» interessa il bambino e l’adulto e determina una lesione localizzata cosiddetta «monocentrica», il più delle volte mediastinica. La forma «plasmacellulare», più rara, può essere multicentrica, interessare diversi linfonodi e avere un andamento più grave. Un linfoma a cellule B, follicolare o diffuso a grandi cellule, o un linfoplasmocitoma possono sopraggiungere improvvisamente all’esordio o secondariamente [30]. Linfoadenopatia angioimmunoblastica. La linfoadenopatia angioimmunoblastica associa un’ipertrofia linfonodale di rapida istituzione a una sindrome mononucleosica, a un’ipergammaglobulinemia e ad autoanticorpi. Il maggior numero delle forme corrisponde a linfomi non-Hodgkin T. In rari casi, specialmente dopo l’assunzione di farmaci, gli studi istologici, immunologici citogenetici e molecolari non mostrano alcuna proliferazione clonale. Malattia di Kimura. La malattia di Kimura è una patologia infiammatoria cronica, a eziologia sconosciuta, che interessa essenzialmente uomini giovani e asiatici. Questa entità associa delle adenopatie cervicali ad alcuni noduli profondi sottocutanei e salivari, a eosinofilia e all’aumento delle IgE [31].

Adenopatie cervicali metastatiche Generalità Vie cervicofacciali di drenaggio linfatico Risale al 1938 la trattazione che Rouvière [32] fa delle vie di drenaggio linfatico in un cerchio di Cuneo e in un triangolo di Rouvière. Sono descritti altri gruppi linfonodali: catene retrofaringea, buccinatrice, mediastinica superiore e cervicale anteriore con linfonodi prelaringei, pretracheali e paratracheali (ricorrenti). Il circolo di Cuneo, disposto sotto la base cranica, è composto da: • un gruppo occipitale che drena la parte posteriore del cuoio capelluto e che si getta nelle catene spinale e giugulare interna; • un gruppo mastoideo che drena la porzione temporale del cuoio capelluto e l’orecchio esterno e che si getta nella giugulare interna; • un gruppo parotideo che drena il rivestimento cutaneo delle regioni temporale e frontale, orbitale, auricolare e malare; • un gruppo sottomandibolare che drena i tegumenti della metà inferiore del volto, le fosse nasali e la cavità orale; • un gruppo sottomentale che drena i tegumenti della regione mentoniera, della parte anteriore della lingua e del pavimento buccale. Il triangolo linfatico di Rouvière è costituito da tre catene: • la catena giugulocarotidea (= catena principale), costituita da parecchi gruppi linfonodali. La sua posizione è verticale e rappresenta il lato anteriore del triangolo: C un gruppo sottodigastrico: drena l’orofaringe, l’ipofaringe e l’epilaringe. Contiene il linfonodo di Küttner; C un gruppo sopra-omo-ioideo: drena la parte inferiore dell’ipofaringe e del laringe e la tiroide; C un gruppo sotto-omo-ioideo: drena la parte inferiore dell’ipofaringe e della laringe e la tiroide; • la catena spinale è situata all’indietro del muscolo sternocleidomastoideo (SCM). Raccoglie la linfa dei linfonodi occipitali, mastoidei e drena la parte posteriore dell’orofaringe; • la catena cervicale trasversa è in posizione orizzontale, sopra la clavicola; costituisce la base del triangolo di Rouvière. Drena la catena spinale, i tegumenti della regione anterolaterale del collo, della regione mammaria, dell’arto superiore e degli organi intratoracici. Otorinolaringoiatria

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3

9

4

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IB

IIB

IA

5

IIA

1

11 VIA III 5

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2

VA VIB

VB IV

6 13 7

3

14

A

6

B

Figura 1. Classificazione radiologica dei livelli linfonodali cervicali. A. Anatomia. 1. Muscolo digastrico; 2. muscolo miloioideo; 3. osso ioide; 4. muscolo omoioideo; 5. cartilagine cricoide; 6. arteria carotide comune destra; 7. sterno; 8. ghiandola sottomandibolare; 9. vena giugulare interna; 10. arteria carotide interna; 11. muscolo sternocleidomastoideo; 12. muscolo trapezio; 13. scaleno anteriore; 14. arteria carotide comune sinistra. B. Livelli ganglionari e loro limiti anatomici. 1. Bordo inferiore dell’osso ioide; 2. bordo inferiore della cartilagine cricoide; 3. bordo superiore dello sterno; 4. forame giugulare; 5. bordo posteriore della ghiandola sottomandibolare; nervo accessorio; 6. arteria carotide comune sinistra.

Tabella 7. Classificazione radiochirurgica dei livelli linfonodali cervicali. Designazione dei livelli ganglionari

Limiti chirurgici

I

Gruppo submento-sottomandibolare

IA

II

Giugulocarotideo superiore

IIB III

Giugulocarotideo mediano

Bordo posteriore dello SCM dietro, bordo mediale dell’asse carotideo davanti e due linee orizzontali che passano per l’osso ioide in alto e il bordo inferiore della cricoide in basso

IV

Giugulocarotideo inferiore

Bordo posteriore dello SCM dietro, bordo mediale dell’asse carotideo davanti, a livello del bordo inferiore della cartilagine cricoide fino alla clavicola

V

Triangolo posteriore

VI

Cervicale anteriore

Submentale

Ventri anteriori dei muscoli digastrici e osso ioide

IB

Sottomandibolare

Muscolo digastrico e branca orizzontale della mandibola

IIA

Sottodigastrico

Ventre posteriore del muscolo digastrico in alto, nervo XI in dietro, linea orizzontale che passa per l’osso ioide in basso

Retrospinale

Base del cranio in alto, bordo posteriore dello SCM dietro, nervo XI davanti

VA

Triangolo posterosuperiore

Bordo posteriore dello SCM davanti, bordo anteriore del muscolo trapezio dietro e al di sopra del piano che passa per il bordo inferiore della cricoide

VB

Triangolo postero-inferiore

Bordo posteriore dello SCM davanti, bordo anteriore del muscolo trapezio dietro, clavicola in basso e al di sotto del piano che passa per il bordo inferiore della cricoide

VIA

Prelaringeo

Osso ioide in alto, bordo inferiore della cricoide in basso e bordo mediale degli assi carotidei lateralmente

VIB

Peritracheale

Bordo inferiore della cricoide in alto, bordo mediale degli assi carotidei lateralmente e manubrio sternale in basso

SCM: sternocleidomastoideo.

Classificazione radiochirurgica dei livelli linfonodali del collo (Fig. 1)(Tabella 7) [33] Una classificazione radiochirurgica è stata gradualmente elaborata a partire da reperi anatomici fissi e dai limiti chirurgici dello svuotamento cervicale radicale. Questa classificazione genera un doppio impatto: scientifico da un lato, poiché la standardizzazione è necessaria per il confronto dei risultati tra i diversi gruppi, nell’ambito di studi multicentrici e di metanalisi, e clinico dall’altro, con un approccio più mirato e preciso dell’invasione linfonodale. Essa permette di uniformare la comunicazione tra diversi specialisti. Otorinolaringoiatria

Alcuni limiti anatomici chirurgici non corrispondono esattamente ai limiti radiologici, soprattutto per la posizione operatoria, con la testa in iperestensione, ruotata verso il lato opposto. Le modificazioni sono precisate da Lallemant [34]. Processo metastatico: patogenesi [35] Classicamente, vengono descritte tre fasi: l’angiogenesi, l’invasione e quindi la disseminazione metastatica, che viene facilitata perché il reclutamento delle cellule linfatiche non richiede la distruzione delle membrane basali, quasi inesistenti. Le cellule neoplastiche colonizzano così direttamente i vasi linfatici, provocando una linfangite carcinomatosa e che infiltra

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i nodi linfatici. Le cellule linfoidi del linfonodo hanno inizialmente un effetto di protezione contro l’invasione, protezione rapidamente sopraffatta. I linfonodi diventano allora sede di metastasi, evolvendo per proprio conto. Le metastasi linfonodali producono, a loro volta, cellule tumorali che possono metastatizzare per via linfatica o ematica.

Valore prognostico delle metastasi linfonodali cervicali [35, 36] L’estensione linfonodale cervicale rappresenta un fattore prognostico fondamentale delle neoplasie delle vie aereodigestive superiori. In effetti, la presenza di un’adenopatia metastatica monolaterale dimezza la durata della sopravvivenza rispetto al TxNo. La presenza di adenopatie bilaterali riduce di quattro volte la durata della sopravvivenza. La presenza di una rottura capsulare la riduce di 8 volte. Esempio per il carcinoma epidermoide della laringe: sopravvivenza a 5 anni superiore al 72% per i TxNo vs il 46% per i TxN+ [37-39]. Temam sottolinea che, nella classificazione TNM-UICC, non vengono precisati due elementi prognostici importanti: il livello di invasione linfonodale (cervicale superiore, medio o inferiore), correlato al rischio metastatico, e la cognizione di invasione linfonodale che ha superato il primo relè [36]. Un’attenzione particolare deve essere posta ai dati istopatologici del reperto operatorio. La cognizione di rottura della capsula, di embolo vascolare, di inguainamento perinervoso e il livello esatto dell’invasione linfonodale istologica sono criteri che possono influenzare la terapia adiuvante e, conseguentemente, la prognosi.

Iter diagnostico L’anamnesi e, soprattutto, il contesto clinico devono mettere in allarme l’ORL, che prende in gestione un’adenopatia cervicale e che mette in atto ogni strategia per sdoganare un linfonodo metastatico. La sintomatologia ORL orienta, in genere, verso la localizzazione del tumore primitivo. Clinica Le caratteristiche comuni dell’adenopatia metastatica sono una tumefazione che può essere unica, ma spesso multipla, indolore e a evoluzione subacuta, con nozione di un recente aumento di volume. Alla palpazione l’adenopatia è significativa quando è sovracentimetrica. La consistenza è solitamente dura o compatta e, a volte, fluttuante se compaiono aree necrotiche più o meno superinfettate. L’adenopatia è spesso mobile e la sua fissità sui piani profondi indica la sua infiltrazione alle strutture adiacenti e la permeazione della cute la sua invasione. Deve essere distinta dal nodulo di permeazione, che corrisponde alla manifestazione clinica per infiltrazione ipodermica di una linfangite carcinomatosa. L’adenopatia metastatica può accompagnarsi a una cellulite carcinomatosa in uno stadio avanzato. Diagnostica citopatologica Agoaspirato. Questo esame viene eseguito dal medico durante la visita o dal patologo. Questo esame riproducibile permette di porre diagnosi di adenopatia metastatica e, a volte, di caratterizzare la natura istopatologica. L’efficacia di questa tecnica risente di un alto tasso di falsi negativi e, in caso di forte sospetto di malignità, il clinico non deve esitare a far ripetere l’esame. L’efficacia può essere migliorata quando a essa viene associata una valutazione ecografica. Diagnostica per immagini [37] Ecografia. L’ecografia cervicale, in mani esperte, permette la diagnosi di un’adenopatia subclinica, in particolare controlaterale o cervicale inferiore, indicatore prognostico sfavorevole. L’esame definisce i rapporti con l’asse giugulocarotideo e va alla ricerca di una trombosi giugulare interna associata in caso di massa cervicale importante. Può essere abbinata all’agoaspirato, il che aumenta la resa della tecnica (sensibilità 76% e specificità 100%) [40]. Consente di localizzare le adenopatie nel loro livello. Tuttavia, questo esame resta operatore-dipendente. Tomodensitometria. L’interessamento linfonodale si manifesta con la presenza di una formazione nodulare sferica, ipodensa nel suo centro, con iperdensità periferica, sovracentrimetrica o, più raramente, con la coalescenza di diversi linfonodi infracentrimetrici in uno stesso sito. La sede e l’importanza della

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necrosi linfonodale hanno un valore prognostico, rispettivamente sulla sopravvivenza e sulla risposta al trattamento conservativo. Si tratta di un esame di riferimento richiesto in prima istanza nella valutazione dell’estensione locoregionale. Questo esame, affidabile e riproducibile, permette di precisare la situazione linfonodale nella classificazione radiochirurgica. Questa tecnica è più efficace dell’ecografia per le adenopatie retrofaringee. La densità radiologica TDM delle strutture linfonodali rappresenta un indiscutibile fattore prognostico di risposta al trattamento conservativo: il grado di ipodensità della regione centrale del linfonodo permette di predire la chemio- o la radiosensibilità delle strutture linfonodali. Gli elementi fortemente necrotici hanno un tasso di risposta completa inferiore al 10% e costituiscono così, de facto, un’indicazione all’exeresi chirurgica. La densità linfonodale è un fattore prognostico di sopravvivenza senza recidiva nelle localizzazioni orofaringee e della cavità orale. Risonanza magnetica. La sua indicazione nella valutazione dell’estensione regionale dei carcinomi delle VADS è superata dall’ecografia e dalla tomodensitometria a causa di una mancanza di risoluzione spaziale e delle difficoltà di accessibilità. Sarebbe anche più efficace rispetto alla TDM nella caratterizzazione della rottura capsulare. La sua sensibilità resta inferiore al’ecografia cervicale, tranne che per le localizzazioni retrofaringee. Una nuova tecnologia che utilizza le nanoparticelle superparamagnetiche (USPIO) permetterebbe di discriminare i linfonodi metastatici dai linfonodi normali. Questa tecnica attualmente non ha una diffusione in pratica, perché impegnativa. PET-TDM. Tecnica di imaging metabolica recente, la tomografia a emissione di positroni (PET) consiste in una camera a scintillazione la cui particolarità è quella di rilevare e localizzare due fotoni gamma generati dall’annichilazione di un elettrone e di un positrone emessi da radioelementi artificiali che emettono positroni. Il 18-FDG rappresenta il tracciante utilizzato in oncologia, assimilabile a un indicatore di malignità di una neoplasia. Tuttavia, anche altri fenomeni come l’infiammazione tissutale, i focolai infettivi e i processi di cicatrizzazione provocano un aumento di fissazione del FDG, fatto che spiega la presenza di falsi positivi. Questo esame permette di realizzare una mappatura dell’intero organismo, precisando la localizzazione dell’adenopatia metastatica e della massa primitiva a livello delle VADS e anche le eventuali metastasi a distanza. La PET-FDG non fornisce un’immagine anatomica precisa, cosa che impedisce la stadiazione TNM. L’associazione con la TDM (PETTDM) permette di migliorare questa limitazione. Il FDG viene fissato dalle piccole lesioni (inferiori a 6 mm) dove le micrometastasi non sono differenziabili dai tessuti sani circostanti. Un recente articolo [9], che ha valutato lo stato linfonodale tramite PET-TDM, conclude attribuendo a questo esame un rendimento inferiore rispetto alla valutazione standard (TDM) nella stadiazione linfonodale. Viene sottolineato il problema dei falsi positivi e dei falsi negativi per i linfonodi di piccole dimensioni (N1). Dato che la percentuale di falsi negativi resta troppo alta, la PET-TDM non permette di escludere le micrometastasi (adenopatie inferiori a 6 mm), e non può permettere di evitare la realizzazione di un trattamento sistematico delle stazioni linfonodali [41], variando la sensibilità di questo esame dal 70% al 90% a seconda degli studi. Riguardo al problema del collo N0, Woolgar [42] ha ritrovato delle micrometastasi nel 28% dei pazienti inizialmente classificati N0 e operati per uno svuotamento linfonodale (primitivo della cavità orale). Questa constatazione influenza direttamente la terapia adiuvante, che propone una radioterapia cervicale almeno profilattica. Questa constatazione spiega l’alto tasso di falsi negativi della PET-TDM, la cui risoluzione minima è di 6 mm. Questo spiega perché, per questi colli N0, il linfonodo sentinella è più efficace della PET-TDM. Per la valutazione della risposta alla terapia [43] è interessante rivalutare la risposta terapeutica dopo la radiochemioterapia concomitante per differenziare un’evoluzione tumorale di una malattia residua. Esiste uno studio prospettico e multicentrico in corso. Si ritiene che la PET-FDG sia la metodica che fornisce più informazioni, 4 mesi dopo la fine della radioterapia esterna. Ciò Otorinolaringoiatria

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corrisponde alla scomparsa delle reazioni infiammatorie, 1 mese dopo la chemioterapia, 6 settimane dopo un intervento chirurgico e 15 giorni dopo l’esecuzione di biopsie mucose. Così, se la PET è negativa, il paziente ha una probabilità molto alta di avere una buona risposta alla radioterapia. La PET-FDG classifica i pazienti in buoni o cattivi responder alla chemioterapia dopo il secondo o il terzo ciclo. Secondo alcuni autori [44], la PET-TDM viene proposta come esame di prima intenzione in caso di sospetto di recidiva quando l’esame clinico non è conclusivo. Tecnica del linfonodo sentinella, linfoscintigrafia. La tecnica del linfonodo sentinella, o linfoscintigrafia, è una tecnica piuttosto recente, in corso di validazione. Questa tecnica funzionale e non morfologica permette di scoprire micrometastasi linfonodali (di 100 µm di diametro) grazie all’iniezione di albumina marcata alla periferia del tumore iniziale. Il chirurgo svela la radioattività del primo relè linfonodale grazie a una sonda specifica e, in caso di conferma all’esame estemporaneo della positività del linfonodo prelevato, effettua una pulizia linfonodale. In caso contrario, è sufficiente un monitoraggio, che evita la realizzazione di uno svuotamento linfonodale e il rischio che può generare quest’ultimo. Nella chirurgia cervicofacciale le principali indicazioni sono i carcinomi della cavità orale e dell’orofaringe (TXN0), i melanomi della testa e del collo e alcuni carcinomi della tiroide [45]. I valori elevati, ovvero una sensibilità superiore al 90% e una specificità pari al 100%, ne fanno una tecnica riproducibile, innovativa e promettente [46]. Tuttavia, si può rimproverarle la sua mancanza di accessibilità a causa della complessità dell’attrezzatura e della mancanza di disponibilità dei diversi gruppi e il problema dei falsi negativi legato al salto dei relè linfonodali (skip metastasis). Infine, Nieuwenhuis et al. hanno dimostrato che i tumori della linea mediana danno cattivi risultati [47].

Forme cliniche Due tipologie di casi possono presentarsi al medico. Metastasi linfatiche cervicali di un tumore già noto La diagnosi di adenopatia metastatica non pone in genere problemi. La diagnosi anatomopatologica deriva dall’esito della panendoscopia e la valutazione dell’estensione locoregionale (esame clinico e TDM cervicale con mezzo di contrasto [APC]) mette in evidenza la presenza di una o di più strutture linfonodali sospette omolaterali alla lesione primitiva, a volte bilaterale o, addirittura, controlaterale. Questa scoperta incide direttamente sulla stadiazione TNM, modificando così la prognosi e la strategia terapeutica. Metastasi linfatiche cervicali di un cancro della testa e del collo la cui neoplasia primitiva non è stata identificata dalla valutazione preterapeutica Lo studio della letteratura identifica diverse terminologie: adenopatie prevalenti, precessive, senza porta di entrata, senza tumore primitivo identificato e CUP syndrom e, più recentemente, il termine di «adenopatia preminente» è stato raccomandato dalla Société française de carcinologie cervicofaciale nel 2006. L’ipotesi patogenetica può essere una neoplasia primitiva di piccole dimensioni, una localizzazione sottomucosa o una regressione tumorale spontanea. Queste adenopatie predominanti sono tuttora poco frequenti a causa dell’accessibilità alla TDM e alla RMN e variano, a seconda degli studi, tra l’1% e il 5% dei casi [48]. Clinica. La situazione clinica abituale mette in evidenza, in un paziente di 50-60 anni con precedenti di intossicazione alcolica e tabagica, una tumefazione cervicale isolata, ossia senza alcuna evidenza di tumore primitivo riscontrato durante l’esame iniziale e durante il periodo di trattamento, malgrado una ricerca rigorosa. Nella maggior parte dei casi la lesione è unilaterale (90% dei casi) e unica nell’85% dei casi [49]. Spesso la distribuzione della lesione interessa i livelli IIa o III. Un’adenopatia predominante richiede un esame clinico completo con l’ispezione di tutte le stazioni linfonodali, un esame ORL minuzioso e un esame attento dei tegumenti della faccia e del collo, alla ricerca di una lesione cutanea o di una cicatrice di exeresi. Un’adenopatia preminente nel livello V deve far Otorinolaringoiatria

ricercare la massa primitiva a livello del rinofaringe, 22%, dell’orofaringe, 11%, della tonsilla, 9%, dell’ipofaringe, 8,4%, e alla base della lingua, 6,7% [37]. Valutazione strumentale. La sua scoperta richiede l’esecuzione di una panendoscopia in anestesia generale (AG) minuziosa, comprendente il cavo orale, con la palpazione delle logge tonsillari e della base della lingua. Quest’ultima manovra non identifica, per definizione, le lesioni mucose e porta all’esecuzione di biopsie multiple sulle zone a rischio: tonsille, base della lingua, cavo orale. Se queste biopsie dovessero risultare essere negative, viene realizzata una TDM APC cervicotoracica prima di iniziare l’iter terapeutico. Le raccomandazioni per la pratica clinica (Standards Options Recommendations [SOR] 2002, validate nel 2006) per la gestione dei carcinomi da sede primitiva ignota hanno previsto come standard la realizzazione di una panendoscopia (livello di prova B2), di una TDM craniocervico-facciale (livello di prova B2) e di una tonsillectomia bilaterale diagnostica [50, 51]. Un agoaspirato linfonodale permette di precisare il carattere metastatico dell’adenopatia, ponendo così la diagnosi positiva. In certi casi, di fronte al sospetto di origine tiroidea si richiede il dosaggio della tireoglobulina intralinfonodale. In caso di carcinoma indifferenziato può essere eseguita una ricerca EBV, in particolare in caso di localizzazione spinale (ibridazione in situ EBER 1). Ruolo della PET-TDM. Il tumore primitivo deve essere scoperto, a rischio di proporre un grande campo di irradiazione, comprendendo le sedi potenziali di origine e aggravando, così, le sequele postirradiazione: xerostomia, necrosi tissutale e ossea e fibrosi cutanea polmonare. Tuttavia, poiché la PET-TDM ha una percentuale inadeguata di identificazione della sede primitiva (dal 24 al 45%), le raccomandazioni per la pratica clinica, SOR, non hanno riconosciuto il beneficio di questo esame nella valutazione preterapeutica, e la sua valutazione resta da dimostrare [50-52]. Istopatologia. La natura istologica più frequente è data dal carcinoma epidermoide più o meno differenziato, con un carcinoma epidermoide indifferenziato che porta a far ricercare un tumore primitivo a livello del cavo orale. Le altre forme anatomopatologiche (adenocarcinomi, melanomi ecc.) sono più rare. Prognosi [49] . Evidenziamo la gravità clinica dall’inizio, poiché spesso, al momento della diagnosi, si tratta di uno stadio avanzato, N2 o N3. Allo stesso modo, la maggior parte di queste adenopatie predominanti presenta una rottura capsulare nel 70%-80% dei casi [53].

Metodi terapeutici [35-37] Ogni proposta terapeutica deve essere discussa in una riunione multidisciplinare e diffusa nel quadro delle reti regionali. Trattamento chirurgico: lo svuotamento linfonodale Ancora chiamato «toilette linfonodale», corrisponde all’exeresi in un tempo unico dell’insieme del tessuto linfocellulare cervicale, che interessa tutti i livelli linfonodali o una parte. Il suo principio è quello di eseguire una dissezione oncologica dei piani aponeurotici e di asportare la totalità dei linofonodi e dei vasi linfatici. La tecnica operatoria è attualmente ben codificata e ha beneficiato di alcuni miglioramenti dalla sua descrizione iniziale di radical neck dissection nel 1906 da parte di Crile. L’atto chirurgico sulle aree linfonodali viene adattato alla localizzazione del tumore (unilaterale per le lesioni ben lateralizzate, bilaterale negli altri casi) e allo stato delle aree linfonodali. Si distinguono: • Gli svuotamenti completi (livelli I-V): C svuotamento radicale completo (in precedenza chiamato «radicale tradizionale»): sacrificio della vena giugulare interna, del muscolo SCM e del nervo XI. È indicato in caso di linfonodi palpabili superiori a 2,5 cm di diametro, cosa che corrisponde alla rottura capsulare in istopatologia; C svuotamento totale esteso: si tratta di uno svuotamento allargato alla cute, alla parotide o ad altre strutture nervose, vascolari o muscolari;

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C svuotamento modificato (in precedenza chiamato «funzionale»): preserva la vena giugulare interna, il muscolo SCN e/o il nervo XI. Si distinguono: il tipo I, conservativo dell’XI, il tipo II, conservativo dello SCM e dell’XI e il tipo III, conservativo dello SCM, della VGI e del nervo XI; indicazione del linfonodo palpabile inferiore a 2,5 cm [36]. • Gli svuotamenti selettivi: questi svuotamenti parziali interessano uno o più livelli. Sono indicati nei colli N0 con un controllo estemporaneo, in modo da poter essere completati in caso di interessamento linfonodale dimostrato. Tra alcuni dei più frequenti si descrivono: C lo svuotamento sovra-omo-ioideo (triangolo superiore): indicazione TxN0 cavità orale e orofaringe; C lo svuotamento anterolaterale (II, III, IV, V); C lo svuotamento posterolaterale (V±linfonodi occipitali); C lo svuotamento del triangolo anteriore (VI). Radioterapia Può essere proposta a scopo curativo o palliativo, esclusivo, associato alla chemioterapia o nel trattamento adiuvante. Radioterapia esterna esclusiva Primo caso: TxN0. Se il tumore è lateralizzato e poco linfofilo: campo unilaterale in elettronterapia. In alternativa, campi bilaterali in telecobaltoterapia o raggi X di bassa energia. Un’irradiazione di 50 Gy selettiva dei livelli I-II-III è raccomandata per i tumori della cavità orale e dei livelli da I a V per le altre localizzazioni. Secondo caso: TxN+. Sono raccomandati campi bilaterali in telecobaltoterapia o raggi X di bassa energia, con un’irradiazione 50 Gy dei livelli da I a V con sovradosaggio sui N+ (da 65 a 70 Gy). Radioterapia esterna adiuvante (postoperatoria). Consiste in un’irradiazione bilaterale in telecobaltoterapia o raggi X di bassa energia, con dose di base di 50 Gy e sovradosaggio su entrambi i livelli in rottura capsulare (65 Gy). In caso di tumore sottoglottideo si raccomanda un’irradiazione del mediastino superiore a 50 Gy. Reirradiazione. Viene effettuata in caso di recidiva linfonodale in territorio già irradiato. Dipende dal lasso di tempo intercorso dall’ultima irradiazione, dallo stato dei tegumenti, dalle dosi e dai campi di irradiazione precedenti. Di solito quest’ultima richiede l’elettronterapia in campi limitati. Irradiazione conformazionale con modulazione di intensità (IMRT). È una tecnica radioterapica piuttosto recente che permette di modulare l’intensità dell’irradiazione in modo conformazionale. Consiste nell’applicazione diretta della nuova classificazione radiochirurgica del collo, cosa che permette un sovradosaggio in alcune aree linfonodali e preserva alcuni organi come le ghiandole salivari principali. Questa tecnica, piuttosto recente, permette il miglioramento balistico e aumenta l’efficacia terapeutica riducendo gli effetti collaterali. Il costo degli apparecchi e la complessità dei piani di trattamento costituiscono dei freni alla diffusione dell’IMRT. Curieterapia interstiziale intraoperatoria. Questa tecnica poco diffusa viene proposta in casi estremi di residuo linfonodale macroscopico, dove la chirurgia giunge ai suoi limiti di dissezione (per esempio, invasione carotidea). Vie di ricerca [37]. Sono numerose. Sono allo studio modificazioni del frazionamento dell’irradiazione: l’iperfrazionamento, l’accelerazione, il concomitant-boost, come anche la chemiopotenzializzazione e l’associazione al centraggio molecolare Chemioterapia Le sostanze di solito utilizzate per i carcinomi epidermoidi delle VADS sono: i sali di platino, il 5-fluoro-uracile e i taxani. Chemioterapia neoadiuvante. Nel quadro dei protocolli di conservazione d’organo consente di ridurre il volume linfonodale prima della radioterapia, aumentando così la sua efficacia. Radiochemioterapia concomitante. Generalmente riservata ai tumori inizialmente non asportabili, pone il problema di una rivalutazione post-trattamento per l’eventuale trattamento chirurgico dei reliquati.

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Nel postoperatorio. La radioterapia esterna (RTE), chemiopotenziata con i sali di platino ai giorni 1, 22 e 43, è di solito indicata nei pazienti in buone condizioni generali che presentano fattori istopatologici negativi.

Indicazioni terapeutiche [35] Casi generali Colli N0. Il trattamento profilattico delle stazioni linfonodali è sistematico ed è calcolato sul trattamento del T (svuotamento selettivo o RTE). Colli N+. Allo stesso modo, la terapia è calcolata sul T, salvo che per gli N di grandi dimensioni, dove è raccomandata la chirurgia (terapia dissociata). Casi particolari Caso di recidive linfonodali o di sequele evolutive. Dipende dall’estirpabilità della sindrome di massa, dall’aspetto dei tegumenti e dai dati della radioterapia precedentemente effettuata. Si tratta di una chirurgia a rischio, poiché i disturbi della cicatrizzazione sono frequenti. In caso di chirurgia sul tumore mucoso associato il rischio di fistola salivare e di ulcerazione dei grossi vasi all’origine di emorragie catastrofiche è importante. La prognosi è mediocre. T1-T2 N3. La massa linfonodale è voluminosa, ma estirpabile, cioè senza l’invasione della base cranica, dell’asse carotideo o del mediastino, e la neoplasia primitiva è limitata, fatto che autorizza un trattamento conservativo chirurgico o radioterapico: • RTE su T e N, con eventuale chirurgia di recupero sul residuo linfonodale e/o sul tumore. Richiede una rivalutazione postterapeutica con panendoscopia, TDM (o RMN) e PET-TDM tra 2 e 4 mesi dalla fine dell’irradiazione; • trattamento dissociato con svuotamento radicale immediato, quindi radiochemioterapia (T+ N); • svuotamento radicale e faringolaringectomia parziale seguita da una radiochemioterapia postoperatoria [54]. Adenopatia preminente (primitivo non identificato) [35, 37, 49, 55, 56]. Bisogna privilegiare l’associazione radiochirurgica con svuotamento radicale immediato se N3 è asportabile, modificata in caso di adenopatia inferiore a 2,5 cm, ottimizzando anche il controllo locale e la sopravvivenza. In caso di N non asportabile si effettua una radiochemioterapia concomitante (protocollo del Groupe d’oncologie radiothérapie tête et cou e dell’European Organization for Research and Treatment of Cancer [GORTECEORTC], in corso di validazione) e un’eventuale chirurgia di salvataggio sul reliquato linfonodale. Alcuni autori propongono una chemioterapia neoadiuvante. Si pone il problema del trattamento del sito primitivo. Si confrontano due strategie: la prima, che sembra peraltro riscuotere l’unanimità, consiste nell’irradiare l’insieme delle VADS, rinofaringe incluso, al prezzo di una morbilità elevata; la seconda prevede l’irradiazione limitata alle aree linfonodali omolaterali, riducendo così anche le sequele funzionali e permettendo il trattamento ottimale del sito primitivo in caso di emergenza. Questo atteggiamento richiede una sorveglianza estremamente rigorosa e ravvicinata del paziente. In ogni caso la prognosi è severa. Adenopatia con rottura capsulare (N+ R+). Il beneficio di una chemiopotenzializzazione con sali di platino della radioterapia postoperatoria sul controllo locale e sulla sopravvivenza resta da validare. Strategia di conservazione d’organo. La chemioterapia di induzione (cisplatino) ha dato prova della sua efficacia nel trattamento conservativo dei carcinomi faringolaringei, consentendo il risparmio della laringectomia totale. Tuttavia, la prognosi sembra dipendere in parte dalla risposta linfonodale. Così, in caso di buona risposta tumorale e di cattiva risposta linfonodale, può essere effettuata una terapia dissociata. Deve essere adottato un atteggiamento interventista sul linfonodo residuo. Studi recenti stimano l’efficacia del docetaxel associato al cisplatino (protocollo TREMPLIN) [57, 58]. Casi di laringectomie parziali. Secondo Marandas [36] è necessaria un’expertise linfonodale per realizzare uno svuotamento linfonodale selettivo dei livelli II e III per ogni laringectomia parziale la cui l’indicazione porta sui T1 glottici Otorinolaringoiatria

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(cordectomia mediante tirotomia esclusa): laringectomia frontale anteriore ricostruttiva con epiglottoplastica, laringectomia translaringea glottica di Calearo e laringectomia sopracricoidea ricostruttiva con crico-ioido-epiglottopessia (CHEP). In effetti, gli insuccessi linfonodali sono stati segnalati anche dopo una cordectomia semplice da Laccourreye [59]. Per le lesioni del piano sopraglottideo si raccomandano uno svuotamento selettivo che interessa i livelli IIa e III con esame estemporaneo per i colli N0, tenuto conto della linfofilia, uno svuotamento completo da II a V omolaterale alla lesione per i colli N+ e una dissezione bilaterale per le lesioni che superano la linea mediana. Tipicamente, la positività del linfonodo prelaringeo all’esame estemporaneo è un fattore prognostico sfavorevole [60] e deve far tramutare l’intervento in una laringectomia totale, una volta informato il paziente di questa eventualità. Tiroide. Per i carcinomi differenziati papillari o vescicolari della tiroide, tenuto conto della loro linfofilia, è indicata una dissezione linfonodale. Tuttavia, non esiste attualmente un consenso. È necessaria una valutazione prospettica e multicentrica. Noi proponiamo: • pTxN0: C svuotamento mediastinoricorrenziale negativo: iraterapia e chirurgia linfonodale secondaria in caso di bersaglio accertato (ecografia, adenopatia palpabile); C in caso di linfadenectomia mediastinoricorrenziale non eseguita durante la chirurgia tiroidea: iraterapia e svuotamento mediastinoricorrenziale a 3 mesi a seconda dei dati di follow-up; C in tutti i casi, il dosaggio della tireoglobulinemia in soppressione sembra essere un fattore prognostico affidabile; • se N+ giugulocarotideo: lo svuotamento radicale modificato completo (dal II al V omolaterale) viene effettuato contemporaneamente alla tiroidectomia macroscopicamente totale e all’expertise linfonodale del compartimento centrale (area VI), seguito da iraterapia e, a volte, da una radioterapia adiuvante. In caso di carcinoma midollare della tiroide: • forma sporadica: tiroidectomia macroscopicamente totale più svuotamento modificato da II a VI omolaterale; • forma familiare: tiroidectomia macroscopicamente totale più svuotamento modificato da II a VI bilaterale. Una radioterapia adiuvante può essere indicata in funzione dei dati istopatologici. Melanoma. Il comportamento non è consensuale: • N0: la discussione di uno svuotamento profilattico sembra dipendere dalle caratteristiche istologiche e dalla sede della neoplasia primitiva. La tecnica del linfonodo sentinella è seducente, ma rimane da convalidare; • N+: pulizia omolaterale completa consigliata, preferibilmente radicale modificata e radicale allargata alla parotide in caso di neoplasia primitiva periauricolare. Se il pN+ è confermato, alcuni gruppi realizzano un trattamento coadiuvante con RTE, mentre l’impiego della chemioterapia e/o dell’interferone è dibattuto.

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J.-J. Pessey, Professeur des Universités praticien hospitalier ([email protected]). X. Rose, Praticien hospitalier. S. Vergez, Chef de clinique, assistant des Hôpitaux. Service ORL et chirurgie cervicofaciale, Hôpital Larrey, 24, chemin de Pouvourville, TSA 30030, 31059 Toulouse cedex 9, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Pessey J.-J., Rose X., Vergez S. Adenopatie cervicali. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Otorinolaringoiatria, 20-870-A-10, 2009.

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