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Allergie de contact aux antiseptiques : 75 cas analysés par le réseau Revidal de dermato-allergovigilance
Articles scientifiques Mémoire original
Ann Dermatol Venereol 2005;132:962-5
Allergie de contact aux antiseptiques : 75 cas analysés par le réseau Revidal de dermato-allergovigilance A. BARBAUD (1), M. VIGAN (2), J.-L. DELROUS (3), H. ASSIER (4), M. AVENEL-AUDRAN (5), E. COLLET (6), A. DEHLEMMES (7), H. DUTARTRE (8), C. GÉRAUT (9), P. GIRARDIN (10), C. LE COZ (11), B. MILPIED-HOMSI (12), A. NASSIF (13), A. PONS-GUIRAUD (14), N. RAISON-PEYRON (15) ET LES MEMBRES DU GROUPE DU REVIDAL
Résumé
Summary
Objectifs. Le but de l’étude était de déterminer les caractéristiques cliniques des allergies de contact aux antiseptiques et de préciser si l’agent responsable était le principe actif lui-même ou un excipient.
Aim. To determine the clinical features of contact dermatitis caused by antiseptics and to ascertain whether the substance responsible is the antiseptic itself or the excipients.
Malades et méthodes. Il s’agissait d’une étude multicentrique, rétrospective, descriptive analysant toutes les observations déclarées en 2 ans au Réseau de Vigilance en Dermato-Allergologie (Revidal). Pour chaque dossier étaient précisés les caractéristiques cliniques des lésions, l’antiseptique en cause, les modalités d’exposition, les résultats détaillés des tests épicutanés.
Patients and methods. A multicenter, retrospective study based on analysis of all cases reported over a 2-year period to the DermatoAllergology Vigilance network known as Revidal. Each dossier contained details of the clinical characteristics of lesions, the incriminated antiseptic, the mode of exposure and the results of patch tests done with the antiseptic in question.
Résultats. Soixante-quinze malades (d’âge moyen 44 ans) étaient sensibilisés aux antiseptiques suivants : chlorhexidine (14 cas), hexamidine (20 cas), povidone iodée (14 cas), mercuriels (3 cas), triclocarban (Septivon®) (17 cas), hexamidine-chlorhexidine-chlorocrésol (Cytéal®) (4 cas), chlorhexidine-tensioactif (Hibiscrub®), cétrimide ou chlorhexidine digluconate (Diaseptyl®) dans 1 cas chacun. La source d’exposition était l’application thérapeutique d’un antiseptique (68 cas), professionnelle (6 cas, 5 en milieu hospitalier, 1 éleveur de bovins), aux cosmétiques (1 cas, hexamidine). L’aspect clinique était, dans la plupart des cas, un eczéma au site d’application, cependant dans 9 cas avec l’hexamidine, il s’agissait d’un eczéma généralisé. La sensibilisation était liée aux molécules antiseptiques (53 cas) ou limitée aux excipients (22 cas), en particulier dans les 17 cas dus au Septivon®. Dans 27/75 cas (35 p. 100) les malades avaient une polysensibilisation de contact à des antiseptiques de classes différentes. Conclusion. La sensibilisation aux antiseptiques n’est probablement pas rare. Les sources d’exposition sont variées. Les tests épicutanés sont indispensables pour le diagnostic, pour différencier une allergie à l’antiseptique de celle liée à un excipient enfin pour rechercher une polysensibilisation aux topiques médicamenteux. (1) Service de Dermatologie, Hôpital Fournier, Nancy. (2) Service de Dermatologie, CHU Besançon. (3) Service de Dermatologie, CHU Limoges. (4) Service de Dermatologie, CHU Créteil. (5) Service de Dermatologie, CHU Angers. (6) Service de Dermatologie, CHU Dijon. (7) Armentières. (8) Service de Dermatologie, CHU Nantes. (9) CHU Nantes. (10) CHU Besançon. (11) Service de Dermatologie, CHU Strasbourg. (12) Service de Dermatologie, CHU Nantes. (13) Paris. (14) Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris. (15) Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier. Tirés à part : A. BARBAUD, Service de Dermatologie, Hôpital Fournier, 36, quai de la Bataille, 54000 Nancy. E-mail : [email protected]
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Results. 75 patients (mean age: 44 years) were sensitized to chlorhexidine (14 cases), hexamidine (20 cases), povidone iodine (14 cases), mercuric antiseptics (3 cases), triclocarban (Septivon®, 17 cases), hexamidinechlorhexidine-chlorocresol (Cytéal®, 4 cases), or chlorhexidine surfactant (Hibiscrub®), cetrimide or chlorhexidine digluconate (Diaseptyl®) (1 case each). Exposure was therapy-related (68 cases), work-related (6 cases; 5 in health workers and 1 in a cattle farmer due to povidone-iodine) or related to cosmetics (1 case, hexamidine). The clinical features consisted mainly of localized contact dermatitis, although generalized eczema occurred in 9 cases due to hexamidine contact. Sensitization was due to the antiseptic itself (53 cases) or to the excipients alone (22 cases), particularly in the 17 cases caused by Septivon®. In 27/75 cases (35%), patients exhibited polysensitization to antiseptics belonging to different chemical classes or to other topical drugs. Conclusion. Sensitization to antiseptics is probably not rare, with various sources of exposure being present in everyday life. Patch tests are essential for diagnosis in order to distinguish between antiseptic-related and excipient-related sensitization and to screen for polysensitization to topical drugs.
Contact allergy to antiseptics: 75 cases analyzed by the dermato-allergovigilance network (Revidal). A. BARBAUD, M. VIGAN, J.-L. DELROUS, H. ASSIER, M. AVENEL-AUDRAN, E. COLLET, A. DEHLEMMES, H. DUTARTRE, C. GÉRAUT, P. GIRARDIN, C. LE COZ, B. MILPIED-HOMSI, A. NASSIF, A. PONS-GUIRAUD, N. RAISON-PEYRON ET LES MEMBRES DU GROUPE DU REVIDAL Ann Dermatol Venereol 2005;132:962-5
Allergie de contact aux antiseptiques
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es antiseptiques sont des substances servant à la désinfection de la peau alors que les désinfectants sont utilisés sur les surfaces inertes. La fréquence des intolérances ou des sensibilisations de contact aux antiseptiques est mal connue et supposée rare. Il est difficile de connaître le nombre de cas d’intolérance à ces produits en raison d’une probable sous-déclaration de ces observations aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Les caractéristiques des dermatoses induites par une irritation ou une allergie de contact aux antiseptiques sont mal connues. De plus dans les cas déclarés, il est rare d’avoir les tests épicutanés avec l’antiseptique testé à des concentrations non irritantes et, en cas de positivité, d’avoir un détail de ce test afin de préciser si l’agent responsable est l’antiseptique lui-même ou l’un des excipients entrant dans la formule du produit commercialisé. Afin de mieux préciser les caractéristiques cliniques des sensibilisations aux antiseptiques et pour les cas recensés de préciser si l’agent responsable est le principe actif lui-même ou un excipient, la synthèse des résultats de toutes les déclarations faites au Réseau de Vigilance en Dermato-Allergologie (REVIDAL) a été faite sur une durée de deux ans.
Malades et méthodes Il s’agissait d’une étude multicentrique, rétrospective de toutes les observations déclarées au REVIDAL de mai 2001 à mai 2003. Durant cette période, les membres du REVIDAL ont été invités à déclarer tous les cas de sensibilisation aux antiseptiques qu’ils avaient observés pour lesquels les caractéristiques cliniques étaient connues et les tests épicutanés avaient été réalisés. Lorsque cela était possible le détail des tests positifs était fait pour connaître l’agent responsable de la sensibilisation dans la formulation du produit commercialisé. Les sources d’exposition devaient être précisées et les caractéristiques évolutives de la dermatose induite par la sensibilisation aux antiseptiques étaient décrites. Des tests épicutanés étaient réalisés avec l’antiseptique en cause. Dans la plupart des cas, l’antiseptique était dilué à 10 p. 100 dans l’eau. En cas de négativité, il était également testé pur. Certaines déclarations ont été faites avec la réalisation de tests ouverts avec les antiseptiques testés non dilués, sous leur forme commercialisée. La détermination de l’allergène en cause était obtenue en faisant le détail du test positif aux antiseptiques soit en ayant les composants dans les produits commercialisés par les firmes Trolab Hermal (Laboratoire Promedica, Courbevoie, France) ou Chemotechnique (Malmö, Suède), soit dans la plupart des cas en faisant appel au fabricant de l’antiseptique en cause pour qu’il adresse les différentes molécules entrant dans la composition du produit qu’il commercialisait.
Résultats En 2 ans, 75 malades âgés de 6 mois à 85 ans (âge moyen 44 ans) ont été étudiés. Le sexe était connu dans 55 cas avec
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un sex-ratio de 30 hommes/25 femmes. Les produits en cause étaient les biguanides avec la chlorhexidine dans 14 cas, l’hexamidine dans 20 cas ; des antiseptiques contenant de la povidone iodée (PVI) dans 14 cas tous dus à la PVI ; des antiseptiques mercuriels dans 3 cas ; le Septivon® contenant du triclocarban dans 17 cas ; l’association hexamidine-chlorhexidine-chlorocrésol (Cytéal®) dans 4 cas, enfin chlorhexidinetensioactif (Hibiscrub®), cétrimide ou chlorhexidine digluconate-glycérine (Diaseptyl®) dans 1 cas chacun. Le mode d’exposition aux antiseptiques sensibilisants était dans 68 cas l’application d’un antiseptique sur la peau dans un but thérapeutique. Il s’agissait d’une sensibilisation professionnelle dans 6 cas : chez des travailleurs en milieu hospitalier dans 5 cas (Septéal®, chlorhexidine, Hibiscrub®, Septivon® dans 2 cas) et chez un éleveur de bovins sensibilisé à la PVI dans 1 cas. Enfin, un cas était dû à l’hexamidine contenue dans les cosmétiques. Parmi les cas professionnels en milieu hospitalier 1 cas était lié à une sensibilisation contenue dans un savon antiseptique utilisé pour le lavage des mains. L’aspect clinique était un eczéma au site d’application dans la plupart des cas. Avec l’hexamidine, deux malades ont eu un eczéma localisé au site d’application de l’antiseptique avec un aspect érythémato-pustuleux. Il n’y avait pas de photosensibilisation. Neuf malades ont eu une extension des lésions à distance du site d’exposition entraînant un eczéma généralisé. Avec la chlorhexidine, il s’agissait dans tous les cas d’un eczéma localisé. On pouvait noter qu’il y avait dans trois cas une co-sensibilisation avec le chlorure de benzalkonium après utilisation d’un antiseptique appelé Biseptine®. Aucun des malades n’avait d’urticaire de contact. Avec les antiseptiques contenant de la PVI, dans la plupart des cas l’eczéma était localisé. Il y a eu 3 cas avec une extension des lésions à distance du site d’application avec un eczéma généralisé (2 cas), un discret exanthème maculo-papuleux (1 cas) et un cas avec un aspect d’eczéma nummulaire (1 cas). La sensibilisation était due aux molécules antiseptiques elles-mêmes dans 53 cas. Une sensibilisation limitée aux excipients, sans allergie associée aux antiseptiques était observée dans 22 cas. Dans les 17 cas liés à une sensibilisation au Septivon®, il n’y avait pas d’allergie au triclocarban. On observait chez ces malades une polysensibilisation aux autres composants du Septivon®, comme l’huile de pin, l’oramide, le montapol (4 cas), l’alkyldiméthylcarboxyméthylamine (10 cas), le dihydroxyéthylauramide (1 cas), la triéthanolamine palmitate et autres acides aminés (2 cas), le sodium tétracémate (4 cas) ou le coconut diéthanolamine (dans le seul cas dû à la crème Septivon® et non à la forme solution). Dans les 4 cas dus au Cytéal®, il n’y avait pas de sensibilisation aux antiseptiques qui entrent dans la composition de ce produit (hexamidine, chlorhexidine, chlorocrésol) mais aux surfactants à savoir l’alcanamido propylbétaïne, au cocamide DEA ou au cocamido propylbétaïne. Dans 27 sur 75 cas (35 p. 100) les malades avaient une polysensibilisation de contact à des antiseptiques appartenant très souvent à des classes différentes. Par ailleurs, 17 de ces malades étaient co-sensibilisés à d’autres molécules n’en963
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trant pas dans la formulation de l’antiseptique en cause. Parmi ces autres molécules signalons des constituants des topiques médicamenteux comme Baume du Pérou (Myroxylon Pereirae), lidocaïne (co-sensibilisation à un antiseptique mercuriel et un anesthésique contenus dans une même solution), timolol, colophane, gallate de propyle, lanoline, Locapred®, budésonide dans 2 cas, Hydracuivre®, propylèneglycol, Biafine® ou le formaldéhyde. Il y avait aussi 2 cas d’hypersensibilité à l’hexamidine associée aux métaux avec le nickel dans les 2 cas et le chrome dans 1 cas sur 2.
Discussion Dans cette étude multicentrique rétrospective basée sur des déclarations spontanées de dermatologues pratiquant régulièrement des tests allergologiques, on peut constater que la sensibilisation aux antiseptiques n’est pas rare, puisque 75 cas ont pu être collectés en 2 ans. Les antiseptiques sont classés en différents groupes chimiques [1] : – les acides comme l’acide lactique, l’acide sorbique, l’acide salicylique (acide hydroxy-2 benzoïque), l’acide borique, – les alcools dont l’alcool éthylique ; – le camphre ; – les ammoniums quaternaires comme le chlorure de benzalkonium ; – les biguanides (hexamidine, chlorhexidine) ; – les colorants xanthéniques (éosine, fluorescéine) ; – les dérives métalliques comme le nitrate d’argent ; – les mercuriels comme le thiomersal appelé aussi mercurothiolate sodique ou l’oxyde de mercure jaune ; – les substances voisines du phénol : chlorocrésol, résorcine ; – les halogénés avec les antiseptiques iodés comme la povidone iodée (PVI) macromolécule comportant 10 p. 100 d’iode disponible actif ou encore l’alcool iodé. Dans cette étude, le plus grand nombre de cas a été observé avec les biguanides et la PVI ce qui ne permettait pas de conclure à un plus fort pouvoir sensibilisant de ces molécules, mais qui est peut-être lié à leur utilisation plus fréquente que celle des autres antiseptiques. La fréquence d’utilisation des antiseptiques est difficile à préciser, le nombre de sujets qui y sont exposés dans notre pays est inconnu. En effet, tant à titre privé qu’en milieu hospitalier, un même flacon d’antiseptique est utilisé par plusieurs personnes. Le simple décompte des flacons vendus ne permet pas de déterminer le nombre de sujets exposés à ces molécules. Les sources d’exposition sont de plus en plus variées. D’exceptionnels cas d’allergies conjugales (connubial dermatitis) ont été signalés dans la littérature [2]. Cette étude a permis de noter que les sources d’exposition sont bien sûr l’utilisation topique d’antiseptiques mais que des allergies de contact d’origine professionnelle peuvent survenir comme on pouvait s’y attendre dans les professions de santé mais également chez les éleveurs. Le malade ayant 964
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eu une sensibilisation de contact à la PVI, était un éleveur de bovins qui badigeonnait les pis de vaches avec ce type de solution antiseptique, ce qui entraînait chez lui un eczéma de contact de rythme professionnel des mains. La chlorhexidine a été utilisée pour désinfecter des sondes urinaires ou des cathéters. Certains cathéters sont d’ailleurs vendus déjà imprégnés de chlorhexidine. Cet antiseptique a dans cette indication été rapporté comme pouvant déclencher des chocs anaphylactiques [3]. Les antiseptiques sont de plus en plus utilisés comme conservateurs dans les cosmétiques, en particulier l’hexamidine, la chlorhexidine et le chlorure de benzalkonium. Ceci explique que dans cette série a été mis en évidence un cas d’allergie de contact à l’hexamidine contenue dans un cosmétique. Ils peuvent être également présents dans les dentifrices, les solutions d’hygiène buccale et dans les vêtements. Certains textiles sont imprégnés d’antiseptiques pour éviter les odeurs désagréables provoquées par les productions des germes saprophytes exposés à la transpiration. Comme nous l’avons observé, les manifestations cliniques de l’hypersensibilité aux antiseptiques sont des eczémas de contact dont l’extension à distance du site d’application n’est pas exceptionnelle comme le souligne cette étude. L’hexamidine entraîne de façon non exceptionnelle une éruption généralisée à distance du site d’application comme nous l’avons observé dans 9/20 cas. Dans un cas l’hexamidine testée trop concentrée a ré-induit l’éruption généralisée. Pour éviter la réactivation de la dermatose généralisée pour les tests épicutanés avec l’hexamidine, il est conseillé de respecter la dilution de 0,1 p. 100 [1] ou 0,15 p. 100 [4] dans l’eau pour cet antiseptique. Certains antiseptiques peuvent déclencher des photosensibilisations, comme l’hexamidine [1,5,6] ou le triclocarban [1]. Dans cette série, nous n’avons pas observé de tels cas. Des urticaires de contact ont été signalées avec la chlorhexidine [7-9] et la PVI [10]. Dans cette série, nous n’avons pas observé d’urticaire de contact. Chez les malades sensibilisés à des antiseptiques contenant de la PVI, tous étaient sensibles à la PVI elle-même sans allergie à un excipient fréquemment associé dans ce type d’antiseptique, à savoir le nonoxynol [1,5]. La meilleure concentration pour tester la PVI n’est pas déterminée. Nishioka et al. [11] ont montré qu’à 2 p. 100 dans l’eau les tests à la PVI étaient spécifiques mais par contre à l’origine de faux négatifs ; en revanche, la PVI testée à 10 p. 100 dans l’eau pouvait entraîner des irritations avec un risque de tests faussement positifs. La sensibilisation est liée aux antiseptiques eux-mêmes dans 53 cas. Le nombre élevé d’observations liées aux excipients et non à l’antiseptique lui-même (22 cas dans cette série) souligne la nécessité de faire des tests épicutanés avec ces antiseptiques mais également de faire le détail des tests positifs pour préciser si l’allergie de contact est liée à l’excipient ou à l’antiseptique lui-même. En effet, si la sensibilisation est liée à l’excipient, les conseils au malade vis-à-vis de l’éviction de contact avec les molécules sensibilisantes seront
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Allergie de contact aux antiseptiques
très différents de ceux qui seront donnés s’il s’agit d’une allergie de contact à l’antiseptique lui-même. Cette étude met également en évidence un fait qui n’avait pas été signalé auparavant : la fréquence de la polysensibilisation chez les malades allergiques aux antiseptiques. Cette polysensibilisation à des antiseptiques, n’est pas expliquée par les allergies croisées puisque ces allergies sont observées avec des classes différentes d’antiseptiques. Il existe également une fréquence assez importante de malades ayant une allergie de contact aux antiseptiques mais également à d’autres molécules. Cette polysensibilisation a, peut-être, fait méconnaître certains cas d’allergie de contact aux antiseptiques puisque ces malades testés avec d’autres produits mis en contact avec la peau avaient des tests positifs avec l’un d’eux ce qui n’incitait pas à rechercher une co-sensibilisation aux antiseptiques. Ceci pourrait être une source supplémentaire de diagnostic méconnu d’allergie aux antiseptiques. Les tests épicutanés peuvent être réalisés avec le produit utilisé dilué dans l’eau en augmentant les concentrations si les tests dilués sont négatifs. Nous avons déjà souligné la nécessité de respecter les dilutions préconisées par la littérature lors des tests épicutanés avec des produits contenant de la PVI ou de l’hexamidine. Cette étude souligne la nécessité de faire le détail de tout test positif pour déterminer le(s) composant(s) en cause dans l’allergie de contact au produit antiseptique testé sous sa forme commercialisée. Certains préfèrent faire des tests semi-ouverts pour tester l’antiseptique pur sous sa forme commercialisée. Dans un cas de cette série, les tests épicutanés étaient négatifs et le diagnostic a été confirmé par un test d’applications répétées. La sensibilisation aux antiseptiques est probablement plus fréquente que ne le laissent penser les déclarations en pharmacovigilance. La déclaration de ces cas serait indispensable pour évaluer l’incidence de survenue de ses effets iatrogènes [12]. Le diagnostic de l’hypersensibilité à ces molécules est peut-être méconnu car les sources d’exposition sont de plus
en plus variées, les manifestations cliniques peuvent être trompeuses et la polysensibilisation chez ces malades fréquente. Le diagnostic évoqué doit conduire à réaliser des tests épicutanés avec le produit commercialisé dilué, pour savoir si l’agent responsable est l’antiseptique ou un excipient.
Références 1. Barbaud A. Dermatites de contact aux antiseptiques. In Progrès en dermato-allergologie. John Libbey Eurotext ed, (Montrouge, France), 2002, tome 8:73-84. 2. Barrazza V. Connubial allergic contact balanitis due to chlorhexidine. Contact Dermatitis 2001;45:42. 3. Garvey LH, Roed-Petersen J, Husum B. Anaphylactic reactions in anesthetised patients. Four cases of chlorhexidine allergy. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:1290-4. 4. De Groot AC. Patch testing. Test concentration and vehicles for 2800 allergens. Elseveir Ed, Amsterdam, 1986 : pp. 295. 5. Goossens A, Claes L, Drieghe J, Put E. Antimicrobials: preservatives, antiseptics and disinfectants. Contact Dermatitis 1998;39:133-4. 6. Boulitrop-Morvan C, Collet E, Dalac S, Bailly N, Jeanmougin M, Lambert D. Photoallergy to hexamidine. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1993;9:154-5. 7. Torricelli R, Wuthrich B. Life threatening anaphylactic shock due to skin application of chlorhexidine. Clin Exp Allergy 1996;26:112. 8. Ebo DG, Stevens WJ, Bridts CH, Matthieu L. Contact allergic dermatitis and life-threatening anaphylaxis to chlorhexidine. J Allergy Clin Immunol 1998;101:128-9. 9. Autegarden JE, Pecquet C, Huet S, Bayrou O, Leynadier F. Anaphylactic shock after application of chlorhexidine to unbroken skin. Contact Dermatitis 1999;40:215. 10. Waran KD, Munsick RA. Anaphylaxis from povidone-iodine. Lancet 1995;345:1506. 11. Nishioka K, Seguchi T, Yasuno H, Yamamoto T, Tominaga K. The results of ingredient patch testing in contact dermatitis elicited by povidone-iodine preparations. Contact Dermatitis 2000;42:90-4. 12. Barbaud A, Trechot P, Schmutz JL. Pharmacovigilance des accidents cutanés de contact aux médicaments. Ann Dermatol Venereol 1997;124: 474-5.
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Malades et méthodes. Il s’agissait d’une étude multicentrique, rétrospective, descriptive analysant toutes les observations déclarées en 2 ans au Réseau de Vigilance en Dermato-Allergologie (Revidal). Pour chaque dossier étaient précisés les caractéristiques cliniques des lésions, l’antiseptique en cause, les modalités d’exposition, les résultats détaillés des tests épicutanés.
Patients and methods. A multicenter, retrospective study based on analysis of all cases reported over a 2-year period to the DermatoAllergology Vigilance network known as Revidal. Each dossier contained details of the clinical characteristics of lesions, the incriminated antiseptic, the mode of exposure and the results of patch tests done with the antiseptic in question.
Résultats. Soixante-quinze malades (d’âge moyen 44 ans) étaient sensibilisés aux antiseptiques suivants : chlorhexidine (14 cas), hexamidine (20 cas), povidone iodée (14 cas), mercuriels (3 cas), triclocarban (Septivon®) (17 cas), hexamidine-chlorhexidine-chlorocrésol (Cytéal®) (4 cas), chlorhexidine-tensioactif (Hibiscrub®), cétrimide ou chlorhexidine digluconate (Diaseptyl®) dans 1 cas chacun. La source d’exposition était l’application thérapeutique d’un antiseptique (68 cas), professionnelle (6 cas, 5 en milieu hospitalier, 1 éleveur de bovins), aux cosmétiques (1 cas, hexamidine). L’aspect clinique était, dans la plupart des cas, un eczéma au site d’application, cependant dans 9 cas avec l’hexamidine, il s’agissait d’un eczéma généralisé. La sensibilisation était liée aux molécules antiseptiques (53 cas) ou limitée aux excipients (22 cas), en particulier dans les 17 cas dus au Septivon®. Dans 27/75 cas (35 p. 100) les malades avaient une polysensibilisation de contact à des antiseptiques de classes différentes. Conclusion. La sensibilisation aux antiseptiques n’est probablement pas rare. Les sources d’exposition sont variées. Les tests épicutanés sont indispensables pour le diagnostic, pour différencier une allergie à l’antiseptique de celle liée à un excipient enfin pour rechercher une polysensibilisation aux topiques médicamenteux. (1) Service de Dermatologie, Hôpital Fournier, Nancy. (2) Service de Dermatologie, CHU Besançon. (3) Service de Dermatologie, CHU Limoges. (4) Service de Dermatologie, CHU Créteil. (5) Service de Dermatologie, CHU Angers. (6) Service de Dermatologie, CHU Dijon. (7) Armentières. (8) Service de Dermatologie, CHU Nantes. (9) CHU Nantes. (10) CHU Besançon. (11) Service de Dermatologie, CHU Strasbourg. (12) Service de Dermatologie, CHU Nantes. (13) Paris. (14) Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris. (15) Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier. Tirés à part : A. BARBAUD, Service de Dermatologie, Hôpital Fournier, 36, quai de la Bataille, 54000 Nancy. E-mail : [email protected]
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Results. 75 patients (mean age: 44 years) were sensitized to chlorhexidine (14 cases), hexamidine (20 cases), povidone iodine (14 cases), mercuric antiseptics (3 cases), triclocarban (Septivon®, 17 cases), hexamidinechlorhexidine-chlorocresol (Cytéal®, 4 cases), or chlorhexidine surfactant (Hibiscrub®), cetrimide or chlorhexidine digluconate (Diaseptyl®) (1 case each). Exposure was therapy-related (68 cases), work-related (6 cases; 5 in health workers and 1 in a cattle farmer due to povidone-iodine) or related to cosmetics (1 case, hexamidine). The clinical features consisted mainly of localized contact dermatitis, although generalized eczema occurred in 9 cases due to hexamidine contact. Sensitization was due to the antiseptic itself (53 cases) or to the excipients alone (22 cases), particularly in the 17 cases caused by Septivon®. In 27/75 cases (35%), patients exhibited polysensitization to antiseptics belonging to different chemical classes or to other topical drugs. Conclusion. Sensitization to antiseptics is probably not rare, with various sources of exposure being present in everyday life. Patch tests are essential for diagnosis in order to distinguish between antiseptic-related and excipient-related sensitization and to screen for polysensitization to topical drugs.
Contact allergy to antiseptics: 75 cases analyzed by the dermato-allergovigilance network (Revidal). A. BARBAUD, M. VIGAN, J.-L. DELROUS, H. ASSIER, M. AVENEL-AUDRAN, E. COLLET, A. DEHLEMMES, H. DUTARTRE, C. GÉRAUT, P. GIRARDIN, C. LE COZ, B. MILPIED-HOMSI, A. NASSIF, A. PONS-GUIRAUD, N. RAISON-PEYRON ET LES MEMBRES DU GROUPE DU REVIDAL Ann Dermatol Venereol 2005;132:962-5
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es antiseptiques sont des substances servant à la désinfection de la peau alors que les désinfectants sont utilisés sur les surfaces inertes. La fréquence des intolérances ou des sensibilisations de contact aux antiseptiques est mal connue et supposée rare. Il est difficile de connaître le nombre de cas d’intolérance à ces produits en raison d’une probable sous-déclaration de ces observations aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Les caractéristiques des dermatoses induites par une irritation ou une allergie de contact aux antiseptiques sont mal connues. De plus dans les cas déclarés, il est rare d’avoir les tests épicutanés avec l’antiseptique testé à des concentrations non irritantes et, en cas de positivité, d’avoir un détail de ce test afin de préciser si l’agent responsable est l’antiseptique lui-même ou l’un des excipients entrant dans la formule du produit commercialisé. Afin de mieux préciser les caractéristiques cliniques des sensibilisations aux antiseptiques et pour les cas recensés de préciser si l’agent responsable est le principe actif lui-même ou un excipient, la synthèse des résultats de toutes les déclarations faites au Réseau de Vigilance en Dermato-Allergologie (REVIDAL) a été faite sur une durée de deux ans.
Malades et méthodes Il s’agissait d’une étude multicentrique, rétrospective de toutes les observations déclarées au REVIDAL de mai 2001 à mai 2003. Durant cette période, les membres du REVIDAL ont été invités à déclarer tous les cas de sensibilisation aux antiseptiques qu’ils avaient observés pour lesquels les caractéristiques cliniques étaient connues et les tests épicutanés avaient été réalisés. Lorsque cela était possible le détail des tests positifs était fait pour connaître l’agent responsable de la sensibilisation dans la formulation du produit commercialisé. Les sources d’exposition devaient être précisées et les caractéristiques évolutives de la dermatose induite par la sensibilisation aux antiseptiques étaient décrites. Des tests épicutanés étaient réalisés avec l’antiseptique en cause. Dans la plupart des cas, l’antiseptique était dilué à 10 p. 100 dans l’eau. En cas de négativité, il était également testé pur. Certaines déclarations ont été faites avec la réalisation de tests ouverts avec les antiseptiques testés non dilués, sous leur forme commercialisée. La détermination de l’allergène en cause était obtenue en faisant le détail du test positif aux antiseptiques soit en ayant les composants dans les produits commercialisés par les firmes Trolab Hermal (Laboratoire Promedica, Courbevoie, France) ou Chemotechnique (Malmö, Suède), soit dans la plupart des cas en faisant appel au fabricant de l’antiseptique en cause pour qu’il adresse les différentes molécules entrant dans la composition du produit qu’il commercialisait.
Résultats En 2 ans, 75 malades âgés de 6 mois à 85 ans (âge moyen 44 ans) ont été étudiés. Le sexe était connu dans 55 cas avec
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un sex-ratio de 30 hommes/25 femmes. Les produits en cause étaient les biguanides avec la chlorhexidine dans 14 cas, l’hexamidine dans 20 cas ; des antiseptiques contenant de la povidone iodée (PVI) dans 14 cas tous dus à la PVI ; des antiseptiques mercuriels dans 3 cas ; le Septivon® contenant du triclocarban dans 17 cas ; l’association hexamidine-chlorhexidine-chlorocrésol (Cytéal®) dans 4 cas, enfin chlorhexidinetensioactif (Hibiscrub®), cétrimide ou chlorhexidine digluconate-glycérine (Diaseptyl®) dans 1 cas chacun. Le mode d’exposition aux antiseptiques sensibilisants était dans 68 cas l’application d’un antiseptique sur la peau dans un but thérapeutique. Il s’agissait d’une sensibilisation professionnelle dans 6 cas : chez des travailleurs en milieu hospitalier dans 5 cas (Septéal®, chlorhexidine, Hibiscrub®, Septivon® dans 2 cas) et chez un éleveur de bovins sensibilisé à la PVI dans 1 cas. Enfin, un cas était dû à l’hexamidine contenue dans les cosmétiques. Parmi les cas professionnels en milieu hospitalier 1 cas était lié à une sensibilisation contenue dans un savon antiseptique utilisé pour le lavage des mains. L’aspect clinique était un eczéma au site d’application dans la plupart des cas. Avec l’hexamidine, deux malades ont eu un eczéma localisé au site d’application de l’antiseptique avec un aspect érythémato-pustuleux. Il n’y avait pas de photosensibilisation. Neuf malades ont eu une extension des lésions à distance du site d’exposition entraînant un eczéma généralisé. Avec la chlorhexidine, il s’agissait dans tous les cas d’un eczéma localisé. On pouvait noter qu’il y avait dans trois cas une co-sensibilisation avec le chlorure de benzalkonium après utilisation d’un antiseptique appelé Biseptine®. Aucun des malades n’avait d’urticaire de contact. Avec les antiseptiques contenant de la PVI, dans la plupart des cas l’eczéma était localisé. Il y a eu 3 cas avec une extension des lésions à distance du site d’application avec un eczéma généralisé (2 cas), un discret exanthème maculo-papuleux (1 cas) et un cas avec un aspect d’eczéma nummulaire (1 cas). La sensibilisation était due aux molécules antiseptiques elles-mêmes dans 53 cas. Une sensibilisation limitée aux excipients, sans allergie associée aux antiseptiques était observée dans 22 cas. Dans les 17 cas liés à une sensibilisation au Septivon®, il n’y avait pas d’allergie au triclocarban. On observait chez ces malades une polysensibilisation aux autres composants du Septivon®, comme l’huile de pin, l’oramide, le montapol (4 cas), l’alkyldiméthylcarboxyméthylamine (10 cas), le dihydroxyéthylauramide (1 cas), la triéthanolamine palmitate et autres acides aminés (2 cas), le sodium tétracémate (4 cas) ou le coconut diéthanolamine (dans le seul cas dû à la crème Septivon® et non à la forme solution). Dans les 4 cas dus au Cytéal®, il n’y avait pas de sensibilisation aux antiseptiques qui entrent dans la composition de ce produit (hexamidine, chlorhexidine, chlorocrésol) mais aux surfactants à savoir l’alcanamido propylbétaïne, au cocamide DEA ou au cocamido propylbétaïne. Dans 27 sur 75 cas (35 p. 100) les malades avaient une polysensibilisation de contact à des antiseptiques appartenant très souvent à des classes différentes. Par ailleurs, 17 de ces malades étaient co-sensibilisés à d’autres molécules n’en963
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trant pas dans la formulation de l’antiseptique en cause. Parmi ces autres molécules signalons des constituants des topiques médicamenteux comme Baume du Pérou (Myroxylon Pereirae), lidocaïne (co-sensibilisation à un antiseptique mercuriel et un anesthésique contenus dans une même solution), timolol, colophane, gallate de propyle, lanoline, Locapred®, budésonide dans 2 cas, Hydracuivre®, propylèneglycol, Biafine® ou le formaldéhyde. Il y avait aussi 2 cas d’hypersensibilité à l’hexamidine associée aux métaux avec le nickel dans les 2 cas et le chrome dans 1 cas sur 2.
Discussion Dans cette étude multicentrique rétrospective basée sur des déclarations spontanées de dermatologues pratiquant régulièrement des tests allergologiques, on peut constater que la sensibilisation aux antiseptiques n’est pas rare, puisque 75 cas ont pu être collectés en 2 ans. Les antiseptiques sont classés en différents groupes chimiques [1] : – les acides comme l’acide lactique, l’acide sorbique, l’acide salicylique (acide hydroxy-2 benzoïque), l’acide borique, – les alcools dont l’alcool éthylique ; – le camphre ; – les ammoniums quaternaires comme le chlorure de benzalkonium ; – les biguanides (hexamidine, chlorhexidine) ; – les colorants xanthéniques (éosine, fluorescéine) ; – les dérives métalliques comme le nitrate d’argent ; – les mercuriels comme le thiomersal appelé aussi mercurothiolate sodique ou l’oxyde de mercure jaune ; – les substances voisines du phénol : chlorocrésol, résorcine ; – les halogénés avec les antiseptiques iodés comme la povidone iodée (PVI) macromolécule comportant 10 p. 100 d’iode disponible actif ou encore l’alcool iodé. Dans cette étude, le plus grand nombre de cas a été observé avec les biguanides et la PVI ce qui ne permettait pas de conclure à un plus fort pouvoir sensibilisant de ces molécules, mais qui est peut-être lié à leur utilisation plus fréquente que celle des autres antiseptiques. La fréquence d’utilisation des antiseptiques est difficile à préciser, le nombre de sujets qui y sont exposés dans notre pays est inconnu. En effet, tant à titre privé qu’en milieu hospitalier, un même flacon d’antiseptique est utilisé par plusieurs personnes. Le simple décompte des flacons vendus ne permet pas de déterminer le nombre de sujets exposés à ces molécules. Les sources d’exposition sont de plus en plus variées. D’exceptionnels cas d’allergies conjugales (connubial dermatitis) ont été signalés dans la littérature [2]. Cette étude a permis de noter que les sources d’exposition sont bien sûr l’utilisation topique d’antiseptiques mais que des allergies de contact d’origine professionnelle peuvent survenir comme on pouvait s’y attendre dans les professions de santé mais également chez les éleveurs. Le malade ayant 964
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eu une sensibilisation de contact à la PVI, était un éleveur de bovins qui badigeonnait les pis de vaches avec ce type de solution antiseptique, ce qui entraînait chez lui un eczéma de contact de rythme professionnel des mains. La chlorhexidine a été utilisée pour désinfecter des sondes urinaires ou des cathéters. Certains cathéters sont d’ailleurs vendus déjà imprégnés de chlorhexidine. Cet antiseptique a dans cette indication été rapporté comme pouvant déclencher des chocs anaphylactiques [3]. Les antiseptiques sont de plus en plus utilisés comme conservateurs dans les cosmétiques, en particulier l’hexamidine, la chlorhexidine et le chlorure de benzalkonium. Ceci explique que dans cette série a été mis en évidence un cas d’allergie de contact à l’hexamidine contenue dans un cosmétique. Ils peuvent être également présents dans les dentifrices, les solutions d’hygiène buccale et dans les vêtements. Certains textiles sont imprégnés d’antiseptiques pour éviter les odeurs désagréables provoquées par les productions des germes saprophytes exposés à la transpiration. Comme nous l’avons observé, les manifestations cliniques de l’hypersensibilité aux antiseptiques sont des eczémas de contact dont l’extension à distance du site d’application n’est pas exceptionnelle comme le souligne cette étude. L’hexamidine entraîne de façon non exceptionnelle une éruption généralisée à distance du site d’application comme nous l’avons observé dans 9/20 cas. Dans un cas l’hexamidine testée trop concentrée a ré-induit l’éruption généralisée. Pour éviter la réactivation de la dermatose généralisée pour les tests épicutanés avec l’hexamidine, il est conseillé de respecter la dilution de 0,1 p. 100 [1] ou 0,15 p. 100 [4] dans l’eau pour cet antiseptique. Certains antiseptiques peuvent déclencher des photosensibilisations, comme l’hexamidine [1,5,6] ou le triclocarban [1]. Dans cette série, nous n’avons pas observé de tels cas. Des urticaires de contact ont été signalées avec la chlorhexidine [7-9] et la PVI [10]. Dans cette série, nous n’avons pas observé d’urticaire de contact. Chez les malades sensibilisés à des antiseptiques contenant de la PVI, tous étaient sensibles à la PVI elle-même sans allergie à un excipient fréquemment associé dans ce type d’antiseptique, à savoir le nonoxynol [1,5]. La meilleure concentration pour tester la PVI n’est pas déterminée. Nishioka et al. [11] ont montré qu’à 2 p. 100 dans l’eau les tests à la PVI étaient spécifiques mais par contre à l’origine de faux négatifs ; en revanche, la PVI testée à 10 p. 100 dans l’eau pouvait entraîner des irritations avec un risque de tests faussement positifs. La sensibilisation est liée aux antiseptiques eux-mêmes dans 53 cas. Le nombre élevé d’observations liées aux excipients et non à l’antiseptique lui-même (22 cas dans cette série) souligne la nécessité de faire des tests épicutanés avec ces antiseptiques mais également de faire le détail des tests positifs pour préciser si l’allergie de contact est liée à l’excipient ou à l’antiseptique lui-même. En effet, si la sensibilisation est liée à l’excipient, les conseils au malade vis-à-vis de l’éviction de contact avec les molécules sensibilisantes seront
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Allergie de contact aux antiseptiques
très différents de ceux qui seront donnés s’il s’agit d’une allergie de contact à l’antiseptique lui-même. Cette étude met également en évidence un fait qui n’avait pas été signalé auparavant : la fréquence de la polysensibilisation chez les malades allergiques aux antiseptiques. Cette polysensibilisation à des antiseptiques, n’est pas expliquée par les allergies croisées puisque ces allergies sont observées avec des classes différentes d’antiseptiques. Il existe également une fréquence assez importante de malades ayant une allergie de contact aux antiseptiques mais également à d’autres molécules. Cette polysensibilisation a, peut-être, fait méconnaître certains cas d’allergie de contact aux antiseptiques puisque ces malades testés avec d’autres produits mis en contact avec la peau avaient des tests positifs avec l’un d’eux ce qui n’incitait pas à rechercher une co-sensibilisation aux antiseptiques. Ceci pourrait être une source supplémentaire de diagnostic méconnu d’allergie aux antiseptiques. Les tests épicutanés peuvent être réalisés avec le produit utilisé dilué dans l’eau en augmentant les concentrations si les tests dilués sont négatifs. Nous avons déjà souligné la nécessité de respecter les dilutions préconisées par la littérature lors des tests épicutanés avec des produits contenant de la PVI ou de l’hexamidine. Cette étude souligne la nécessité de faire le détail de tout test positif pour déterminer le(s) composant(s) en cause dans l’allergie de contact au produit antiseptique testé sous sa forme commercialisée. Certains préfèrent faire des tests semi-ouverts pour tester l’antiseptique pur sous sa forme commercialisée. Dans un cas de cette série, les tests épicutanés étaient négatifs et le diagnostic a été confirmé par un test d’applications répétées. La sensibilisation aux antiseptiques est probablement plus fréquente que ne le laissent penser les déclarations en pharmacovigilance. La déclaration de ces cas serait indispensable pour évaluer l’incidence de survenue de ses effets iatrogènes [12]. Le diagnostic de l’hypersensibilité à ces molécules est peut-être méconnu car les sources d’exposition sont de plus
en plus variées, les manifestations cliniques peuvent être trompeuses et la polysensibilisation chez ces malades fréquente. Le diagnostic évoqué doit conduire à réaliser des tests épicutanés avec le produit commercialisé dilué, pour savoir si l’agent responsable est l’antiseptique ou un excipient.
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