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Afectación metastásica del sistema nervioso central en el cáncer de mama: papel del Herceptin
COMENTARIOS CLÍNICOS
Afectación metastásica del sistema nervioso central en el cáncer de mama: papel del Herceptin A. Ocaña Fernández, M. Navarro Martín y J. J. Cruz Hernández Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.
El patrón de afectación metastático del cáncer de mama está cambiando en los últimos años y, en este sentido, se está observando un aumento en la incidencia de afectación metastásica del sistema nervioso central (SNC). En esta situación el papel que puede tener la introducción de nuevos agentes terapéuticos está por definir. En este artículo revisaremos el posible papel que puede desempeñar el tratamiento con Herceptin en la aparición de afectación metastásica del SNC. Ocaña Fernández A, Navarro Martín M, Cruz Hernández JJ. Afectación metastásica del sistema nervioso central en el cáncer de mama: papel del Herceptin. Rev Clin Esp. 2005;205(11):553-5.
Introducción El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de Europa y Estados Unidos. Durante los últimos años se han desarrollando nuevos fármacos, así como nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a mejorar la supervivencia de esta enfermedad. Entre las distintas estrategias ensayadas se incluyen las nuevas combinaciones de quimioterápicos y distintas formas de administrar los agentes quimioterápicos disponibles 1. Sin embargo, a pesar del esfuerzo realizado, el cáncer de mama metastático continúa siendo una enfermedad incurable donde se deben perseguir dos objetivos: paliación y aumento de supervivencia. Diversos estudios han mostrado que la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama ha aumentado en los últimos años. Este aumento de la supervivencia se ha asociado con la introducción de nuevas armas terapéuticas entre las que se incluye el Herceptin 2. Al mismo tiempo que se ha aumentado la supervivencia se ha modificado la biología del tumor, comprobándose una alteración en el patrón de afectación metastásico. En la práctica clínica se observa cada vez más un aumento en la incidencia de afectación metastásica del sistema nervioso central (SNC) en las pacientes con cáncer de mama y en particular en las tratadas con Herceptin. En este artículo revisaremos las posibles explicaciones de esta asociaCorrespondencia: A. Ocaña Fernández. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Paseo de San Vicente, 58-132. 37007 Salamanca. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 14 de junio de 2005.
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Metastatic involvement of the central nervous system in breast cancer: role of Herceptin The metastatic involvement pattern of breast cancer has been changing in recent years and, in this sense, an increase in the incidence of metastatic involvement of the central nervous system (CNS) is being observed. In this situation, the role that the introduction of new therapeutic agents has must still be defined. In this article, we review the possible role played by treatment with Herceptin in the appearance of metastatic involvements of the CNS.
ción, así como los posibles mecanismos fisiopatológicos que pueden explicarlo. Incidencia de la afectación metastásica del sistema nervioso central Según las series históricas aproximadamente el 10%15% de las pacientes con cáncer de mama desarrollan afectación metastásica del SNC. Sin embargo, varios estudios comunicados recientemente han mostrado un aumento en la incidencia de afectación metastásica del SNC en pacientes en tratamiento con Herceptin en comparación con controles históricos (tabla 1). Bendell et al 3 estudiaron retrospectivamente una serie de 122 pacientes tratadas con Herceptin con una mediana de seguimiento de 23 meses y observaron una incidencia del 34%. Esta incidencia es superior a la observada en series históricas y es similar a la comunicada en otros estudios realizados. Sin embargo, estos estudios tienen sus limitaciones. Recordemos que son retrospectivos y sin un grupo control 4,5. Sólo ha sido comunicado un estudio con grupo control. TABLA 1 Estudios sobre incidencia de afectación del SNC en pacientes tratadas con Herceptin Estudio
Incidencia
Número de pacientes
Clayton AJ, et al 4 25% 93 31% 41 Shmueli E, et al 5 34% 153 Bendell JC, et al 3 48,1% con Trastuzumab 79 con Trastuzumab/ Lai R, et al 6 46,6% sin Trastuzumab 264 sin Trastuzumab SNC: sistema nervioso central.
Rev Clin Esp. 2005;205(11):553-5
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OCAÑA FERNÁNDEZ A, ET AL. AFECTACIÓN METASTÁSICA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL CÁNCER DE MAMA: PAPEL DEL HERCEPTIN
Lai et al 6 compararon un grupo de 264 pacientes no tratados con Herceptin con otro grupo de 79 pacientes tratadas con Herceptin. En este estudio el 48,1% de las pacientes tratadas con Herceptin desarrolló afectación del SNC en comparación con el 46,6% que no recibieron tratamiento con Herceptin, no observándose por tanto diferencias significativas. En nuestra experiencia clínica la incidencia de afectación del SNC en pacientes en tratamiento con Herceptin es superior a las series históricas. Hipótesis planteadas Diversas hipótesis han intentado explicar el aumento de la incidencia de esta complicación en los últimos años. En primer lugar, el efecto «santuario» que supone el SNC para la penetración de los agentes quimioterápicos más usados en el tratamiento del cáncer de mama metastático. Entre ellos se incluyen los taxanos, las antraciclinas y la gemcitabina 7. Por otro lado, como ya se ha comentado, las nuevas combinaciones terapéuticas, entre las que se incluyen los nuevos fármacos biológicos como el Trastuzumab asociados a quimioterapia están prolongando la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama, de modo que la aparición de metástasis cerebrales sería otra complicación más asociada a la evolución de la enfermedad (tabla 2). ¿Han influido los nuevos agentes terapéuticos? Herceptin es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el dominio extracelular de HER2. Aunque su actividad en monoterapia es escasa, no llegando a alcanzar un 30% de respuestas, su utilización en combinación con distintos regímenes de quimioterapia aumenta las respuestas pudiendo alcanzar en algunas combinaciones hasta casi el 70% 2,8. Herceptin es el único agente biológico en cáncer de mama que ha demostrado aumentar la supervivencia en combinación con la quimioterapia 2. Varias hipótesis se han formulado para explicar la mayor frecuencia de afectación metastásica del SNC en pacientes que son tratadas con Trastuzumab. En primer lugar Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal de alto peso molecular que no atraviesa la barrera hematoencefálica; de hecho en un estudio se observó que los niveles de Herceptin en líquido cefalorraquídeo eran 300 veces más bajos que en suero tras una administración intravenosa 9. Por otro lado, Herceptin se asocia la mayoría de las veces con comTABLA 2 Posibles factores asociados con un aumento de la aparición de afectación metastásica del SNC Tratamiento con quimioterapia que no atraviesa la BHE Tratamiento con Herceptin Aumento de la supervivencia con los nuevos tratamientos SNC: sistema nervioso central; BHC: barrera hematoencefálica.
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binaciones de quimioterápicos que no atraviesan la barrera hematoencefálica como son los taxanos, el navelbine o la gemcitabina 7. ¿Confiere la sobreexpresión de HER2 una predisposición especial? Una de las hipótesis formuladas fue la de la posible pérdida de la expresión de HER2 en las metástasis cerebrales. Lo que explicaría la poca actividad de Herceptin a ese nivel. Sin embargo, un estudio realizado recientemente demostró un 97% de concordancia entre la sobreexpresión de HER2 en el tumor primario y en la metástasis cerebral 10. Por otro lado es bien conocido que los tumores que sobreexpresan HER2 tienen un peor pronóstico, de modo que la afectación del SNC sería sólo una demostración de ese comportamiento más agresivo. Otros factores Diversos factores se han asociado con un incremento en la aparición de afectación metastásica del SNC; entre ellos destacan la edad temprana y la presencia de receptores hormonales negativos 11,12. Otros estudios mostraron que la aparición de metástasis en el SNC como primer sitio de recidiva era más frecuente en pacientes que habían recibido tratamiento quimioterápico adyuvante en comparación con pacientes que no habían recibido tratamiento 13. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que pueden ser secundarios a una selección de pacientes. Por otro lado, Crivellari et al 14 observaron hasta un 30% de incidencia de afectación del SNC en pacientes en estadio IV y localmente avanzado tratadas con epirubicina y docetaxel. Sin embargo, en este estudio una alta proporción de pacientes tenía afectación visceral, y es conocida la mayor incidencia de afectación del SNC cuando existe afectación visceral. Opciones de futuro No está claro cuál puede ser el papel que pueden tener los nuevos tratamientos en el incremento y en la aparición de afectación del SNC. Si bien la mayoría de ellos no atraviesan la barrera hematoencefálica, también es cierto que estamos influyendo en la historia natural del cáncer de mama. De este modo la afectación del SNC sería simplemente una complicación más, igual que la afectación metastásica a otro nivel. Por otro lado, recientemente se ha comunicado que los pacientes con metástasis cerebrales tratados con Herceptin tienen una mayor supervivencia, en parte por un mejor control de la enfermedad sistémica 15. Esto nos conduce a considerar el tratamiento de las metástasis cerebrales de un modo más enérgico y buscar nuevas aproximaciones terapéuticas. En este sentido está demostrado que los inhibidores de la tirosincinasa sí atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden suponer en el futuro una opción a considerar tanto solos como en combinación.
Rev Clin Esp. 2005;205(11):553-5
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OCAÑA FERNÁNDEZ A, ET AL. AFECTACIÓN METASTÁSICA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL CÁNCER DE MAMA: PAPEL DEL HERCEPTIN
Conclusiones Diversos datos apuntan a que los nuevos tratamientos quimioterápicos podrían estar influyendo en un aumento en la incidencia de afectación del SNC de un modo directo al no atravesar la barrera hematoencefálica, o por acción indirecta al modificar la historia natural de la enfermedad. Entre estos agentes terapéuticos se encuentra el anticuerpo monoclonal Herceptin. BIBLIOGRAFÍA 1. Ocaña A, Hortobagyi GN, Esteva FJ. Concomitant versus sequential chemotherapy in the treatment of early-stage and metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer [en prensa]; 2005. 2. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344(11):783-92. 3. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, Harris L, Younger J, Kuter I, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003;97(12):2972-7. 4. Clayton AJ, Danson S, Jolly S, Ryder WS, Burt PA, Stewart AL, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2004;91(4):639-43.
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5. Shmueli E, Wigler N, Inbar M. Central nervous system progression among patients with metastatic breast cancer responding to trastuzumab treatment. Eur J Cancer. 2004;40(3):379-82. 6. Lai R, Dang CT, Malkin MG, Abrey LE. The risk of central nervous system metastases after trastuzumab therapy in patients with breast carcinoma. Cancer. 2004;101(4):810-6. 7. Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(17):3608-17. 8. Ocaña A, Rodríguez CA, Cruz JJ. Integrating trastuzumab in the treatment of breast cancer. Current status and future trends. Clin Transl Oncol. 2005;7:99-100. 9. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol. 2000; 18(11):2349-51. 10. Fuchs IB, Loebbecke M, Buhler H, Stoltenburg-Diginger G, Heine B, Lichtenegger W, et al. HER2 in brain metastases: issues of concordance, survival, and treatment. J Clin Oncol. 2002;20(19):4130-3. 11. Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW, Lane WW. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study. Cancer 1983;52(12):2349-54. 12. Samaan NA, Buzdar AU, Aldinger KA, Schultz PN, Yang KP, Romsdahl MM, et al. Estrogen receptor: a prognostic factor in breast cancer. Cancer. 1981;47(3):554-60. 13. Carey LA, Ewend MG, Sawyer L, et al. Disproportionate CNS relapse after aggressive neoadjuvant chemotherapy. [Abstract 511]. Breast cancer Res Treat. 2001;69:299. 14. Crivellari D, Pagani O, Veronesi A, Lombardi D, Nole F, Thurlimann B, et al. High incidence of central nervous system involvement in patients with metastatic or locally advanced breast cancer treated with epirubicin and docetaxel. Ann Oncol. 2001;12:353-6. 15. Kirsch DG, Ledezma CJ, Mathews CS, Bhan AK, Ancukilwirz M, Hochberg FH, et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era. J Clin Oncol. 2005;23(9):2114-6; author reply 6-7
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Afectación metastásica del sistema nervioso central en el cáncer de mama: papel del Herceptin A. Ocaña Fernández, M. Navarro Martín y J. J. Cruz Hernández Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.
El patrón de afectación metastático del cáncer de mama está cambiando en los últimos años y, en este sentido, se está observando un aumento en la incidencia de afectación metastásica del sistema nervioso central (SNC). En esta situación el papel que puede tener la introducción de nuevos agentes terapéuticos está por definir. En este artículo revisaremos el posible papel que puede desempeñar el tratamiento con Herceptin en la aparición de afectación metastásica del SNC. Ocaña Fernández A, Navarro Martín M, Cruz Hernández JJ. Afectación metastásica del sistema nervioso central en el cáncer de mama: papel del Herceptin. Rev Clin Esp. 2005;205(11):553-5.
Introducción El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de Europa y Estados Unidos. Durante los últimos años se han desarrollando nuevos fármacos, así como nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a mejorar la supervivencia de esta enfermedad. Entre las distintas estrategias ensayadas se incluyen las nuevas combinaciones de quimioterápicos y distintas formas de administrar los agentes quimioterápicos disponibles 1. Sin embargo, a pesar del esfuerzo realizado, el cáncer de mama metastático continúa siendo una enfermedad incurable donde se deben perseguir dos objetivos: paliación y aumento de supervivencia. Diversos estudios han mostrado que la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama ha aumentado en los últimos años. Este aumento de la supervivencia se ha asociado con la introducción de nuevas armas terapéuticas entre las que se incluye el Herceptin 2. Al mismo tiempo que se ha aumentado la supervivencia se ha modificado la biología del tumor, comprobándose una alteración en el patrón de afectación metastásico. En la práctica clínica se observa cada vez más un aumento en la incidencia de afectación metastásica del sistema nervioso central (SNC) en las pacientes con cáncer de mama y en particular en las tratadas con Herceptin. En este artículo revisaremos las posibles explicaciones de esta asociaCorrespondencia: A. Ocaña Fernández. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Paseo de San Vicente, 58-132. 37007 Salamanca. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 14 de junio de 2005.
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Metastatic involvement of the central nervous system in breast cancer: role of Herceptin The metastatic involvement pattern of breast cancer has been changing in recent years and, in this sense, an increase in the incidence of metastatic involvement of the central nervous system (CNS) is being observed. In this situation, the role that the introduction of new therapeutic agents has must still be defined. In this article, we review the possible role played by treatment with Herceptin in the appearance of metastatic involvements of the CNS.
ción, así como los posibles mecanismos fisiopatológicos que pueden explicarlo. Incidencia de la afectación metastásica del sistema nervioso central Según las series históricas aproximadamente el 10%15% de las pacientes con cáncer de mama desarrollan afectación metastásica del SNC. Sin embargo, varios estudios comunicados recientemente han mostrado un aumento en la incidencia de afectación metastásica del SNC en pacientes en tratamiento con Herceptin en comparación con controles históricos (tabla 1). Bendell et al 3 estudiaron retrospectivamente una serie de 122 pacientes tratadas con Herceptin con una mediana de seguimiento de 23 meses y observaron una incidencia del 34%. Esta incidencia es superior a la observada en series históricas y es similar a la comunicada en otros estudios realizados. Sin embargo, estos estudios tienen sus limitaciones. Recordemos que son retrospectivos y sin un grupo control 4,5. Sólo ha sido comunicado un estudio con grupo control. TABLA 1 Estudios sobre incidencia de afectación del SNC en pacientes tratadas con Herceptin Estudio
Incidencia
Número de pacientes
Clayton AJ, et al 4 25% 93 31% 41 Shmueli E, et al 5 34% 153 Bendell JC, et al 3 48,1% con Trastuzumab 79 con Trastuzumab/ Lai R, et al 6 46,6% sin Trastuzumab 264 sin Trastuzumab SNC: sistema nervioso central.
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OCAÑA FERNÁNDEZ A, ET AL. AFECTACIÓN METASTÁSICA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL CÁNCER DE MAMA: PAPEL DEL HERCEPTIN
Lai et al 6 compararon un grupo de 264 pacientes no tratados con Herceptin con otro grupo de 79 pacientes tratadas con Herceptin. En este estudio el 48,1% de las pacientes tratadas con Herceptin desarrolló afectación del SNC en comparación con el 46,6% que no recibieron tratamiento con Herceptin, no observándose por tanto diferencias significativas. En nuestra experiencia clínica la incidencia de afectación del SNC en pacientes en tratamiento con Herceptin es superior a las series históricas. Hipótesis planteadas Diversas hipótesis han intentado explicar el aumento de la incidencia de esta complicación en los últimos años. En primer lugar, el efecto «santuario» que supone el SNC para la penetración de los agentes quimioterápicos más usados en el tratamiento del cáncer de mama metastático. Entre ellos se incluyen los taxanos, las antraciclinas y la gemcitabina 7. Por otro lado, como ya se ha comentado, las nuevas combinaciones terapéuticas, entre las que se incluyen los nuevos fármacos biológicos como el Trastuzumab asociados a quimioterapia están prolongando la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama, de modo que la aparición de metástasis cerebrales sería otra complicación más asociada a la evolución de la enfermedad (tabla 2). ¿Han influido los nuevos agentes terapéuticos? Herceptin es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el dominio extracelular de HER2. Aunque su actividad en monoterapia es escasa, no llegando a alcanzar un 30% de respuestas, su utilización en combinación con distintos regímenes de quimioterapia aumenta las respuestas pudiendo alcanzar en algunas combinaciones hasta casi el 70% 2,8. Herceptin es el único agente biológico en cáncer de mama que ha demostrado aumentar la supervivencia en combinación con la quimioterapia 2. Varias hipótesis se han formulado para explicar la mayor frecuencia de afectación metastásica del SNC en pacientes que son tratadas con Trastuzumab. En primer lugar Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal de alto peso molecular que no atraviesa la barrera hematoencefálica; de hecho en un estudio se observó que los niveles de Herceptin en líquido cefalorraquídeo eran 300 veces más bajos que en suero tras una administración intravenosa 9. Por otro lado, Herceptin se asocia la mayoría de las veces con comTABLA 2 Posibles factores asociados con un aumento de la aparición de afectación metastásica del SNC Tratamiento con quimioterapia que no atraviesa la BHE Tratamiento con Herceptin Aumento de la supervivencia con los nuevos tratamientos SNC: sistema nervioso central; BHC: barrera hematoencefálica.
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binaciones de quimioterápicos que no atraviesan la barrera hematoencefálica como son los taxanos, el navelbine o la gemcitabina 7. ¿Confiere la sobreexpresión de HER2 una predisposición especial? Una de las hipótesis formuladas fue la de la posible pérdida de la expresión de HER2 en las metástasis cerebrales. Lo que explicaría la poca actividad de Herceptin a ese nivel. Sin embargo, un estudio realizado recientemente demostró un 97% de concordancia entre la sobreexpresión de HER2 en el tumor primario y en la metástasis cerebral 10. Por otro lado es bien conocido que los tumores que sobreexpresan HER2 tienen un peor pronóstico, de modo que la afectación del SNC sería sólo una demostración de ese comportamiento más agresivo. Otros factores Diversos factores se han asociado con un incremento en la aparición de afectación metastásica del SNC; entre ellos destacan la edad temprana y la presencia de receptores hormonales negativos 11,12. Otros estudios mostraron que la aparición de metástasis en el SNC como primer sitio de recidiva era más frecuente en pacientes que habían recibido tratamiento quimioterápico adyuvante en comparación con pacientes que no habían recibido tratamiento 13. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que pueden ser secundarios a una selección de pacientes. Por otro lado, Crivellari et al 14 observaron hasta un 30% de incidencia de afectación del SNC en pacientes en estadio IV y localmente avanzado tratadas con epirubicina y docetaxel. Sin embargo, en este estudio una alta proporción de pacientes tenía afectación visceral, y es conocida la mayor incidencia de afectación del SNC cuando existe afectación visceral. Opciones de futuro No está claro cuál puede ser el papel que pueden tener los nuevos tratamientos en el incremento y en la aparición de afectación del SNC. Si bien la mayoría de ellos no atraviesan la barrera hematoencefálica, también es cierto que estamos influyendo en la historia natural del cáncer de mama. De este modo la afectación del SNC sería simplemente una complicación más, igual que la afectación metastásica a otro nivel. Por otro lado, recientemente se ha comunicado que los pacientes con metástasis cerebrales tratados con Herceptin tienen una mayor supervivencia, en parte por un mejor control de la enfermedad sistémica 15. Esto nos conduce a considerar el tratamiento de las metástasis cerebrales de un modo más enérgico y buscar nuevas aproximaciones terapéuticas. En este sentido está demostrado que los inhibidores de la tirosincinasa sí atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden suponer en el futuro una opción a considerar tanto solos como en combinación.
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OCAÑA FERNÁNDEZ A, ET AL. AFECTACIÓN METASTÁSICA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL CÁNCER DE MAMA: PAPEL DEL HERCEPTIN
Conclusiones Diversos datos apuntan a que los nuevos tratamientos quimioterápicos podrían estar influyendo en un aumento en la incidencia de afectación del SNC de un modo directo al no atravesar la barrera hematoencefálica, o por acción indirecta al modificar la historia natural de la enfermedad. Entre estos agentes terapéuticos se encuentra el anticuerpo monoclonal Herceptin. BIBLIOGRAFÍA 1. Ocaña A, Hortobagyi GN, Esteva FJ. Concomitant versus sequential chemotherapy in the treatment of early-stage and metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer [en prensa]; 2005. 2. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344(11):783-92. 3. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, Harris L, Younger J, Kuter I, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003;97(12):2972-7. 4. Clayton AJ, Danson S, Jolly S, Ryder WS, Burt PA, Stewart AL, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2004;91(4):639-43.
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5. Shmueli E, Wigler N, Inbar M. Central nervous system progression among patients with metastatic breast cancer responding to trastuzumab treatment. Eur J Cancer. 2004;40(3):379-82. 6. Lai R, Dang CT, Malkin MG, Abrey LE. The risk of central nervous system metastases after trastuzumab therapy in patients with breast carcinoma. Cancer. 2004;101(4):810-6. 7. Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(17):3608-17. 8. Ocaña A, Rodríguez CA, Cruz JJ. Integrating trastuzumab in the treatment of breast cancer. Current status and future trends. Clin Transl Oncol. 2005;7:99-100. 9. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol. 2000; 18(11):2349-51. 10. Fuchs IB, Loebbecke M, Buhler H, Stoltenburg-Diginger G, Heine B, Lichtenegger W, et al. HER2 in brain metastases: issues of concordance, survival, and treatment. J Clin Oncol. 2002;20(19):4130-3. 11. Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW, Lane WW. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study. Cancer 1983;52(12):2349-54. 12. Samaan NA, Buzdar AU, Aldinger KA, Schultz PN, Yang KP, Romsdahl MM, et al. Estrogen receptor: a prognostic factor in breast cancer. Cancer. 1981;47(3):554-60. 13. Carey LA, Ewend MG, Sawyer L, et al. Disproportionate CNS relapse after aggressive neoadjuvant chemotherapy. [Abstract 511]. Breast cancer Res Treat. 2001;69:299. 14. Crivellari D, Pagani O, Veronesi A, Lombardi D, Nole F, Thurlimann B, et al. High incidence of central nervous system involvement in patients with metastatic or locally advanced breast cancer treated with epirubicin and docetaxel. Ann Oncol. 2001;12:353-6. 15. Kirsch DG, Ledezma CJ, Mathews CS, Bhan AK, Ancukilwirz M, Hochberg FH, et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era. J Clin Oncol. 2005;23(9):2114-6; author reply 6-7
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