- Email: [email protected]
Analyses capillaires d’un cas d’intoxication par la diphénidine et le 5-MeO-DALT fournissant des données sur les concentrations dans les cheveux de nombreux nouveaux produits de synthèse
Abstracts
S25
Après une recherche bibliographique, le verdict tombe : PMEA et PMA sont également des métabolites de la mébévérine, médicament utilisé comme antispasmodique. Huit des neuf métabolites proposés par Kraemer et al. [2] sont identifiés dans l’urine du pilote selon une élution cohérente avec celle relatée dans l’article. De plus, au moins deux métabolites supplémentaires sont identifiés en GC-MS et, sur la base du schéma de métabolisation rapporté par Elliott et Burgess [3], au moins 5 métabolites sont identifiés en LC-MS-HR. Ces éléments conduisent finalement à la conclusion suivante : « la présence de PMA et PMEA dans l’urine est compatible avec la prise de mébévérine, même si l’usage isolé de chacune de ces substances ne peut être formellement exclu ». Un appel au médecin examinateur confirme la prescription de mébévérine pour une diverticulite. Conclusion La mébévérine compte parmi ses métabolites deux NPS (PMEA et PMA). Leur identification isolée aurait pu conduire à une conclusion toxicologique erronée, puisque ce vrai-positif aux NPS d’un point de vue analytique ne correspond pas à la consommation réelle d’un NPS. Tout comme l’exemple bien connu de la présence de morphine pouvant résulter de la prise de codéine, la présence de certains NPS dans un fluide biologique peut résulter du métabolisme de médicaments, tels la sélégiline, anti-parkinsonien qui se métabolise en amphétamine et en métamphétamine ou la trazodone, antidépresseur qui se métabolise en mCPP. Ce cas concret rappelle l’impérieuse nécessité d’un travail analytique et bibliographique complet dans la rédaction de nos conclusions, la présence de certains NPS pouvant résulter du métabolisme de médicaments. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts. Références [1] Salle S, et al. Stratégie analytique pour améliorer le dépistage des nouvelles substances psychoactives de type amphétamine dans les analyses de routine. Toxicol Anal Clin 2015;27:S61. [2] Kraemer T, et al. The antispasmosdic drug mebeverine leads to positive amphetamine results by FPIA - Studies in the toxicological analysis of urine by FPIA and GC-MS. J Anal Toxicol 2001;25:333—8. [3] Elliott S, Burgess V. Investigative implications of the instability and metabolism of mebeverine. J Anal Toxicol 2006;30:91—7.
effectuée par DBS-LC-MS/MS ou LLE-GC/MS, la quantification est réalisée à l’aide de la méthode par ajouts dosés, aucun contrôle de qualité interne adéquat n’ayant été trouvé sur le marché à ce jour. Pour chaque cas, un dosage de l’éthanol est effectué dans l’échantillon de sang par GC-FID. Résultats Dans 8 cas de contrôles routiers et un cas d’accident de la circulation, des amphétamines de synthèse ont été mises en évidence ces six dernières années. La 4-MEC, la méphédrone, la méthylone sont les composés les plus fréquemment retrouvés dans ces cas, souvent en association avec d’autres substances telles que la cocaïne, les benzodiazépines, l’éthanol et le cannabis. Conclusion L’évaluation de la diminution de la capacité à conduire due à la prise de nouveaux psychotropes de synthèse n’est pas évidente à cause du manque d’études scientifiques sur les effets de ces substances sur la conduite automobile. En Suisse, il n’existe pas pour ces substances de seuils définissant une incapacité à conduire. Dès lors, l’évaluation doit être effectuée dans le cadre d’une expertise dite des trois piliers (selon la loi suisse), basée sur le rapport de police, le rapport du médecin intervenu peu après l’événement et le rapport des analyses toxicologiques. Si ces cas étaient très rares ces dernières années, depuis quelques mois, plusieurs nouveaux psychotropes de synthèse ont été mis en évidence, amenant à se questionner sur l’aspect éphémère de cette observation, ou si au contraire il s’agit d’une augmentation réelle de la consommation de ces substances en Suisse. En outre, ces observations soulignent l’importance pour les laboratoires de rechercher systématiquement la présence de nouvelles substances dans les échantillons soumis à analyse. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Maas A, et al. Driving under the influence of synthetic phenethylamines: a case series. Int J Legal Med 2015;129:997—1003.
http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.023
Analyses capillaires d’un cas d’intoxication par la diphénidine et le 5-MeO-DALT fournissant des données sur les concentrations dans les cheveux de nombreux nouveaux produits de synthèse
O21
Conduite sous l’influence de nouveaux psychotropes de synthèse amphétaminiques, une nouvelle tendance en Suisse ? C. Widmer ∗ , J. Sidibe , E. Lauer , A. Thomas , M. Augsburger Centre universitaire Romand de médecine légale, UTCF, Genève-Lausanne, Suisse ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Widmer) Objectif Présenter quelques cas de suspicion de diminution de la capacité à conduire due à la prise d’amphétamines de synthèse en Suisse. Description Depuis quelques années, les nouvelles drogues psychoactives deviennent de plus en plus consommées en Europe [1]. Un des groupes les plus importants est celui des amphétamines de synthèse. La consommation de ces substances peut entraîner une incapacité similaire à celle observée après la consommation d’amphétamine ou de MDMA. Des symptômes neurologiques et psychologiques peuvent alors affecter le comportement et avoir une influence négative sur la capacité à conduire. Méthodes Un dépistage par tests immunologiques est réalisé dans l’échantillon urinaire, puis un screening par DBS-LC-MS/MS est effectué dans l’échantillon de sang. Les substances d’intérêt toxicologique mises en évidence sont ensuite dosées par GC-MS ou LC-MS/MS. L’analyse des amphétamines de synthèse détectées est
http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.024 O22
J.-F. Wiart 1,∗ , M. Nachon-Phanithavong 1 , C. Richeval 1,2 , X. Vanhoye 1 , A.-S. Caous 3 , L. Carton 3 , S. Deheul 3 , L. Humbert 1 , D. Allorge 1,2 , J.-M. Gaulier 1,2 1 Laboratoire de toxicologie, CHRU, Lille, France 2 EA 4483, université Lille 2, Lille, France 3 Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodependance—addictovigilance, Lille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-F. Wiart) Objectif Réaliser des analyses capillaires pour documenter les consommations régulières d’une victime d’intoxication aiguë par la diphénidine (DIP) et le 5-MeO-DALT. Description du cas L’analyse du sang et de l’urine d’un homme de 34 ans retrouvé inconscient sur la voie publique (score de Glasgow 6, syndrome extra-pyramidal et myosis), avait révélé la présence de DIP et de 5-MeO-DALT (5MD), accompagnés de leurs métabolites respectifs [1]. Au cours de son hospitalisation, une mèche de cheveux de couleur brune et d’une longueur de 34 cm a été prélevée. Méthode La mèche de cheveux est décontaminée, segmentée et chaque segment de 2 cm sont extraits par 500 L de méthanol (60 min à 60 ◦ C). Une recherche large de xénobiotiques incluant
S26 les Nouveaux Produits de Synthèse (NPS) est réalisée dans les surnageants par LC-HRMS (i) et LC-MS/MS (ii) selon des méthodes précédemment publiées [2]. Brièvement, (i) 100 L du surnageant sont évaporés en présence d’une solution d’étalons internes, puis repris par 100 L d’un mélange de tampon formiate d’ammonium et d’acétonitrile (83/17 ; v/v)/0,1 % acide formique ; (ii) 100 L de solution d’étalons internes et 200 L de tampon formate d’ammonium sont ajoutés à 100 L du surnageant. La séparation chromatographique est réalisée dans (i) une colonne Acquity UPLC HSS C18 (Waters) et (ii) une colonne Acquity TM UPLC BEH C18 (Waters). Après ionisation en mode positif, la détection est réalisée (i) à l’aide d’un Xevo-G2-QTOF-XS et (ii) par un Xevo TQS (Waters) en mode MRM pour 388 NPS et métabolites, dont la DIP et le 5MD et leurs métabolites [1]. Résultats La DIP et le 5MD sont présents sur toute la longueur de la mèche de cheveux à des concentrations entre 30 et 90 pg/mg et 6 et 12 ng/mg de cheveux respectivement. Ces concentrations de DIP sont du même ordre de grandeur que celles rapportées après une prise unique de DIP (de 79 à 123 pg/mg) [3]. Il n’existe pas dans la littérature de données concernant les concentrations capillaires de 5MD. Leurs métabolites sont également présents : hydroxy-5MD (majoritaire, ratio métabolique moyen des aires : 0,2), desméthyl-5MD et désalkyl-5MD ; hydroxy-DIP (majoritaire, ratio métabolique moyen des aires : 0,1) et dihydroxy-DIP. D’autres NPS sont également décelés dans tous les segments capillaires : méthiopropramine, 4-FA, N-éthylbuphédrone et son principal métabolite, alpha-PVP, UR-144, MXE et éthylphénidate. La présence d’une vingtaine de médicaments psychotropes, de cocaïne, de MDMA et d’opiacés est « logiquement » relevée chez ce polyconsommateur. Conclusion Ce cas illustre la consommation chronique et variée de nombreux psychotropes par les « expérimentateurs » de NPS en 2017. Au-delà, il fournit de nombreuses données d’interprétation des résultats des analyses toxicologiques pouvant être obtenus dans cette population dans des matrices alternatives telles que les cheveux. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Phanithavong M, et al. Apport d’une stratégie analytique combinant des approches in vitro, in silico et in vivo dans un cas de polyintoxication impliquant deux nouvelles drogues de synthèse. Toxicol Anal Clin 2015;27:S20—1. [2] Boumrah Y, et al. In vitro characterization of potential CYPand UGT-derived metabolites of the psychoactive drug 25BNBOMe using LC-high resolution MS. Drug Test Analysis 2016;8: 248—526. [3] Alvarez JC, et al. Identification and quantification of diphenidine in hair by LC-MS/MS after single administration. Toxicol Anal Clin 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.09.006. http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.025 O23
Nouveaux traitements dans les addictions à l’alcool : aspects cliniques et pharmacologiques N. Simon 1,2,∗ Service de pharmacologie clinique, CAP-TV, AP—HM, Marseille, France 2 Aix-Marseille université, Inserm U912 (SESSTIM), Marseille, France ∗ Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] 1
Objectif Décrire les nouveaux traitements utilisés chez les patients présentant un trouble du comportement lié à l’alcool.
Abstracts Méthodes Revue de la littérature (Pubmed) et dernières communications relatives aux essais cliniques contrôlés randomisés testant un médicament dans la prise en charge des patients répondant aux critères du DSM-V de l’addiction à l’alcool. L’aspect pharmacologique (mécanisme d’action supposé, pharmacodynamie, pharmacocinétique, effets indésirables) est présenté pour chaque molécule. Résultats De nouvelles molécules ont fait l’objet d’évaluations cliniques visant soit à maintenir un sevrage préalablement entrepris, soit à réduire une consommation d’alcool sans chercher à obtenir l’abstinence. Une de ces molécules, le nalmefène ® (Selincro ), a récemment obtenu une AMM en France. Une autre, ® le baclofène (Liorésal ), n’a pas d’AMM à ce jour dans les addictions à l’alcool mais dispose actuellement d’une recommandation d’utilisation (RTU) qui doit être prochainement réévaluée. ® Une troisième, l’oxybate de sodium (Alcover ) est en attente de commercialisation en France mais déjà disponible dans plu® sieurs pays européens. Enfin, le topiramate (Epitomax ), indiqué dans l’épilepsie, a fait l’objet de plusieurs études chez l’alcoolodépendant. Le nalmefène est un antagoniste des récepteurs morphiniques mu et agoniste partiel des agonistes kappa. Sur le plan pharmacodynamique, il est notamment censé diminuer le renforcement positif des patients lors de la consommation d’alcool donc diminuer l’intérêt de sa consommation. Son indication, en rapport avec les résultats des essais cliniques, est la réduction de consommation chez des patients dépendants avec un risque élevé mais ne présentant pas de symptômes de sevrage. Il est donc contre-indiqué chez tout patient recevant des agonistes opiacés. Relativement bien toléré, ses effets indésirables les plus fréquents sont des troubles du sommeil, des vertiges, des nausées, des céphalées, une asthénie, et une baisse de la libido. Le baclofène est un agoniste des récepteurs GABA-B initialement indiqué dans le traitement des contractures spastiques. Des essais cliniques ont retrouvé qu’il était capable de diminuer le craving de patients dépendants à l’alcool et de réduire leur consommation. Toutefois, les plus récents n’ont pas confirmé les résultats significatifs sur le maintien du sevrage ni sur la baisse de la consommation. Deux essais ayant fait l’objet de communications devraient être publiés prochainement. Les effets indésirables les plus fréquents sont la sédation, la somnolence, la dépression respiratoire cependant difficiles à dissocier des effets liés à la consommation d’alcool éventuellement concomitante. L’oxybate de sodium est un métabolite du GABA, également agoniste des récepteurs GABA-B. Des essais cliniques ont testé son intérêt dans le sevrage alcoolique et le maintien de l’abstinence ; malheureusement les résultats ne sont pas complètement concluants. Les effets indésirables les plus fréquents sont des vertiges, des nausées, des vomissements et une somnolence. Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés. Le mécanisme d’action par lequel le topiramate pourrait avoir un intérêt dans l’alcoolo-dépendance n’est pas clairement établi mais pourrait impliquer un sous-type de récepteurs GABA-A insensibles aux benzodiazépines. Sur le plan pharmacodynamique, une diminution du craving pourrait être à l’origine de la diminution de consommation d’alcool, significative dans certaines études. Conclusion Des trois molécules les plus souvent testées dans des essais cliniques relatifs à l’addiction à l’alcool, une seule est aujourd’hui commercialisée en France, mais les autres peuvent être utilisées par nos patients, soit du fait de leur existence dans une autre indication, soit par importation. Il est donc nécessaire de connaître leurs profils pharmacologiques et toxiques, d’autant qu’elles sont souvent utilisées alors que le patient présente encore une consommation d’alcool non négligeable. Déclaration de liens d’intérêts N.S, Laboratoires Lundbeck/Otsuka, Ethypharm, Mylan. http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.026
S25
Après une recherche bibliographique, le verdict tombe : PMEA et PMA sont également des métabolites de la mébévérine, médicament utilisé comme antispasmodique. Huit des neuf métabolites proposés par Kraemer et al. [2] sont identifiés dans l’urine du pilote selon une élution cohérente avec celle relatée dans l’article. De plus, au moins deux métabolites supplémentaires sont identifiés en GC-MS et, sur la base du schéma de métabolisation rapporté par Elliott et Burgess [3], au moins 5 métabolites sont identifiés en LC-MS-HR. Ces éléments conduisent finalement à la conclusion suivante : « la présence de PMA et PMEA dans l’urine est compatible avec la prise de mébévérine, même si l’usage isolé de chacune de ces substances ne peut être formellement exclu ». Un appel au médecin examinateur confirme la prescription de mébévérine pour une diverticulite. Conclusion La mébévérine compte parmi ses métabolites deux NPS (PMEA et PMA). Leur identification isolée aurait pu conduire à une conclusion toxicologique erronée, puisque ce vrai-positif aux NPS d’un point de vue analytique ne correspond pas à la consommation réelle d’un NPS. Tout comme l’exemple bien connu de la présence de morphine pouvant résulter de la prise de codéine, la présence de certains NPS dans un fluide biologique peut résulter du métabolisme de médicaments, tels la sélégiline, anti-parkinsonien qui se métabolise en amphétamine et en métamphétamine ou la trazodone, antidépresseur qui se métabolise en mCPP. Ce cas concret rappelle l’impérieuse nécessité d’un travail analytique et bibliographique complet dans la rédaction de nos conclusions, la présence de certains NPS pouvant résulter du métabolisme de médicaments. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts. Références [1] Salle S, et al. Stratégie analytique pour améliorer le dépistage des nouvelles substances psychoactives de type amphétamine dans les analyses de routine. Toxicol Anal Clin 2015;27:S61. [2] Kraemer T, et al. The antispasmosdic drug mebeverine leads to positive amphetamine results by FPIA - Studies in the toxicological analysis of urine by FPIA and GC-MS. J Anal Toxicol 2001;25:333—8. [3] Elliott S, Burgess V. Investigative implications of the instability and metabolism of mebeverine. J Anal Toxicol 2006;30:91—7.
effectuée par DBS-LC-MS/MS ou LLE-GC/MS, la quantification est réalisée à l’aide de la méthode par ajouts dosés, aucun contrôle de qualité interne adéquat n’ayant été trouvé sur le marché à ce jour. Pour chaque cas, un dosage de l’éthanol est effectué dans l’échantillon de sang par GC-FID. Résultats Dans 8 cas de contrôles routiers et un cas d’accident de la circulation, des amphétamines de synthèse ont été mises en évidence ces six dernières années. La 4-MEC, la méphédrone, la méthylone sont les composés les plus fréquemment retrouvés dans ces cas, souvent en association avec d’autres substances telles que la cocaïne, les benzodiazépines, l’éthanol et le cannabis. Conclusion L’évaluation de la diminution de la capacité à conduire due à la prise de nouveaux psychotropes de synthèse n’est pas évidente à cause du manque d’études scientifiques sur les effets de ces substances sur la conduite automobile. En Suisse, il n’existe pas pour ces substances de seuils définissant une incapacité à conduire. Dès lors, l’évaluation doit être effectuée dans le cadre d’une expertise dite des trois piliers (selon la loi suisse), basée sur le rapport de police, le rapport du médecin intervenu peu après l’événement et le rapport des analyses toxicologiques. Si ces cas étaient très rares ces dernières années, depuis quelques mois, plusieurs nouveaux psychotropes de synthèse ont été mis en évidence, amenant à se questionner sur l’aspect éphémère de cette observation, ou si au contraire il s’agit d’une augmentation réelle de la consommation de ces substances en Suisse. En outre, ces observations soulignent l’importance pour les laboratoires de rechercher systématiquement la présence de nouvelles substances dans les échantillons soumis à analyse. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Maas A, et al. Driving under the influence of synthetic phenethylamines: a case series. Int J Legal Med 2015;129:997—1003.
http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.023
Analyses capillaires d’un cas d’intoxication par la diphénidine et le 5-MeO-DALT fournissant des données sur les concentrations dans les cheveux de nombreux nouveaux produits de synthèse
O21
Conduite sous l’influence de nouveaux psychotropes de synthèse amphétaminiques, une nouvelle tendance en Suisse ? C. Widmer ∗ , J. Sidibe , E. Lauer , A. Thomas , M. Augsburger Centre universitaire Romand de médecine légale, UTCF, Genève-Lausanne, Suisse ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Widmer) Objectif Présenter quelques cas de suspicion de diminution de la capacité à conduire due à la prise d’amphétamines de synthèse en Suisse. Description Depuis quelques années, les nouvelles drogues psychoactives deviennent de plus en plus consommées en Europe [1]. Un des groupes les plus importants est celui des amphétamines de synthèse. La consommation de ces substances peut entraîner une incapacité similaire à celle observée après la consommation d’amphétamine ou de MDMA. Des symptômes neurologiques et psychologiques peuvent alors affecter le comportement et avoir une influence négative sur la capacité à conduire. Méthodes Un dépistage par tests immunologiques est réalisé dans l’échantillon urinaire, puis un screening par DBS-LC-MS/MS est effectué dans l’échantillon de sang. Les substances d’intérêt toxicologique mises en évidence sont ensuite dosées par GC-MS ou LC-MS/MS. L’analyse des amphétamines de synthèse détectées est
http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.024 O22
J.-F. Wiart 1,∗ , M. Nachon-Phanithavong 1 , C. Richeval 1,2 , X. Vanhoye 1 , A.-S. Caous 3 , L. Carton 3 , S. Deheul 3 , L. Humbert 1 , D. Allorge 1,2 , J.-M. Gaulier 1,2 1 Laboratoire de toxicologie, CHRU, Lille, France 2 EA 4483, université Lille 2, Lille, France 3 Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodependance—addictovigilance, Lille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-F. Wiart) Objectif Réaliser des analyses capillaires pour documenter les consommations régulières d’une victime d’intoxication aiguë par la diphénidine (DIP) et le 5-MeO-DALT. Description du cas L’analyse du sang et de l’urine d’un homme de 34 ans retrouvé inconscient sur la voie publique (score de Glasgow 6, syndrome extra-pyramidal et myosis), avait révélé la présence de DIP et de 5-MeO-DALT (5MD), accompagnés de leurs métabolites respectifs [1]. Au cours de son hospitalisation, une mèche de cheveux de couleur brune et d’une longueur de 34 cm a été prélevée. Méthode La mèche de cheveux est décontaminée, segmentée et chaque segment de 2 cm sont extraits par 500 L de méthanol (60 min à 60 ◦ C). Une recherche large de xénobiotiques incluant
S26 les Nouveaux Produits de Synthèse (NPS) est réalisée dans les surnageants par LC-HRMS (i) et LC-MS/MS (ii) selon des méthodes précédemment publiées [2]. Brièvement, (i) 100 L du surnageant sont évaporés en présence d’une solution d’étalons internes, puis repris par 100 L d’un mélange de tampon formiate d’ammonium et d’acétonitrile (83/17 ; v/v)/0,1 % acide formique ; (ii) 100 L de solution d’étalons internes et 200 L de tampon formate d’ammonium sont ajoutés à 100 L du surnageant. La séparation chromatographique est réalisée dans (i) une colonne Acquity UPLC HSS C18 (Waters) et (ii) une colonne Acquity TM UPLC BEH C18 (Waters). Après ionisation en mode positif, la détection est réalisée (i) à l’aide d’un Xevo-G2-QTOF-XS et (ii) par un Xevo TQS (Waters) en mode MRM pour 388 NPS et métabolites, dont la DIP et le 5MD et leurs métabolites [1]. Résultats La DIP et le 5MD sont présents sur toute la longueur de la mèche de cheveux à des concentrations entre 30 et 90 pg/mg et 6 et 12 ng/mg de cheveux respectivement. Ces concentrations de DIP sont du même ordre de grandeur que celles rapportées après une prise unique de DIP (de 79 à 123 pg/mg) [3]. Il n’existe pas dans la littérature de données concernant les concentrations capillaires de 5MD. Leurs métabolites sont également présents : hydroxy-5MD (majoritaire, ratio métabolique moyen des aires : 0,2), desméthyl-5MD et désalkyl-5MD ; hydroxy-DIP (majoritaire, ratio métabolique moyen des aires : 0,1) et dihydroxy-DIP. D’autres NPS sont également décelés dans tous les segments capillaires : méthiopropramine, 4-FA, N-éthylbuphédrone et son principal métabolite, alpha-PVP, UR-144, MXE et éthylphénidate. La présence d’une vingtaine de médicaments psychotropes, de cocaïne, de MDMA et d’opiacés est « logiquement » relevée chez ce polyconsommateur. Conclusion Ce cas illustre la consommation chronique et variée de nombreux psychotropes par les « expérimentateurs » de NPS en 2017. Au-delà, il fournit de nombreuses données d’interprétation des résultats des analyses toxicologiques pouvant être obtenus dans cette population dans des matrices alternatives telles que les cheveux. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Phanithavong M, et al. Apport d’une stratégie analytique combinant des approches in vitro, in silico et in vivo dans un cas de polyintoxication impliquant deux nouvelles drogues de synthèse. Toxicol Anal Clin 2015;27:S20—1. [2] Boumrah Y, et al. In vitro characterization of potential CYPand UGT-derived metabolites of the psychoactive drug 25BNBOMe using LC-high resolution MS. Drug Test Analysis 2016;8: 248—526. [3] Alvarez JC, et al. Identification and quantification of diphenidine in hair by LC-MS/MS after single administration. Toxicol Anal Clin 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.09.006. http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.025 O23
Nouveaux traitements dans les addictions à l’alcool : aspects cliniques et pharmacologiques N. Simon 1,2,∗ Service de pharmacologie clinique, CAP-TV, AP—HM, Marseille, France 2 Aix-Marseille université, Inserm U912 (SESSTIM), Marseille, France ∗ Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] 1
Objectif Décrire les nouveaux traitements utilisés chez les patients présentant un trouble du comportement lié à l’alcool.
Abstracts Méthodes Revue de la littérature (Pubmed) et dernières communications relatives aux essais cliniques contrôlés randomisés testant un médicament dans la prise en charge des patients répondant aux critères du DSM-V de l’addiction à l’alcool. L’aspect pharmacologique (mécanisme d’action supposé, pharmacodynamie, pharmacocinétique, effets indésirables) est présenté pour chaque molécule. Résultats De nouvelles molécules ont fait l’objet d’évaluations cliniques visant soit à maintenir un sevrage préalablement entrepris, soit à réduire une consommation d’alcool sans chercher à obtenir l’abstinence. Une de ces molécules, le nalmefène ® (Selincro ), a récemment obtenu une AMM en France. Une autre, ® le baclofène (Liorésal ), n’a pas d’AMM à ce jour dans les addictions à l’alcool mais dispose actuellement d’une recommandation d’utilisation (RTU) qui doit être prochainement réévaluée. ® Une troisième, l’oxybate de sodium (Alcover ) est en attente de commercialisation en France mais déjà disponible dans plu® sieurs pays européens. Enfin, le topiramate (Epitomax ), indiqué dans l’épilepsie, a fait l’objet de plusieurs études chez l’alcoolodépendant. Le nalmefène est un antagoniste des récepteurs morphiniques mu et agoniste partiel des agonistes kappa. Sur le plan pharmacodynamique, il est notamment censé diminuer le renforcement positif des patients lors de la consommation d’alcool donc diminuer l’intérêt de sa consommation. Son indication, en rapport avec les résultats des essais cliniques, est la réduction de consommation chez des patients dépendants avec un risque élevé mais ne présentant pas de symptômes de sevrage. Il est donc contre-indiqué chez tout patient recevant des agonistes opiacés. Relativement bien toléré, ses effets indésirables les plus fréquents sont des troubles du sommeil, des vertiges, des nausées, des céphalées, une asthénie, et une baisse de la libido. Le baclofène est un agoniste des récepteurs GABA-B initialement indiqué dans le traitement des contractures spastiques. Des essais cliniques ont retrouvé qu’il était capable de diminuer le craving de patients dépendants à l’alcool et de réduire leur consommation. Toutefois, les plus récents n’ont pas confirmé les résultats significatifs sur le maintien du sevrage ni sur la baisse de la consommation. Deux essais ayant fait l’objet de communications devraient être publiés prochainement. Les effets indésirables les plus fréquents sont la sédation, la somnolence, la dépression respiratoire cependant difficiles à dissocier des effets liés à la consommation d’alcool éventuellement concomitante. L’oxybate de sodium est un métabolite du GABA, également agoniste des récepteurs GABA-B. Des essais cliniques ont testé son intérêt dans le sevrage alcoolique et le maintien de l’abstinence ; malheureusement les résultats ne sont pas complètement concluants. Les effets indésirables les plus fréquents sont des vertiges, des nausées, des vomissements et une somnolence. Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés. Le mécanisme d’action par lequel le topiramate pourrait avoir un intérêt dans l’alcoolo-dépendance n’est pas clairement établi mais pourrait impliquer un sous-type de récepteurs GABA-A insensibles aux benzodiazépines. Sur le plan pharmacodynamique, une diminution du craving pourrait être à l’origine de la diminution de consommation d’alcool, significative dans certaines études. Conclusion Des trois molécules les plus souvent testées dans des essais cliniques relatifs à l’addiction à l’alcool, une seule est aujourd’hui commercialisée en France, mais les autres peuvent être utilisées par nos patients, soit du fait de leur existence dans une autre indication, soit par importation. Il est donc nécessaire de connaître leurs profils pharmacologiques et toxiques, d’autant qu’elles sont souvent utilisées alors que le patient présente encore une consommation d’alcool non négligeable. Déclaration de liens d’intérêts N.S, Laboratoires Lundbeck/Otsuka, Ethypharm, Mylan. http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2017.03.026